JP3197221B2 - 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬物の吸収性が改善
された粉末状経鼻投与用組成物に関する。更に詳しく
は、特定の種類、組成、粒子径の基剤を用いた鼻粘膜か
らの薬物の吸収性が改善された粉末状経鼻投与用組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】いくつかの非ペプチド・蛋白質性薬物、
例えば消炎ステロイド薬、鎮痛消炎薬、鎮咳薬、抗ヒス
タミン薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタ
ミン剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈
・高血圧薬、抗不安・向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮
痛薬等の薬物においては、１．作用部位が鼻粘膜局所で
あること、２．速効性が望まれること、３．経口投与に
よる吸収率が低いこと、などの理由により経鼻投与剤の
開発が望まれている。また、ペプチド・蛋白質性薬物の
多くは、経口投与されても胃腸管内の蛋白質分解酵素に
より分解される等の理由により容易に体内吸収されな
い。そこで、治療に使用するためには注射により投与せ
ざるを得ないことが多い。しかし、注射は苦痛、通院の
必要性等により患者に負担をかけている。従って、経鼻
投与剤のような注射に変わる非侵襲的な投与方法の開発
が望まれている。

【０００３】経鼻投与は薬物を鼻粘膜を通して循環血に
移行させる投与方法であり、他のルート、例えば経皮投
与、経眼投与、経直腸投与、経肺投与等とともに精力的
に薬物の非注射型の投与方法として研究されている。そ
れらの投与方法のなかでも、鼻粘膜は皮膚、眼粘膜、直
腸粘膜等と比較して血管系が発達しており、投与もし易
く、一部の薬物については経鼻投与製剤として実用化さ
れているものもある。また、経口投与に比べ血中への薬
物の吸収が速く、注射投与並の即効性を期待することも
できる。しかしながら、薬物の鼻粘膜からの吸収性は、
薬物の脂溶性等の物理的性質及び分子量等に依存するた
め、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物、及び分子量
の大きいペプチド・蛋白質性薬物等においては、吸収性
が低いことが指摘されている。そこで、これらの薬物の
鼻粘膜からの吸収性を向上するための工夫が提案されて
いる。

【０００４】例えば、鈴木ら（特公昭６０−３４９２５
号公報）は、セルロースエーテルからなる経鼻組成物に
より、薬物を治療効果を得るのに十分な濃度で効率的に
供給する持続性鼻腔用製剤を提供している。またNolte
ら（Hormone Metabolic Research Vol.22, 170-174,
1991）、Bruiceら（Diabetic Medicine Vol.8, 366-37
0, 1991 ）は、吸収促進剤すなわちグリコール酸ナトリ
ウムもしくはタウロフシジン酸ナトリウムを含有させた
インシュリン経鼻投与製剤について報告している。しか
し、これらの吸収促進剤は鼻粘膜への刺激性が問題にな
っており、実用化には至っていない。一方、鈴木ら（特
公昭６２−４２８８８号公報）は、水吸収性でかつ水難
溶性の基剤からなる粉末状経鼻投与組成物により、刺激
性の添加物を使用しないでも、ポリペプチド類を経鼻吸
収させる方法を開示している。この方法によりインシュ
リン、カルシトニン等のポリペプチドが従来の液状経鼻
投与組成物と比較し著しく効率よく吸収されることが報
告されている。

【０００５】さらに同公報には、水吸収性でかつ水難溶
性の基剤に水吸収性でかつ水易溶性の基剤を、水吸収性
でかつ水難溶性の基剤に対して０．１〜６０重量％、特
に好ましくは１〜５０重量％の使用量で併用すると、徐
放性が付与された粉末状経鼻投与組成物が提供されるこ
とが開示されている。例えば、実施例２の結晶セルロー
ス（水吸収性でかつ水難溶性の基剤）にその８０重量％
の水吸収性でかつポリアクリル酸ナトリウム（水吸収性
でかつ水易溶性の基剤）を併用した製剤では、結晶セル
ロース単独の製剤と比較して、血糖降下率には差がない
（最高血中濃度には差のない）が、徐放性に基づく血中
濃度の持続効果が示唆されている。また実施例１４の結
晶セルロースにその２５重量％のヒドロキシプロピルセ
ルロース（水吸収性でかつ水易溶性の基剤）を併用した
製剤では、結晶セルロース単独の製剤と比較して、最高
血中濃度では劣るが、持続性は優ることが記載されてい
る。また、実施例４では、ヒドロキシプロピルセルロー
ス単独の製剤と結晶セルロース単独の製剤を比較し、ヒ
ドロキシプロピルセルロースは結晶セルロースよりイン
シュリンの血中からの消失を遅延させることはできる
が、最高血中濃度では著しく劣ることが記載されてい
る。

【０００６】そして同公報には、かかる水吸収性でかつ
水難溶性の基剤と水吸収性でかつ水易溶性の基剤からな
る組成物の製法として、ポリペプチドと水吸収性でかつ
水難溶性の基剤とを機械的に混合する際に同時に水吸収
性でかつ水易溶性の基剤を添加し混合する方法、ポリペ
プチドと水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを水に加えて
練合する際に同時に水吸収性でかつ水易溶性の基剤を添
加し混合する方法、ポリペプチドと水吸収性でかつ水易
溶性の基剤を凍結乾燥させて水吸収性でかつ水難溶性の
基剤を機械的に混合する方法を挙げている。例えば同公
報の実施例１（ｂ）では、インシュリンの塩酸水溶液に
カルボポール９３４（水吸収性でかつ水易溶性の基剤）
を溶解させ、凍結乾燥し、その後結晶セルロース（水吸
収性でかつ水難溶性の基剤）と混合し、９０重量％以上
の粒子の粒子径が７５〜１４９ミクロンの組成物を得
て、これを上記実施例２において評価している。さらに
また、同公報には組成物の粒子径についても記載され、
１０ミクロンより小さな粒子は、投与時に鼻腔外への逸
脱もしくは肺内への到達が懸念され、また２５０ミクロ
ンを越えるものについては粘膜上での滞留性が悪く、よ
って組成物の９０重量％粒子径が２０〜１５０ミクロン
の範囲にあることが好ましいことを開示している。

【０００７】なお、薬物の吸収性は、通常生体膜を透過
して血中に移行した薬物の量の時間変化として評価され
るが、より詳しくは血中濃度の最高値（最高血中濃度）
とある値以上の血中濃度の継続時間（持続時間）の２面
で評価されよう。そして一般的には最高血中濃度と持続
時間のいずれも同時に大きいほうが治療効果と治療効率
の両面から望ましいのはいうまでもないが、ペプチド・
蛋白質性薬物のように本来吸収されにくい薬物について
は、血中濃度を可能な限り上昇させること、すなわち最
高血中濃度が大きいこと、がまず必要であることを認識
すべきである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】ペプチド・蛋白質性薬
物は一般的には高価である。また、吸収率が低いと血中
濃度のバラツキが大きいことになり期待された治療効果
が安定して得られないことが多い。従って、より吸収率
の高いペプチド・蛋白質性薬物の経鼻投与方法の提供が
求められている。特に、安全でかつ、より吸収率の高い
経鼻投与方法の提供が強く求められている。特にまた、
高い吸収率といっても、前述のようにより高い最高血中
濃度を提供できる経鼻投与方法が求められている。この
ことは非ペプチド・蛋白質性薬物でも同様である。

【０００９】ところで前述の鈴木らの方法（特公昭６０
−３４９２５号公報）では、もともと良好な経鼻吸収性
を示す薬物については、薬物の有効量を持続的に放出さ
せることや、薬効を示す量を吸収させることが一応可能
である。同公報によると、消炎ステロイド等とセルロー
スエーテル等の基剤とを併用することにより、その有効
量を持続的に放出させ得たことが開示されている。具体
的に、同公報の実施例５、６によれば、消炎ステロイド
の１つであるトリアムシノロンアセトニドをヒドロキシ
プロピルセルロースまたはメチルセルロースと共に経鼻
投与すると、対照水溶液と比べ治療効果の持続性が得ら
れることが開示されている。しかしながら同公報の技術
は、薬物と共に鼻腔内へ投与された基剤が鼻粘膜上でゲ
ル化することにより薬物と共に鼻粘膜上に滞留し、薬物
が基剤より徐々に放出され吸収されるという現象に基づ
いていると考えられ、そのため、薬物の吸収を促進させ
るという機能が十分に備わっておらず、先に示した水溶
性の高い薬物、脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペ
プチド・蛋白質性薬物においては、高い吸収率は認めら
れず、これらの薬物を治療効果、治療効率の点から有効
利用できる経鼻投与方法の開発が強く望まれている。

【００１０】また鈴木らの方法（特公昭６２−４２８８
８号公報）では同公報の実施例６で、カルシトニンを結
晶セルロースと共に経鼻投与すると、対照となる経鼻液
剤と比べて最高血中濃度と血中濃度の持続性に優れた製
剤が得られている。しかしながらこの場合でも、ペプチ
ド・蛋白質性薬物の経鼻吸収率（経鼻投与後の薬物の血
中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ））は注射剤投与後の
それの１０〜２０％を越えることはない。また、水吸収
性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつ水易溶性の基
剤との併用効果としては、水吸収性でかつ水難溶性の基
剤単独に比べての徐放効果（徐放性ないし持続性）のみ
が挙げられ（同公報中の記載によれば”ポリペプチド類
が徐々に吸収されるようになり”とある）、実施例も含
めて徐放効果以外の効果については何ら示唆されていな
い。すなわち、同公報には、水吸収性でかつ水難溶性の
基剤に水吸収性でかつ水易溶性の基剤を併用すると、水
吸収性でかつ水難溶性の基剤単独に比較してペプチド・
蛋白質性薬物の最高血中濃度が高くなることは全く記載
されていない。さらに、そのように２種類の基剤を併用
した場合に、非ペプチド・蛋白質性薬物の最高血中濃度
が高くなることは全く記載されていない。またさらに、
同公報は、結晶セルロースを初めとする多数の水吸収性
でかつ水難溶性の基剤やヒドロキシプロピルセルロース
を初めとする多数の水吸収性でかつ水易溶性を例示して
いるが、これらのうちの特定の種類の基剤の組み合わせ
がペプチド・蛋白質性薬物および非ペプチド・蛋白質性
薬物について優れた最高血中濃度を示す経鼻投与製剤を
提供できることについては全く記載していない。

【００１１】すなわち本発明の目的は、薬物の吸収性に
優れた経鼻投与組成物を提供することにある。また本発
明の目的は、薬物の吸収性、なかでも最高血中濃度のよ
り高い経鼻投与組成物を提供することにある。さらに本
発明の目的は、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物
や、分子量の大きいペプチド・蛋白質性薬物についても
その吸収性に優れた、なかでも最高血中濃度のより高い
経鼻投与組成物を提供することにある。またさらに本発
明の目的は、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物以外
の薬物や、非ペプチド・蛋白質性薬物などのもともと良
好な経鼻吸収性を示す薬物についてもその吸収性のより
優れた、なかでも最高血中濃度のより高い経鼻投与組成
物を提供することにある。

【００１２】ところで、特公昭６２−４２８８８号公報
では粉末状経鼻投与組成物の９０重量％粒子径が２０〜
１５０ミクロンの範囲にあることが好ましいとされてい
る。しかしながら、この組成物の粒子の粒度分布をさら
に細かく分類した場合に、鼻腔内での粒子の沈着分布が
どうなるか、あるいはこの分布を制御できるかについて
は未知であった。本発明者らはこの点について鋭意検討
し、１０〜５０ミクロンの粉末は鼻腔内の奥、咽頭部近
くおよび、下鼻甲介後部に主に沈着分布し、５０〜１０
０ミクロンの粉末は中鼻甲介を中心とした鼻腔中間部に
沈着分布し、さらに１００〜３５０ミクロンの粉末は鼻
腔内の前部、鼻前庭や上鼻甲介、中鼻甲介の前部に主に
沈着分布することを見いだした。この１００〜３５０ミ
クロンのうち、１５０ミクロン以上の粒子は鼻への沈着
性が悪いといわれていた粒子径であり、このような比較
的大きな粒子径をもつ粉末が噴霧後鼻腔前部に分布した
ことは驚くべきことであった。また同時に、本発明者ら
は、鼻腔粘膜の繊毛運動についても鋭意検討し、鼻腔後
部の粘膜の繊毛運動によるクリアランスは鼻腔前部に比
べ比較的速いことを見出した。さらには、水吸収性でか
つ水難溶性の基剤にある特定量の水吸収性でかつゲル形
成性の基剤を組み合わせることにより、驚くべきことに
最高血中濃度を特公昭６２−４２８８８号公報よりも一
段と向上させることを見いだした。そこでこれらの知見
に基づき、水吸収性でかつゲル形成性の基剤の９０重量
％以上の粒子の粒子径を１０〜１００ミクロン、水吸収
性でかつ水難溶性の基剤の９０重量％以上の粒子の粒子
径を１０〜３５０ミクロンと限定することにより、特公
昭６２−４２８８８号公報では認められなかった最高血
中濃度を著しく向上させるという発見に至った。

【００１３】これは、２種の基剤の粒子径を変えたこと
により、噴霧後の鼻腔内での分布が変わったことによる
ものであると推測される。この原因については、現在鋭
意検討中であるが、先述の細かい粒子径の違いによる基
剤の分布の違いがもたらしていることが予想される。す
なわち、１０〜１００ミクロンの水吸収性でかつゲル形
成性の基剤は、中鼻甲介を中心とした鼻腔の中部から奥
の部分に薬物とともに分布し、そこでゲル化することに
より鼻腔全体に投与された組成物を滞留させ、一方１０
〜３５０ミクロンの水吸収性でかつ水難溶性の基剤は、
薬物とともに鼻腔の前部、特に鼻前庭や上鼻甲介前部か
ら鼻腔の中部に分布され薬物の高い吸収をもたらし、結
果として”薬物の最高血中濃度を増加させ、治療効果を
高める”という効果が生じるものと考えられる。

【００１４】このような知見に加え、本発明者らは、あ
る種の水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤を特定の組成で組み合わせ、さらにそ
れらの基剤の粒子径をそれぞれ特定の粒子径とすること
によって、鼻粘膜から吸収された薬物の最高血中濃度が
従来の経鼻投与組成物より著しく増加されること、すな
わち薬物の吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物を
提供できること、また従来鼻粘膜からの吸収性の低かっ
た薬物の吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物を提
供できることを発見した。しかも、特公昭６２−４２８
８８号公報において同じ水吸収性でかつゲル形成性の基
剤として挙げられているポリアクリル酸ナトリウム、ポ
リアクリル酸カリウム、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、アミローズ、プルランなどの場合に
は、前記の水吸収性でかつ水難溶性の基剤と併用して
も、そのような効果を全く示さないことは予想もできな
いことであった。また同様に同じ水吸収性でかつ水難溶
性の基剤として挙げられているヒドロキシプロピルデン
プン、カルボキシメチルデンプン、アミロース、アミロ
ペクチン、ペクチン、カゼインナトリウム、アラビアガ
ム、グルコマンナン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、
架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタ
アクリレートなどの場合にも、前記の水吸収性でかつゲ
ル形成性の基剤と併用しても、そのような効果を全く示
さないことは予想もできないことであった。

【００１５】さらに、そのような粉末状経鼻投与組成物
ではペプチド・蛋白質性薬物のみならず同時に非ペプチ
ド・蛋白質性薬物の最高血中濃度をも従来の技術よりも
増大させることを見出した。またさらに、本発明者らは
各薬物の最高血中濃度は、基剤中の水吸収性でかつ水難
溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和
に対する水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量に依存し
て変化し、さらにその割合は薬物の分子量に依存するこ
と、例えば薬物がペプチド・蛋白質性薬物である場合、
その分子量によって好ましい基剤の配合比率が存在する
ことを発見した。これらの発見に基づき、本発明者らは
上記の従来技術の限界に対し鋭意研究し、従来の粉末状
経鼻投与組成物に比べて著しく高い最高血中濃度を与え
る粉末状経鼻投与組成物が提供されることを見出し、本
発明に到達したものである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、 ア．薬物と、 イ．ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムからなる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつゲ
ル形成性の基剤と、 ウ．結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチ
ン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
ン、キチン、キトサンからなる群から選ばれる１種以上
の水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを含んでなる粉末状
経鼻投与組成物であって、（１）該水吸収性でかつゲル
形成性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤
と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の約５〜
４０重量％であり、（２）該水吸収性でかつ水難溶性の
基剤の９０重量％以上の粒子の粒子径が１０ミクロン〜
３５０ミクロンの範囲であり、（３）該水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤９０重量％以上の粒子の粒子径が１０
ミクロン〜１００ミクロンの範囲である、粉末状経鼻投
与組成物である。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明の薬物としては、例えば非
ペプチド・蛋白質性薬物および分子量が３０，０００以
内であるペプチド・蛋白質性薬物を挙げることができ
る。非ペプチド・蛋白質性薬物としては、幅広く非ペプ
チド・蛋白質性薬物に利用可能であり、例えば、消炎ス
テロイド薬、鎮痛消炎薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン
薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミン
剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈・高
血圧薬、抗不安・向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮痛
薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小板凝集抑制薬、糖
尿病薬、筋弛緩薬、および抗リウマチ薬からなる群より
選ばれる１種以上の非ペプチド・蛋白質性薬物を挙げる
ことができる。

【００１８】そのような非ペプチド・蛋白質性薬物とし
て詳しくは、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾ
ン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フル
オコルチン、ブデソニド、サルブタモール、サルメテロ
ールなどの消炎ステロイドまたは非ステロイド系消炎
薬；アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、
アミノピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフ
ェン、アルクロフェナック、ジクロフェナック、インド
メタシンなどの鎮痛消炎薬；クロモグリク酸ナトリウ
ム、リン酸コデイン、塩酸イソプロテレノール等の鎮咳
去痰薬；ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、イソチ
ペンジル、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；ア
ンレキサノクス、アゼラスチン、オザクレル、トラニラ
スト、ケトチフェン等の抗アレルギー薬；オンダンセト
ロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、シサプリ
ド、ドンペリドン等の制吐薬；ブロチゾラム等の催眠導
入薬；シアノコバラミン、メコバラミン等のビタミン
剤；エストラジオール、エストリオール、プロゲステロ
ン、テストステロン等の性ステロイドホルモン薬；タモ
キシフェン、テガフール等の抗腫瘍薬；プロプラノロー
ル、アテノロール、ニカルジピン等の抗不整脈・高血圧
薬；ジアゼパム、ニトラゼパム等の抗不安・向精神薬；
シメチジン、ラニチジン等の抗潰瘍薬；ドパミン等の強
心薬；ブプレノルフィン等の鎮痛薬；オキシトロピウ
ム、オザクレル等の気管支拡張薬；マジンドール等の肥
満治療薬；ベラプロスト、カルバシクリン等の血小板凝
集抑制薬；アカルボース、ソルビニール等の糖尿病薬；
ビナペルウム、イナペリゾン等の筋弛緩薬；アクタリッ
ト、プラトニン等の抗リウマチ薬等が挙げられる。

【００１９】また本発明のペプチド・蛋白質性薬物とし
ては、その分子量が３０，０００以内であるものが好ま
しく、そのような分子量３０，０００以内のペプチド・
蛋白質性薬物としては、例えば黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン類、成長ホルモン放出因子類、ソマトスタチン誘
導体類、バゾプレッシン類、オキシトシン類、ヒルジン
誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質刺激ホルモン誘
導体類、ブラジキニン誘導体類、カルシトニン類、イン
シュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホルモン類、成
長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホルモン類、イン
シュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導体類、インタ
ーフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形成
刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、副甲状腺ホル
モン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、プロラクチ
ン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、およびアンギオ
テンシン類等からなる群から選ばれる１種以上のペプチ
ド・蛋白質性薬物が挙げられる。

【００２０】本発明では水吸収性でかつゲル形成性の基
剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムからなる群から選ばれる１種以上の水吸収性で
かつゲル形成性の基剤を用いる。これらのなかでも本発
明の水吸収性でかつゲル形成性の基剤としては、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムからなる群から選ばれる１種以上の水吸
収性でかつゲル形成性の基剤が好ましく、なかでも特に
ヒドロキシプロピルセルロースを好ましいものとしてあ
げることができる。また更に、本発明では水吸収性でか
つゲル形成性の基剤として使用されるヒドロキシプロピ
ルセルロースは、その２％水溶液の粘度が１５０〜４，
０００ｃｐｓであるのが好ましい。ヒドロキシプロピル
セルロースにはこれより低粘度のものもあるが、１５０
ｃｐｓよりも低粘度のものを使用した場合には、本発明
の最高血中濃度の上昇効果が必ずしも十分でないことが
ある。

【００２１】本発明では水吸収性でかつ水難溶性の基剤
として、結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラ
チン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
ン、キチン、キトサンからなる群から選ばれる１種以上
の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を用いる。これらのな
かでも本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤として
は、結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチ
ン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
ン、キチン、およびキトサンからなる群から選ばれる１
種以上の水吸収性でかつ水難溶性の基剤が好ましく、な
かでも特に結晶セルロースを好ましいものとしてあげる
ことができる。水吸収性でかつゲル形成性の基剤と水吸
収性でかつ水難溶性の基剤の好ましい組み合わせとて
は、上記のようなそれぞれの好適例同志の組み合わせが
挙げられ、特に好ましい組み合わせとしては水吸収性で
かつゲル形成性の基剤としてのヒドロキシプロピルセル
ロースと水吸収性でかつ水難溶性の基剤としての結晶セ
ルロースを挙げることができる。

【００２２】本発明で使用される水吸収性でかつゲル形
成性の基剤の量は、水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該
水吸収性でかつゲル形成性の基剤の和の約５〜４０重量
％であり、好ましくは３０〜４０重量％である。かかる
水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量は本発明の薬物の
種類にも依存し、本発明の薬物が非ペプチド・蛋白質性
薬物の場合には上記のように５〜４０重量％であり、な
かでも３０〜４０重量％である場合には最高血中濃度の
上昇効果が顕著であり好ましい。また本発明の薬物がペ
プチド・蛋白質性薬物の場合に、さらに分子量に依存し
て細分され、その分子量が５００〜１，５００の場合に
は水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が５〜３０重量
％である場合に最高血中濃度の上昇効果が顕著であり好
ましく、特に好ましくは２０〜３０重量％である。ま
た、ペプチド・蛋白質性薬物の分子量が１，５００〜３
０，０００の場合には水吸収性でかつゲル形成性の基剤
の量が５〜２０重量％である場合に最高血中濃度の上昇
効果が顕著であり好ましく、特に好ましくは１０〜２０
重量％である。そのような場合の分子量が５００〜１，
５００のペプチド・蛋白質性薬物としては、バゾプレッ
シン類、黄体形成ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモ
ン放出因子類、ソマトスタチン誘導体類、オキシトシン
類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質刺
激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類からなる群
から選ばれる１種以上のペプチド・蛋白質性薬物を挙げ
ることができ、また分子量１，５００〜３０，０００の
ペプチド・蛋白質性薬物としては、カルシトニン類、イ
ンシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホルモン類、
成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホルモン類、イ
ンシュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝子関連ペプ
チド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導体類、イン
ターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形
成刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、副甲状腺ホ
ルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、プロラクチ
ン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、およびアンギオ
テンシン類からなる群から選ばれる１種以上のペプチド
・蛋白質性薬物を挙げることができる。

【００２３】また、本発明の組成物の粒子径は、水吸収
性でかつ水難溶性の基剤の９０重量％以上の粒子の粒子
径は１０〜３５０ミクロンであり、かつ水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤の９０重量％以上の粒子の粒子径は１
０〜１００ミクロンである。なかでも、水吸収性でかつ
水難溶性の基剤の９０重量％以上の粒子の粒子径を１０
〜２５０ミクロン、かつ水吸収性でかつゲル形成性の基
剤の９０重量％以上の粒子の粒子径は１０〜１００ミク
ロンとした場合、および水吸収性でかつ水難溶性の基剤
の９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜２５０ミクロ
ン、かつ水吸収性でかつゲル形成性の基剤の９０重量％
以上の粒子の粒子径は１０〜５０ミクロンとした場合に
は、さらなる最高血中濃度の増加を得ることができるの
で好ましい。すなわち、本発明の組成物の特に好ましい
粒子径は、水吸収性でかつ水難溶性の基剤の９０重量％
以上の粒子の粒子径は１０〜２５０ミクロンであり、か
つ水吸収性でかつゲル形成性の基剤の９０重量％以上の
粒子の粒子径は１０〜５０ミクロンである。

【００２４】本発明の組成物を製造するには以下の方法
によるのが望ましい。すなわち １．その９０重量％以上の粒子の粒子径が１０〜３５０
ミクロンの範囲にある水吸収性でかつ水難溶性の基剤に
薬物を機械的に混合させた後、その９０重量％以上の粒
子の粒子径が１０〜１００ミクロンの範囲にある水吸収
性でかつゲル形成性の基剤を機械的に混合する方法、 ２．水吸収性でかつ水難溶性の基剤に薬物を凍結乾燥に
より付着させた後、その９０重量％以上の粒子の粒子径
が１０〜３５０ミクロンとなるように粉砕、篩過し、そ
の後その９０重量％以上の粒子の粒子径が１０〜１００
ミクロンの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性の基剤
を機械的に混合する方法、もしくは ３．その９０重量％以上の粒子の粒子径が１０〜３５０
ミクロンの範囲にある水吸収性でかつ水難溶性の基剤、
その９０重量％以上の粒子の粒子径が１０〜１００ミク
ロンの範囲にある水吸収性でかつゲル形成性の基剤およ
び薬物を同時に機械的に混合する方法 である。なお本発明の組成物を製造する際、薬物を水吸
収性でかつ水難溶性の基剤と凍結乾燥させる製法以外の
場合薬物もあらかじめ、その９０重量％以上の粒子の粒
子径を１０〜３５０ミクロンとしておくことが望まし
い。

【００２５】なお本発明で使用される薬物の量は有効治
療量であり、それぞれの薬物により固有である。通常そ
れぞれの薬物が注射投与に用いられている量の同量から
２０倍量、より好ましくは同量から１０倍量である。ま
た本発明の組成物の薬物と、基剤（水吸収性でかつ水難
溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の和）の
量比は、鼻腔に適用できる粉の量に限界があるため、薬
物の治療必要量に依存してくるので一概に限定できない
が、薬物１重量に対し、同量以上が好ましく、特に好ま
しくは薬物１重量に対し５重量以上、さらに好ましくは
１０重量以上である。

【００２６】また、本発明の組成物には、製剤としての
物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応
じて公知の滑沢剤、結合剤、希釈剤、着色剤、保存剤、
防腐剤、矯臭剤等を添加してもよい。滑沢剤としては、
例えばタルク、ステアリン酸およびその塩、ワックス等
が、結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン等
が、希釈剤としては、例えばデンプン、乳糖等が、着色
剤としては、例えば赤色２号等が、保存剤としては、ア
スコルビン酸等が、防腐剤としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類等が、矯臭剤としては、例えばメン
トール等が挙げられる。また、本発明の組成物は製剤と
して投与されるために適当な投与形態とされる。そのよ
うな形態としては、本発明を投与単位ごとに充填したカ
プセル剤があり、これを適当な投与器により鼻腔内に噴
霧する。また、本発明の組成物を投与単位ごともしくは
複数の単位量適当な容器に収納し、投与操作時に投与単
位を投与もしくは分割投与してもよい。

【００２７】かくして本発明により、水溶性の高い薬
物、脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド・蛋
白質性薬物についても、鼻腔からの吸収性に優れ、最高
血中濃度が従来の経鼻投与組成物よりも著しく増加され
た、新規な粉末状経鼻投与組成物を提供するものであ
る。これにより、高価なペプチド・蛋白質性薬物だけで
なく非ペプチド・蛋白質性薬物についても、従来と同様
の使用量でもより著しく高い最高血中濃度を得ることが
可能となり、薬物の使用量を低減することができるだけ
でなく、血中濃度のバラツキを小さくして、所望の治療
効果を安定して得られることが予想される。さらに本発
明は、より高い最高血中濃度を与えるだけでなく、従来
の粉末状経鼻投与組成物と同様に薬物の吸収性（血中濃
度の持続性）にも優れ、刺激性のある吸収促進剤などを
特に用いる必要がなく安全で、所望の治療効果を安定し
て得られることが予想される。本発明により、薬物の経
鼻投与により従来に比べ高い最高血中濃度が達成できる
ことは、非注射型の薬物の投与による薬物療法にとって
も極めて高い意義があるものといえよう。

【００２８】

【実施例】以下に、実施例、対照例を挙げて本発明を詳
述するが、これらは本発明を何ら限定するものではな
い。

【００２９】［実施例１〜４］実施例１〜４および対照
例１〜５として、消炎ステロイドの一つであるプロピオ
ン酸ベクロメタゾン（ＳＩＣＯＲ社製）１０ｍｇに、表
１に記載した各種の基剤をそれぞれ１５０ｍｇづつ混合
し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム０．１６ｍ
ｇを加え、粉末組成物を調整した。このとき、微結晶セ
ルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）
は、その９０重量％以上の粒子の粒子径を１００〜２５
０ミクロンとしたもの、ヒドロキシプロピルセルロース
（日本曹達社製：ＨＰＣーＨ）は、その９０重量％以上
の粒子の粒子径を１０〜１００ミクロンとしたものをそ
れぞれ使用した。なお、表１においては微結晶セルロー
スを結晶性セルロ−スとして記載しているが“結晶セル
ロ−ス“と同義である（以下、同様）。

【００３０】

【表１】

【００３１】これらの組成物を（実施例１〜４、対照例
１〜５）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．０ｋ
ｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブライザー）
にて組成物の投与量が、２ｍｇ／ｋｇとなるように投与
した。一定時間後に耳静脈より採血し、血中のプロピオ
ン酸ベクロメタゾンをＲＩＡ法により測定した。結果を
表２に示す。基剤全体中にしめるヒドロキシプロピルセ
ルロースの割合が５〜４０重量％の場合に、０％（対照
例１）よりも高い最高血中濃度を示し、さらに３０〜４
０％の場合（実施例３、４）により高い最高血中濃度を
示し、本発明の組成物は、著しく吸収性を改善し最高血
中濃度を上昇させていることがわかる。

【００３２】

【表２】

【００３３】［実施例５〜８］実施例５〜８および対照
例６〜１０として、制吐薬の一つであるメトクロプラミ
ド（ＳＩＧＭＡ社製）１００ｍｇに、表３に記載した各
種の基剤をそれぞれ２００ｍｇづつ混合し、滑択剤とし
てステアリン酸マグネシウム０．３０ｍｇを加え、粉末
組成物を調整した。このとき、微結晶セルロース（旭化
成社製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）は、その９０重量
％以上の粒子の粒子径を５０〜３５０ミクロンとしたも
の、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：Ｈ
ＰＣーＨ）は、その９０重量％以上の粒子の粒子径を１
０〜１００ミクロンとしたものをそれぞれ使用した。

【００３４】

【表３】

【００３５】これらの組成物を（実施例５〜８、対照例
６〜１０）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．０
ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブライザ
ー）にて組成物の投与量が、３ｍｇ／ｋｇとなるように
投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血中のメト
クロプラミドをＨＰＬＣ法により測定した。結果を表４
に示す。基剤全体中にしめるヒドロキシプロピルセルロ
ースの割合が５〜４０重量％の場合に、０％（対照例
５）よりも高い最高血中濃度を示し、さらに３０〜４０
％の場合（実施例７、８）により高い最高血中濃度を示
し、本発明の組成物は、著しく吸収性を改善し最高血中
濃度を上昇させていることがわかる。

【００３６】

【表４】

【００３７】［実施例９〜１１］実施例９〜１１および
対照例１１〜１５として、黄体形成ホルモンの一つであ
る酢酸リュープロライド（Ｂａｃｈｅｍ社製）１０ｍｇ
に、表５に記載した各種の基剤をそれぞれ２００ｍｇづ
つ混合し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム０．
２１ｍｇを加え、粉末組成物を調整した。このとき、酢
酸リュープロライドは凍結乾燥品を乳鉢で粉砕し、その
９０重量％以上の粒子の粒径を１０〜１５０ミクロンと
したものを、微結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃ
ｅｌ ＰＨ１０１）は、その９０重量％以上の粒子の粒
子径を５０〜３５０ミクロンとしたものを、ヒドロキシ
プロピルセルロース（日本曹達社製：ＨＰＣーＨ）は、
その９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１００ミク
ロンとしたものをそれぞれ使用した。

【００３８】

【表５】

【００３９】これらの組成物を（実施例９〜１１、対照
例１１〜１５）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜
３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブラ
イザー）にて組成物の投与量が、２．５ｍｇ／ｋｇとな
るように投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血
中の酢酸リュープロライドをＲＩＡ法により測定した。
また対照例１６として、酢酸リュープロライドの水溶液
を同時に投与した。結果を表６に示す。基剤全体中にし
めるヒドロキシプロピルセルロースの割合が５〜３０重
量％の場合に、０％（対照例１１）よりも高い最高血中
濃度を示し、さらに２０〜３０％の場合（実施例１０、
１１）により高い最高血中濃度を示し、実施例の組成物
は、著しく吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させてい
ることがわかる。

【００４０】

【表６】

【００４１】［実施例１２〜１４］実施例１２〜１４お
よび対照例１７〜２２として、カルシトニン類の一つで
あるサケカルシトニン（Ｂａｃｈｅｍ社製）０．１０ｍ
ｇに、表７に記載した各種の基剤をそれぞれ１５０ｍｇ
づつ混合し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム
０．１６ｍｇを加え、粉末組成物を調整した。このと
き、サケカルシトニンは凍結乾燥品を乳鉢で粉砕し、そ
の９０重量％以上の粒子の粒径を１０〜１５０ミクロン
としたものを、微結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉ
ｃｅｌ ＰＨ１０１）は、その９０重量％以上の粒子の
粒子径を５０〜３５０ミクロンとしたものを、ヒドロキ
シプロピルセルロース（日本曹達社製：ＨＰＣーＨ）
は、その９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１００
ミクロンとしたものをそれぞれ使用した。

【００４２】

【表７】

【００４３】これらの組成物を（実施例１２〜１４、対
照例１７〜２２）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜
３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブラ
イザー）にて組成物の投与量が、０．６ｍｇ／ｋｇとな
るように投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血
中のサケカルシトニンをＲＩＡ法により測定した。また
対照例２３として、サケカルシトニンの水溶液を同時に
投与した。結果を表８に示す。基剤全体中にしめるヒド
ロキシプロピルセルロースの割合が５〜２０重量％の場
合に、０％（対照例１７）よりも高い最高血中濃度を示
し、さらに１０〜２０％の場合（実施例１３、１４）に
より高い最高血中濃度を示し、実施例の組成物は、著し
く吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させていることが
わかる。

【００４４】

【表８】

【００４５】［実施例１５〜１７］実施例１５〜１７お
よび対照例２４〜３０として、成長ホルモン類の一つで
あるヒト成長ホルモン（Ｂａｃｈｅｍ社製）１０ｍｇ
に、表９に記載した各種の基剤をそれぞれ２４０ｍｇづ
つ混合し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム０．
２５ｍｇを加え、粉末組成物を調整した。このとき、ヒ
ト成長ホルモンは凍結乾燥品を乳鉢で粉砕し、その９０
重量％以上の粒子の粒径を１０〜１５０ミクロンとした
ものを、微結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ
ＰＨ１０１）は、その９０重量％以上の粒子の粒子径
を５０〜３５０ミクロンとしたものを、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（日本曹達社製：ＨＰＣーＨ）は、その
９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１００ミクロン
としたものをそれぞれ使用した。

【００４６】

【表９】

【００４７】これらの組成物を（実施例１５〜１７、対
照例２３〜２９）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜
３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブラ
イザー）にて組成物の投与量が、２．５ｍｇ／ｋｇとな
るように投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血
中のヒト成長ホルモンをＲＩＡ法により測定した。また
対照例３０として、ヒト成長ホルモンの水溶液を同時に
投与した。結果を表１０に示す。基剤全体中にしめるヒ
ドロキシプロピルセルロースの割合が５〜２０重量％の
場合に、０％（対照例２４）よりも高い最高血中濃度を
示し、さらに１０〜２０％の場合（実施れ１６、１７）
により高い最高血中濃度を示し、実施例の組成物は、著
しく吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させていること
がわかる。

【００４８】

【表１０】

【００４９】［実施例１８〜２６］下記表１１に記載し
た２種の基剤を用いて、主薬として酢酸リュープロライ
ド（Ｂａｃｈｅｍ社製）を含有した、水吸収性でかつ水
難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の重量
比が８０：２０の組成物を調製し、実施例１０と同様の
条件で、家兎に投与した。また、対照例３１〜３９とし
て同１１表に示した基剤を用いて実施例１８〜２６同様
に組成物を調製し、家兎への投与を行った。ここで、表
１１記載の水吸収性でかつ水難溶性の基剤の９０重量％
以上の粒子の粒子径は５０〜３５０ミクロンと、水吸収
性でかつゲル形成性の基剤の９０重量％以上の粒子の粒
子径は１０〜１００ミクロンとしたものをそれぞれ用い
た。

【００５０】

【表１１】

【００５１】得られた最高血中濃度並びにその時間を表
１２に示す。実施例１８〜２６が、著しく高い最高血中
濃度を与えるのに対し、対照例３１〜３９は吸収するも
のの実施例と比較し、最高血中濃度が低いことがわか
る。

【００５２】

【表１２】

【００５３】［実施例２７〜３０］下記表１３に記載し
た２種の基剤を用いて、主薬として酢酸リュープロライ
ド（Ｂａｃｈｅｍ社製）を含有した、水吸収性でかつ水
難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤の重量
比が８０：２０の組成物を調製し、実施例１０と同様の
条件で、家兎に投与した。また、対照例４０〜４５とし
て同１３表に示した基剤を用いて実施例２７〜３０同様
に組成物を調製し、家兎への投与を行った。ここで、表
１３記載の水吸収性でかつ水難溶性の基剤の９０重量％
以上の粒子の粒子径は５０〜３５０ミクロンと、水吸収
性でかつゲル形成性の基剤の９０重量％以上の粒子の粒
子径は１０〜１００ミクロンとしたものをそれぞれ用い
た。

【００５４】

【表１３】

【００５５】得られた最高血中濃度並びにその時間を表
１４に示す。実施例２７〜３０が、著しく高い最高血中
濃度を与えるのに対し、対照例４０〜４５は吸収するも
のの実施例と比較し、最高血中濃度が低いことがわか
る。

【００５６】

【表１４】

【００５７】［実施例３１〜５８］下記の表１５に記載
の各種の薬物についてヒドロキシプロピルセルロースの
重量とヒドロキシプロピルセルロースと微結晶セルロー
スとの重量の和にしめる割合を５、１０、２０、３０、
４０、５０重量％とした基剤を用いた粉末状組成物を調
製し、先の実施例と同様に家兎に投与してその血中濃度
を放射能により測定した。

【００５８】

【表１５】

【００５９】同様に各種の薬物の微結晶セルロースのみ
からなる粉末状組成物を調製し、家兎へ投与した。ここ
で微結晶性セルロースはその９０重量％以上の粒子の粒
子径が５０〜３５０ミクロンのものを、ヒドロキシプロ
ピルセルロースはその９０重量％以上の粒子の粒子径が
１０〜１００ミクロンのものをそれぞれ使用した。微結
晶セルロース単独時の最高血中濃度を１．０としたとき
のそれぞれの最高血中濃度の相対値を表１６に示した。
これより、非ぺプチド・蛋白質性薬物の場合は、ヒドロ
キシプロピルセルロースが５〜４０重量％のときに最高
血中濃度の増加が著しく、特に３０〜４０重量％のとき
に最高血中濃度の増加はさらに著しい、また分子量が５
００から１，５００のぺプチド・蛋白質性薬物の場合
は、ヒドロキシプロピルセルロースが５〜３０重量％の
ときに最高血中濃度の増加が著しく、特に２０〜３０重
量％のときに最高血中濃度の増加はさらに著しい、また
分子量が１，５００から３０，０００のぺプチド・蛋白
質性薬物の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースが５
〜２０重量％のときに最高血中濃度の増加が著しく、特
に１０〜２０重量％のときに最高血中濃度の増加はさら
に著しいことがわかる。

【００６０】

【表１６】

【００６１】［実施例５９〜６１］実施例５９〜６１お
よび対照例４６〜４９（対照例４８は欠番）として、性
ステロイドホルモンの一つであるジプロピオン酸エスト
ラジオール（和光純薬工業（株）社製）１０ｍｇに、表
１７に記載した粒度にあらかじめ調製した結晶セルロー
ス（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）およびヒ
ドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：ＨＰＣ−
Ｈ）をそれぞれ１４０ｍｇ、および６０ｍｇづつ混合
し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム０．２１ｍ
ｇを加え、粉末組成物を調整した。また対照例５０〜５
２として同表に示した粒度の結晶セルロース２００ｍｇ
とジプロピオン酸エストラジオール１０ｍｇを混合し組
成物を調製した。

【００６２】

【表１７】

【００６３】これらの組成物を（実施例５９〜６１、対
照例４６〜５２）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜
３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブラ
イザー）にて組成物の投与量が、２ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血中の
ジプロピオン酸エストラジオールをＲＩＡ法により測定
した。結果を表１８に示す。水吸収性でかつ水難溶性の
基剤である結晶セルロースの粒度が、その９０％重量が
５０〜３５０ミクロンにあり、水吸収性でかつゲル形成
性の基剤であるヒドロキシプロピルセルロースの粒度
が、その９０重量％が１０〜１００ミクロンの場合（実
施例５９）に、他（対照例４６〜５２）よりも高い最高
血中濃度を示し、さらに水吸収性でかつ水難溶性の基剤
である結晶セルロースの粒度が、その９０％重量が１０
０〜２５０ミクロンにあり、水吸収性でかつゲル形成性
の基剤であるヒドロキシプロピルセルロースの粒度が、
その９０重量％が１０〜１００ミクロンの場合（実施例
６０）およびに水吸収性でかつ水難溶性の基剤である結
晶セルロースの粒度が、その９０％重量が１００〜２５
０ミクロンにあり、水吸収性でかつゲル形成性の基剤で
あるヒドロキシプロピルセルロースの粒度が、その９０
重量％が２０〜５０ミクロンの場合（実施例６１）さら
に著しい最高血中濃度を示し、この組成物は、著しく吸
収性を改善し最高血中濃度を上昇させていることがわか
る。

【００６４】

【表１８】

【００６５】［実施例６２〜６４］実施例６２〜６４お
よび対照例５３〜５６（対照例５５は欠番）として、カ
ルシトニン類の一つであるサケカルシトニン（Ｂａｃｈ
ｅｍ社製）０．１０ｍｇに、表１９に記載した粒度にあ
らかじめ調製した結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉ
ｃｅｌ ＰＨ１０１）およびヒドロキシプロピルセルロ
ース（日本曹達社製：ＨＰＣ−Ｈ）をそれぞれ１２０ｍ
ｇ、および３０ｍｇづつ混合し、滑択剤としてステアリ
ン酸マグネシウム０．１６ｍｇを加え、粉末組成物を調
整した。また対照例５７〜５９として同表に示した粒度
の結晶セルロース１５０ｍｇとサケカルシトニン０．１
０ｍｇを混合し組成物を調製した。

【００６６】

【表１９】

【００６７】これらの組成物を（実施例６２〜６４、対
照例５３〜５９）を白色在来種雄性家兎（体重２．５〜
３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブラ
イザー）にて組成物の投与量が、０．６ｍｇ／ｋｇとな
るように投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血
中のサケカルシトニンをＲＩＡ法により測定した。結果
を表２０に示す。結晶セルロースが、その９０重量％以
上の粒子の粒子径が１０〜１００ミクロンにあり、ヒド
ロキシプロピルセルロースが、その９０重量％以上の粒
子の粒子径が５０〜３５０ミクロンの場合（実施例６
２）に、他（対照例５３〜５９）よりも高い最高血中濃
度を示し、さらに結晶セルロースが、その９０重量％以
上の粒子の粒子径が１００〜２５０ミクロンにあり、ヒ
ドロキシプロピルセルロースが、その９０重量％以上の
粒子の粒子径が１０〜１００ミクロンの場合（実施例６
３）、およびに結晶セルロースが、その９０重量％以上
の粒子の粒子径が１００〜２５０ミクロンにあり、ヒド
ロキシプロピルセルロースが、その９０重量％以上の粒
子の粒子径が２０〜５０ミクロンの場合（実施例６
４）、さらに著しい最高血中濃度を示し、実施例の組成
物は、著しく吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させて
いることがわかる。

【００６８】また結晶セルロース及びヒドロキシプロピ
ルセルロースの９０重量％以上の粒子の粒子径が２０〜
１５０ミクロンの場合（対照例５３）、結晶セルロース
単独の場合（対照例５９）に比べ最高血中濃度での差は
認められず、若干の持続性が認められた。また、結晶セ
ルロースの９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１０
０ミクロン、ヒドロキシプロピルセルロースの９０重量
％以上の粒子の粒子径を５０〜３５０ミクロンとして組
成物を調製した場合（対照例５６）、結晶セルロース単
独に比べ最高血中濃度の著しい低下が確認された。

【００６９】

【表２０】

【００７０】［実施例６５〜６６］実施例６５〜６６お
よび対照例６０〜６２として、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン類の一つであるリュープロライド（Ｂａｃｈｅｍ
社製）１０ｍｇに、その９０重量％以上の粒子の粒子径
を５０〜３５０ミクロンに調製した結晶セルロース（旭
化成社製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）およびその９０
重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１００ミクロンに調
製したヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：
ＨＰＣ）をそれぞれ１６０ｍｇ、および４０ｍｇづつ混
合し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム０．２１
ｍｇを加え、粉末組成物を調整した。ただし、使用した
ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は２％水溶液で
２．０〜２．９ｃｐｓのもの（対照例６０）、３．０〜
５．９ｃｐｓのもの（対照例６１）、６．０〜１０．０
ｃｐｓのもの（対照例６２）、１５０〜４００ｃｐｓの
もの（実施例６５）、および１０００〜４０００ｃｐｓ
（実施例６６）のものを使用した。これらの組成物（実
施例６５〜６６、対照例６０〜６２）を白色在来種雄性
家兎（体重２．５〜３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器
（帝人社製：パブライザー）にて組成物の投与量が、
２．５ｍｇ／ｋｇとなるように投与した。一定時間後に
耳静脈より採血し、血中のリュープロライドをＲＩＡ法
により測定した。結果を表２１に示す。ヒドロキシプロ
ピルセルロースの粘度が１５０ｃｐｓ以上の時に、著し
く吸収性を改善し最高血中濃度を上昇させていることが
わかる。

【００７１】

【表２１】

【００７２】［実施例６７］実施例６７及び対照例６３
〜６５として、ペプチド・蛋白質性薬物のモデル化合物
となり得る親水性多糖のＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ（Ｓ
ｉｇｍａ社製、平均分子量４４００）１０ｍｇに、表２
２に記載したような粒子径をその９０重量％以上の粒子
がもつ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社
製：ＨＰＣ）、結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃ
ｅｌ ＰＨ１０１）をそれぞれ１９ｍｇ、１７１ｍｇづ
つ混合（実施例６７、対照例６３、６４）、もしくは、
結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０
１）のみ１９０ｍｇを混合（対照例６５）し、粉末状組
成物を調製した。これらの組成物を白色在来種雄性家兎
（体重３ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝人社製：パブ
ライザー）にて組成物の投与量が４ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに投与した。一定時間後に耳静脈より採血し、血中の
ＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ（ＦＤ４）濃度をＨＰＬＣに
より測定した。結果を図１に示す。水吸収性でかつ水難
溶性の基剤である結晶セルロースに、その１１重量％の
水吸収性でかつゲル形成性の基剤であるヒドロキシプロ
ピルセルロースを組み合わせることにより、結晶セルロ
ースのみよりも最高血中濃度を向上させることができ、
さらにはヒドロキシプロピルセルロースの粒子径を３８
〜５０ミクロンとした本発明の組成物により、さらに有
意に最高血中濃度を向上させることができることがわか
る。

【００７３】

【表２２】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の吸収性が改善された粉末状経
鼻投与組成物（実施例６７：−○−と、対照例の粉末状
経鼻投与組成物（対照例６３〜６５：各々、−□−、−
△−、−×−を家兎に投与した場合のＦＩＴＣ−ｄｅｘ
ｔｒａｎ濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/11 Ａ６１Ｋ 47/36 38/17 47/38 38/21 47/42 38/22 37/02 38/23 37/24 38/26 37/26 38/27 37/28 38/28 37/30 38/55 37/34 45/00 37/36 47/32 37/42 47/36 37/43 47/38 37/64 47/42 37/66 Ｈ (72)発明者 藤井 隆雄 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝 人株式会社 東京研究センタ−内 (56)参考文献 特開 昭60−224616（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−507303（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/30 - 47/42

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ア．薬物と、 イ．ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエ
   チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
   ムからなる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつゲ
   ル形成性の基剤と、ウ．結晶セルロース、α−セルロー
   ス、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋
   デンプン、ゼラチン、カゼイン、トラガントガム、およ
   びポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる１種以
   上の水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを含んでなる粉末
   状経鼻投与組成物であって、 （１）該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が、該水
   吸収性でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形
   成性の基剤の量の和の５〜４０重量％であり、 （２）該水吸収性でかつ水難溶性の基剤の９０重量％以
   上の粒子の粒子径が１０ミクロン〜３５０ミクロンの範
   囲であり、 （３）該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の９０重量％
   以上の粒子の粒子径が１０ミクロン〜１００ミクロンの
   範囲である、 粉末状経鼻投与組成物。
2. 【請求項２】 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤の９０
   重量％以上の粒子の粒子径が３８〜２５０ミクロンの範
   囲であり、該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の９０重
   量％以上の粒子の粒子径が１０〜６５ミクロンの範囲で
   ある、請求項１記載の粉末状経鼻投与組成物。
3. 【請求項３】 該薬物が、非ペプチド・蛋白質性薬物お
   よび分子量が３０，０００以内であるペプチド・蛋白質
   性薬物からなる群より選ばれた薬物である請求項１又は
   ２に記載の粉末状経鼻投与組成物。
4. 【請求項４】 該非ペプチド・蛋白質性薬物が、消炎ス
   テロイド薬、鎮痛消炎薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン
   薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミン
   剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈・高
   血圧薬、抗不安・向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮痛
   薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小板凝集抑制薬、糖
   尿病薬、筋弛緩薬、および抗リウマチ薬からなる群より
   選ばれる１種以上の非ペプチド・蛋白質性薬物である請
   求項３記載の粉末状経鼻投与組成物。
5. 【請求項５】 該ペプチド・蛋白質性薬物が、黄体形成
   ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子類、ソ
   マトスタチン誘導体類、バゾプレッシン類、オキシトシ
   ン類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質
   刺激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類、カルシ
   トニン類、インシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長
   ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホ
   ルモン類、インシュリン様成長因子類、カルシトニン遺
   伝子関連ペプチド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘
   導体類、インターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒
   球コロニー形成刺激因子、マクロファージ形成刺激因
   子、副甲状腺ホルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモ
   ン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、
   およびアンギオテンシン類からなる群から選ばれる１種
   以上のペプチド・蛋白質性薬物である請求項３記載の粉
   末状経鼻投与組成物。
6. 【請求項６】 該薬物が、その分子量５００〜１，５０
   ０のペプチド・蛋白質性薬物であり、該水吸収性でかつ
   ゲル形成性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の
   基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の約
   ５〜３０重量％である請求項１記載の粉末状経鼻投与組
   成物。
7. 【請求項７】 該ペプチド・蛋白質性薬物が、バゾプレ
   ッシン類、黄体形成ホルモン放出ホルモン類、成長ホル
   モン放出因子類、ソマトスタチン誘導体類、オキシトシ
   ン類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質
   刺激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類からなる
   群から選ばれる１種以上のペプチド・蛋白質性薬物であ
   る請求項６記載の粉末状経鼻投与組成物。
8. 【請求項８】 該薬物が、その分子量１，５００〜３
   ０，０００のペプチド・蛋白質性薬物であり、該水吸収
   性でかつゲル形成性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水
   難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量
   の和の約５〜２０重量％である請求項１記載の粉末状経
   鼻投与組成物。
9. 【請求項９】 該ペプチド・蛋白質性薬物が、カルシト
   ニン類、インシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホ
   ルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホル
   モン類、インシュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝
   子関連ペプチド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導
   体類、インターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球
   コロニー形成刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、
   副甲状腺ホルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、
   プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、およ
   びアンギオテンシン類からなる群から選ばれる１種以上
   のペプチド・蛋白質性薬物である請求項８記載の粉末状
   経鼻投与組成物。
10. 【請求項１０】 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤が、
    結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチ
    ルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチン、カ
    ゼイン、トラガントガム、およびポリビニルピロリドン
    からなる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつ水難
    溶性の基剤である請求項１〜９のいずれか一項記載の粉
    末状経鼻投与組成物。
11. 【請求項１１】 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤が、
    結晶セルロースである請求項１〜９のいずれか１項記載
    の粉末状経鼻投与組成物。
12. 【請求項１２】 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤
    が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
    チルセルロースナトリウムからなる群から選ばれる１種
    以上の水吸収性でかつゲル形成性の基剤である請求項１
    〜１１のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与組成物。
13. 【請求項１３】 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤
    が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜１
    １のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与組成物。
14. 【請求項１４】 該ヒドロキシプロピルセルロ−スが、
    その２％水溶液での粘度が１５０〜４，０００ｃｐｓの
    ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１３記載の
    粉末状経鼻投与組成物。