JP3215703B2

JP3215703B2 - 造影剤

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Publication number: JP3215703B2
Application number: JP50518691A
Authority: JP
Inventors: アルメン，トルステン; ボオート，ラース; オエクセンダル，アエウドン・ネシエアイム; イユンゲ，ペル
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1990-03-09
Filing date: 1991-03-07
Publication date: 2001-10-09
Anticipated expiration: 2016-10-09
Also published as: HRP930773B1; CZ285071B6; AU7345191A; PT96978A; RO111543B1; MY105493A; WO1991013636A1; GR3033898T3; LV10058B; NO304352B1; DZ1506A1; ES2090315T5; SK278621B6; GEP19971155B; KR100189271B1; HRP930773A2; CN1056058A; YU40891A; GB9020091D0; IE910775A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は造影剤（contrast media）、特にＸ線造影
剤、そして更にとりわけいわゆる非イオン造影剤に関す
る。

造影剤は一般に２つの群、いわゆるイオン及び非イオ
ン造影剤にはいる。これらにおいては、造影薬剤（cont
rast agent）は、担体の流体中では、それぞれイオンの
形態又は分子もしくは粒子の形態である。

造影剤は、対象の画像、一般にヒト又はヒトでない動
物の体の画像中画像のコントラストを高めるために、医
療用画像形成操作、例えばＸ線、磁気共鳴及び超音波画
像形成の際投与することができる。この結果高められた
コントラストにより、異なった器官、組織型又は体の区
画を一層明瞭に観察又は識別することができる。Ｘ線画
像形成においては、造影剤は、それらが分布する体の部
位のＸ線吸収特性を変えることによって機能するが、一
方磁気共鳴造影剤は、共鳴信号から画像が発生する核、
一般には水プロトンの特性的な緩和時間T₁及びT₂を変え
ることによって一般に機能し、そして超音波造影剤は、
それらが分布する体の部位における音の速度又は密度を
変えることによって機能する。

しかし明らかに、造影剤としてのある材料の有用性
は、それが投与される対象に対するその毒性その他の好
ましくない作用によって大きく左右される。前記の製剤
（media）は、通常直接治療効果を達成するためではな
く、診断の目的で使用されるので、新しい造影剤を開発
する時には、細胞又は体の種々の生物学的機構に対して
できるだけ少ない作用を有する媒体を開発することが望
まれている。そのことにより一般に、動物の毒性が低く
なり、好ましくない臨床効果が低くなるからである。

造影剤の毒性及び好ましくない作用は、製剤の成分、
例えば溶剤又は担体、並びに造影薬剤及びその成分（例
えばイオン系である場合にはイオン）及び代謝物が一因
をなしている。

次の主な造影剤の毒性及び好ましくない効果に寄与す
る要因が認識されている： − 造影薬剤の化学毒性、 − 影剤の重量モル浸透圧濃度（osmolality）及び − 造影剤のイオン組成（又はその欠如）。

即ち、例えば、冠血管造影においては、循環系中への
造影剤の注射は、心機能に対していくつかの重篤な作
用、いくつかの造影剤の血管造影における使用を制限す
る程重篤な作用を伴なった。

この操作においては、短時間循環系を血流ではなく造
影剤のかたまり（bolus）が通ること、並びに造影剤と
それが一時置換する血液との化学的及び物理化学的性質
の相違が望ましくない作用、例えば不整脈、QT延長、そ
して特に、心収縮力の低下及び心室細動の発生を起こす
可能性がある。造影剤の循環系中への注入、例えば血管
造影の間の心機能に対するこれらの負の作用について多
くの研究があり、これらの作用を低下させるか又は除く
手段が広く求められている。

確認のために、現代の低浸透圧モル非イオン造影剤
は、一般に有意な毒性又は好ましくない作用を示さない
ので、大部分の患者に全く適していることに触れるべき
である。しかし、造影剤への組織の曝露が長くなる可能
性がある時、例えば造影剤のプールが、例えば狭窄症、
カテーテルの留置、PTCA（経皮トランスルミナル冠血管
形成（percutaneous transluminal coronary angioplas
ty））介在による閉塞の結果として形成されることがあ
る場合の使用のためには尚一層バランスされている造影
剤が特に望まれている。

最も常用されるＸ線造影剤は、造影薬剤としてヨウ素
含有物質を含有している。（比較的高い原子量を有する
ヨウ素は、したがってＸ線に対して比較的大きい断面を
有している）。

即に、血管造影において使用される造影剤は、250〜5
0mgI/mlの高いヨウ素濃度を有していてよく、この濃度
範囲において、比1.5のイオン造影剤（例えばdiatrizoa
te,iothalamate,ioxithalamate,iodamide及びmetrizoat
e）は、正常ヒト血漿の５〜９倍の重量モル浸透圧濃度
を有し、比３のイオン造影剤（例えばioxaglate）又は
比３の非イオン造影剤（例えばmetrizamide,iopromide,
iopentol,iopamidol及びiohexol）は、同じヨウ素濃度
において比1.5のイオン造影剤の約1/2の重量モル浸透圧
濃度、比６の非イオン造影剤の約1/4の重量モル浸透圧
濃度を有している。比６のイオン造影剤は、低張（hypo
tonic）であるヨウ素濃度においてさえ使用してよい。

上のパラグラフ中「比３」（ratio 3）とは、ヨウ素
原子数対造影薬剤粒子（即ちイオン又は分子）の比が３
であることを意味する。比1.5のイオン及び比３の非イ
オン造影薬剤は、一般に１つのトリヨードフェニル部分
を含有し、比３のイオン及び比６の非イオン造影薬剤
は、一般に２つのトリヨードフェニル部分を含有する。

即ち、たいていは、例えば250mgI/mlの濃度において
は、Ｘ線造影剤は高張（hypertonic）となる。この高張
性は、浸透効果、例えば赤血球、内皮細胞、並びに心及
び血管筋細胞からの水の流出を引き起こす。水の損失は
赤血球を堅くし、高張性、化学毒性及び最適でないイオ
ンの構成は、別々にか又はいっしょになって筋細胞の収
縮力を低下させ、そして小血管の拡張及びその結果とし
て血圧の低下を引き起こす。

即ち、等張又は既に高張の造影剤にイオンを添加する
ことは、高張を招来するか又は増大させ、したがって浸
透副作用を増大させるので、このことは一般に余りすす
められていない。

しかし、上述したように、造影剤の毒性及び好ましく
ない作用に寄与する重要な因子は、造影剤のイオンの構
成、又は造影剤中イオンが全くないことである。必然的
に、イオン造影剤は、対イオン、普通にはアニオンであ
るヨウ素含有イオンに対する対カチオンを含有する。こ
れらのイオン造影剤のカチオンの組成について多くの研
究がなされており、商業上はカチオンはナトリウム（Na
⁺）及び（又は）メグルミン（Meg⁺）であることが多い
が、血漿イオン、ればカルシウム、カリウム及びマグネ
シウムも包含させることができる。

心筋収縮力の低下は、ナトリウムイオン濃度を増大さ
せることによって一層重くなることが一般に認められて
いるが、平滑筋の収縮性に対する造影剤の効果を決定す
るためのコウモリの翼についてのAmineの結果（Acta Ra
diologica Diagnosis 17:439〜448（1976）参照）は、
正常血漿カチオン（即ちナトリウム、カリウム、マグネ
シウム及びカルシウム）の正常血漿イオン濃度がないこ
とは、筋肉の収縮性に好ましくない影響を及ぼすことを
示唆した。SimonらAJR 114:801〜816（1972）のdiatriz
oateをベースとするイオン造影剤についての結果は、造
影剤中ナトリウムイオン濃度が正常血漿レベルよりかな
り低下する場合冠血管造影において心房細動の危険性が
あることを強く示唆した。更に研究は一般に、造影剤中
ナトリウムイオン濃度が約3.2〜2.6mMより低下するとき
に心房細動が起こることを示唆している（Morris,Inves
tigative Radiology 23:S127〜S129（1988）参照）。確
かに、非イオン造影剤による心房細動の発生は許容でき
ない程高いかもしれないという懸念もあった（PiaoらIn
vestigative Radiology 23:466〜470（1988）参照）。

ナトリウム及びメグルミンカチオンを含有するイオン
造影剤にカルシウム及びマグネシウムイオンを添加する
ことにより、血液脳関門に対する効果は減少する可能性
があること、又動物の急性静脈内毒性は低下する可能性
があることも見出されている。

しかし本発明者らの研究は、マグネシウム又はカルシ
ウムの血漿レベルの添加が驚くべきことに不整脈、特に
心房細動の望ましくない増加を招来する可能性があるこ
と、そしてカルシウムのこのレベルが心収縮力の望まし
くない増大も招来する可能性があることを示している。

以前の研究は又、造影剤中ナトリウムイオンの存在が
ヒトの血液中赤血球集合体形成の低下、又赤血球集合の
低下を招来することを示している。その結果Zuckerら
（Investigative Radiology 23:S340〜S345（1988）参
照）は、非イオン造影剤iohexolがNaClとして添加して1
5mMの濃度でナトリウムを含有するように処方すれば、
浸透圧モル濃度の許容されない程大きい増加を同時に起
こすことなしに赤血球集合を減少させることができるか
もしれないことを示唆している。

しかし、研究は、Ｘ線造影剤への血漿イオンの添加が
この媒体の生物学的効果を変えることがあることを示し
ているが、上述したとおり、高張性の組成物にイオンを
添加すると高張性を増大させ、そしてその結果浸透効果
を増大させることが認められる。したがって、造影剤の
場合にはこの製剤中に低いナトリウム濃度を組み入れる
ことによって心房細動及び赤血球集合の発生を低下させ
ることかできること、又正常血漿カチオンの正常血漿濃
度を組み入れることによって筋肉細胞収縮力の望ましく
ない変化を減少させることができることを文献は示して
いるが、一方造影剤のための最適カチオン含量に関して
は、文献は当該技術の中で一致を示さず、そして矛盾さ
えしている。

しかし本発明者らは、WO−Ａ−90/11094中報告された
とおり、非イオン造影剤のいくつかの負の作用、特に不
整脈（例えば心房細動）の発生、赤血球の集合及び心収
縮力の低下をナトリウムイオンの比較的低濃度、例えば
約30mMの組み入れによって低下又は除きさえすることが
でき、この改善は造影剤が初め高張である場合でさえこ
の添加が支持されるものであることを見出した。

本発明者らは今回、冠血管造影の際の造影剤の望まし
くない作用を別の血漿カチオンの塩の特定の濃度の組み
入れによって尚一層低下させることができることを見出
した。本発明者らは特に、心収縮力及び赤血球集合に対
する負の作用、並びに不整脈の発生の可能性を尚一層低
下させることができることを見出した。

即ち、ヒトの血液についての生体外試験において本発
明者らは、２種以上の血漿カチオンが使用されるとき、
Ｘ線造影剤に電解質を添加する赤血球集合阻止作用が大
きくなることを見出した。更に動物モデルにおいて本発
明者らは、カルシウムの包含が、ナトリウム単独を用い
て達成可能な程度を超えて心収縮力に対する好ましくな
い作用を更に低下させることを見出した。更にとりわ
け、カルシウムを包含させることにより、ナトリウム含
有造影剤を用いて起こる可能性がある冠状動脈灌流の間
の初期心収縮力低下を減少又は実質的に除くことができ
る。しかしカルシウムの添加は、心収縮力の望ましくな
い増大を避け、そして不整脈の起こることの増大を避け
るため、比較的少量でなければならない（一般にカルシ
ウム対ナトリウムの比は、血漿中の比より下でなければ
ならない）。動物モデルにおいて本発明者らは、この造
影剤中比較的少量のカリウム及び（又は）マグネシウム
の包含によって不整脈（れば心房細動）の発生を一層低
下させることができることも見出した。更に本発明者ら
は今、造影剤、特に非イオンＸ線造影剤中血漿カチオン
の包含は、補体血中タンパク質（complement blood pro
teins）の血清濃度を低下させるこの製剤が有する作用
を低下させるのに役立つことを見出している。更に本発
明者らは、添加された血漿アルカリ土類金属カチオンの
赤血球集合を低下させる作用が添加された血漿アルカリ
金属カチオンの作用より著しいことを見出している。

このことを一面から見れば、本発明は、造影剤薬剤
（好ましくは非イオン造影薬剤、又好ましくはヨウ素含
有Ｘ線造影薬剤、最も好ましくは非イオンヨウ素含有Ｘ
線造影薬剤）及び15〜75mM Na（好ましくは20〜70、特
に好ましくは25〜35mM Na）のナトリウムイオン濃度を
与える生理的に耐容されるナトリウム化合物が溶解され
ている生理的に耐容される水性担体媒体よりなる造影剤
であって、該担体媒体の中に少なくとも１種の生理的に
耐容されるカルシウム塩及び場合によっては又生理的に
耐容されるカリウム及びマグネシウム塩から選択される
少なくとも１種の塩が溶解され、該カルシウム及びカリ
ウムの全濃度が、0.8mM Caまで（好ましくは0.05〜0.
7、とりわけ0.1〜0.6そして特に0.15〜0.4mM Ca）及び2
mM Kまで（好ましくは0.2〜1.5、とりわけ0.3〜1.2、特
に0.4〜0.9mM K）であることを特徴とし、そしてナトリ
ウム対カルシウムイオンの比が55より大きく、好ましく
は60より大きく、特に100〜250である（ナトリウム対カ
リウムイオンの比は、好ましくは又15より大きく、更に
好ましくは20より大きく、更にとりわけ30より大きく、
例えば25〜80である）ことを特徴とする造影剤を提供す
る。

好ましくはこの造影剤の重量モル浸透圧濃度は少なく
とも270、とりわけ少なくとも280、更に好ましくは少な
くとも290、そしてとりわけ好ましくは（特に造影薬剤
が比６の比イオンＸ線造影薬剤である場合）290〜320mo
sm/kg H₂Oである。

本発明の造影剤は、好ましくは0.8mM Mgまで、好まし
くは0.6mM Mgまで、更にとりわけ0.5mM Mgまで、例えば
0.05〜0.4mM Mg又は更に好ましくは0.1〜0.25mM Mgの濃
度でマグネシウムイオンを含有する。この製剤がカルシ
ウム及びマグネシウム塩を含有する場合には、カルシウ
ム対マグネシウムの比は好ましくは、少なくとも約1.
4、好ましくは少なくとも約1.5、可能性としては少なく
とも正常血漿の比（約2.9）又はいくらか高く、例えば
３〜８である。

本発明の造影剤中ナトリウム対カルシウムイオンの比
のバランスは、低い比の非イオンＸ線造影薬剤を含有す
る製剤及び低いナトリウム濃度を持つ製剤の場合特に重
要である。即ち、ナトリウム対カルシウム比は、「比
ｎ」の造影薬剤について好ましくは300/nより大きく、
とりわけ350/nより大きく、更に特に375/nより大きく、
そして最もとりわけ400/nより大きい。

一般的にいうと、本発明による造影剤は、次の濃度範
囲でナトリウム及びその他の血漿カチオンを含有する：ナトリウム 15〜75mM カルシウム 0.05〜0.6mM カリウム 0.0〜0.2mM マグネシウム 0.0〜0.4mM 本発明による造影剤は、好ましくは４種の血漿金属カ
チオン、ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネ
シウム全部のバランスのとれた混合物を含有するが、ナ
トリウム及びカルシウムそして場合によってはカリウム
及びマグネシウムのうち１種の組合せ、特にナトリウム
及びカルシウムを、例えば上記の範囲の濃度で使用して
もよい。カルシウムは、ナトリウム含有造影剤の場合に
起こる心収縮力の初期の低下に対して反対に作用するこ
とが見出されており、他の血漿カチオンとのカルシウム
の組合せは、カルシウム単独を使用した場合に必要なも
のより低いカルシウム濃度においてこの反対作用を達成
することができるだけではなく、不整脈の発生を低下さ
せるという驚くべき有益な作用も有する。

一般に、造影剤中ナトリウム濃度が特定された範囲の
上限に近い場合には、最低の望ましいナトリウム対アル
カリ土類金属カチオンの比は、特定された範囲の下限に
近いナトリウム濃度の場合より低い。

比６以上の造影薬剤を用いると、他の血漿カチオンと
ナトリウムとの濃度の比についての最高値は、一般に正
常血漿中の比に近い（例えば30％以内）；それより低い
比の造影薬剤を用いると、これらの血漿カチオン対ナト
リウムの比についての最高値は、血漿の値（Ca、Ｋ及び
Mgについて約0.017、0.026及び0.006）より低く、例え
ば50又は60％も低い。

低い比の造影薬剤の場合には、ナトリウムイオン濃度
は、好ましくは25〜35mM Naの範囲であり、他の血漿カ
チオンは、好ましくは次の濃度範囲で存在する：カルシウム 0.1〜0.3mM、例えば0.1〜0.2mM カリウム 0.0〜1.2mM、とりわけ0.3〜0.9mM、例
えば0.3〜0.6mM マグネシウム 0.0〜0.2mM、とりわけ0.05〜0.2mM、
例えば0.1mM 即ち、低い比の造影薬剤に対する２つの特に好ましい
組成物は、次の濃度（又はその0.05mM以内）のカチオン
を含有する：ナトリウム 30mM カルシウム 0.15mM カリウム 0.90mM又は0.40mM マグネシウム 0.10mM これらの濃度及び濃度の範囲は、すべての普通のヨウ
素濃度、例えば140〜350mgI/mlにおいて低い比の造影薬
剤の場合一般に好ましい。

高い比の造影薬剤の場合には、290mosm/kg H₂Oより低
いベースの重量モル浸透圧濃度を持つ組成物（即ち塩の
不存在下に低浸透性である組成物）は、好ましくは金属
塩単独によるか又は金属塩と生理的に耐容性の、好まし
くは非イオン性の、浸透作用剤（osmoactive agent）と
の組合せによって等張性又は高張性とする。

非イオン性浸透活性剤、例えばポリオール、特に糖又
は糖アルコール、殊にヘキシトール、例えばマンニトー
ル、ソルビトール、キシリトール及びグルコース等の化
合物を、一般に150mMまで、好ましくは100mMまで、例え
ば30〜80mM（例えば150mosm/kg H₂Oまでの重量モル浸透
圧濃度等に相当する）の濃度で使用することができる。
前記の浸透活性剤が使用される場合には、低い比の造影
薬剤の場合について上に特定されたナトリウム、カリウ
ム、カルシウム及びマグネシウムの濃度、例えば： Na 25〜35mM、とりわけ30mM Ca 0.1〜0.3mM、とりわけ0.1〜0.2mM K 0.1〜1.2mM、例えば0.3〜0.6mM Mg 0.0〜0.2mM、とりわけ0.05〜0.2mM を使用することが好ましい。

この場合には、造影剤を等張又はわずかに高張（例え
ば320mosm/kg H₂Oまで）にするのに充分な浸透作用剤が
使用される。このような処方の２つの好ましい例は、比
が６の造影薬剤（例えば150mgI/mlにおいて）を使用
し、次の濃度（又はその0.05mM以内）のカチオンを含有
する。

Na 30mM Ca 0.15mM K 0.9mM及び0.4mM Mg 0.1mM マンニトール 80mM 高い比の造影薬剤のベースの重量モル浸透圧濃度が、
浸透圧重量モル濃度を等張性（又はわずかに高張性）に
するのに金属塩の使用を要するのみである程度に充分等
張性に近い場合には、使用される濃度は好ましくは次の
範囲である： Na 65〜75mM Ca 0.3〜0.6mM K ０〜2mM、とりわけ0.5〜2.0mM Mg ０〜0.4mM、とりわけ0.1〜0.4mM 比が６の造影薬剤を使用するこのような処方の好まし
い例は、次の濃度（又はその0.05mM以内）のカチオンを
含有する： Na 70mM Ca 0.40〜0.6mM、例えば0.4、0.5又は0.6mM K 1.5mM Mg 0.25mM 高い比の造影薬剤（例えばiodixanol）が高い濃度、
例えば250〜340mgI/ml、とりわけ270〜320mgI/mlそして
特に約320mgI/mlにおいて使用される場合には、金属塩
は、少量であるが、尚組成物を等浸透性又はわずかに高
浸透性にするのに充分な量、例えば Na 15〜20mM Ca 0.1〜0.3mM K 0.0〜1.2mM、例えば0.0〜0.4mM Mg 0.0〜0.2mM （例えば、Na 18.8mM、Ca 0.3mM、K 0mM、Mg、0mM又はN
a 18.8mM、Ca 0.3mM、K 0.6mM、Mg 0.15mM）の量で使用
されることが好ましい。造影薬剤濃度範囲の下限近く
（例えば、250〜300、とりわけ270mgI/ml）では、次の
カチオン濃度範囲が更に好ましい： Ma 25〜35mM Ca 0.1〜0.5mM K ０〜1.2mM、例えば０〜0.6mM Mg ０〜0.2mM （例えばNa 32.4mM、Ca 0.5mM、K 0mM、Mg 0mM）。

基本的には、本発明は、非イオンＸ線造影剤に金属カ
チオンの組合せを加えた結果生じる高重量モル浸透圧濃
度の増大という否定的な作用より、心房細動及び血球集
合の発生、並びに収縮力の低下を最小にするという肯定
的な作用の結果がまさると決定されたことに存する。

本発明は、とりわけ比３及び６の造影薬剤、例えば前
述したもの、とりわけiohexol,ioversol,iopamidol,iot
rolan,ioxaglate、そして特にiodixanotに適用可能であ
る。（GB−Ａ−1548594、EPPA−83964、BE−Ａ−83635
5、EP−Ａ−33426及びEP−Ａ−108634参照）。

本発明により使用することができる他のＸ線造影薬剤
は次のものを包含する:metrizamide（DE−Ａ−2031724
参照）、iodecimol（EP−Ａ−49745参照）、ioglucol
（US−Ａ−4314055参照）、ioglucamide（BE−Ａ−8466
57参照）、ioglunide（DE−Ａ−2456685参照）、iogula
mide（DE−Ａ−882309参照）、iomeprol（EP−Ａ−2628
1参照）、iopentol（EP−Ａ−105752参照）、iopromide
（DE−Ａ−2909439参照）、iosarcol（DE−Ａ−3407473
参照）、iosimide（DE−Ａ−3001292参照）、iotasul
（EP−Ａ−22056参照）及びioxilan（WO−Ａ−87/00757
参照）。

本発明の造影剤は、前記の薬剤を少なくとも100mgI/m
lの濃度で含有することが特に好ましい。更に、等張性
からの逸脱は、可能であれば最小にするべきであるとい
う一般的な制約があてはまる一方、本発明の造影剤の重
量モル浸透圧濃度は、1osm/kg H₂O未満、とりわけ好ま
しくは850mosm/kg H₂O以下であることが一般に好まし
い。

ナトリウム、カルシウム、カリウム及びマグネシウム
イオンは、便利には生理的に耐容される対イオンとの塩
の形態で本発明の造影剤中に組み入れることができる。
特に適している対イオンは、血漿アニオン、例えばクロ
ライド、フォスフェート及び水素カーボネートイオンを
包含する。しかし、別法としてカチオンは、少なくとも
一部分、生理的に耐容されるキレート剤の塩、例えばナ
トリウムEDTA又はカルシウムジナトリウムEDTAの形態で
組み入れることができる。本発明の造影剤は、便利には
既存の造影剤に、固体としてかもしくは既に溶液状態
で、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ム塩、又は塩混合物もしくはその溶液を添加することに
よって得ることができる。

即ち別の一面より見れば、本発明は造影剤の製法を提
供し、該方法は、造影薬剤、ナトリウムイオン源、生理
的に耐容されるカルシウム塩、所望の場合には更に浸透
作用剤、並びに所望の場合には少なくとも１種の生理的
に耐容されるカリウム又はマグネシウム塩を、場合によ
っては生理的に耐容される水性担体媒体中分散させて後
に、混合し、そして所要の場合には得られた混合物を希
釈し、それによって本発明による造影剤を得ることによ
りなる。

本発明の造影剤は、血管内投与に、そしてとりわけ心
臓画像形成の際使用するのに適している。即ち別の一面
では、本発明は、心臓画像形成の際使用する場合の本発
明による造影剤の製造のための造影薬剤、生理的に耐容
されるナトリウム塩、生理的に耐容されるカルシウム
塩、所望の場合には更に生理的に耐容される浸透作用
剤、並びに所望の場合には少なくとも１種の生理的に耐
容されるカリウム又はマグネシウム塩の使用を提供す
る。

WO−Ａ−90/11094中挙げられた予備的研究は、この出
願の特許請求の範囲によるiodixanol又はiohexol含有造
影剤の場合には、0.3〜0.6mM Ca²⁺又は約0.2mM Ca²⁺の
組み入れがそれぞれ造影剤の特性の改善を更に大きくす
ることを示した。同様に、実験結果は、これら製剤の酸
素付加、例えば酸素飽和もその特性を改善するのに有効
であることを示す。

非イオン造影薬剤に特に最も適用可能であるが、本発
明はイオン造影薬剤、とりわけイオン性ヨウ素含有Ｘ線
造影薬剤、例えばioxaglate（商品名HexabrixでGuerbet
SAから入手可能）にも適用可能である。

即ち別の一面から見れば、本発明は又、イオン造影薬
剤（例えばioxaglate）が溶解されている生理的に耐容
される水性担体媒体よりなる造影剤を提供し、該造影剤
はナトリウム及びカルシウム及び（又は）カリウムイオ
ン、並びに又場合によってはマグネシウムイオンを含有
し、ナトリウムイオン濃度は160mMまで（とりわけ130〜
150mM）であり、カルシウム濃度は1.6mMまで（とりわけ
1.3まで、とりわけ約1.2mM）であり、そしてカリウム濃
度は4.5mMまで（とりわけ約4mMである。このような造影
剤（例えば約330mgI/mlのioxaglate、約140mMのNa、約
1.2mMのCa及び約4mMのＫ）は、好ましくはマグネシウム
イオンも、例えば1mMまで、とりわけ約0.8mMにおいて含
有する。

ここで本発明は、次の限定しない実施例によって更に
説明される。

実施例１造影剤組成： Iohexol^＊（140mgI/ml）塩化ナトリウムを30mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.15mM Ca²⁺ 塩化カリウムを0.4mM K⁺ 塩化マグネシウムを0.10mM Mg²⁺ 固体の塩化物をiohexolに溶解して所望のカチオン濃
度を得る。270、300及び350mgI/mlを含有する組成物、
並びに0.9mM K⁺になるように塩化カリウムを含有する組
成物を同様にして得る。必要な希釈はいずれも注射用水
を用いて行なう。

＊ Iohexolは、商品名OMNIPAQUEでNycomed ASから入手
可能である。

実施例２造影剤組成： Iodixanol^＊（150mgI/ml）塩化ナトリウムを30mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.15mM Ca²⁺ 塩化カリウムを0.4mM K⁺ 塩化マグネシウムを0.10mM Mg²⁺ マンニトールを80mM 塩化物及びマンニトールをiodixanol（Nycomed ASか
ら入手可能）に溶解する。180mgI/mlのiodixanolを含有
する組成物及び0.9mM K⁺になるように塩化カリウムを含
有する組成物を同様にして得る。必要な希釈はいずれも
注射用水を用いて行なう。

実施例３造影剤組成： Iodixanol^＊（150mgI/ml）塩化ナトリウムを70mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.4mM Ca⁺² 塩化カリウムを1.5mM K⁺ 塩化マグネシウムを0.25mM Mg²⁺ 塩化物をiodixanol（Nycomed ASから入手可能）に溶
解する。0.5mM K⁺になるように塩化カリウムを含有する
組成物を同様にして得る。必要な希釈はいずれも注射用
水を用いて行なう。

実施例４造影剤組成： Iodixanol^＊（320mgI/ml）塩化ナトリウムを30mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.15mM Ca²⁺ 塩化カリウムを0.40mM K⁺ 塩化マグネシウムを0.10mM Mg²⁺ 塩化物をiodixanol（Nycomed ASから入手可能）に溶
解する。必要な希釈はいずれも注射用水を用いて行な
う。270mgI/mlのiodixanolを含有する組成物及び0.9mM
K⁺になるように塩化カリウムを含有する組成物を同様に
して得る。

実施例５造影剤組成： Iodixanol^＊（270mgI/ml）塩化ナトリウムを32mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.5mM Ca²⁺ 塩化物をiodixanol（Nycomed ASから入手可能）に溶
解する。必要な希釈はいずれも注射用水を用いて行な
う。320mgI/mlのiodixanolを含有する組成物を同様にし
て得る。

実施例６造影剤組成： Iodixanol^＊（150mgI/ml）塩化ナトリウムを70mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.6mM Ca²⁺ 塩化物をiodixanol（Nycomed ASから入手可能）に溶
解する。必要な希釈はいずれも注射用水を用いて行な
う。30mM Na⁺のナトリウムイオンを含有する組成物を同
様にして得る。

実施例７造影剤組成： Iodixanol^＊（320mgI/ml）塩化ナトリウムを18.8mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.3mM Ca²⁺ 塩化物をiodixanol（Nycomed ASから入手可能）に溶
解する。必要な希釈はいずれも注射用水を用いて行な
う。30mM Na⁺のナトリウムイオンを含有する組成物を同
様にして得る。

実施例８造影剤組成： Ioversol（300mgI/ml）塩化ナトリウムを30mM Na⁺ 塩化カルシウムを0.15mM Ca²⁺ 塩化カリウムを0.4mM K⁺ 塩化マグネシウムを0.1mM Mg²⁺ 塩化物をioversol（Mallinckrodt,Inc.から入手可
能）に溶解し、必要な希釈はいずれも注射用水を用いて
行なう。0.9mM K⁺になるように塩化カリウムを含有する
組成物を同様にして得る。

造影剤のボーラス注入（bolus injection）によって起
こされる心収縮力の変化に対する添加血漿イオンの効果カルシウム Langendorff灌流下のてき出ラット心臓にボーラス注
入されたiodixanol（150mgI/ml）、ナトリウム（70mM,N
aClとして）、並びに０、0.2、0.4、0.6、0.9及び2.4mM
のCa（CaCl₂として）よりなる造影剤0.5mlに暴露の間
（２〜３秒）及び暴露の終り（４〜５秒）における左心
房の発生圧の変化率（△LVDP）（対照期間の測定値に対
する）を測定することにより、カルシウムを含まない場
合、サブ血漿レベルのカルシウムを含む場合及び血漿レ
ベルのカルシウムを含む場合のナトリウムイオン含有造
影剤の注入時の心収縮力の変化を示した。

iohexol 140mgI/mlおよびナトリウム30mM（NaClとし
て）よりなる造影剤に対する０、0.1、0.2及び0.3mM Ca
（CaCl₂として）の効果を、1mlのボーラス注入の後同様
にして測定した。

iodixanol（300mgI/ml）、ナトリウム（24mM、NaClと
して）及び０、0.2及び0.4mM Ca（CaCl₂として）を含有
する造影剤0.25mlの注入で、高いヨウ素濃度を含有する
造影剤の場合のカルシウムの効果を同様にして示した。

iodixanol（150mgI/ml）、ナトリウム（30mM、NaClと
して）、マンニトール（80mosm/kg H₂O、並びに０、0.
1、0.2及び0.3mM Ca（CaClとして）を含有する造影剤1m
lの注入について、高いナトリウム濃度ではなく浸透作
用剤（マンニトール）によって重量モル浸透圧濃度が増
大している造影剤の場合のカルシウムの効果を同様にし
て示した。

追加血漿カチオン同じ動物モデルを使用し、iohexol（140及び350mgI/m
l）、並びにiodixanol（150及び320mgI/ml）の注入を用
い、ナトリウム含有造影剤に更に血漿カチオンを添加す
る効果を示した。

不整脈の発生に対する添加血漿カチオンの効果カルシウム摘出したウサギの心臓について、ボーラス注入（血管
造影の目的に要する容量より大きい量のオーダー）の電
気生理学的作用に対する、造影剤にナトリウム（NaClと
して）単独又はナトリウム及びサブ血漿レベルのカルシ
ウムを添加する効果を測定した。

他の血漿カチオン血漿レベル又は血漿レベルに近いカルシウム及びマグ
ネシウムを添加することが望ましくないことを、iohexo
l（350mgI/ml）（上の表IX、並びに下のXI及びXII）に
ついて、又iodixanol（320mgI/ml）（下の表Ｘ）につい
て示した。表XI及びXII中報告された研究の場合には、
種々のカチオンの心臓保護作用を一層容易に見ることが
できるように、更に大容量の造影剤を注入して不整脈の
誘起を確実にした。

再びきわめて大きいボーラスの造影剤を使用し、16の
摘出したウサギの心臓について、造影剤にカルシウム、
マグネシウム及びカリウムカチオンを添加することでの
心臓保護効果を示した： Iohexol（350mgI/ml）15mlは、16の心臓のうち14（87.5
％）に心房細動又は不全収縮を引き起こした。

Iohexol（350mgI/ml）15mlは、30mMのNaClの存在下に
は16の心臓中４（25.0％）に心房細動又は不全収縮を引
き起こした。

Iohexol（350mgI/ml）15mlは、30mMのNaCl、0.15mMの
CaCl₂、0.4mMのKCl及び0.1mMのMgCl₂の存在下には16の
心臓のうち１（６％）に心房細動又は不全収縮を引き起
こした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者オエクセンダル，アエウドン・ネシエアイムノールウエー国エン―0550 オスロ５. マルクヴエアイエン 56セー (72)発明者イユンゲ，ペルノールウエー国エン―7030 トロンヘアイム．イエールンツガーテ11 (56)参考文献ＡｃｔａＲａｄｉｏｌｏｇｉｃａ, Ｖｏｌ．30，Ｎｏ．３，（1989）ｐ. 327−333 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 49/04 A61K 47/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】非イオン造影薬剤;15〜75mM Naのナトリウ
ムイオン濃度（Ａ）を生じるナトリウム塩;0.05〜0.8mM
Caのカルシウムイオン濃度（Ｂ）を生じるカルシウム
塩；ここで（Ａ）対（Ｂ）の濃度比は60より大きい；並
びに場合によってはさらにカリウム塩およびマグネシウ
ム塩から選択される少なくとも１種の塩、ここで該カリ
ウム塩の全濃度は2mM Kまでである；が溶解されている
生理的に耐容される水性担体媒体よりなり、そしてここ
で上記塩は塩化物、リン酸塩または炭酸水素塩を意味す
る造影剤。
【請求項２】0.05〜0.7mM Ca²⁺の濃度のカルシウム塩を
含有する請求項１記載の造影剤。
【請求項３】0.1〜0.6mM Ca²⁺の濃度のカルシウム塩を
含有する請求項１記載の造影剤。
【請求項４】0.2〜1.5mM K⁺の濃度のカリウム塩を含有
する請求項１〜３のいずれか１項に記載の造影剤。
【請求項５】0.3〜1.2mM K⁺の濃度のカリウム塩を含有
する請求項１〜３のいずれか１項に記載の造影剤。
【請求項６】0.8mM Mg²⁺までの濃度のマグネシウム塩を
含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の造影剤。
【請求項７】0.05〜0.4mM Mg²⁺の濃度のマグネシウム塩
を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の造影
剤。
【請求項８】ヨウ素含有Ｘ線造影薬剤を含有する請求項
１〜７のいずれか１項に記載の造影剤。
【請求項９】イオヘキソール（iohexol）、イオヴァー
ソール（ioversol）、イオパミドール（iopamidol）、
イオトロラン（iotrolan）、イオキサグレート（ioxagl
ate）及びイオジキサノール（iodixanol）から選択され
る造影薬剤を含有する請求項８記載の造影剤。
【請求項１０】ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム
塩及びマグネシウム塩が25〜35mM Na⁺、0.1〜0.3mM Ca
²⁺、0.3〜1.2mM K⁺及び0.05〜0.2mM Mg²⁺の濃度で存在
し、そして該造影薬剤が比６又はそれより大きいもので
ある場合には、該造影剤が更に生理的に耐容される浸透
作用剤を含有する請求項８又は９記載の造影剤。
【請求項１１】ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム
塩及びマグネシウム塩が65〜75mM Na⁺、0.3〜0.6mM Ca
²⁺、0.5〜2.0mM K⁺及び0.1〜0.4mM Mg²⁺の濃度で存在す
る請求項８又は９記載の造影剤。
【請求項１２】290〜320mosm/kg H₂Oの重量モル浸透圧
濃度を有する請求項１〜11のいずれか１項に記載の造影
剤。
【請求項１３】非イオン造影薬剤、ナトリウム塩、カル
シウム塩、所望により少なくとも１種のカリウム塩また
はマグネシウム塩（ここでこれらの各塩は塩化物、リン
酸塩および炭酸水素塩である）、所望によりさらに浸透
活性剤を場合によっては生理的に耐容される水性担体媒
体中に分散した後に混合し、そして必要に応じて、得ら
れた混合物を希釈することによって請求項１〜12のいず
れか１項に記載の造影剤を得ることからなる造影剤の製
法。
【請求項１４】請求項１〜12のいずれか１項に記載の造
影剤からなる心臓画像形成用の造影剤。