JP3219235B2 - 白金錯体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、白金錯体 (platin
um complexes) における改良、そして特に、癌細胞に対
する活性をもつ新規の白金錯体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】癌細胞
に対するＰｔ（II）錯体、シスプラチン(cisplatin) 、
〔Ｐｔ（Ｃｌ₂)(ＮＨ₃)₂ 〕の活性は２０年程前に発見
され、そしてこの錯体は主要な医薬となってきた。しか
しながら、シスプラチンは長い間２つの主要な欠点をも
つことが知られている；すなわち、その激しい毒性（特
に腎毒性、むかつき (nausea) 及び嘔吐 (vomiting) 及
び神経毒性）及び（内在的にか又は最初の有望な応答後
に獲得されたかのいずれかの）抵抗性を示す多くの腫瘍
の傾向 (propensity) 。多くの白金錯体が、シスプラチ
ンのかかる制限を克服するための試みにおいて研究され
てきた。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：

【化２】 ｛式中、各Ａが脱離基であり、そして同一物又は異なる
物であってもよく、好適には、ハロ、特にクロロ、ヒド
ロキシ、カルボキシレートであり、又は一緒になって２
座カルボキシレート又はスルフェートを形成し、各Ｂが
同一物又は異なる物であってもよく、ハロ、ヒドロキ
シ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボネート
・エステルであり、Ｚが置換アミンであってその置換基
が腫瘍細胞のＤＮＡストランドへのそのＰｔ原子の接近
を立体的に妨害するものであり、そしてＸがＮＨ₃ 又は
モノ−若しくはジ−アルキル置換ＮＨ₃ である。｝によ
り表されるシス−白金錯体を提供する。

【０００４】好ましくは、本錯体は式（Ｉａ）を有す
る。特に、我々は、Ｚが不飽和環式アミンであり、その
環が１以上の他の複素原子を含むことができ、そして最
も特に、Ｚがピリジンであり、そしてＺがそのアミン窒
素原子に隣接する原子上に置換基をもつ場合、その錯体
が立体的に妨害される傾向をもつことを発見した。

【０００５】この環式アミンは、５−若しくは６−員単
環又は８〜１０−員多環アミン、特に２環、例えばその
アミンがピリジン環の窒素原子を通じて配位される縮合
環系であることができる。このような２環縮合環系の場
合においては、他の環はフェニレンであることができ又
は１以上の複素原子、特に窒素又は酸素を含むことがで
きる。

【０００６】置換環式アミンの場合には、その置換基
は、１〜４炭素原子の低級アルキル又はアルコキシ、
（特にメチル又はメトキシ）、ハロ、（特にクロロ又は
ブロモ）、又はアリール、（特にベンジル）であること
ができる。この置換基はそれ自体低級アルキル又はハロ
で置換されてもよい。用語“低級アルキル”は、１〜６
炭素原子をもつアルキル基を意味する。その環式アミン
は、その配位している窒素原子に隣接するか又はその環
上のどこかのいずれかにおいて他の置換基を担持するこ
とができる。他の置換基は、電子吸引性又は電気供与性
置換基、例えばニトロ及びアルコキシ、例えばメトキシ
を含む。この環式アミンが、縮合環系であってその縮合
環がその環式アミンの２と３位における芳香環であるも
のである場合、置換基は存在してもよいけれども、他の
置換基は全く必要でない。

【０００７】脱離基Ａは当業者によく知られたものから
選ばれることができる。好ましくは、各Ａは、同一物で
あり、そしてクロロであり、又は一緒になってシクロブ
タン−１，１−ジカルボキシレート又はスルフェートを
形成する。式（Ｉｂ）により表されるＰｔ（IV）錯体の
場合には、好ましくは各Ｂは同一物であり、そして好ま
しくはヒドロキシである。

【０００８】我々は、立体的に妨害された錯体のこの新
規のクラスが妨害されないアナログとは異なる化学的特
徴を示し、そしてそれらが、異なる生物学的特性を示す
ということを立証した。これらの特徴に関するテストを
以下に記載する。式（Ｉａ）と（Ｉｂ）により表される
錯体は新規であり、そして本分野において記載されてい
る方法に類似する方法により製造されることができる。
例えば、混合アンミン／アルキルアミン・リガンドをも
つ白金錯体の一般的な製造は、 PD Braddock et al Che
m.Biol.Interactions 1975, II, 145により与えられ
る。我々はＥＰ３２８２７４(Johnson Matthey) をも引
用する。

【０００９】必要な出発物質はそれ自体公知である。本
発明に係る錯体は、インビトロにおいて癌細胞に対する
活性を示す；いくつかの錯体はインビボにおいてもテス
トされ、そしてまた興味ある活性を示した。これらの錯
体は、特に、シスプラチンによる処理に対して、現存の
商業的な白金抗癌錯体に対して抵抗性である癌細胞に対
して異なる活性を示す傾向があり、そしてそれ故、これ
らの錯体は腫瘍の治療における使用について示唆され
る。

【００１０】本発明のさらなる態様に従って、医療にお
ける使用のために、そして特に癌の治療における使用の
ために、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表される錯体を
提供する。本発明のさらなる態様は、癌の治療のための
薬物の製造における式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表さ
れる錯体の使用を提供する。あるいは、式（Ｉａ）又は
（Ｉｂ）により表される錯体の医薬としての有効量を治
療の必要な患者に投与することを含んで成る癌の治療方
法を提供する。

【００１１】本活性錯体は、よく知られた原理に従って
配合される医薬組成物の形態で投与されることができ
る。従って、本発明のさらなる態様は、医薬として許容
される希釈剤又は担体及び場合により１以上の他の治療
剤と混合されて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）により表され
る化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。このよう
な組成物は、注射のための溶液又は懸濁液の形態である
ことができ、又はカプセル、錠剤、糖衣剤、又は他の固
体組成物において、又は経口投与のための溶液又は懸濁
液として、存在してもよく、又はペッサリー又は座剤に
配合され、又は上記いずれかの持続性放出形態にあるこ
とができる。好適な希釈剤、担体、賦形剤及び他の成分
は公知である。表在局所的投与のための組成物、例えば
軟膏又はクリームを配合し、又は経皮パッチとして投与
されることが望ましいかもしれない。

【００１２】本発明に係る医薬組成物は、慣用の医薬方
法に従って決定される投与量を含むことができ、好適に
は、単一の単位投薬又は多数のより小さな単位投薬にお
いて、１日当り０．１〜１００mg／kg体重のヒトにおけ
る投与量レンジ内で活性化合物を提供する。好ましい投
与量レンジは１日当り１〜３０mg／kg体重である。

【００１３】本発明に係る錯体は、単独で又は、１回の
治療又は治療の経過として又は副作用を克服し又は軽減
しあるいは生物利用能を改善するために他の医薬との併
合療法の一部としてのいずれかにおいて他の化学療法
剤、例えばシスプラチンとの組合せにおいて、又は他の
療法、例えば放射線治療との組合せにおいて、投与され
ることができる。

【００１４】いずれの理論にも拘束されることを欲しな
いが、本発明に係る錯体は妨害されていないアナログ、
例えばシスプラチンに比較して癌細胞内のＤＮＡに対し
て増加した選択性を示すということは本発明者らには明
白である。Tobe et al (Wadley Medical Bulletin ７,
1, 114-135) によって、白金原子に近いバルキーな置換
基の立体的効果がそこでの置換反応の速度に対して深大
な効果をもつということが報告されている。この時点に
おいては、第１アミン上のその置換基の変化は、ＤＮＡ
へのＰｔ錯体の結合の速度と程度に影響を及ぼすような
方法の系統立った研究は全く企てられていなかった。本
発明は、アミンよりもむしろ、置換された複素環式リガ
ンドの使用により白金原子にできるだけ近く立体的妨害
を導入し、そして我々は、本発明に係る錯体が予期せぬ
利点を示すと信じている。特に、本発明に係る錯体は、
減少された抵抗係数 (resistance factors) を示す（抵
抗係数は、シスプラチンに対して抵抗力を顕出したセル
ラインの誘導体に対する活性に対する、癌細胞の親系に
対する錯体の活性の比である。）。例えば、シスプラチ
ンに対して感受性のあるセルラインから誘導されるＣＨ
１異種移植片 (Institute of Cancer Research, Sutto
n, Surrey) においては、シスプラチンは、その最大耐
性投薬において有意な活性を示すが、その腫瘍は衰退す
る。新規の錯体〔ＰｔＣｌ₂(ＮＨ₃)（２−メチルピリジ
ン）〕は、僅かに小さな効力を示し、これは、シスプラ
チンよりもより大きな投与量が必要であるが、この錯体
が治癒効果を示し、そして腫瘍が衰退しない(not grow
back) 。

【００１５】我々は、シスプラチン、及び全ての公知の
抗腫瘍活性Ｐｔ錯体が、癌細胞内のＤＮＡに結合し、Ｄ
ＮＡストランドの架橋形成を生じさせると信じている。
この全結合の約１０％はストランド間架橋である。本発
明に係る特定の錯体を用いた我々のテストは、ストラン
ド間に検出可能な架橋が全く存在しないということを示
している。これは、異なる作用機構を示している。

【００１６】

【実施例】本発明をこれから以下の調製的実施例を参照
しながら説明する。 実施例１（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルピリ
ジン）白金（II） ＫＣｌ（２．２ｇ、２９．５mmol）とＫ〔ＰｔＣｌ₃(Ｎ
Ｈ₃)〕（１０ｇ、２８mmol）を水（１００ml）に溶解
し、そして水（１５ml）中のＫＩ（１３．９０ｇ、８４
mmol）の添加の間撹拌した。２−メチルピリジン（２．
８ｇ、３０mmol）を次に添加した。３時間の撹拌の後、
（ＳＰ−４−３）−アンミンジヨード（２−メチルピリ
ジン）白金（II）の黄色い沈澱を濾過により集め、水
で、そして次にメタノールで洗浄し、そして真空中で乾
燥させた。収量８．０６ｇ。この固形物を水（５０ml）
中のＡｇＮＯ₃ （４．７８ｇ、２８．１mmol）の撹拌溶
液に添加し、そして暗所で６時間撹拌を続けた。ハロゲ
ン化銀を除去するために濾過した後、その濾液を濃ＨＣ
ｌ（４．５ml、約４９．５mmol）で処理し、そして３日
間撹拌した。得られた薄黄色の固体を濾過により集め、
水で次にアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて
（ＳＰ−４−３）−アンミンジクロロ（２−メチルピリ
ジン）白金（II）（５．７８ｇ、５２％）を得た。実測
値：Ｃ １９．４、Ｈ ２．７、Ｎ ７．３、Ｃｌ １
８．９％；Ｃ₆ Ｈ₁₀Ｎ₂ Ｃｌ₂ ＰｔはＣ１９．５、Ｈ
２．７、Ｎ ７．４、Ｃｌ １８．９％を要求する。

【００１７】類似の手順を用いて、以下の化合物を製造
した：

【００１８】

【表１】

【００１９】実施例７（ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV） 実施例４の生成物、〔（ＳＰ−４−３）−アンミンジク
ロロ（２，４−ジメチル−ピリジン）白金（II）〕、
（２．０ｇ）、ヘプタン（５ml）、水（２．９ml）及び
Ｈ₂ Ｏ₂ （３０ｗ／ｖ％ ２．９ml）を激しく撹拌し、
そして２時間還流した。冷却の間、その黄色の固形物を
濾過により集め、Ｈ₂ Ｏで洗浄し、そして乾燥させて
（ＯＣ−６−４３）−アンミン−ジクロロジヒドロキソ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）を得た（１．
７４ｇ、７７％）。実測 Ｃ １９．７７、Ｈ ３．０
３、Ｎ ６．５２、Ｃｌ １６．５７％、Ｃ₇ Ｈ₁₄Ｎ₂
Ｃｌ₂Ｏ₂ ＰｔはＣ １９．８１、Ｈ ３．３０、Ｎ
６．６０、Ｃｌ １６．７５％を要求する。

【００２０】実施例８（ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラトジクロロ
（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV） 実施例７の生成物、（ＯＣ−６−４３）−アンミンジク
ロロジヒドロキソ（２，４−ジメチルピリジン）白金
（IV）（１．５ｇ）を無水酪酸（５．６ｇ）中に懸濁
し、そして室温で３日間撹拌した。薄黄色の固形物を濾
過により集め、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、そして真空中
で乾燥させて（ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラ
トジクロロ（２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）
（１．１７ｇ）を得た。実測値 Ｃ ３１．４、Ｈ
４．５、Ｎ ４．９、Ｃｌ １２．５；Ｃ ₁₅Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ
₄ Ｃｌ₂ ＰｔはＣ ３１．９、Ｈ ４．６、Ｎ ５．
０、Ｃｌ １２．６％を要求する。 実施例９アンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）
（２，４−ジメチルピリジン）白金（II） ２，４−ジメチルピリジン（１．６５ｇ）を水（６０m
l）中のＫ〔ＰｔＣｌ₃((ＮＨ₃)〕（５．０ｇ）、ＫＣｌ
（１．１ｇ）及びＫＩ（６．９５ｇ）の溶液に添加し
た。室温で３時間撹拌した後、この黄色の沈澱を濾過に
より集め、水そして次にメタノールで洗浄し、そして真
空中で乾燥させた。この化合物を水（３０ml）とアセト
ン（５ml）中のＡｇＮＯ₃ （２．９４ｇ、１．９５mmo
l）の溶液に添加し、そして５時間暗所で撹拌した。こ
の混合物を濾過してハロゲン化銀を除去し、そしてその
濾液を、２カリウム・シクロブタン−１，１−ジカルボ
キシレート（１３．２mmol）の温（６０℃）溶液に滴下
した。この溶液を６０℃において２時間維持し、次に室
温で一夜放置した。この溶媒を真空中で留去し、そして
その白色固体を最小量の温ＥｔＯＨ中に溶かし、濾過
し、そして−２０℃で保存した。４時間後、白色結晶材
料を濾別し、冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させた
（収率０．８１ｇ）。ＮＭＲは約０．９mol ＥｔＯＨ／
Ｐｔと一緒に所望の化合物を示した。（NMR, CD₃ODδ
8.7 d (1H), 7.3 s (1H), 7.1 d (1H), 3.6 q(CH ₃CH ₂O
H), 3.1 S (3H), 2.9 m (4H), 2.4 s (3H), 1.9 m (2
H), 1.2 t(CH ₃CH₂OH). 微量分析の実測 Ｃ ３４．
８、Ｈ ５．１、Ｎ ５．３、Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄ Ｐｔ．
０．９ＥｔＯＨはＣ ３５．３、Ｈ ４．７、Ｎ ５．
６％、ＩＲ１６２９cm^-1（結合カルボキシレート）を要
求する。

【００２１】本発明に係る錯体を(Kelland et al, Canc
er Research 53, 2581-2586, June1993により記載され
た）確立されたテスト手順に従って細胞培養において増
殖させたヒト癌セルラインに対してテストした。結果
を、商業的錯体シスプラチン(cisplatin) 及びカルボプ
ラチン(carboplatin) との比較において、以下の表１に
示す。これらの結果を、シスプラチン−耐性セルライン
についての括弧内の抵抗係数と共に、細胞増殖について
50％の減少を達成するのに必要な濃度（μＭ）において
与える。ＨＸ６２とＳＫＯＶ３はシスプラチンに元来−
耐性であり、そしてシスプラチンに耐性であるように品
種改良されたセルラインは、４１ＭＲにおけるように名
称Ｒをもつ。それについて感受性の相手が全く存在しな
いＨＸ６２とＳＫＯＶ３についての抵抗係数は、４１Ｍ
ライン、元来シスプラチンに感受性のラインについての
ＩＣ₅₀で割ることによって割られている。

【００２２】

【発明の効果】シスプラチンそれ自体の抵抗係数はかな
り高いことはもちろん驚くべきことではないが、他の商
業的錯体、カルボプラチンもシスプラチン−耐性セルラ
インを用いてはほとんど有効でないということが分か
る。本発明に係る錯体は、商業的物質に比べて減少され
た抵抗係数を明白に示し、そしてこれは利点として評価
される。

【００２３】

【表２】

【００２４】実施例１の化合物をＢａｌｂ Ｃマウスに
おける毒性学的研究及び薬理学的研究のために使用し
た。結果を表２に与える。

【００２５】

【表３】

【００２６】肝臓、腎臓、脾臓、胃腸管、脳又は皮膚の
有意な組織学的証拠は、実施例１の化合物のＬＤ₁₀投与
量を受容したマウス内では全く観察されなかった。対照
マウスに比較して処理マウス（ＬＤ₅₀投与量）におけ
る、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、アラニン・
アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、消化管二糖類、
マルトース、スクロース及びトレハロース、並びに尿素
及びクレアチニンのレベルにおける有意差は全く存在し
なかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バリー アンソニー ミュラー イギリス国，バークシャー，アールジー １ ５エスビー リーディング，カーナ ーボン ロード 17 審査官 伊藤 幸司 (56)参考文献 特開 昭64−52788（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1992），Ｖ ｏｌ．31，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ 634 −639 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（1991），Ｖ ｏｌ．51，Ｎｏ．７，ｐａｇｅｓ 1866 −1875 ＥＵＲ．Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．−Ｃ ＨＩＭ．ＴＨＥＲ．（1986），Ｖｏｌ. 21，Ｎｏ．４，ｐａｇｅｓ 321−327 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 15/00 A61K 31/555 A61P 35/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）： 【化１】 ｛式中、各Ａがハロ、ヒドロキシ、カルボキシレートで
   あり、又は一緒になって２座カルボキシレート又はスル
   フェートを形成し、 各Ｂが同一の又は異なるものであってもよく、ハロ、ヒ
   ドロキシ、カルボキシレート、カーバメート又はカーボ
   ネート・エステルであり、 Ｚが置換アミンであってその置換基が腫瘍細胞のＤＮＡ
   ストランドへのＰｔ原子の接近を立体的に妨害するもの
   であり、 ここで、Ｚは、上記アミンの窒素原子を介してＰｔに配
   位する不飽和環状アミンであり、この環状アミンは１以
   上の他の複素原子を含むことができ、そしてＺは、上記
   アミンの窒素原子に隣接する原子の上に置換基をもち、
   そしてＸはＮＨ₃である。｝により表されるシス−白金
   錯体。
2. 【請求項２】 前記Ｚが５−若しくは６−員の単環又は
   ８〜１０−員の多環アミンである、請求項１に記載の錯
   体。
3. 【請求項３】 前記Ｚが縮合環系をもつ２環アミンであ
   る、請求項１に記載の錯体。
4. 【請求項４】 前記Ｚが、その縮合環が前記環状アミン
   の２位と３位における芳香環であるところの縮合環系で
   ある環状アミンである、請求項１に記載の錯体。
5. 【請求項５】 前記Ｚがピリジン環である、請求項１に
   記載の錯体。
6. 【請求項６】 前記置換基が１〜４炭素原子をもつアル
   キル基、１〜４炭素原子をもつアルコキシ基、アリール
   基又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項に
   記載の錯体。
7. 【請求項７】 前記Ｚが、その２位において１〜４炭素
   原子から成る低級アルキル又はアルコキシにより置換さ
   れたピリジンである、請求項５に記載の錯体。
8. 【請求項８】 各Ａがクロロであり又はＡが一緒になっ
   て２座カルボキシレートを形成する、請求項１に記載の
   錯体。
9. 【請求項９】 （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ
   （２−メチルピリジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２−エチルピ
   リジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２−メチルキ
   ノリン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２，４−ジメ
   チルピリジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２−イソプロ
   ピルピリジン）白金（II）； （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロロ（２，６−ジメ
   チルピリジン）白金（II）； （ＯＣ−６−４３）−アンミンジクロロジヒドロキソ−
   （２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）； （ＯＣ−６−４３）−アンミンビスブチラトジクロロ
   （２，４−ジメチルピリジン）白金（IV）；及び アンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラト）
   （２，４−ジメチルピリジン）白金（II）から選ばれ
   る、請求項１に記載の錯体。
10. 【請求項１０】 （ＳＰ−４−３）−アンミン−ジクロ
    ロ（２−メチルピリジン）白金（II）である、請求項９
    に記載の錯体。
11. 【請求項１１】 医薬として許容される希釈剤又は担体
    及び場合により１以上の他の治療用剤と混合されて、請
    求項１〜１０のいずれか１項に記載の錯体を活性成分と
    して含む、癌の治療のための医薬組成物。
12. 【請求項１２】 単位投薬形態にある、請求項１１に記
    載の組成物。
13. 【請求項１３】 経口投与のための、請求項１１又は１
    ２に記載の組成物。