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JP3245654B2 - コゴメバオトギリソウの安定な抽出物、その調製方法および薬学的組成物 - Google Patents

コゴメバオトギリソウの安定な抽出物、その調製方法および薬学的組成物

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JP3245654B2
JP3245654B2 JP51377897A JP51377897A JP3245654B2 JP 3245654 B2 JP3245654 B2 JP 3245654B2 JP 51377897 A JP51377897 A JP 51377897A JP 51377897 A JP51377897 A JP 51377897A JP 3245654 B2 JP3245654 B2 JP 3245654B2
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ドクトル ヴィルマー シュワーベ ゲーエムベーハー ウント コー
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Description

【発明の詳細な説明】 聖ヨハネの草（St.John's wort）の抽出物（オトギリ
ソウ（Hypericum）の抽出物）が、軽症からやや重症の
鬱病の場合に、効果的に使用できることが薬理試験およ
び臨床試験で実証されている。効き目が穏やかで抗鬱性
の総合的作用は、１または数種類の成分に正確に帰属さ
れ得なかった;J.Hlzl,S.SattlerおよびH.Schtt、Jo
hanniskraut:Eine Alternative zu synthetischen Anti
depressiva（聖ヨハネの草：合成抗鬱薬の代替物）、Ph
armazeutische Zeitung、No.46、139.Jahrgang,17.1994
年11月、3959−3977ページを参照。しかしながら、最
近、ピペルフォリン（Hyperforin）が効果を得るのにか
なり寄与しているという強力なヒントがある（EP−Ａ−
0 599 307）。
生薬原料は、コゴメバオトギリソウ（Hypericum perf
oratum L.）の地上部からなる。コゴメバオトギリソウ
の成分は就中、ピペリシン（Hypericin）およびヒペル
フォリンである；上記J.Hlzlらを参照。
豊富な量のピペリシンを含むオトギリソウの抽出物の
調製は、DE−PS−1 569 849並びにS.NieselおよびH.Sch
ilcher、Arch.Pharm.、Vol.323（1990）、755ページに
記載されている。
R.BerghferおよびJ.Hlzl、Deutsche Apothekerze
itung、Vol.126、No.47（1986）、2569−2573ページか
ら、保存された生薬原料からの抽出物中のヒペルフォリ
ンは、１週間後には既に完全に分解しているが、新鮮な
植物の抽出物ではより安定であることが知られている。
これらの著者は、新鮮な植物にはヒペルフォリンの安定
剤が含まれていると推定している。
J.Hlzlら、Planta Med.、Vol.55（1989）、601−60
2ページは、ヒペリカンオイル（Hypericum oil）につい
て報告し、ピペリシン濃度と過酸化物価との相関関係を
推定している。ヒペリカンオイル製品は、太陽光に曝さ
れると、異なる過酸化物価を示す。しかしながら、J.H
lzlらによると、過酸化物価とピペリシン濃度との間
に関連性はない。
P.MaisenbacherおよびK.−A.Kovarは、Planta Med.、
Vol.58、（1992）、351−354ページの中で、ヒペリカン
オイルの安定性について報告している。このオイルも、
数週間で分解してしまうヒペルフォリンを含んでいた。
オトギリソウの抽出物およびその調製方法は、できる
だけ少ない量でしかピペリシンおよび類似の感光性化合
物を含まないが、にもかかわらず、以前はピペリシンか
ら生じると考えられた効果を示すことがEP−Ａ−0 599
307（DE−OS 4 239 959に対応する）から知られてい
る。その効果は、ヒペルフォリンの存在によると説明で
きる。
さらに、つぶした（マッシュにした）新鮮な聖ヨハネ
の草の花を、脂肪油たとえばオリーブ油、大豆油、小麦
胚芽油まなはヒマワリ種油で抽出して、ヒペリカンオイ
ル（聖ヨハネの草のオイル;Oleum hyperici）を調製す
ることは公知である。ヒペリカンオイルは、様々な量の
ヒペルフォリンを含み、傷、特に熱傷および擦過傷の局
所的処置に有用である;P.MaisenbacherおよびK.−A.Kov
ar、Planta Med.、Vol.58（1992）、351−354ページお
よびJ.Hlzl、L.DemischおよびS.Stock、Planta Me
d.、Vol.55（1989）、601−602ページを参照。
従来のオトギリソウ抽出物中でと同様に、薬剤中のヒ
ペルフォリンの含量は、従来の保存法によると数ヶ月以
内に物質が消失するまで、劇的に減少する;P.Maisenbac
herのPh.D.論文、Ｔbingen 1991およびR.Berghfer
のPh.D.論文、Marburg/L.1987を参照。オトギリソウの
油性抽出物を用いた初期の実験で、ヒペルフォリンを含
む組成物の安定性は、アルゴン下での保存によっての
み、より良く改善できた；上記P.MaisenbacherのPh.D.
論文を参照。ブチルヒドロキシトルエン（BHT）および
ブチルヒドロキシアニソール（BHA）のような抗酸化薬
を用いる安定化は、これらの抽出物で達成されなかっ
た。さらに、Oxynex LMおよびOxynex 2004のような従来
の抗酸化薬も、安定性を改善しない。ヒペリカンオイル
の場合、（P.MaisenbacherのPh.D.論文によると）オク
チルドデカノール（Eutanol G）を抽出剤として用いる
ことによって最大の安定性が達成される;P.Maisenbache
rのPh.D.論文、151−154ページを参照。
ヒペルフォリンを含むオトギリソウの抽出物は、薬学
的に慣用されている無機または有機溶媒あるいはその混
合物を用いて調製できる（P.ListおよびP.C.Schmidt、T
echnologie pflanzlicher Arzneizubereitungen、Wisse
nsch.Verlagsgesellschaft mbH、Stuttgart、1984）。
慣用されているオトギリソウの水性エタノール抽出物
およびそれから調製される完成した薬学的組成物は通
常、約１％未満の（抽出物に基づく）ヒペルフォリンを
含む。保存後、その数値は明らかに下がり、個々の保存
条件に依存してゼロに近づいてゆく。生薬原料および抽
出物中では、酸化のプロセスが、ヒペルフォリンの分解
に関連すると推定されている。
本発明の技術的問題は、ヒペルフォリンが長期間に亘
り安定に維持されるヒペルフォリンを含むコゴメバオト
ギリソウ（Hypericum perforatum L.）（聖ヨハネの草
（St.John's wort））の改善された安定化された抽出物
を提供することである。本発明のさらなる技術的問題
は、これらの安定化抽出物の調製方法を提供すること、
並びにヒペルフォリン量も安定に維持されているこれら
の安定化された抽出物を含む薬学的組成物を提供するこ
とである。
本発明によれば、これらの技術的問題は、請求項１〜
８に記載の抽出物によって、請求項９〜21に記載の方法
によって、並びに請求項22に記載の薬学的組成物によっ
て解決される。
本発明は就中、ラジカル、過酸化物、空気中酸素など
のような酸化剤を分解し得、および／またはヒペルフォ
リンの分解を阻害し得る。抗酸化剤および／または酸素
結合安定化剤もしくは還元剤を含むヒペルフォリンの抽
出物を、必要に応じて窒素のような不活性ガス下に、お
よび／または光を排出して、および／または酸素含量を
高度に減らした溶媒を用いて抽出を行なうと、ヒペルフ
ォリンと未処理抽出物よりも本質的により長く安定であ
るという予期せざる結果に基づく。この抽出物は、R.Be
rghferおよびJ.Hlzl（上記）によって為された観察
とは反対に、乾燥され保存された生薬原料から誘導する
ことができる。
酸素含量を高度に減らした溶媒は、窒素のような不活
性ガスを用いてリンスするなどの物理的処置によって調
製できる。オトギリソウの抽出物が本発明により、特に
抗酸化剤の添加、好ましくは光と空気中酸素を排除し
て、保存または安定化される場合、この抽出物中のヒペ
ルフォリンは長期に亘り本質的に安定に維持される。光
および空気中酸素に対する保護も、対応する薬学的処方
によって達成できる。
安定化抽出物の調製のための本発明方法の好ましい実
施態様では、聖ヨハネの草の新鮮な好ましくは乾燥され
た薬剤は、その酸素含量が物理的処理によって高度に減
らされた水性メタノールまたはエタノールを用いて抽出
される。抗酸化剤が安定化剤として抽出溶液に加えら
れ、恐らく存在する酸化剤によってそこで分解される。
聖ヨハネの草の抽出のための好ましい溶媒に関するさら
なる例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン、特にｎ
−ヘプタンのような約５〜８個の炭素原子を有する低沸
点を有するアルカンの群、並びに液体または超臨界二酸
化炭素を含む。用語「水性メタノールまたはエタノー
ル」は、好ましくは約40容量％までの含水量を有するメ
タノールまたはエタノールを指す。
好ましい抗酸化安定化剤または抗酸化剤に関する具体
的な例は、ヒペルフォリンの分解を阻害し得、および／
または抽出物中または薬学的組成物中の酸化剤を減少し
得る、薬理学的に許容される物質である。具体例は、シ
ステインおよびグルタチオンのような有機チオール化合
物の群から選択される物質、並びにアスコルビン酸およ
びアスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えば、ミリステ
ート、パルミテートおよびステアレートのようなその誘
導体である。
抗酸化安定化剤は、ヒペルフォリンを安定化させるの
に十分な量でオトギリソウの抽出溶液に添加される。一
般に、オトギリソウの抽出物に基づき0,01〜５％の濃度
の抗酸化安定化剤が十分である。
さらなる実施態様では、上記のような手順で行なわれ
るが、安定化剤の添加が、抽出溶液を乾燥した後、即
ち、溶媒を除去した後の段階で行なわれる。
本発明のさらに好ましい実施態様では、抗酸化安定化
剤が、完成した薬学的製品の段階で他の薬学的添加剤と
ともに添加される。
好ましくは、全ての実施態様は、光および酸素を排除
して行なわれる。
得られた抽出物は、必要に応じて再び安定化剤をカプ
セル剤、錠剤および被覆錠剤のような薬学的組成物に添
加した後で、慣用されている薬学的添加剤とともに加工
され得る。
薬学的添加剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤な
らびにフィルム錠剤および被覆錠剤のためのコーティン
グ剤、さらに軟ゼラチンカプセル剤のための充填剤とし
ての油脂である。
本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない
下記の実施例により説明される。他の断りがない限り、
パーセンテージは重量％である。窒素を、不活性ガス
（保護ガス）として用いた。アルゴンまたはクリプトン
のような他の不活性ガスも使用できることが留意される
べきである。
実施例1a）および1b）（比較例） ａ） 聖ヨハネの草（St.John's wort）の生薬原料1kgをミ
ルで細かく粉砕し、70（v/v）％エタノール7kgを加え
た。生薬原料1kgおよび溶媒7kgの懸濁液を、不活性ガス
下に55℃で１時間激しく攪拌した。次に、得られた抽出
物を、遠心分離により生薬原料から分離した。結果的
に、薬剤の残渣は、溶媒7kgで二回目の抽出がされた。
２つの抽出溶液を混合し、抽出物中の乾燥残渣をアリコ
ートを用いて測定した。抽出物を減圧下に徐々に濃縮し
て約70％の乾燥残渣量とし、減圧下に40℃で再び乾燥し
た。乾燥抽出物0.42kgを得た。ヒペルフォリン含量は2.
26％であり、総ピペリシン量は0.27％であった。
ｂ） 実施例1a）の乾燥抽出物をさらに、EP−Ａ−0 599 30
7の教示に従い、ポリビニルピロリドン（PVP）で処理し
て、ピペリシンを選択的に取り除いた。ヒペルフォリン
量は、2.96％であった。
実施例２ 聖ヨハネの草の生薬原料24kgをミルで粉砕し、予め窒
素でリンスされていた80（v/v）％メタノール156kgを加
えた。次に、この混合物を１時間55℃で攪拌した。得ら
れた抽出物溶液を、遠心分離によって薬剤残渣を分離し
た。結果として、薬剤の残渣は、二回抽出された。２つ
の抽出溶液を混合し、1.0重量％アスコルビン酸を加え
た。この溶液を、15分間攪拌した。次に、抽出溶液を徐
々に濃縮して約70％の乾燥残渣量とし、減圧下に40℃で
再び乾燥した。ヒペルフォリン含量3.2％を有する安定
化された乾燥抽出物5.39kgを得た。この抽出物中の総ピ
ペリシン量は0.48％であった。
実施例３ 聖ヨハネの草の生薬原料8kgをミルで細かく粉砕し、7
0（v/v）％エタノール56kgを加えた。使用される溶媒の
酸素含量は、予め不活性ガスでリンスして減少させた。
生薬原料8kgおよび溶媒56kgの懸濁液を、不活性ガス下
に55℃で１時間激しく攪拌した。次に、不活性ガスとし
ての窒素でリンスしながら、得られた抽出物を薬物から
遠心分離で分離した。薬剤残渣を、同様にして２回目の
抽出をした。２つの抽出溶液を混合し、0.05％Ｌ−シス
テインを加えた。溶液を、不活性ガスとしての窒素下に
10分間激しく攪拌し、その後減圧下に徐々に濃縮して70
％の乾燥残渣量とし、減圧下に40℃で再び乾燥した。ヒ
ペルフォリン量3.9％を有する安定化された乾燥抽出物
2.524kgが得られた。総ピペリシン量は、0.28％であっ
た。
実施例４ 細かく切断された新鮮な聖ヨハネの草454gを、薬物圧
搾器で圧搾した。アスコルビン酸1.5gを、搾り出した液
体（160ml）に加えて溶解した。搾り出した液体は、続
いて、搾り出した薬剤に添加した。次に、ｎ−ヘプタン
1kgを湿った薬剤に加えた。続いて、混合物を、光を排
除して50℃で１時間ずっと攪拌することによって抽出し
た。続いて、混合物をSeitz Supra 1500 Filterで吸い
出し、薬剤残渣を同様に２回目の抽出をした。混合した
抽出溶液を、光を排除してロータリーエバポレーターで
35℃で濃縮し、乾燥残渣量を約70％とし、凍結乾燥し
た。ヒペルフォリン37.2％を有する乾燥抽出物9.11gが
得られた。
実施例５ 細かく切断された新鮮な聖ヨハネの草515gを、薬物圧
搾器で圧搾した。アスコルビン酸1.7gを、搾り出した液
体（180ml）に加えて溶解した。搾り出した液体は、続
いて、搾り出した薬剤に添加した。続いて、湿った薬剤
を高圧抽出ユニットに送り込み、二酸化炭素とともに35
0バールで40℃で抽出した。薬剤1kgにつき、二酸化炭素
20kgを使用した。抽出後、圧力を60バールに低下し、抽
出物を分離した。抽出物をユニットから取り除き、約60
℃に加熱することによって共抽出水から分離した。ヒペ
ルフォリン含量43.1％を有する乾燥抽出物12.3gが得ら
れた。
実施例６ ヒペルフォリンの安定性の確認 この実施例では、特に予防手段や調製時に添加物を用
いない実施例１による抽出物のヒペルフォリン量（HPLC
で測定）を、本発明の実施例２〜５により調製された抽
出物と比較した。本発明により調製された抽出物を、窒
素下に光を排除して、室温で保存した。結果を表Ｉに示
す。結果は、本発明により調製された抽出物の12ヶ月後
の、実質的に不変のヒペルフォリン量を示す。実施例１
〜３により調製された抽出物の総ヒペルフォリン量も、
この期間に変化しなかった。
実施例７ ヒペルフォリンの抽出物を含む軟ゼラチンカプセル剤 −組 成： オトギリソウの乾燥抽出物 300mg アスコルビン酸 0.25mg オクチルドデカノール 200mg 調 製： 実施例３および４の抽出物は、それぞれ乾燥抽出物と
して使用された。
乾燥抽出物およびアスコルビン酸は共にオクチルドテ
カノールに分散され、空気中酸素を排除して軟ゼラチン
カプセル剤に加工された。
実施例８ オトギリソウの抽出物を含むフィルム錠剤 −組 成： オトギリソウの乾燥抽出物 300mg セルロース 100mg 修飾したスターチ 90mg カルボキシメチルセルロースNa 30mg 高度に分散された二酸化ケイ素 5.0mg アスコルビン酸 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース−コーティング 20.0mg 調 製： 実施例３の抽出物を、乾燥抽出物として使用した。
各成分をミキサーで乾燥条件で混合し、直後に錠剤に
加工した。
得られた錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのコーティングで被覆した。
実施例９ 市販されている（ドイツ市場、1995年９月）完成したオ
トギリソウの薬学的組成物と本発明による完成した薬学
的組成物との比較 この実施例では、ドイツ市場で1995年９月に入手され
た５個の完成したオトギリソウの薬学的組成物を、調製
物に含まれる抽出物に基づき、それらのヒペルフォリン
量に関して調べ、本発明により調製された完成した薬学
的組成物と比較した。結果を、表IIに示す。本発明によ
り調製された薬学的組成物が、実質的により高いヒペル
フォリン量を有し、それは12ヶ月後にも実質的に安定に
維持されることが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９６１９５１２．８ (32)優先日 平成８年５月14日(1996．5．14) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (72)発明者 ラング フリードリッヒ ドイツ国 ディー−76767 ハーゲンバ ッハ ベルヴァルトシュタインシュトラ ーセ 20 (72)発明者 オシュマン ライネル ドイツ国 ディー−76829 ランダウ アン デン ソレッケルン 57 アー (72)発明者 スタンフ カール−ハインツ ドイツ国 ディー−76228 カールスル ーエ フッフスバウ 27 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 35/78 A61K 47/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒペルフォリンを安定化するのに十分な量
    の有機チオール化合物およびアスコルビン酸およびその
    誘導体からなる群から選択される安定化剤によって、ヒ
    ペルフォリンが、分解又は崩壊に対して安定であること
    を特徴とする、ヒペルフォリンを含むコゴメバオトギリ
    ソウ（Hypericum perforatum L.）（聖ヨハネの草（St.
    John's wort））の安定な抽出物。
  2. 【請求項２】安定化剤が、システイン、グルタチオン、
    アスコルビン酸、およびアスコルビン酸の脂肪酸エステ
    ルからなる群から選択される少なくとも１種であること
    を特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。
  3. 【請求項３】安定化剤が抽出物に基づき0.01％〜５％の
    濃度で存在することを特徴とする、請求項１又は請求項
    ２に記載の安定な抽出物。
  4. 【請求項４】安定化剤が抽出物に基づき0.2％〜１％の
    濃度で存在することを特徴とする、請求項１又は請求項
    ２に記載の安定な抽出物。
  5. 【請求項５】生薬原料（コゴメバオトギリソウ（Hyperi
    cum perforatum L.））が、溶媒が油性抽出剤でないと
    いう条件付で、薬学的に慣用されている無機または有機
    の溶媒あるいはその混合物で抽出され、任意にヒペルフ
    ォリンを安定化するのに十分な量で抽出物調製の間また
    は後に有機チオール化合物、アスコルビン酸およびその
    誘導体の群から選択される安定化剤が添加され、得られ
    た液体抽出物から乾燥抽出物が得られる、ヒペルフォリ
    ンを含む安定な抽出物の調製方法。
  6. 【請求項６】新鮮な生薬原料（コゴメバオトギリソウ）
    が抽出されることを特徴とする、請求項５に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】乾燥された生薬原料（コゴメバオトギリソ
    ウ）が抽出されることを特徴とする、請求項５に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】システイン、グルタチオン、アスコルビン
    酸およびアスコルビン酸の脂肪酸エステルからなる群か
    ら選択される少なくとも１種が、安定化剤として使用さ
    れることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】安定化剤が抽出物に基づき0.01〜５％、好
    ましくは0.2％〜１％の濃度で添加されることを特徴と
    する、請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】溶媒が抽出に使用され、その酸素含量が
    低い又はかなり下げられていたことを特徴とする、請求
    項５に記載の方法。
  11. 【請求項１１】溶媒が水性エタノール、水性メタノー
    ル、５〜８個の炭素原子を有するアルカン、および液体
    もしくは超臨界二酸化炭素の群から選択され抽出のため
    に使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】安定化剤が抽出溶液を乾燥した後に添加
    されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  13. 【請求項１３】安定化剤が慣用されている薬学的添加剤
    とともに完成した薬学的組成物の段階でのみ添加される
    ことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  14. 【請求項１４】光および／または酸素を排除して行なわ
    れることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  15. 【請求項１５】鬱病および精神的不随意的疾患の処置の
    ための請求項１〜４のいずれかに記載の抽出物および慣
    用されている薬学的添加剤を含む薬学的組成物。
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