JP3372156B2 - 嘔吐治療用ｎｋ−１受容体アンタゴニスト及び５ｈｔ３受容体アンタゴニスト - Google Patents
嘔吐治療用ｎｋ−１受容体アンタゴニスト及び５ｈｔ３受容体アンタゴニストInfo
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５ＨＴ3 受容体ア
ンタゴニスト及びＮＫ−１受容体アンタゴニスト（例え
ば、サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト）並びに薬剤
学的に許容することのできる担体を含有する医薬組成物
に関する。前記組成物は、特に、哺乳類（ヒトを含む）
における嘔吐を治療又は予防するのに有効である。
ンタゴニスト及びＮＫ−１受容体アンタゴニスト（例え
ば、サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト）並びに薬剤
学的に許容することのできる担体を含有する医薬組成物
に関する。前記組成物は、特に、哺乳類（ヒトを含む）
における嘔吐を治療又は予防するのに有効である。
【０００２】
【従来の技術】５ＨＴ3 受容体アンタゴニスト、例え
ば、グラニセトロン、オンダンセトロン、及びトロピセ
トロンの制吐作用の性質を同定することによって、癌化
学療法に関連する悪心及び吐きもどしの臨床上の処置は
大幅に改善されてきた。
ば、グラニセトロン、オンダンセトロン、及びトロピセ
トロンの制吐作用の性質を同定することによって、癌化
学療法に関連する悪心及び吐きもどしの臨床上の処置は
大幅に改善されてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、５ＨＴ
３受容体アンタゴニストは、すべての患者における悪心
及び吐きもどしを防ぐものではなく、また、遅延型又は
予期性（ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ）吐きもどしに対し
て高い有効性を示すものでもない。動物における、より
最近の研究では、選択性ＮＫ-１受容体アンタゴニスト
［例えば、（２Ｓ，３Ｓ）-3-（２-メトキシベンジルア
ミノ-2-フェニルピペリジン（以下、化合物１とも称す
る）］が、相対的に高い投与量ではあるけれども、中枢
及び末梢に作用する種々の嘔吐原因物質によって誘発さ
れる嘔吐を防ぐことが示されている。（Ｂｏｕｎｔｒａ
ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．「フェレットに
おける非ペプチドニューロキニンＮＫ-１受容体アンタ
ゴニスト（ＣＰ-９９，９９４）の制吐作用の性質」，
２４９，Ｒ３-Ｒ４，１９９３及びＴａｔｔｅｒｓａｌ
ｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，「タキキニ
ンＮＫ-１受容体アンタゴニスト（ＣＰ-９９，９９４）
は、フェレットにおけるシスプラチン誘発性嘔吐を弱め
る」，２５０，Ｒ５-Ｒ６，１９９３を参照のこと。）
本発明者は、ＮＫ-１受容体アンタゴニストと５ＨＴ３
受容体アンタゴニストとを組合せた投与が、別々に与え
た場合の各々の限界を克服することを見い出した。従っ
て、どちらか一方の薬剤単独では効果のない場合（例え
ば、オンダンセトロン耐性の嘔吐）において、前記組合
せが有効であることが期待される。
３受容体アンタゴニストは、すべての患者における悪心
及び吐きもどしを防ぐものではなく、また、遅延型又は
予期性（ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ）吐きもどしに対し
て高い有効性を示すものでもない。動物における、より
最近の研究では、選択性ＮＫ-１受容体アンタゴニスト
［例えば、（２Ｓ，３Ｓ）-3-（２-メトキシベンジルア
ミノ-2-フェニルピペリジン（以下、化合物１とも称す
る）］が、相対的に高い投与量ではあるけれども、中枢
及び末梢に作用する種々の嘔吐原因物質によって誘発さ
れる嘔吐を防ぐことが示されている。（Ｂｏｕｎｔｒａ
ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．「フェレットに
おける非ペプチドニューロキニンＮＫ-１受容体アンタ
ゴニスト（ＣＰ-９９，９９４）の制吐作用の性質」，
２４９，Ｒ３-Ｒ４，１９９３及びＴａｔｔｅｒｓａｌ
ｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，「タキキニ
ンＮＫ-１受容体アンタゴニスト（ＣＰ-９９，９９４）
は、フェレットにおけるシスプラチン誘発性嘔吐を弱め
る」，２５０，Ｒ５-Ｒ６，１９９３を参照のこと。）
本発明者は、ＮＫ-１受容体アンタゴニストと５ＨＴ３
受容体アンタゴニストとを組合せた投与が、別々に与え
た場合の各々の限界を克服することを見い出した。従っ
て、どちらか一方の薬剤単独では効果のない場合（例え
ば、オンダンセトロン耐性の嘔吐）において、前記組合
せが有効であることが期待される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、５ＨＴ3 受容
体アンタゴニスト、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する、嘔
吐の治療又は予防用医薬組成物に関する。また、本発明
は、５ＨＴ3 受容体アンタゴニスト、ＮＫ−１受容体ア
ンタゴニスト、及び薬剤学的に許容することのできる担
体を含有する、制吐作用に有効な量の医薬組成物を哺乳
類に投与することを含む、前記哺乳類における嘔吐を治
療又は予防する方法に関する。また、本発明は、５ＨＴ
3 受容体アンタゴニストとＮＫ−１受容体アンタゴニス
トとの組合せが嘔吐の治療又は予防に効果を与える量の
前記２つの活性薬剤を哺乳類に投与することを含む、前
記哺乳類における前記障害を治療又は予防する方法に関
する。
体アンタゴニスト、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含有する、嘔
吐の治療又は予防用医薬組成物に関する。また、本発明
は、５ＨＴ3 受容体アンタゴニスト、ＮＫ−１受容体ア
ンタゴニスト、及び薬剤学的に許容することのできる担
体を含有する、制吐作用に有効な量の医薬組成物を哺乳
類に投与することを含む、前記哺乳類における嘔吐を治
療又は予防する方法に関する。また、本発明は、５ＨＴ
3 受容体アンタゴニストとＮＫ−１受容体アンタゴニス
トとの組合せが嘔吐の治療又は予防に効果を与える量の
前記２つの活性薬剤を哺乳類に投与することを含む、前
記哺乳類における前記障害を治療又は予防する方法に関
する。
【０００５】本発明の好適態様は、５ＨＴ3 受容体アン
タゴニストが、オンダンセトロン、トロピセトロン、及
びグラニセトロンから選んだものである、嘔吐の治療又
は予防用の前記医薬組成物に関する。本発明の別の好適
態様は、ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロ
ポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−
２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
3 −（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−
（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプ
ロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベン
ジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）］アミノピペリジン；シス−３−（２
−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）
−２−フェニル−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メ
チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；シ
ス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−
クロロフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メ
チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；シス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシ
クロ−ヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピ
ペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−
メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペ
ンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メ
トキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシ
ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−ア
ミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−フ
ルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１
−（４−ベンズアミドペンチ−１−イル）−３−（２−
メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジ
ン；シス−３−（２−メトキシナフチ−１−イルメチル
アミノ）−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ
−メチル−カルボキサミドペンチ−１−イル）−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノ
ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
［４−（２−ナフトアミド）ブチ−１−イル］−３−
（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペン
チ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（５−アミノペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニ
ル−ピペリジン；シス−３−（3 ，５−ジフルオロ−２
−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジ
ン；シス−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；シス−３
−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１−イ
ル］−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−クロ
ロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジ
ヒドロキシヘキシ−１−イル）−２−フェニルピペリジ
ン；シス−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イ
ル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン；シス−２−フェニル−３−
［2 −（プロピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピ
ペリジン；シス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）
アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩
酸塩；シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジ
ン二塩酸塩；シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリ
R>ジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−２，４−ジフェニルピペリジン；シス−３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミ
ノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−
２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５
−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−
ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−
５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリ
ジン；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸
［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル
ピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチ
ルアミド；Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２
−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェ
ニル］−メタンスルホンアミド；｛５−［（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ］−２−メ
トキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）アミン；｛５−（４，５−ジメチ
ルチアゾール−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジ
ル｝−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−
イルアミン；４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホ
ン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピ
ペリジン−３−イルアミノメチル）−４−トリフルオロ
メトキシフェニル］−アミド；２，４−ジメチルチアゾ
ール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
アミノメチル）フェニル］−メチルアミド；２，４−ジ
メチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキ
シ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４
−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロ
ピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホ
ン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェ
ニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−
イソブチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−
スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）フェニル］−イソブチルアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−
Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチ
ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ−［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチ
ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル
−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−
メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メト
キシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソ
プロピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２
−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボ
ン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキ
シ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ル−メチル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５
−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン
酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メト
キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベ
ンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−
２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソ
プロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチ
ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−
カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−
Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシベ
ンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メ
チルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２
−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチル
アミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
２−カルボン酸；並びに薬剤学的に許容することのでき
る前記化合物の塩からなる群から選んだものである、嘔
吐の治療用の前記医薬組成物に関する。以下、前記化合
物及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を、
「ＮＫ−１アンタゴニストＡ群」とも称する。本発明の
別の好適態様は、５ＨＴ3 受容体アンタゴニストが、オ
ンダンセトロン、トロピセトロン、及びグラニセトロン
から選んだものである、嘔吐を治療又は予防する前記方
法に関する。本発明の別の好適態様は、ＮＫ−１受容体
アンタゴニストがＮＫ−１アンタゴニストＡ群から選ん
だものである、嘔吐を治療又は予防する前記方法に関す
る。
タゴニストが、オンダンセトロン、トロピセトロン、及
びグラニセトロンから選んだものである、嘔吐の治療又
は予防用の前記医薬組成物に関する。本発明の別の好適
態様は、ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニ
ル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロ
ポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−
２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
3 −（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−
（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル
−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプ
ロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベン
ジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）］アミノピペリジン；シス−３−（２
−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）
−２−フェニル−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メ
チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；シ
ス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−
クロロフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メ
チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；シス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシ
クロ−ヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピ
ペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−
メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペ
ンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メ
トキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシ
ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−ア
ミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−フ
ルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１
−（４−ベンズアミドペンチ−１−イル）−３−（２−
メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジ
ン；シス−３−（２−メトキシナフチ−１−イルメチル
アミノ）−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ
−メチル−カルボキサミドペンチ−１−イル）−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノ
ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
［４−（２−ナフトアミド）ブチ−１−イル］−３−
（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペン
チ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（５−アミノペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニ
ル−ピペリジン；シス−３−（3 ，５−ジフルオロ−２
−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジ
ン；シス−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン；シス−３
−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１−イ
ル］−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−クロ
ロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジ
ヒドロキシヘキシ−１−イル）−２−フェニルピペリジ
ン；シス−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イ
ル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−
２−フェニルピペリジン；シス−２−フェニル−３−
［2 −（プロピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピ
ペリジン；シス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）
アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩
酸塩；シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジ
ン二塩酸塩；シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリ
R>ジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−２，４−ジフェニルピペリジン；シス−３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミ
ノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−
２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５
−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フ
ェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−
ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−
５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリ
ジン；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸
［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル
ピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチ
ルアミド；Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２
−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェ
ニル］−メタンスルホンアミド；｛５−［（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ］−２−メ
トキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）アミン；｛５−（４，５−ジメチ
ルチアゾール−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジ
ル｝−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−
イルアミン；４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホ
ン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピ
ペリジン−３−イルアミノメチル）−４−トリフルオロ
メトキシフェニル］−アミド；２，４−ジメチルチアゾ
ール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
アミノメチル）フェニル］−メチルアミド；２，４−ジ
メチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキ
シ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミ
ド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４
−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペ
リジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロ
ピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホ
ン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェ
ニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−
イソブチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−
スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）フェニル］−イソブチルアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−
Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチ
ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ−［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチ
ル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル
−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−
メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メト
キシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソ
プロピル−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２
−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボ
ン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキ
シ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ル−メチル−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５
−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メ
トキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン
酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチ
ル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−ベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルス
ルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メト
キシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベ
ンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−
２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソ
プロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロ
ピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチ
ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−
カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−
Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシベ
ンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メ
チルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２
−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチル
アミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
２−カルボン酸；並びに薬剤学的に許容することのでき
る前記化合物の塩からなる群から選んだものである、嘔
吐の治療用の前記医薬組成物に関する。以下、前記化合
物及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を、
「ＮＫ−１アンタゴニストＡ群」とも称する。本発明の
別の好適態様は、５ＨＴ3 受容体アンタゴニストが、オ
ンダンセトロン、トロピセトロン、及びグラニセトロン
から選んだものである、嘔吐を治療又は予防する前記方
法に関する。本発明の別の好適態様は、ＮＫ−１受容体
アンタゴニストがＮＫ−１アンタゴニストＡ群から選ん
だものである、嘔吐を治療又は予防する前記方法に関す
る。
【０００６】
【発明の実施の形態】嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）の治療に
は、悪心（ｎａｕｓｅａ）、むかつき（ｒｅｔｃｈｉｎ
ｇ）、及び吐きもどし（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療が含
まれる。嘔吐には、急性嘔吐、遅延型嘔吐、及び予期性
嘔吐が含まれる。薬剤、例えば、癌化学療法薬（例え
ば、シクロホスファミド、シスプラチン、ダカルバジ
ン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、カルムスチ
ン、ロムスチン、及びクロラムブシル）、細胞毒性抗生
物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マ
イトマイシンＣ、及びブレオマイシン）、オピオイド鎮
痛薬（例えば、モルヒネ）、代謝拮抗物質（例えば、シ
タラビン、メトトレキサート、及び５−フルオロウラシ
ル）、ビンカアルカロイド類（例えば、エトポシド、ビ
ンブラスチン、及びビンクリスチン）、並びに他の薬剤
（例えば、トコン）によって、嘔吐が誘発されることが
ある。また、放射線宿酔、放射線治療、毒物、毒素［例
えば、代謝障害又は感染（例えば、胃炎）によりもたら
される毒素］、妊娠、前庭障害（例えば、動揺病）、術
後性疾病、胃腸閉塞、胃腸の運動性低下、内臓痛（例え
ば、心筋梗塞又は腹膜炎）、片頭痛、頭蓋内圧の上昇又
は頭蓋内圧の下降（例えば、高山病）によっても、嘔吐
が誘発されることがある。
は、悪心（ｎａｕｓｅａ）、むかつき（ｒｅｔｃｈｉｎ
ｇ）、及び吐きもどし（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療が含
まれる。嘔吐には、急性嘔吐、遅延型嘔吐、及び予期性
嘔吐が含まれる。薬剤、例えば、癌化学療法薬（例え
ば、シクロホスファミド、シスプラチン、ダカルバジ
ン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、カルムスチ
ン、ロムスチン、及びクロラムブシル）、細胞毒性抗生
物質（例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マ
イトマイシンＣ、及びブレオマイシン）、オピオイド鎮
痛薬（例えば、モルヒネ）、代謝拮抗物質（例えば、シ
タラビン、メトトレキサート、及び５−フルオロウラシ
ル）、ビンカアルカロイド類（例えば、エトポシド、ビ
ンブラスチン、及びビンクリスチン）、並びに他の薬剤
（例えば、トコン）によって、嘔吐が誘発されることが
ある。また、放射線宿酔、放射線治療、毒物、毒素［例
えば、代謝障害又は感染（例えば、胃炎）によりもたら
される毒素］、妊娠、前庭障害（例えば、動揺病）、術
後性疾病、胃腸閉塞、胃腸の運動性低下、内臓痛（例え
ば、心筋梗塞又は腹膜炎）、片頭痛、頭蓋内圧の上昇又
は頭蓋内圧の下降（例えば、高山病）によっても、嘔吐
が誘発されることがある。
【０００７】以下の文献には、５ＨＴ3 アンタゴニスト
と組合せて、本発明の医薬組成物及び方法において使用
することができるサブスタンスＰ受容体アンタゴニスト
としての活性を有する、キヌクリジン、ピペリジン、エ
チレンジアミン、ピロリジン、及びアザノルボルナン誘
導体、並びに関連化合物と、それらを調製する方法と
が、集合的に開示されている：米国特許第５，１６２，
３３９号（１９９２年１１月１１日発行）、米国特許第
５，２３２，９２９号（１９９３年８月３日発行）、国
際特許出願ＷＯ第９２／２０６７６号（１９９２年１１
月２６日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／００３３１
号（１９９３年１月７日公開）、国際特許出願ＷＯ第９
２／２１６７７号（１９９２年１２月１０日公開）、国
際特許出願ＷＯ第９３／００３３０号（１９９３年１月
７日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／０６０９９号
（１９９３年４月１日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３
／１００７３号（１９９３年５月２７日公開）、国際特
許出願ＷＯ第９２／０６０７９号（１９９２年４月１６
日公開）、国際特許出願ＷＯ第９２／１２１５１号（１
９９２年７月２３日公開）、国際特許出願ＷＯ第９２／
１５５８５号（１９９２年９月１７日公開）、国際特許
出願ＷＯ第９３／１００７３号（１９９３年５月２７日
公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／１９０６４号（１９
９３年９月３０日公開）、国際特許出願ＷＯ第９４／０
８９９７号（１９９４年４月２８日公開）、国際特許出
願ＷＯ第９４／０４４９６号（１９９４年３月３日公
開）、米国特許出願第９８８，６５３号（１９９２年１
２月１０日出願）、米国特許出願第０２６，３８２号
（１９９３年３月４日出願）、米国特許出願第１２３，
３０６号（１９９３年９月１７日出願）、及び米国特許
出願第０７２，６２９号（１９９３年６月４日出願）各
明細書。前記のすべての国際特許出願は、米国を指定国
とし、ＰＣＴの米国受理官庁に出願された。詳細は、前
記特許及び特許出願各明細書を参照されたい。
と組合せて、本発明の医薬組成物及び方法において使用
することができるサブスタンスＰ受容体アンタゴニスト
としての活性を有する、キヌクリジン、ピペリジン、エ
チレンジアミン、ピロリジン、及びアザノルボルナン誘
導体、並びに関連化合物と、それらを調製する方法と
が、集合的に開示されている：米国特許第５，１６２，
３３９号（１９９２年１１月１１日発行）、米国特許第
５，２３２，９２９号（１９９３年８月３日発行）、国
際特許出願ＷＯ第９２／２０６７６号（１９９２年１１
月２６日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／００３３１
号（１９９３年１月７日公開）、国際特許出願ＷＯ第９
２／２１６７７号（１９９２年１２月１０日公開）、国
際特許出願ＷＯ第９３／００３３０号（１９９３年１月
７日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／０６０９９号
（１９９３年４月１日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３
／１００７３号（１９９３年５月２７日公開）、国際特
許出願ＷＯ第９２／０６０７９号（１９９２年４月１６
日公開）、国際特許出願ＷＯ第９２／１２１５１号（１
９９２年７月２３日公開）、国際特許出願ＷＯ第９２／
１５５８５号（１９９２年９月１７日公開）、国際特許
出願ＷＯ第９３／１００７３号（１９９３年５月２７日
公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／１９０６４号（１９
９３年９月３０日公開）、国際特許出願ＷＯ第９４／０
８９９７号（１９９４年４月２８日公開）、国際特許出
願ＷＯ第９４／０４４９６号（１９９４年３月３日公
開）、米国特許出願第９８８，６５３号（１９９２年１
２月１０日出願）、米国特許出願第０２６，３８２号
（１９９３年３月４日出願）、米国特許出願第１２３，
３０６号（１９９３年９月１７日出願）、及び米国特許
出願第０７２，６２９号（１９９３年６月４日出願）各
明細書。前記のすべての国際特許出願は、米国を指定国
とし、ＰＣＴの米国受理官庁に出願された。詳細は、前
記特許及び特許出願各明細書を参照されたい。
【０００８】５ＨＴ3 アンタゴニストと一緒に、本発明
の医薬組成物及び方法において使用することができる別
のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、以下の文献
に開示されている化合物及び薬剤学的に許容することの
できる塩である：ヨーロッパ特許出願ＥＰ第４９９，３
１３号（１９９２年８月１９日公開）、ヨーロッパ特許
出願ＥＰ第５２０，５５５号（１９９２年１２月３０日
公開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ第５２２，８０８号
（１９９３年１月１３日公開）、ヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ第５２８，４９５号（１９９３年２月２４日公開）、
国際特許出願ＷＯ第９３／１４０８４号（１９９３年７
月２２日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／０１１６９
号（１９９３年１月２１日公開）、国際特許出願ＷＯ第
９３／０１１６５号（１９９３年１月２１日公開）、国
際特許出願ＷＯ第９３／０１１５９号（１９９３年１月
２１日公開）、国際特許出願ＷＯ第９２／２０６６１号
（１９９２年１１月２６日公開）、ヨーロッパ特許出願
ＥＰ第５１７，５８９号（１９９２年１２月１２日公
開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ第４２８，４３４号（１
９９１年５月２２日公開）、及びヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ第３６０，３９０号（１９９０年３月２８日公開）各
明細書。
の医薬組成物及び方法において使用することができる別
のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、以下の文献
に開示されている化合物及び薬剤学的に許容することの
できる塩である：ヨーロッパ特許出願ＥＰ第４９９，３
１３号（１９９２年８月１９日公開）、ヨーロッパ特許
出願ＥＰ第５２０，５５５号（１９９２年１２月３０日
公開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ第５２２，８０８号
（１９９３年１月１３日公開）、ヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ第５２８，４９５号（１９９３年２月２４日公開）、
国際特許出願ＷＯ第９３／１４０８４号（１９９３年７
月２２日公開）、国際特許出願ＷＯ第９３／０１１６９
号（１９９３年１月２１日公開）、国際特許出願ＷＯ第
９３／０１１６５号（１９９３年１月２１日公開）、国
際特許出願ＷＯ第９３／０１１５９号（１９９３年１月
２１日公開）、国際特許出願ＷＯ第９２／２０６６１号
（１９９２年１１月２６日公開）、ヨーロッパ特許出願
ＥＰ第５１７，５８９号（１９９２年１２月１２日公
開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ第４２８，４３４号（１
９９１年５月２２日公開）、及びヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ第３６０，３９０号（１９９０年３月２８日公開）各
明細書。
【０００９】本発明は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト
及び５ＨＴ3 受容体アンタゴニストを、同じ医薬組成物
の一部として、一緒に投与する嘔吐の治療方法、並びに
２種の活性薬剤を、組合せ治療の有利さを得るように設
計された適当な投与量のレジメ（ｒｅｇｉｍｅｎ）の一
部として、個々に投与する方法の両方に関する。適当な
投与量のレジメ、投与する各投与量、及び各活性薬剤の
投与間の特定の間隔は、治療対象、嘔吐原因物質、及び
症状の激しさに依存する。通常、本発明の実施において
は、平均的な７０ｋｇの成人に対して、１日当り、治療
対象の体重１ｋｇ当り約０．３６〜約８．６ｍｇ、好ま
しくは約０．３６〜約４．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量のＮ
Ｋ−１受容体アンタゴニストを、単回又は分けて投与す
ることができ、そして、１日当り、治療対象の体重１ｋ
ｇ当り約０．００７〜約０．１７ｍｇ、好ましくは非経
口投与の場合には約０．００７〜約０．０７ｍｇ／ｋｇ
／日及び経口投与の場合には約０．０２９〜約０．１７
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量の５ＨＴ3 受容体アンタゴニ
ストを、単回又は分けて投与することができる。しかし
ながら、治療対象動物の種、前記薬剤に対する個々の応
答、選択した製剤配合のタイプ、並びに前記投与を実施
する時間及び間隔に応じて変化させることができる。例
えば、前記範囲の下限より少ない投与レベルが非常に適
していることもあるし、より多くの投与量を１日分の投
与用に少量ずついくつかに初めに分けておくのであれ
ば、有害な副作用を引き起こすことなく、より多くの投
与量を用いることができることもある。
及び５ＨＴ3 受容体アンタゴニストを、同じ医薬組成物
の一部として、一緒に投与する嘔吐の治療方法、並びに
２種の活性薬剤を、組合せ治療の有利さを得るように設
計された適当な投与量のレジメ（ｒｅｇｉｍｅｎ）の一
部として、個々に投与する方法の両方に関する。適当な
投与量のレジメ、投与する各投与量、及び各活性薬剤の
投与間の特定の間隔は、治療対象、嘔吐原因物質、及び
症状の激しさに依存する。通常、本発明の実施において
は、平均的な７０ｋｇの成人に対して、１日当り、治療
対象の体重１ｋｇ当り約０．３６〜約８．６ｍｇ、好ま
しくは約０．３６〜約４．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量のＮ
Ｋ−１受容体アンタゴニストを、単回又は分けて投与す
ることができ、そして、１日当り、治療対象の体重１ｋ
ｇ当り約０．００７〜約０．１７ｍｇ、好ましくは非経
口投与の場合には約０．００７〜約０．０７ｍｇ／ｋｇ
／日及び経口投与の場合には約０．０２９〜約０．１７
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量の５ＨＴ3 受容体アンタゴニ
ストを、単回又は分けて投与することができる。しかし
ながら、治療対象動物の種、前記薬剤に対する個々の応
答、選択した製剤配合のタイプ、並びに前記投与を実施
する時間及び間隔に応じて変化させることができる。例
えば、前記範囲の下限より少ない投与レベルが非常に適
していることもあるし、より多くの投与量を１日分の投
与用に少量ずついくつかに初めに分けておくのであれ
ば、有害な副作用を引き起こすことなく、より多くの投
与量を用いることができることもある。
【００１０】以下、本発明の医薬組成物及び方法で使用
するＮＫ−１受容体アンタゴニスト及び５ＨＴ3 受容体
アンタゴニストを、「治療剤」とも称する。経口又は非
経口経路のいずれかにより、前記治療剤を投与すること
ができる。投与する各活性薬剤の総量が前記ガイドライ
ンの範囲内にあるように、ＮＫ−１受容体アンタゴニス
ト及び５ＨＴ3 受容体アンタゴニストの両方を含む組成
物を、通常、単回投与、又は分けて、毎日経口又は非経
口投与することができる。
するＮＫ−１受容体アンタゴニスト及び５ＨＴ3 受容体
アンタゴニストを、「治療剤」とも称する。経口又は非
経口経路のいずれかにより、前記治療剤を投与すること
ができる。投与する各活性薬剤の総量が前記ガイドライ
ンの範囲内にあるように、ＮＫ−１受容体アンタゴニス
ト及び５ＨＴ3 受容体アンタゴニストの両方を含む組成
物を、通常、単回投与、又は分けて、毎日経口又は非経
口投与することができる。
【００１１】治療剤は、前記の経路のいずれかによっ
て、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体
若しくは希釈剤と組合せて、投与することができ、単回
又は複数回投与で、このような投与を実施することがで
きる。特には、本発明の新規の治療剤は、広範な多種の
投与形態で投与することができる。すなわち、薬剤学的
に許容される多様な不活性単体と組合せて、錠剤、カプ
セル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、坐剤、
水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、及びシロップ等の
形状であることができる。前記担体には、固体希釈物又
は充填剤、滅菌水性媒体、及び多様な無毒性有機溶媒等
が含まれる。更に、経口医薬組成物は、甘み及び／又は
香りを適当に付けることができる。一般的に、本発明の
治療化合物は、別々に投与する（すなわち、同じ医薬組
成物中にない）場合には、約５．０重量％〜約７０重量
％の範囲の濃度レベルで前記投与形状中に存在する。
て、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体
若しくは希釈剤と組合せて、投与することができ、単回
又は複数回投与で、このような投与を実施することがで
きる。特には、本発明の新規の治療剤は、広範な多種の
投与形態で投与することができる。すなわち、薬剤学的
に許容される多様な不活性単体と組合せて、錠剤、カプ
セル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、坐剤、
水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、及びシロップ等の
形状であることができる。前記担体には、固体希釈物又
は充填剤、滅菌水性媒体、及び多様な無毒性有機溶媒等
が含まれる。更に、経口医薬組成物は、甘み及び／又は
香りを適当に付けることができる。一般的に、本発明の
治療化合物は、別々に投与する（すなわち、同じ医薬組
成物中にない）場合には、約５．０重量％〜約７０重量
％の範囲の濃度レベルで前記投与形状中に存在する。
【００１２】経口投与用に、多様な賦型剤（例えば、微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシン）を含有する錠
剤を、顆粒化バインダー（例えば、ポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒に、
多様な崩壊剤［例えば、スターチ（好ましくはコーンス
ターチ、ポテトスターチ、又はタピオカスターチ）、ア
ルギン酸、及び或る種の錯体シリケート］と共に用いる
ことができる。加えて、滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）
は、錠剤目的用にしばしば非常に有用である。また、同
様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填
剤として用いることができる。また、この点で好ましい
材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレ
ングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキ
シル剤が経口投与用に望まれる場合には、活性成分を、
さまざまな甘味剤若しくは香料、着色剤又は染料、更
に、所望により、希釈剤（例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン及びそれらの多様な組
合せ）と一緒に、乳化剤及び／又は懸濁剤と組合せるこ
とができる。
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシン）を含有する錠
剤を、顆粒化バインダー（例えば、ポリビニルピロリド
ン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒に、
多様な崩壊剤［例えば、スターチ（好ましくはコーンス
ターチ、ポテトスターチ、又はタピオカスターチ）、ア
ルギン酸、及び或る種の錯体シリケート］と共に用いる
ことができる。加えて、滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）
は、錠剤目的用にしばしば非常に有用である。また、同
様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填
剤として用いることができる。また、この点で好ましい
材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレ
ングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキ
シル剤が経口投与用に望まれる場合には、活性成分を、
さまざまな甘味剤若しくは香料、着色剤又は染料、更
に、所望により、希釈剤（例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン及びそれらの多様な組
合せ）と一緒に、乳化剤及び／又は懸濁剤と組合せるこ
とができる。
【００１３】非経口投与用に、ごま油若しくはピーナッ
ツ油又は水性プロピレングリコールのいずれかの中の治
療剤の溶液を用いることができる。水溶液は、必要であ
れば、適当に緩衝化する必要があり、液体希釈剤を最初
に等張にする必要がある。これらの水溶液は、静脈注射
目的用に適当である。油状溶液は、関節内、筋肉内及び
皮下注射目的用に適当である。滅菌条件下でのこれらす
べての溶液の調製は、当業者に周知の標準薬剤学的手法
によって容易に達成される。
ツ油又は水性プロピレングリコールのいずれかの中の治
療剤の溶液を用いることができる。水溶液は、必要であ
れば、適当に緩衝化する必要があり、液体希釈剤を最初
に等張にする必要がある。これらの水溶液は、静脈注射
目的用に適当である。油状溶液は、関節内、筋肉内及び
皮下注射目的用に適当である。滅菌条件下でのこれらす
べての溶液の調製は、当業者に周知の標準薬剤学的手法
によって容易に達成される。
【００１４】サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとし
ての或る治療剤の活性は、オートラジオグラフィーによ
ってタキキニン受容体を視覚化する放射性リガンドを用
いて、ウシ尾部組織のサブスタンスＰ受容体部位におけ
るサブスタンスＰの結合を阻害する活性によって測定す
ることができる。ここで説明する化合物のサブスタンス
Ｐアンタゴニスト活性は、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉら
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，２５８巻，５１５８頁、１９８３年）
に記載の標準アッセイ方法を使用することによって評価
することができる。この方法には、前記の単離したウシ
組織中のサブスタンスＰ受容体部位における放射性ラベ
ルされたサブスタンスＰリガンドの５０％量を減少させ
るのに必要な個々の化合物濃度を決定し、それによって
各試験化合物に特徴的なＩＣ50値を与えることが本質的
に含まれる。
ての或る治療剤の活性は、オートラジオグラフィーによ
ってタキキニン受容体を視覚化する放射性リガンドを用
いて、ウシ尾部組織のサブスタンスＰ受容体部位におけ
るサブスタンスＰの結合を阻害する活性によって測定す
ることができる。ここで説明する化合物のサブスタンス
Ｐアンタゴニスト活性は、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉら
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，２５８巻，５１５８頁、１９８３年）
に記載の標準アッセイ方法を使用することによって評価
することができる。この方法には、前記の単離したウシ
組織中のサブスタンスＰ受容体部位における放射性ラベ
ルされたサブスタンスＰリガンドの５０％量を減少させ
るのに必要な個々の化合物濃度を決定し、それによって
各試験化合物に特徴的なＩＣ50値を与えることが本質的
に含まれる。
【００１５】この方法において、−７０℃のフリーザー
からウシ尾部組織を取り出し、氷冷した５０容量（重量
／容量）の５０ｍＭトリス（すなわち、２−アミノ−２
−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールである
トリメタミン）塩酸塩バッファー（ｐＨ７．７）中でホ
モジェナイズする。ホモジェネートを、３００００×Ｇ
で２０分間遠心する。ペレットを５０容量のトリスバッ
ファー中に再懸濁し、再ホモジェナイズし、そして３０
０００×Ｇでもう一度２０分間再遠心する。そして、ペ
レットを、２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシ
ウム、４μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペ
プチン、２μｇキモスタチン、及び２００μ／ｍｌウシ
血清アルブミンを含む氷冷した４０容量の５０ｍＭトリ
スバッファー（ｐＨ７．７）中に再懸濁する。この工程
で組織調製物の生成が完了する。
からウシ尾部組織を取り出し、氷冷した５０容量（重量
／容量）の５０ｍＭトリス（すなわち、２−アミノ−２
−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールである
トリメタミン）塩酸塩バッファー（ｐＨ７．７）中でホ
モジェナイズする。ホモジェネートを、３００００×Ｇ
で２０分間遠心する。ペレットを５０容量のトリスバッ
ファー中に再懸濁し、再ホモジェナイズし、そして３０
０００×Ｇでもう一度２０分間再遠心する。そして、ペ
レットを、２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシ
ウム、４μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペ
プチン、２μｇキモスタチン、及び２００μ／ｍｌウシ
血清アルブミンを含む氷冷した４０容量の５０ｍＭトリ
スバッファー（ｐＨ７．７）中に再懸濁する。この工程
で組織調製物の生成が完了する。
【００１６】次に、放射性リガンド結合方法を、以下の
通り行なう。すなわち、１μＭ濃度に調製した供試化合
物１００μｌを加え、続いて、最終濃度０．５ｍＭに調
製した放射性リガンド１００μｌを加え、そして最後に
上記の組織調製物８００μｌを加えて、反応を開始す
る。従って、最終容量は１．０ｍｌである。次に、反応
混合物を渦攪拌（ｖｏｒｔｅｘ）し、室温（約２０℃）
で２０分間インキュベートする。そして、チューブ内容
物を細胞ハーベスターを用いて濾過し、グラスファイバ
ーフィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を５０ｍＭトリス
バッファー（ｐＨ７．７）で４回洗浄する。なお、フィ
ルターは、濾過工程の前に、予め２時間かけて前洗浄し
たものを用いる。そして、放射能を、カウント効率５３
％のβカウンターで測定し、標準統計学的手法を用いて
ＩＣ50値を計算する。
通り行なう。すなわち、１μＭ濃度に調製した供試化合
物１００μｌを加え、続いて、最終濃度０．５ｍＭに調
製した放射性リガンド１００μｌを加え、そして最後に
上記の組織調製物８００μｌを加えて、反応を開始す
る。従って、最終容量は１．０ｍｌである。次に、反応
混合物を渦攪拌（ｖｏｒｔｅｘ）し、室温（約２０℃）
で２０分間インキュベートする。そして、チューブ内容
物を細胞ハーベスターを用いて濾過し、グラスファイバ
ーフィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を５０ｍＭトリス
バッファー（ｐＨ７．７）で４回洗浄する。なお、フィ
ルターは、濾過工程の前に、予め２時間かけて前洗浄し
たものを用いる。そして、放射能を、カウント効率５３
％のβカウンターで測定し、標準統計学的手法を用いて
ＩＣ50値を計算する。
【００１７】５ＨＴ3 受容体アンタゴニストとしての或
る治療剤の活性は、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら（Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１６巻，１２６頁、１９８５年）及びＷａｌｔ
ｉｎｇら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４９
巻，３９７頁、１９８８年）により記載された方法によ
って測定することができる。
る治療剤の活性は、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら（Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１６巻，１２６頁、１９８５年）及びＷａｌｔ
ｉｎｇら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４９
巻，３９７頁、１９８８年）により記載された方法によ
って測定することができる。
【００１８】
【実施例】以下の実施例１に示すように、本発明者は、
最小有効量のオンダンセトロンを投与することによっ
て、化合物１の効果を高めることができることを示し
た。実施例１ 実験前に、大人の雄性フェレットを一晩絶食させた。最
初に、トコン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）に対する、化
合物１（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）及びオン
ダンセトロン（０．００３〜０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下注
射）それぞれ単独の投与量−応答関係を得た。化合物１
は、嘔吐原因物質の３０分及び５分前に注射した。オン
ダンセトロンは、トコンの３０分前に単回の皮下注射と
して与えた。組合せ実験用に、０．０１、０．１、又は
０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１と、０．０１ｍｇ／ｋｇの
オンダンセトロンとを、トコンシロップの３０分前に両
方とも皮下注射した。化合物１の２回目の注射は、最初
と同じ投与量で、嘔吐原因物質の５分前に与えた。最初
のむかつき及び最初の吐きもどしまでの潜伏時間、並び
にむかつき及び吐きもどしエピソードの数を、６０分間
にわたって記録した。
最小有効量のオンダンセトロンを投与することによっ
て、化合物１の効果を高めることができることを示し
た。実施例１ 実験前に、大人の雄性フェレットを一晩絶食させた。最
初に、トコン（１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）に対する、化
合物１（０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）及びオン
ダンセトロン（０．００３〜０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下注
射）それぞれ単独の投与量−応答関係を得た。化合物１
は、嘔吐原因物質の３０分及び５分前に注射した。オン
ダンセトロンは、トコンの３０分前に単回の皮下注射と
して与えた。組合せ実験用に、０．０１、０．１、又は
０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１と、０．０１ｍｇ／ｋｇの
オンダンセトロンとを、トコンシロップの３０分前に両
方とも皮下注射した。化合物１の２回目の注射は、最初
と同じ投与量で、嘔吐原因物質の５分前に与えた。最初
のむかつき及び最初の吐きもどしまでの潜伏時間、並び
にむかつき及び吐きもどしエピソードの数を、６０分間
にわたって記録した。
【００１９】表１〜表４は、単独で与えた化合物１及び
オンダンセトロンの制吐作用効果を示す。データは、
（１）最初のむかつき又は吐きもどしまでの平均潜伏時
間（分）、（２）嘔吐を示さなかった動物及び示した動
物を基にした、フェレット当りの嘔吐エピソードの平均
数、及び（３）依然としてトコン応答性のままである動
物（「応答動物」）が示したむかつき／吐きもどしの平
均数として示した。嘔吐を示さなかったフェレットは、
後者の計算から省いた。
オンダンセトロンの制吐作用効果を示す。データは、
（１）最初のむかつき又は吐きもどしまでの平均潜伏時
間（分）、（２）嘔吐を示さなかった動物及び示した動
物を基にした、フェレット当りの嘔吐エピソードの平均
数、及び（３）依然としてトコン応答性のままである動
物（「応答動物」）が示したむかつき／吐きもどしの平
均数として示した。嘔吐を示さなかったフェレットは、
後者の計算から省いた。
【００２０】大人の雄性フェレットのトコン誘発性むか
つきにおける化合物１の効果を表１に、大人の雄性フェ
レットのトコン誘発性吐きもどしにおける化合物１の効
果を表２に示す。トコンシロップ（１ｍｇ／ｋｇ、経口
投与）の３０分及び５分前に、化合物１（０．０１〜１
ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）又はベヒクルのいずれかを、大
人の雄性フェレットに与えた。次に、６０分間にわたっ
て、フェレットのむかつき及び吐きもどしを記録した。
Ｒ／Ｔ、Ｖ／Ｔ＝むかつき、吐きもどしを示す動物数／
試験総数。むかつき（吐きもどし）−平均±ＳＥＭ＝動
物当りのむかつき又は吐きもどしの平均数（応答しない
動物由来の０値を含む）。むかつき（吐きもどし）−応
答動物平均±ＳＥＭ＝応答動物当りのむかつき又は吐き
もどしの平均数（保護された動物由来の０値は、計算か
ら省いた）。
つきにおける化合物１の効果を表１に、大人の雄性フェ
レットのトコン誘発性吐きもどしにおける化合物１の効
果を表２に示す。トコンシロップ（１ｍｇ／ｋｇ、経口
投与）の３０分及び５分前に、化合物１（０．０１〜１
ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）又はベヒクルのいずれかを、大
人の雄性フェレットに与えた。次に、６０分間にわたっ
て、フェレットのむかつき及び吐きもどしを記録した。
Ｒ／Ｔ、Ｖ／Ｔ＝むかつき、吐きもどしを示す動物数／
試験総数。むかつき（吐きもどし）−平均±ＳＥＭ＝動
物当りのむかつき又は吐きもどしの平均数（応答しない
動物由来の０値を含む）。むかつき（吐きもどし）−応
答動物平均±ＳＥＭ＝応答動物当りのむかつき又は吐き
もどしの平均数（保護された動物由来の０値は、計算か
ら省いた）。
【００２１】
【表１】
むかつき
むかつきまで むかつき 応答動物
投与量 の潜伏時間 平均±SEM 平均±SEM 処理 (mg/kg) R/T （分） （範囲） （範囲）
生理食塩水 26/28 24.2±1.1 40.0±5.3 43.2±5.3
(14-39) ( 0-90) ( 3-90)
化合物１ 0.01 5/5 21.8±2.5 32.4±8.9 32.4±8.9
(16-31) (11-56) (11-56)
0.1 5/5 25.4±1.3 20.4±5.2 20.4±5.2
(22-29) ( 6-34) ( 6-34)
0.3 4/6 30.5±3.4 10.5±4.4 15.8±4.6
(24-40) ( 0-28) ( 6-28) 1.0 0/4 ─ ０* ─
＊Ｄｕｎｎｅｔｔの多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）比較試験により、生理食塩水に対
してｐ＜０．０５
【００２２】
【表２】
むかつき
吐きもどしま 吐きもどし 応答動物
投与量 での潜伏時間 平均±SEM 平均±SEM 処理 (mg/kg) R/T （分） （範囲） （範囲）
生理食塩水 26/28 24.9±1.1 4.5±0.5 4.8±0.5
(14-39) ( 0-10) ( 1-10)
化合物１ 0.01 5/5 21.8±2.5 5.0±1.4 5.0±1.4
(16-31) ( 2-10) ( 2-10)
0.1 5/5 27.0±2.2 3.2±0.9 3.2±0.9
(22-34) ( 1- 6) ( 1- 6)
0.3 4/6 37.0±5.0 1.8±0.7 2.8±0.5
(24-48) ( 0- 4) ( 2- 4) 1.0 0/4 ─ ０* ─
＊Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較試験により、生理食塩水に対してｐ＜０．０５
【００２３】大人の雄性フェレットのトコン誘発性むか
つきにおけるオンダンセトロンの効果を表３に、大人の
雄性フェレットのトコン誘発性吐きもどしにおけるオン
ダンセトロンの効果を表４に示す。トコンシロップ（１
ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の３０分前に、オンダンセトロ
ン（０．００３〜０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）又はベ
ヒクルを、大人の雄性フェレットに単回注射した。次
に、前記のように、６０分間にわたって、むかつき及び
吐きもどしエピソードを記録した。Ｒ／Ｔ、Ｖ／Ｔ＝む
かつき、吐きもどしを示す動物数／試験総数。むかつき
（吐きもどし）−平均±ＳＥＭ＝動物当りのむかつき又
は吐きもどしの平均数（応答しない動物由来の０値を含
む）。むかつき（吐きもどし）−応答動物平均±ＳＥＭ
＝応答動物当りのむかつき又は吐きもどしの平均数（保
護された動物由来の０値は、計算から省いた）。
つきにおけるオンダンセトロンの効果を表３に、大人の
雄性フェレットのトコン誘発性吐きもどしにおけるオン
ダンセトロンの効果を表４に示す。トコンシロップ（１
ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の３０分前に、オンダンセトロ
ン（０．００３〜０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下注射）又はベ
ヒクルを、大人の雄性フェレットに単回注射した。次
に、前記のように、６０分間にわたって、むかつき及び
吐きもどしエピソードを記録した。Ｒ／Ｔ、Ｖ／Ｔ＝む
かつき、吐きもどしを示す動物数／試験総数。むかつき
（吐きもどし）−平均±ＳＥＭ＝動物当りのむかつき又
は吐きもどしの平均数（応答しない動物由来の０値を含
む）。むかつき（吐きもどし）−応答動物平均±ＳＥＭ
＝応答動物当りのむかつき又は吐きもどしの平均数（保
護された動物由来の０値は、計算から省いた）。
【００２４】
【表３】
むかつき
むかつきまで むかつき 応答動物
投与量 の潜伏時間 平均±SEM 平均±SEM 処理 (mg/kg) R/T （分） （範囲） （範囲）
生理食塩水 26/28 24.2±1.1 40.0±5.3 43.2±5.3
(14-39) ( 0-90) ( 3-90)オンタ゛ンセトロン
0.003 3/4 26.7±3.0 39.0±18.8 52.0±19.2
(21-31) ( 0-87) (21-87)
0.01 5/9 32.2±3.0 29.6±11.5 53.2±12.6
(25-43) ( 0-92) (16-92)
0.03 1/4 50 6.3±6.3 * 25
( 0-25) 0.1 0/4 ─ ０* ─
＊Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較試験により、生理食塩水に対してｐ＜０．０５
【００２５】
【表４】
むかつき
吐きもどしま 吐きもどし 応答動物
投与量 での潜伏時間 平均±SEM 平均±SEM 処理 (mg/kg) R/T （分） （範囲） （範囲）
生理食塩水 26/28 24.9±1.1 4.5±0.5 4.8±0.5
(14-39) ( 0-10) ( 1-10)オンタ゛ンセトロン
0.003 3/4 26.7±3.0 2.5±1.3 3.3±1.3
(21-31) ( 0- 6) ( 2- 6)
0.01 5/9 32.6±2.8 2.9±1.0 5.2±0.9
(26-43) ( 0- 8) ( 3- 8)
0.03 1/4 50 0.3±0.3 * 1.0
( 0- 1) ( 0- 1) 0.1 0/4 ─ ０* ─
＊Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較試験により、生理食塩水に対してｐ＜０．０５
【００２６】大人の雄性フェレットのトコン誘発性むか
つきにおける化合物１とオンダンセトロンとの組合せ処
理の効果を表５に、大人の雄性フェレットのトコン誘発
性吐きもどしにおける化合物１とオンダンセトロンとの
組合せ処理の効果を表６に示す。嘔吐原因物質の３０分
前に、化合物１（０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下注
射）及びオンダンセトロン（０．０１ｍｇ／ｋｇ、皮下
注射）を同時投与した。前記研究のようにして、化合物
１の２回目の注射は、トコンシロップ（１ｍｇ／ｋｇ、
経口投与）の５分前に与えた。次に、むかつき及び吐き
もどしエピソードを数え、前記のようにして平均を計算
した。
つきにおける化合物１とオンダンセトロンとの組合せ処
理の効果を表５に、大人の雄性フェレットのトコン誘発
性吐きもどしにおける化合物１とオンダンセトロンとの
組合せ処理の効果を表６に示す。嘔吐原因物質の３０分
前に、化合物１（０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下注
射）及びオンダンセトロン（０．０１ｍｇ／ｋｇ、皮下
注射）を同時投与した。前記研究のようにして、化合物
１の２回目の注射は、トコンシロップ（１ｍｇ／ｋｇ、
経口投与）の５分前に与えた。次に、むかつき及び吐き
もどしエピソードを数え、前記のようにして平均を計算
した。
【００２７】
【表５】
むかつき
むかつきまで むかつき 応答動物
投与量 の潜伏時間 平均±SEM 平均±SEM 処理 (mg/kg) R/T （分） （範囲） （範囲）
生理食塩水 26/28 24.2±1.1 40.0±5.3 43.2±5.3
(14-39) ( 0-90) ( 3-90)
化合物１＋ 0.01/0.01 6/6 31.3±1.2 28.2± 7.2 28.2±7.2 オンタ゛ンセトロン
(27-36) ( 7-54) ( 7-54)
0.1/0.01 3/5 32.7±0.9 7.0±4.3 * 11.7±5.8
(31-34) ( 0-23) ( 4-23)
0.3/0.01 3/5 49.3±5.8 2.2±1.1 * 3.7±1.2 * (40-60) ( 0- 6) ( 2- 6)
＊Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較試験により、生理食塩水に対してｐ＜０．０５
【００２８】
【表６】
むかつき
吐きもどしま 吐きもどし 応答動物
投与量 での潜伏時間 平均±SEM 平均±SEM 処理 (mg/kg) R/T （分） （範囲） （範囲）
生理食塩水 26/28 24.9±1.1 4.5±0.5 4.8±0.5
(14-39) ( 0-10) ( 1-10)
化合物１＋ 0.01/0.01 5/6 34.6±2.6 2.5± 0.8 3.0±0.7 オンタ゛ンセトロン
(27-43) ( 0- 5) ( 1- 5)
0.1/0.01 2/5 33.5±0.5 1.2±1.0 * 3.0±2.0
(33-34) ( 0- 5) ( 1- 5)
0.3/0.01 1/5 60 0.2±0.2 * 1.0 ( 0- 1) ( 0- 1)
＊Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較試験により、生理食塩水に対してｐ＜０．０５
【００２９】化合物１は、トコン誘発性むかつき及び吐
きもどしの発生率を、投与量依存的に低下させた。投与
量０．１ｍｇ／ｋｇまでは、すべての動物がむかつき及
び吐きもどしを示した。化合物１は、０．３ｍｇ／ｋｇ
ではフェレット６匹中２匹、そして１．０ｍｇ／ｋｇで
は４匹中４匹のむかつき及び吐きもどしの両方を防止し
た。この場合、最初のむかつき／吐きもどしまでの潜伏
時間に、有意な増加はなかった。オンダンセトロンは、
少なくとも投与量が少ないところでは、むかつき及び吐
きもどしを完全に防止するか、又は全く防止しないかの
いずれかであるように見えた。例えば、オンダンセトロ
ン０．００３、及び０．０１ｍｇ／ｋｇでは、それぞれ
４匹中１匹、及び９匹中４匹のフェレットを保護した。
完全に保護されなかった動物は、ベヒクルで処理した動
物と同じむかつき／吐きもどし発生率を示した（表３及
び表４）。
きもどしの発生率を、投与量依存的に低下させた。投与
量０．１ｍｇ／ｋｇまでは、すべての動物がむかつき及
び吐きもどしを示した。化合物１は、０．３ｍｇ／ｋｇ
ではフェレット６匹中２匹、そして１．０ｍｇ／ｋｇで
は４匹中４匹のむかつき及び吐きもどしの両方を防止し
た。この場合、最初のむかつき／吐きもどしまでの潜伏
時間に、有意な増加はなかった。オンダンセトロンは、
少なくとも投与量が少ないところでは、むかつき及び吐
きもどしを完全に防止するか、又は全く防止しないかの
いずれかであるように見えた。例えば、オンダンセトロ
ン０．００３、及び０．０１ｍｇ／ｋｇでは、それぞれ
４匹中１匹、及び９匹中４匹のフェレットを保護した。
完全に保護されなかった動物は、ベヒクルで処理した動
物と同じむかつき／吐きもどし発生率を示した（表３及
び表４）。
【００３０】表３及び表４において、オンダンセトロン
は、投与量０．０１ｍｇ／ｋｇではフェレット９匹中４
匹のむかつき及び吐きもどしの両方を防止したことに注
目されたい。しかしながら、０．０１ｍｇ／ｋｇオンダ
ンセトロンにより保護されなかったフェレットにおける
嘔吐エピソードの発生率は、ベヒクルで処理した動物で
観察される発生率と同様であった（応答動物が示した平
均むかつき：生理食塩水＝４３．２±５．３、０．０１
ｍｇ／ｋｇオンダンセトロン＝５３．２±１２．６）。
この小さなサンプルでは、化合物１とオンダンセトロン
とを低投与量で組合せた場合、５ＨＴ3 アンタゴニスト
の「完全に防止するか、又は全く防止しないかのいずれ
かである」制吐作用活性を覆う傾向があるように見えた
（すなわち、この場合、すべての動物がむかつき／吐き
もどしをした。表５及び表６を参照のこと）。しかしな
がら、嘔吐エピソードの平均数は、ベヒクル動物で観察
されるのより、少ない傾向があった。（その違いは、統
計的に有意ではなかった。）
は、投与量０．０１ｍｇ／ｋｇではフェレット９匹中４
匹のむかつき及び吐きもどしの両方を防止したことに注
目されたい。しかしながら、０．０１ｍｇ／ｋｇオンダ
ンセトロンにより保護されなかったフェレットにおける
嘔吐エピソードの発生率は、ベヒクルで処理した動物で
観察される発生率と同様であった（応答動物が示した平
均むかつき：生理食塩水＝４３．２±５．３、０．０１
ｍｇ／ｋｇオンダンセトロン＝５３．２±１２．６）。
この小さなサンプルでは、化合物１とオンダンセトロン
とを低投与量で組合せた場合、５ＨＴ3 アンタゴニスト
の「完全に防止するか、又は全く防止しないかのいずれ
かである」制吐作用活性を覆う傾向があるように見えた
（すなわち、この場合、すべての動物がむかつき／吐き
もどしをした。表５及び表６を参照のこと）。しかしな
がら、嘔吐エピソードの平均数は、ベヒクル動物で観察
されるのより、少ない傾向があった。（その違いは、統
計的に有意ではなかった。）
【００３１】化合物１−オンダンセトロンの組合せのデ
ータを表５及び表６に示す。投与量０．０１ｍｇ／ｋｇ
のオンダンセトロンと組合せた化合物１の投与量が増加
すると、トコン誘発性嘔吐の発生率は、化合物１単独に
対して、減少し（図１を参照のこと）、完全に保護され
た動物の数が、投与量依存的に増加した。例えば、化合
物１を単独投与すると、トコン誘発性むかつきが、投与
量０．１ｍｇ／ｋｇで４９％、そして０．３ｍｇ／ｋｇ
で７４％減少した。また、０．０１ｍｇ／ｋｇオンダン
セトロンと組合せた場合、化合物１の前記と同じ２つの
投与量において、むかつきが８３％及び９５％減少した
（ベヒクルに対してｐ＜０．０５）。保護された動物か
ら０値を除いた場合、依然としてトコン応答性のままで
あるフェレットにおけるむかつきの発生率が、０．１及
び０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１によって、単独投与では
それぞれ５２．８％及び６３％、そして、オンダンセト
ロンとの組合せでは７３％及び９１％減少した。組合せ
療法も、吐きもどし（むかつきではなく）を完全に防止
された動物の割合を増加させるように見えた（表１、表
２、表５、及び表６のＲ／Ｔ及びＶ／Ｔのデータを比較
せよ）。
ータを表５及び表６に示す。投与量０．０１ｍｇ／ｋｇ
のオンダンセトロンと組合せた化合物１の投与量が増加
すると、トコン誘発性嘔吐の発生率は、化合物１単独に
対して、減少し（図１を参照のこと）、完全に保護され
た動物の数が、投与量依存的に増加した。例えば、化合
物１を単独投与すると、トコン誘発性むかつきが、投与
量０．１ｍｇ／ｋｇで４９％、そして０．３ｍｇ／ｋｇ
で７４％減少した。また、０．０１ｍｇ／ｋｇオンダン
セトロンと組合せた場合、化合物１の前記と同じ２つの
投与量において、むかつきが８３％及び９５％減少した
（ベヒクルに対してｐ＜０．０５）。保護された動物か
ら０値を除いた場合、依然としてトコン応答性のままで
あるフェレットにおけるむかつきの発生率が、０．１及
び０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１によって、単独投与では
それぞれ５２．８％及び６３％、そして、オンダンセト
ロンとの組合せでは７３％及び９１％減少した。組合せ
療法も、吐きもどし（むかつきではなく）を完全に防止
された動物の割合を増加させるように見えた（表１、表
２、表５、及び表６のＲ／Ｔ及びＶ／Ｔのデータを比較
せよ）。
【図１】０．０１ｍｇ／ｋｇオンダンセトロンの不在下
及び存在下における化合物１の制吐作用の効果を示すグ
ラフである。実施例１に述べたように、平均むかつき／
フェレットは、試験したすべての動物からのデータを用
いて計算した。水平線は、０．０１ｍｇ／ｋｇオンダン
セトロン単独の後の平均むかつき／フェレットを示す。
及び存在下における化合物１の制吐作用の効果を示すグ
ラフである。実施例１に述べたように、平均むかつき／
フェレットは、試験したすべての動物からのデータを用
いて計算した。水平線は、０．０１ｍｇ／ｋｇオンダン
セトロン単独の後の平均むかつき／フェレットを示す。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12
451/04 451/04
453/02 453/02
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 45/00
A61K 31/4178
A61K 31/445
A61P 1/08
C07D 403/06
C07D 417/12
C07D 451/04
C07D 453/02
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ５ＨＴ３受容体アンタゴニストとしてオ
ンダンセトロン、ＮＫ-１受容体アンタゴニストとして
（２Ｓ，３Ｓ）-３-（２-メトキシベンジルアミノ）-２
-フェニルピペリジン、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含有する、嘔吐治療又は予防用医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/353,049 US5576317A (en) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| US08/353,049 | 1994-12-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08225464A JPH08225464A (ja) | 1996-09-03 |
| JP3372156B2 true JP3372156B2 (ja) | 2003-01-27 |
Family
ID=23387561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33987195A Expired - Fee Related JP3372156B2 (ja) | 1994-12-09 | 1995-12-05 | 嘔吐治療用ｎｋ−１受容体アンタゴニスト及び５ｈｔ３受容体アンタゴニスト |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5576317A (ja) |
| EP (1) | EP0715855A3 (ja) |
| JP (1) | JP3372156B2 (ja) |
| KR (1) | KR100197452B1 (ja) |
| CN (1) | CN1082371C (ja) |
| AU (1) | AU717776B2 (ja) |
| CA (1) | CA2164689C (ja) |
| IL (1) | IL116203A (ja) |
| MY (1) | MY116002A (ja) |
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| DK0589924T3 (da) * | 1991-06-20 | 1996-09-30 | Pfizer | Fluoralkoxybenzylaminoderivater af nitrogenholdige heterocyclusser |
| DK0533280T4 (da) * | 1991-09-20 | 2005-02-28 | Glaxo Group Ltd | Ny medicinsk anvendelse af tachykininantagonister |
| US6048859A (en) * | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| MX9703988A (es) * | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
| US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
| AU4467396A (en) | 1994-12-12 | 1996-07-10 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| DE69816060T2 (de) * | 1997-04-18 | 2004-04-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Verwendung von 5ht3 antagonisten zum fördern der darmspülung |
| US6087348A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-11 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders |
| ES2327600T3 (es) * | 1999-02-18 | 2009-11-02 | Novasearch Ag | Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| US20040092511A1 (en) * | 1999-12-10 | 2004-05-13 | Billstein Stephan Anthony | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders |
| US6770262B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-08-03 | Questcor Pharmaceuticals, Inc. | Nasal administration of agents for the treatment of gastroparesis |
| US6610720B2 (en) * | 2000-08-24 | 2003-08-26 | Merck Frosst Canada & Co. | Method for treating or preventing emesis |
| EP1323713A4 (en) * | 2000-09-26 | 2005-01-26 | Tanabe Seiyaku Co | 5-PHENYLBENZYLAMINE COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND INTERMEDIATES THEREOF TO SYNTHESIS |
| GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1205855A3 (en) * | 2000-11-10 | 2006-01-25 | Masae Yanagi | Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium |
| GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1472222A1 (en) * | 2002-02-08 | 2004-11-03 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases |
| GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU2003243353A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-19 | The Regents Of The University Of California | Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse |
| KR20050111318A (ko) * | 2003-01-13 | 2005-11-24 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 기능성 장 질환을 치료하는 방법 |
| AU2004204827B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| JO2735B1 (en) * | 2003-01-30 | 2013-09-15 | هيلسين هيلث كير أس ايه. | Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone |
| US20040204455A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Cody Wayne Livingston | Piperidine derivative rennin inhibitors |
| DE102004033902A1 (de) * | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Zentaris Gmbh | Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's) |
| CN101072630B (zh) * | 2004-12-09 | 2011-06-08 | 六号元素技术（控股）公司 | 改善金刚石晶体的晶体完整性的方法 |
| US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| CA3155873C (en) * | 2008-12-22 | 2024-03-19 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| AU2010225747A1 (en) | 2009-03-17 | 2011-11-10 | Daiichi Sankyo Company,Limited | Amide derivative |
| IN2012DN02122A (ja) | 2009-09-18 | 2015-08-21 | Chase Pharmaceuticals Corp | |
| US9446029B2 (en) | 2010-07-27 | 2016-09-20 | Colorado State University Research Foundation | Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain |
| CN102755338A (zh) * | 2011-04-26 | 2012-10-31 | 齐鲁制药有限公司 | 含有福沙吡坦和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法 |
| WO2016118540A1 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Treating and/or preventing emesis and/or nausea including acute and/or delayed nausea and/or emesis |
| EP3554489A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-06-17 | Evoke Pharma, Inc. | TREATMENT OF MODERATE AND SERIOUS GASTROPARESIS |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0533280T4 (da) * | 1991-09-20 | 2005-02-28 | Glaxo Group Ltd | Ny medicinsk anvendelse af tachykininantagonister |
| GB9305718D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| GB9317987D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
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