JP3213471B2 - 薬効成分含有リポソーム製剤の製造方法 - Google Patents
薬効成分含有リポソーム製剤の製造方法Info
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬効成分が失活せず、
粒径が一定で微細な薬効成分含有リポソーム製剤を製造
する方法に関する。
粒径が一定で微細な薬効成分含有リポソーム製剤を製造
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】リポソーム製剤は脂質二重構造からなる
粒子の内部に薬物を内包せしめた製剤であり、その製造
法としては、おおよそ超音波分散法、溶液法等が知られ
ている。このうち最も一般的なものが超音波分散法であ
り、これはフラスコ等の容器の表面に脂質の薄膜を作
り、これに水性担体に溶解させた薬物を加え、超音波を
かけることにより、薄膜をこの水性担体中に分散させる
製造法である。しかしながら、この方法では超音波分散
時に発熱が起き、薬物の分解、失活が起こることが避け
られない。
粒子の内部に薬物を内包せしめた製剤であり、その製造
法としては、おおよそ超音波分散法、溶液法等が知られ
ている。このうち最も一般的なものが超音波分散法であ
り、これはフラスコ等の容器の表面に脂質の薄膜を作
り、これに水性担体に溶解させた薬物を加え、超音波を
かけることにより、薄膜をこの水性担体中に分散させる
製造法である。しかしながら、この方法では超音波分散
時に発熱が起き、薬物の分解、失活が起こることが避け
られない。
【０００３】また、溶液法は脂質を一度グリセリンやプ
ロピレングリコール等の多価アルコールに溶かし込み、
これに生理食塩水等の水性担体に溶解させた薬物を徐々
に加えリポソームを作成する方法である。この方法では
加熱工程は脂質を多価アルコールに溶かし込む際の脂質
を溶解する工程のみであり、直接薬物に熱を与えないと
言う長所が有る反面、得られたリポソームの粒子径が大
きく、粒子の大きさのバラツキも大きいと言う欠点があ
った。
ロピレングリコール等の多価アルコールに溶かし込み、
これに生理食塩水等の水性担体に溶解させた薬物を徐々
に加えリポソームを作成する方法である。この方法では
加熱工程は脂質を多価アルコールに溶かし込む際の脂質
を溶解する工程のみであり、直接薬物に熱を与えないと
言う長所が有る反面、得られたリポソームの粒子径が大
きく、粒子の大きさのバラツキも大きいと言う欠点があ
った。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、薬効成分を失活させず、粒径が一定で微細な薬効成
分含有リポソーム製剤の製造法を提供することにある。
は、薬効成分を失活させず、粒径が一定で微細な薬効成
分含有リポソーム製剤の製造法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み、本発
明者は薬効成分への加熱が少ないリポソーム製剤の製造
法について鋭意研究を重ねた結果、脂質を多価アルコー
ルに溶解せしめ、これに薬効成分の水性担体溶液を加え
たものをエクストルージョン処理すれば、薬効成分への
加熱が少なくて済み、且つ、粒子が細かく薬効成分の内
包率の高いリポソーム製剤が得られることを見出し、本
発明を完成した。
明者は薬効成分への加熱が少ないリポソーム製剤の製造
法について鋭意研究を重ねた結果、脂質を多価アルコー
ルに溶解せしめ、これに薬効成分の水性担体溶液を加え
たものをエクストルージョン処理すれば、薬効成分への
加熱が少なくて済み、且つ、粒子が細かく薬効成分の内
包率の高いリポソーム製剤が得られることを見出し、本
発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、脂質をプロピレング
リコールとグリセリンが重量比で１対１の多価アルコー
ル混合物に溶解せしめ、これに、室温において、薬効成
分の水性担体溶液を加えたものをエクストルージョン処
理することを特徴とする熱により失活する薬効成分を含
有するリポソーム製剤の製造方法を提供するものであ
る。
リコールとグリセリンが重量比で１対１の多価アルコー
ル混合物に溶解せしめ、これに、室温において、薬効成
分の水性担体溶液を加えたものをエクストルージョン処
理することを特徴とする熱により失活する薬効成分を含
有するリポソーム製剤の製造方法を提供するものであ
る。
【０００７】本発明に用いる脂質はリポソームを作成し
うる脂質であれば、特に限定されず、微細で均一なリポ
ソームとすることができる。このような脂質としては、
例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルイ
ノシトール、フォスファチジルエタノールアミン、フォ
スファチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、
ジフォスファチジルグリセロール等のグリセロリン脂
質、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、コレ
ステロール等が挙げられる。また、これらの脂質は２種
以上を混合して用いてもよい。
うる脂質であれば、特に限定されず、微細で均一なリポ
ソームとすることができる。このような脂質としては、
例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルイ
ノシトール、フォスファチジルエタノールアミン、フォ
スファチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、
ジフォスファチジルグリセロール等のグリセロリン脂
質、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、コレ
ステロール等が挙げられる。また、これらの脂質は２種
以上を混合して用いてもよい。
【０００８】なお、リポソームの脂質二重膜の成分とし
てフォスファチジルエタノールアミンと他の脂質とを併
用することにより、薬効成分として抗癌剤を用いた場合
の安全性が高まり、抗癌効果が著しく向上するので好ま
しい。本発明に於けるフォスファチジルエタノールアミ
ンの好適な含有量は脂質の全重量に対して５〜５０重量
％である。これは、全脂質の重量に対して５重量％未満
では癌への配向性が低く抗癌効果の増強や安全性の向上
に寄与しないため適当ではなく、脂質の全重量に対して
５０重量％を越えても効果が頭打ちの為適当でないから
である。更に好適な配合量は全脂質の重量に対して１０
〜３０重量％である。
てフォスファチジルエタノールアミンと他の脂質とを併
用することにより、薬効成分として抗癌剤を用いた場合
の安全性が高まり、抗癌効果が著しく向上するので好ま
しい。本発明に於けるフォスファチジルエタノールアミ
ンの好適な含有量は脂質の全重量に対して５〜５０重量
％である。これは、全脂質の重量に対して５重量％未満
では癌への配向性が低く抗癌効果の増強や安全性の向上
に寄与しないため適当ではなく、脂質の全重量に対して
５０重量％を越えても効果が頭打ちの為適当でないから
である。更に好適な配合量は全脂質の重量に対して１０
〜３０重量％である。
【０００９】
【００１０】本発明に用いられる薬効成分は、医薬とし
て使用できるものであれば特に限定されないが、熱によ
り失活する成分が好ましい。このうち抗癌剤がより好ま
しい。抗癌剤としては、特に限定はされないが、ネオカ
ルチノスタチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、
アクチノマイシン、マイトマイシンの様な抗癌抗生物
質、フトラフール、テガフール等の代謝拮抗剤、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン等の植物アルカロイド、ナイ
トロジェンマスタード、シクロフォスファミド等のアル
キル化剤等が例示できる。このうち、毒性も抗癌効果も
高いネオカルチノスタチンが最も好適である。
て使用できるものであれば特に限定されないが、熱によ
り失活する成分が好ましい。このうち抗癌剤がより好ま
しい。抗癌剤としては、特に限定はされないが、ネオカ
ルチノスタチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、
アクチノマイシン、マイトマイシンの様な抗癌抗生物
質、フトラフール、テガフール等の代謝拮抗剤、ビンブ
ラスチン、ビンクリスチン等の植物アルカロイド、ナイ
トロジェンマスタード、シクロフォスファミド等のアル
キル化剤等が例示できる。このうち、毒性も抗癌効果も
高いネオカルチノスタチンが最も好適である。
【００１１】本発明方法では、まず脂質を多価アルコー
ルに溶解せしめる。この脂質と多価アルコールとの比
は、脂質／多価アルコール＝０．０３〜０．３（重量
比）とすることが好ましい。また脂質は例えば７０〜９
０℃に加熱溶解してから、多価アルコールを加えること
が好ましい。
ルに溶解せしめる。この脂質と多価アルコールとの比
は、脂質／多価アルコール＝０．０３〜０．３（重量
比）とすることが好ましい。また脂質は例えば７０〜９
０℃に加熱溶解してから、多価アルコールを加えること
が好ましい。
【００１２】また、薬効成分の水性担体としては、燐酸
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンゲル液、乳酸リンゲル
液等の各種緩衝液を用いることが好ましい。薬効成分の
水性担体は、脂質と多価アルコールの混合物に対して、
１〜３倍程度加えることが好ましい。
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、リンゲル液、乳酸リンゲル
液等の各種緩衝液を用いることが好ましい。薬効成分の
水性担体は、脂質と多価アルコールの混合物に対して、
１〜３倍程度加えることが好ましい。
【００１３】エクストルージョン処理は、エクストルー
ダー（例えば、リペックス・バイオメンブランス社（カ
ナダ）製のもの）を用いて水性担体等の混合物をフィル
ターの微細な穴より押し出し、リポソームとする方法で
ある。この方法によれば微細で且つ大きさのバラツキの
少ないリポソームが得られる。しかしながら、前記の処
理を行わずにエクストルージョン処理を行っても、エク
ストルーダーのフィルターが目づまりをおこしてしまい
リポソームが得られない。エクストルージョン処理に用
いるフィルターは、目的にあわせて適宜選択すればよい
が、注射剤として投与可能なリポソームを作るフィルタ
ーとしては、穴の直径が２００〜５０nmのものが好まし
い。また、押し出しの圧力は最大５０kg／cm2 までかけ
られるが、本発明方法では通常２０〜３０kg／cm2 であ
る。
ダー（例えば、リペックス・バイオメンブランス社（カ
ナダ）製のもの）を用いて水性担体等の混合物をフィル
ターの微細な穴より押し出し、リポソームとする方法で
ある。この方法によれば微細で且つ大きさのバラツキの
少ないリポソームが得られる。しかしながら、前記の処
理を行わずにエクストルージョン処理を行っても、エク
ストルーダーのフィルターが目づまりをおこしてしまい
リポソームが得られない。エクストルージョン処理に用
いるフィルターは、目的にあわせて適宜選択すればよい
が、注射剤として投与可能なリポソームを作るフィルタ
ーとしては、穴の直径が２００〜５０nmのものが好まし
い。また、押し出しの圧力は最大５０kg／cm2 までかけ
られるが、本発明方法では通常２０〜３０kg／cm2 であ
る。
【００１４】かくして得られたリポソーム製剤はそのま
ま静脈注射用、動脈注射用、病巣内注射用の医薬製剤と
して使用することができるが、さらにゲル濾過、透析等
により精製するのが好ましい。また、これにグルコース
などの糖類等を添加することもできる。
ま静脈注射用、動脈注射用、病巣内注射用の医薬製剤と
して使用することができるが、さらにゲル濾過、透析等
により精製するのが好ましい。また、これにグルコース
などの糖類等を添加することもできる。
【００１５】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明に付いて更に詳
しく説明するが、本発明がこれら実施例に限定を受けな
いことは言うまでもない。なお、以下の実施例で用いた
エクストルーダーのフィルターは全て１００ｎｍのポア
サイズのフィルターを用いた。
しく説明するが、本発明がこれら実施例に限定を受けな
いことは言うまでもない。なお、以下の実施例で用いた
エクストルーダーのフィルターは全て１００ｎｍのポア
サイズのフィルターを用いた。
【００１６】実施例１ 下記の処方に従って超音波分散法及び本発明方法でネオ
カルチノスタチン含有のリポソームを作成した。
カルチノスタチン含有のリポソームを作成した。
【００１７】
【表１】 （処方） （重量％） （Ａ）大豆レシチン ２．５ コレステロール １ （Ｂ）プロピレングリコール ７ グリセリン ７ （Ｃ）燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） ８２．５ ネオカルチノスタチン ５４５５単位／ＰＢＳ１ｍｌ
【００１８】（１）超音波分散法 Ａにジクロロメタンを１０倍量加え、Ａの成分を溶解し
た後溶媒を減圧溜去し薄膜とし、これにＢとＣを加え超
音波をかけて分散しリポソームを得た。これをゲル濾過
にかけ、内包されていないネオカルチノスタチンを取り
除きリポソーム製剤を得た。
た後溶媒を減圧溜去し薄膜とし、これにＢとＣを加え超
音波をかけて分散しリポソームを得た。これをゲル濾過
にかけ、内包されていないネオカルチノスタチンを取り
除きリポソーム製剤を得た。
【００１９】（２）本発明方法（溶液−エクストルージ
ョン法） Ａを８０℃で加熱溶解しこれにＢを加え溶液とし、室温
にし、Ｃを徐々に撹拌しながら加え粗リポソームとし、
これをエクストルーダーにかけリポソームを得た。これ
をゲル濾過にかけ、内包されていないネオカルチノスタ
チンを取り除きリポソーム製剤を得た。
ョン法） Ａを８０℃で加熱溶解しこれにＢを加え溶液とし、室温
にし、Ｃを徐々に撹拌しながら加え粗リポソームとし、
これをエクストルーダーにかけリポソームを得た。これ
をゲル濾過にかけ、内包されていないネオカルチノスタ
チンを取り除きリポソーム製剤を得た。
【００２０】得られたリポソーム中に含まれるネオカル
チノスタチンの量をトリトーンを１％加えてリポソーム
を破壊した後、マイクロコッカス・ルテウスを用いた抗
菌活性により定量したところ下記の表２に示すようにな
った。本発明の溶液−エクストルーダー法で作成したも
のではネオカルチノスタチンが分解されずに内包されて
いるが、超音波分散では分解されているためネオカルチ
ノスタチンの含有量が低下していることが判る。
チノスタチンの量をトリトーンを１％加えてリポソーム
を破壊した後、マイクロコッカス・ルテウスを用いた抗
菌活性により定量したところ下記の表２に示すようにな
った。本発明の溶液−エクストルーダー法で作成したも
のではネオカルチノスタチンが分解されずに内包されて
いるが、超音波分散では分解されているためネオカルチ
ノスタチンの含有量が低下していることが判る。
【００２１】
【表２】
【００２２】実施例２ 下記処方に従って実施例１の本発明方法によりネオカル
チノスタチンのリポソーム製剤を得た。抗癌効果
チノスタチンのリポソーム製剤を得た。抗癌効果
【００２３】
【表３】 （処方） （重量部） （Ａ）大豆レシチン １．７５ コレステロール ０．８７５ フォスファチジルエタノールアミン ０．８７５ （Ｂ）プロピレングリコール ７ グリセリン ７ （Ｃ）燐酸緩衝生理食塩水 ８２．５ ネオカルチノスタチン ５４５５単位／ＰＢＳ１ｍｌ
【００２４】（製造法）Ａを８０℃で加熱溶解しこれに
Ｂを加え溶液とし、室温にし、Ｃを徐々に撹拌しながら
加え粗リポソームとし、これをエクストルーダーにかけ
リポソームを得た。これをゲル濾過にかけ内包されてい
ないネオカルチノスタチンを取り除き、リポソーム製剤
を得た。抗菌活性で内包されているネオカルチノスタチ
ンの量を定量したところ１４００単位／ｍｌであった。
Ｂを加え溶液とし、室温にし、Ｃを徐々に撹拌しながら
加え粗リポソームとし、これをエクストルーダーにかけ
リポソームを得た。これをゲル濾過にかけ内包されてい
ないネオカルチノスタチンを取り除き、リポソーム製剤
を得た。抗菌活性で内包されているネオカルチノスタチ
ンの量を定量したところ１４００単位／ｍｌであった。
【００２５】実施例３ 下記表４に示す処方でエクストルージョン法のみ、溶液
法のみ及び本発明方法の３つの方法によりリポソームを
製造した。得られたリポソームの平均粒径も表４に示
す。
法のみ及び本発明方法の３つの方法によりリポソームを
製造した。得られたリポソームの平均粒径も表４に示
す。
【００２６】
【表４】
【００２７】（１）エクストルージョン法 上記処方のＡに、Ａの５０倍量のジクロロメタンを加え
溶解した後、溶媒を減圧留去し、薄膜を作製した。これ
にＢを加え、よく振盪し粗リポソームを得た。これをエ
クストルーダーにかけたが、何れの処方のものもフィル
ターに目づまりを起こしリポソームは得られなかった。
溶解した後、溶媒を減圧留去し、薄膜を作製した。これ
にＢを加え、よく振盪し粗リポソームを得た。これをエ
クストルーダーにかけたが、何れの処方のものもフィル
ターに目づまりを起こしリポソームは得られなかった。
【００２８】（２）溶液法 処方Ａを加熱溶解した後、室温に冷却し、撹拌しながら
Ｂを徐徐に滴下して、リポソームを製造した。（３）本
発明方法 処方中のＡを加熱溶解した後、室温に冷却し、撹拌しな
がらＢを徐徐に滴下して、粗リポソームを得た。これを
エクストルーダーにかけ、リポソームを得た。
Ｂを徐徐に滴下して、リポソームを製造した。（３）本
発明方法 処方中のＡを加熱溶解した後、室温に冷却し、撹拌しな
がらＢを徐徐に滴下して、粗リポソームを得た。これを
エクストルーダーにかけ、リポソームを得た。
【００２９】参考例１ 急性毒性 実施例１（溶液−エクストルージョン法による）及び２
のリポソーム製剤とネオカルチノスタチンについて、Ｉ
ＣＲマウスを用いて急性毒性を求めた。即ち、ＢＡＬＢ
／ｃ（雄性、２０〜２５ｇ）にそれぞれの生理食塩水希
釈溶液を腹腔投与で投与し、投与後１４日後に生死を判
定した。ＬＤ50値は、実施例１のリポソーム製剤が１４
００単位／Ｋｇ、実施例２のリポソーム製剤が８３００
単位／Ｋｇ、ネオカルチノスタチンが２４５０単位／Ｋ
ｇであった。これより、フォスファチジルエタノールア
ミンを含むリポソーム製剤にすることにより安全性が高
まることが判る。
のリポソーム製剤とネオカルチノスタチンについて、Ｉ
ＣＲマウスを用いて急性毒性を求めた。即ち、ＢＡＬＢ
／ｃ（雄性、２０〜２５ｇ）にそれぞれの生理食塩水希
釈溶液を腹腔投与で投与し、投与後１４日後に生死を判
定した。ＬＤ50値は、実施例１のリポソーム製剤が１４
００単位／Ｋｇ、実施例２のリポソーム製剤が８３００
単位／Ｋｇ、ネオカルチノスタチンが２４５０単位／Ｋ
ｇであった。これより、フォスファチジルエタノールア
ミンを含むリポソーム製剤にすることにより安全性が高
まることが判る。
【００３０】参考例２ 抗癌効果 予め、前培養したＣ−１３００細胞を７週齢のＡ／Ｊマ
ウス（雄性）に、１×１０6個尾静脈より静脈投与し、
移植した。移植後７日目に各種の投与量で実施例２のリ
ポソーム製剤又はネオカルチノスタチンの生理食塩水希
釈溶液を投与した。移植後１４日目に屠殺し、肝臓を取
り出し癌の肝転移結節数を数えた。結果を図１に示す。
これより、実施例２のリポソーム製剤はネオカルチノス
タチンと同定度に抗癌効果に優れていることが判る。
ウス（雄性）に、１×１０6個尾静脈より静脈投与し、
移植した。移植後７日目に各種の投与量で実施例２のリ
ポソーム製剤又はネオカルチノスタチンの生理食塩水希
釈溶液を投与した。移植後１４日目に屠殺し、肝臓を取
り出し癌の肝転移結節数を数えた。結果を図１に示す。
これより、実施例２のリポソーム製剤はネオカルチノス
タチンと同定度に抗癌効果に優れていることが判る。
【００３１】
【発明の効果】本発明の溶液−エクストルージョン法に
よれば、薬効成分が失活せず、粒径が一定で微細な薬効
成分含有リポソーム製剤を製造することができる。
よれば、薬効成分が失活せず、粒径が一定で微細な薬効
成分含有リポソーム製剤を製造することができる。
【図１】本発明方法により得られた抗癌剤含有リポソー
ム製剤の抗癌効果を示す図である。
ム製剤の抗癌効果を示す図である。
Claims (2)
- 【請求項１】 脂質をプロピレングリコールとグリセリ
ンが重量比で１対１の多価アルコール混合物に溶解せし
め、これに、室温において、薬効成分の水性担体溶液を
加えたものをエクストルージョン処理することを特徴と
する熱により失活する薬効成分を含有するリポソーム製
剤の製造方法。 - 【請求項２】 薬効成分が、ネオカルチノスタチンであ
る請求項１記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07475394A JP3213471B2 (ja) | 1994-04-13 | 1994-04-13 | 薬効成分含有リポソーム製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07475394A JP3213471B2 (ja) | 1994-04-13 | 1994-04-13 | 薬効成分含有リポソーム製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07277956A JPH07277956A (ja) | 1995-10-24 |
| JP3213471B2 true JP3213471B2 (ja) | 2001-10-02 |
Family
ID=13556350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07475394A Expired - Fee Related JP3213471B2 (ja) | 1994-04-13 | 1994-04-13 | 薬効成分含有リポソーム製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3213471B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005023011A3 (de) * | 2003-09-04 | 2007-02-01 | Bioghurt Biogarde Gmbh & Co Kg | Formulierung auf phospholipidbasis |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479526B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-11-12 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers |
| US6262093B1 (en) | 1995-04-12 | 2001-07-17 | The Proctor & Gamble Company | Methods of treating cancer with benzimidazoles |
| US6265427B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-24 | The Proctor & Gamble Company | Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia |
| US5900429A (en) | 1997-01-28 | 1999-05-04 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting the growth of cancers |
| US6506783B1 (en) | 1997-05-16 | 2003-01-14 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor |
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