JP3163173B2 - 置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法 - Google Patents
置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、置換された３，４- ジ
ヒドロナフタリン、この化合物を含有する薬剤及びこの
化合物及び薬剤の製造方法に関する。
ヒドロナフタリン、この化合物を含有する薬剤及びこの
化合物及び薬剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリ不飽和高級脂肪酸、たとえばアラキ
ドン酸は、ヒト及び哺乳類の物質代謝で、生理学的に重
要なエイコサノイド、たとえばプロスタグランジン及び
ロイコトリエン──“徐々に反応するアナフラキシ−物
質”（ＳＲＳ- Ａ）の名称で公知の物質クラス──の酵
素触媒結合に対する基質として使用される。その際プロ
スタグランジン形成を、シクロオキシゲナーゼ（“プロ
スタグランジン合成”としても表示される）によって、
ロイコトリエン形成を５- リポキシゲナーゼによって触
媒する。
ドン酸は、ヒト及び哺乳類の物質代謝で、生理学的に重
要なエイコサノイド、たとえばプロスタグランジン及び
ロイコトリエン──“徐々に反応するアナフラキシ−物
質”（ＳＲＳ- Ａ）の名称で公知の物質クラス──の酵
素触媒結合に対する基質として使用される。その際プロ
スタグランジン形成を、シクロオキシゲナーゼ（“プロ
スタグランジン合成”としても表示される）によって、
ロイコトリエン形成を５- リポキシゲナーゼによって触
媒する。
【０００３】プロスタグランジンが、いくつかの所望さ
れた作用を組織中で発揮する間、ロイコトリエン又はＳ
ＲＳ- Ａによって、命に危険が迫った状態、たとえばア
ナフラキシ−又は敗血性ショック、しかもアレルギ−反
応、気管支収縮、喘息及び他の所望されない作用の発生
を生じうることは知られている。したがって長い間種々
の側面から化学的及び代謝的に安定な化合物を使用する
ことができる様に望まれている。この化合物は生体中で
プロスタグランジン形成を左右せず、同時に可能な限り
選択的に又は特異的に５- リポキシゲナーゼを阻害し、
望まれないロイコトリエンの形成を妨害する。しかしす
べての方向で満足させうるこの問題の解決は従来からま
だ成功していない。
れた作用を組織中で発揮する間、ロイコトリエン又はＳ
ＲＳ- Ａによって、命に危険が迫った状態、たとえばア
ナフラキシ−又は敗血性ショック、しかもアレルギ−反
応、気管支収縮、喘息及び他の所望されない作用の発生
を生じうることは知られている。したがって長い間種々
の側面から化学的及び代謝的に安定な化合物を使用する
ことができる様に望まれている。この化合物は生体中で
プロスタグランジン形成を左右せず、同時に可能な限り
選択的に又は特異的に５- リポキシゲナーゼを阻害し、
望まれないロイコトリエンの形成を妨害する。しかしす
べての方向で満足させうるこの問題の解決は従来からま
だ成功していない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、特定の置換
された３，４- ジヒドロナフタリンに関し、これは化学
的にかつ代謝的に（治療使用で）安定な化合物であり、
これは５- リポキシゲナーゼに対して特異的阻害作用及
び驚くべきことにショック抑制作用並びに一部きわだっ
た、ショック- 死亡率を減少させる効果及び更に他の生
物学的又は薬学的に価値のある性質を有する。
された３，４- ジヒドロナフタリンに関し、これは化学
的にかつ代謝的に（治療使用で）安定な化合物であり、
これは５- リポキシゲナーゼに対して特異的阻害作用及
び驚くべきことにショック抑制作用並びに一部きわだっ
た、ショック- 死亡率を減少させる効果及び更に他の生
物学的又は薬学的に価値のある性質を有する。
【０００５】
【問題を解決するための手段】この化合物は、一般式Ｉ
【０００６】
【化６】
【０００７】（式中Ｒ1 はメチル- 又はアミノ基であ
り、Ｒ2 は水素原子又はメチル基であり、Ｒ3 はＣ- 原
子数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基、アリル- 又
はクロチル基又はシクロペンチル基を示す。）なる置換
された３，４- ジヒドロナフタリンに相当する。
り、Ｒ2 は水素原子又はメチル基であり、Ｒ3 はＣ- 原
子数１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基、アリル- 又
はクロチル基又はシクロペンチル基を示す。）なる置換
された３，４- ジヒドロナフタリンに相当する。
【０００８】Ｒ3 がメチル基を示す化合物が好ましく、
Ｒ1 がアミノ基を示すものが特に好ましい。Ｎ- ヒドロ
キシ -Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト
-２- イル）メチル〕- 尿素が、特に好ましい化合物で
あり、これは特に喘息- 患者に使用するのに必要であ
る。
Ｒ1 がアミノ基を示すものが特に好ましい。Ｎ- ヒドロ
キシ -Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト
-２- イル）メチル〕- 尿素が、特に好ましい化合物で
あり、これは特に喘息- 患者に使用するのに必要であ
る。
【０００９】本発明による、一般式Ｉなる置換された
３，４- ジヒドロナフタリンは、５-リポキシゲナーゼ
に対して特異的阻害作用を有し、このことは特に試験管
内- 実験によって調べられる。
３，４- ジヒドロナフタリンは、５-リポキシゲナーゼ
に対して特異的阻害作用を有し、このことは特に試験管
内- 実験によって調べられる。
【００１０】５- リポキシゲナーゼ阻害の検出のため
に、ラットの塩基好性白血病性白血球を、試験管内で培
養し、栄養培地から遠心分離し、緩衝液（リン酸カリウ
ム５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗滌し、次いでｍｌあたり
細胞数１×１０7 細胞に調整する。この細胞懸濁液夫々
１ｍｌを、１０μＭインドメタシン、２ｍＭＣａＣｌ2
で、及び濃度範囲０．１μＭ〜１００μＭで本発明によ
る化合物と共に又は溶剤と共に室温で３分間前温置し、
次いで放射能標識されたアラキドン酸２０μＭ及びカル
シウム- イオノホアＡ２３１８７ ２０μＭで１０分間
温置する。氷酢酸２０μｌの添加によって反応の中止
後、反応生成物を酢酸エチルで抽出し、リポキシゲナー
ゼ生成物に適する展開剤混合物を用いて薄層クロマトグ
ラフィーで分離する（ジャクシク(Jakschik ）等、Bioc
hem. Biophys. Res. Commun.１０２，６２４（１９８
１））。
に、ラットの塩基好性白血病性白血球を、試験管内で培
養し、栄養培地から遠心分離し、緩衝液（リン酸カリウ
ム５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で洗滌し、次いでｍｌあたり
細胞数１×１０7 細胞に調整する。この細胞懸濁液夫々
１ｍｌを、１０μＭインドメタシン、２ｍＭＣａＣｌ2
で、及び濃度範囲０．１μＭ〜１００μＭで本発明によ
る化合物と共に又は溶剤と共に室温で３分間前温置し、
次いで放射能標識されたアラキドン酸２０μＭ及びカル
シウム- イオノホアＡ２３１８７ ２０μＭで１０分間
温置する。氷酢酸２０μｌの添加によって反応の中止
後、反応生成物を酢酸エチルで抽出し、リポキシゲナー
ゼ生成物に適する展開剤混合物を用いて薄層クロマトグ
ラフィーで分離する（ジャクシク(Jakschik ）等、Bioc
hem. Biophys. Res. Commun.１０２，６２４（１９８
１））。
【００１１】種々のアラキドン酸代謝物質の放射能分布
を、ＴＬＣ- 線- 分析を用いて測定する。本発明による
化合物の不在下で並びに式Ｉなる本発明による化合物の
種々の濃度の存在下に、５- リポキシゲナーゼ生成物
（５- ＨＥＴＥ，ＬＴＢ4-異性体）の百分率形成割合を
半対数ダイアグラムからグラフによって、“Ｉ- Ｃ50-
値”、すなわち、５- リポキシゲナーゼの５０％阻害を
生じせしめる濃度を測定する。標準化のために、この値
を標準物質ノルジヒドログアイアレチン酸に関して同一
テストで検出されたＩＣ50- 値に関連させる。多くの式
Ｉなる置換された３，４- ジヒドロナフタリンは、マイ
クロモル又はそれ以下のＩＣ50- 値を有する。
を、ＴＬＣ- 線- 分析を用いて測定する。本発明による
化合物の不在下で並びに式Ｉなる本発明による化合物の
種々の濃度の存在下に、５- リポキシゲナーゼ生成物
（５- ＨＥＴＥ，ＬＴＢ4-異性体）の百分率形成割合を
半対数ダイアグラムからグラフによって、“Ｉ- Ｃ50-
値”、すなわち、５- リポキシゲナーゼの５０％阻害を
生じせしめる濃度を測定する。標準化のために、この値
を標準物質ノルジヒドログアイアレチン酸に関して同一
テストで検出されたＩＣ50- 値に関連させる。多くの式
Ｉなる置換された３，４- ジヒドロナフタリンは、マイ
クロモル又はそれ以下のＩＣ50- 値を有する。
【００１２】シクロオキシゲナーゼ- 活性への本発明に
よる式Ｉなる化合物の影響を、羊精のうミクロソームに
より緩衝液（リン酸カリウム５０ｍＭ、ｐＨ７．０）中
に懸濁し、本発明による化合物又は溶剤と並びに放射能
で標識されたアラキドン酸と共に温置して調べる。これ
は、本発明による化合物の全部が５００マイクロモルま
での濃度でシクロオキシゲナーゼを阻害できないことが
分る。
よる式Ｉなる化合物の影響を、羊精のうミクロソームに
より緩衝液（リン酸カリウム５０ｍＭ、ｐＨ７．０）中
に懸濁し、本発明による化合物又は溶剤と並びに放射能
で標識されたアラキドン酸と共に温置して調べる。これ
は、本発明による化合物の全部が５００マイクロモルま
での濃度でシクロオキシゲナーゼを阻害できないことが
分る。
【００１３】この実験から、シクロオキシゲナーゼ阻害
に関するＩＣ50- 値は常に５- リポキシゲナーゼ阻害に
関する値よりもはるかに高い、すなわち本発明による置
換された３，４- ジヒドロナフタリンは、５- リポキシ
ゲナーゼ活性の阻害にしか極めて特異的に作用しないこ
とが明らかである。
に関するＩＣ50- 値は常に５- リポキシゲナーゼ阻害に
関する値よりもはるかに高い、すなわち本発明による置
換された３，４- ジヒドロナフタリンは、５- リポキシ
ゲナーゼ活性の阻害にしか極めて特異的に作用しないこ
とが明らかである。
【００１４】５- リポキシゲナーゼ阻害剤として式Ｉな
る化合物の生体内有効性を調べるために、タテソン (ta
teson ) 等、Brit. J. Pharmacol. ９４，５２８（１９
８８）に記載されたテストモデルを使用する。これに関
して雄性ラット（ウィスター種）に式Ｉなる化合物を経
口投与する。物質投与夫々１時間後、致死のＣＯ2-麻酔
後の動物から抗血液凝固剤としてヘパリンの添加下に全
血を採血する。全血の一部を、水浴中、３７℃で３０分
間カルシウムイオノホアＡ２３１８７と共に最終濃度１
５μｇ／ｍｌで培養する。次いで培養混合物を遠心分離
し、細胞不含プラズマの一部を、放射能- 免疫検定法
“ＲＩＡ”（３Ｈ- ＬＴＢ4-ＲＩＡ，アメルシャム社）
につき免疫活性ＬＴＢ4(ｉＬＴＢ4)の含有量を測定す
る。各試料のｉＬＴＢ4-含有量を、希釈されたラットプ
ラズマで調製された、ＬＴＢ4-標準濃度の標準曲線を用
いて数理的に測定し、ｍｌラットプラズマあたりのｎｇ
ｉＬＴＢ4 として算出する。本発明による化合物で処理
された動物に平行して、夫々賦形剤溶液で経口処理され
た動物をコントロールグループとして使用し、その血液
を調べる。このコントロールグループのラットプラズマ
のｉＬＴＢ4-含有量から成る平均値を、通常の５- リポ
キシゲナーゼ活性の１００％値として使用する。本発明
による化合物の経口投与後、生体外ｉＬＴＢ4-合成のそ
の都度の百分率阻害を、次の様に算出する：１００から
本発明による化合物で処理されたグループｎｇｉＬＴＢ
4-含有量の平均値と夫々のコントロールグループｎｇ
ｉＬＴＢ4-含有量の平均値とからの除数の１００倍を引
く。たとえばＥＤ50- 値，すなわちラットに投与後生体
外ｉＬＴＢ4-合成の５０％阻害を生じる、例１，２及び
３に従って製造された本発明による化合物に関して１
３．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ及び１４．７ｍ
ｇ／ｋｇの濃度を測定する。
る化合物の生体内有効性を調べるために、タテソン (ta
teson ) 等、Brit. J. Pharmacol. ９４，５２８（１９
８８）に記載されたテストモデルを使用する。これに関
して雄性ラット（ウィスター種）に式Ｉなる化合物を経
口投与する。物質投与夫々１時間後、致死のＣＯ2-麻酔
後の動物から抗血液凝固剤としてヘパリンの添加下に全
血を採血する。全血の一部を、水浴中、３７℃で３０分
間カルシウムイオノホアＡ２３１８７と共に最終濃度１
５μｇ／ｍｌで培養する。次いで培養混合物を遠心分離
し、細胞不含プラズマの一部を、放射能- 免疫検定法
“ＲＩＡ”（３Ｈ- ＬＴＢ4-ＲＩＡ，アメルシャム社）
につき免疫活性ＬＴＢ4(ｉＬＴＢ4)の含有量を測定す
る。各試料のｉＬＴＢ4-含有量を、希釈されたラットプ
ラズマで調製された、ＬＴＢ4-標準濃度の標準曲線を用
いて数理的に測定し、ｍｌラットプラズマあたりのｎｇ
ｉＬＴＢ4 として算出する。本発明による化合物で処理
された動物に平行して、夫々賦形剤溶液で経口処理され
た動物をコントロールグループとして使用し、その血液
を調べる。このコントロールグループのラットプラズマ
のｉＬＴＢ4-含有量から成る平均値を、通常の５- リポ
キシゲナーゼ活性の１００％値として使用する。本発明
による化合物の経口投与後、生体外ｉＬＴＢ4-合成のそ
の都度の百分率阻害を、次の様に算出する：１００から
本発明による化合物で処理されたグループｎｇｉＬＴＢ
4-含有量の平均値と夫々のコントロールグループｎｇ
ｉＬＴＢ4-含有量の平均値とからの除数の１００倍を引
く。たとえばＥＤ50- 値，すなわちラットに投与後生体
外ｉＬＴＢ4-合成の５０％阻害を生じる、例１，２及び
３に従って製造された本発明による化合物に関して１
３．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ及び１４．７ｍ
ｇ／ｋｇの濃度を測定する。
【００１５】本発明による式Ｉなる化合物の抗喘息作用
を、麻酔された生きているモルモットで試験する。喘息
反応の解放のために、動物抗オボアルブミン血清（０．
３ｍｌ腹腔内）で受動的に感作する。４８時間後、喘息
反応をオボアルブミン０．２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与に
よって解放する。直ちに生じる気管支収縮を、気管内圧
上昇によって１０分間かけて測定する。ヒスタミン、セ
ロトニン及び交感神経調節によって解放される作用を、
メピラミン２．１５ｍｇ／ｋｇ、プロプラノロール４
６．４ｍｇ／ｋｇ、アトロピン６．６４ｍｇ／ｋｇ及び
メチセルギド１ｍｇ／ｋｇ（オボアルブミンの投与５分
前）で動物を静脈内前処理して除外する。式Ｉなる置換
された３，４- ジヒドロナフタリンを、オボアルブミン
- 経口投与６０分前に投与する。オボアルブミンによっ
て解放された気管支収縮の阻害に関してたとえばＥＤ40
- 値、すなわち例３，６ａ及び６ｅに従って製造された
化合物に関して３３．５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋ
ｇ及び３６．８ｍｇ／ｋｇの有効薬用量──この場合気
管支収縮は平均ほぼ４０％で阻害する──を測定する。
を、麻酔された生きているモルモットで試験する。喘息
反応の解放のために、動物抗オボアルブミン血清（０．
３ｍｌ腹腔内）で受動的に感作する。４８時間後、喘息
反応をオボアルブミン０．２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与に
よって解放する。直ちに生じる気管支収縮を、気管内圧
上昇によって１０分間かけて測定する。ヒスタミン、セ
ロトニン及び交感神経調節によって解放される作用を、
メピラミン２．１５ｍｇ／ｋｇ、プロプラノロール４
６．４ｍｇ／ｋｇ、アトロピン６．６４ｍｇ／ｋｇ及び
メチセルギド１ｍｇ／ｋｇ（オボアルブミンの投与５分
前）で動物を静脈内前処理して除外する。式Ｉなる置換
された３，４- ジヒドロナフタリンを、オボアルブミン
- 経口投与６０分前に投与する。オボアルブミンによっ
て解放された気管支収縮の阻害に関してたとえばＥＤ40
- 値、すなわち例３，６ａ及び６ｅに従って製造された
化合物に関して３３．５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋ
ｇ及び３６．８ｍｇ／ｋｇの有効薬用量──この場合気
管支収縮は平均ほぼ４０％で阻害する──を測定する。
【００１６】敗血性ショックに於ける本発明による化合
物の作用の測定に関するテストモデルとして、マウスを
エンドトキシン／ガラクトースアミンによって誘発され
た肝炎を適用することができる。その際ガラクトースア
ミン７００ｍｇ／ｋｇと一緒に３００μｇ／ｋｇエンド
トキシン(S. abortus equiのリポポリサッカライド）を
目ざめたマウスに静脈内注射して肝炎を誘発する。この
肝炎をエンドトキシン投与８時間後活性度の上昇によっ
て肝特異的酵素（グルタマートピルバトランザミナーゼ
ＧＰＴ；ソルビトールデヒドロゲナーゼＳＤＨ）の上昇
によって検出する。本発明による式Ｉなる化合物のエン
ドトキシン注射３０前、これと同時並びにその後２，４
及び６時間後の腹腔内投与は、この血清酵素活性の肝炎
抑制上昇を阻害する。夫々１０ｍｇ／ｋｇ本発明による
化合物の５回投与で、ＧＰＴ及びＳＤＨの酵素活性の上
昇の次の阻害値（賦形剤、１重量％ナトリウムカルボメ
チルセルロース溶液を５回投与されたコントロール動物
中酵素活性の上昇１００％値に対して）を測定する： その際ショック死亡率の減少も、本発明による式Ｉなる
化合物の投与によって分る。
物の作用の測定に関するテストモデルとして、マウスを
エンドトキシン／ガラクトースアミンによって誘発され
た肝炎を適用することができる。その際ガラクトースア
ミン７００ｍｇ／ｋｇと一緒に３００μｇ／ｋｇエンド
トキシン(S. abortus equiのリポポリサッカライド）を
目ざめたマウスに静脈内注射して肝炎を誘発する。この
肝炎をエンドトキシン投与８時間後活性度の上昇によっ
て肝特異的酵素（グルタマートピルバトランザミナーゼ
ＧＰＴ；ソルビトールデヒドロゲナーゼＳＤＨ）の上昇
によって検出する。本発明による式Ｉなる化合物のエン
ドトキシン注射３０前、これと同時並びにその後２，４
及び６時間後の腹腔内投与は、この血清酵素活性の肝炎
抑制上昇を阻害する。夫々１０ｍｇ／ｋｇ本発明による
化合物の５回投与で、ＧＰＴ及びＳＤＨの酵素活性の上
昇の次の阻害値（賦形剤、１重量％ナトリウムカルボメ
チルセルロース溶液を５回投与されたコントロール動物
中酵素活性の上昇１００％値に対して）を測定する： その際ショック死亡率の減少も、本発明による式Ｉなる
化合物の投与によって分る。
【００１７】ヨーロッパ特許出願第０４０８７６０Ａ１
号明細書から、特に式Ａ
号明細書から、特に式Ａ
【００１８】
【化７】
【００１９】（式中Ｒ4 はたはえばアリールオキシ- 又
はアリール（低級）アルコキシ基であり、Ｒ5 はたとえ
ばカルバモイル- 又はアセチル基であってよい。）に相
当する化合物が公知である。
はアリール（低級）アルコキシ基であり、Ｒ5 はたとえ
ばカルバモイル- 又はアセチル基であってよい。）に相
当する化合物が公知である。
【００２０】たとえば式Ａの化合物──式中Ｒ4 は３，
４- ジヒドロナフタリン残基の６-位のベンジルオキシ
基であり、Ｒ5 はカルバモイル-(Ａ1)又はアセチル基
（Ａ2)である──を、エンドトキシン／ガラクトサミン
によって誘発された肝炎の前記テストモデル中で使用す
る。尿素化合物Ａ1 に関して、ＧＰＴ又はＳＤＨの阻害
いずれもが、まだショック死亡率の減少を認めることが
できない。アセチル化合物Ａ2 は、ショック死亡率に対
する未確認の影響で、ＧＰＴ（１６％）及びＳＤＨ（３
２％）の僅かな阻害しかひき起さない。
４- ジヒドロナフタリン残基の６-位のベンジルオキシ
基であり、Ｒ5 はカルバモイル-(Ａ1)又はアセチル基
（Ａ2)である──を、エンドトキシン／ガラクトサミン
によって誘発された肝炎の前記テストモデル中で使用す
る。尿素化合物Ａ1 に関して、ＧＰＴ又はＳＤＨの阻害
いずれもが、まだショック死亡率の減少を認めることが
できない。アセチル化合物Ａ2 は、ショック死亡率に対
する未確認の影響で、ＧＰＴ（１６％）及びＳＤＨ（３
２％）の僅かな阻害しかひき起さない。
【００２１】この比較試験から、式Ｉなる置換された
３，４- ジヒドロナフタリンは、式Ａなる構造類似の公
知化合物とは対照的に敗血性又はアナフラキシ- ショッ
クで顕著な作用を発揮するという驚くべき知見が明白で
ある。
３，４- ジヒドロナフタリンは、式Ａなる構造類似の公
知化合物とは対照的に敗血性又はアナフラキシ- ショッ
クで顕著な作用を発揮するという驚くべき知見が明白で
ある。
【００２２】したがって式Ｉなる本発明による化合物
は、多くの生理学的に価値ある性質、たとえば抗アナフ
ラキシ−及び抗喘息作用を有する。式Ｉなる本発明によ
る化合物は化学的にかつ代謝的に治療上の使用に関して
安定でありかつ保存可能であるので、薬剤として、たと
えばショック状態の予防及び治療で、抗アナフラキシ−
剤及び抗喘息剤として適当である。
は、多くの生理学的に価値ある性質、たとえば抗アナフ
ラキシ−及び抗喘息作用を有する。式Ｉなる本発明によ
る化合物は化学的にかつ代謝的に治療上の使用に関して
安定でありかつ保存可能であるので、薬剤として、たと
えばショック状態の予防及び治療で、抗アナフラキシ−
剤及び抗喘息剤として適当である。
【００２３】式Ｉなる本発明による化合物は、ほんの僅
かの毒性しか有さない。この毒性は、治療上又は予防上
に使用すべき薬用量に比してはるかに多い量で初めて顕
著となる。したがってこれらはそのままヒト又は動物の
適する薬学的調製物の形で調製することができる。
かの毒性しか有さない。この毒性は、治療上又は予防上
に使用すべき薬用量に比してはるかに多い量で初めて顕
著となる。したがってこれらはそのままヒト又は動物の
適する薬学的調製物の形で調製することができる。
【００２４】したがって本発明は、有効物質として式Ｉ
なる本発明による化合物１又は数種を含有する薬剤にも
関する。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与
法、疾患の症状又は難度によって変化する。これらのフ
アクターの考慮下に単一薬用量につき有効物質含有量は
一般に約０．０１−１０００ｍｇであり、言い換えれ
ば、非経口投与用製剤形で０．１〜１０００ｍｇ、経口
又は直腸投与用製剤形で０．１〜１０００ｍｇ、局所又
は吸入投与用製剤形で０．０１〜１００ｍｇである。
なる本発明による化合物１又は数種を含有する薬剤にも
関する。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与
法、疾患の症状又は難度によって変化する。これらのフ
アクターの考慮下に単一薬用量につき有効物質含有量は
一般に約０．０１−１０００ｍｇであり、言い換えれ
ば、非経口投与用製剤形で０．１〜１０００ｍｇ、経口
又は直腸投与用製剤形で０．１〜１０００ｍｇ、局所又
は吸入投与用製剤形で０．０１〜１００ｍｇである。
【００２５】非経口投与用薬剤は、溶液及び懸濁液であ
ってよいが、容易に再構成しうる乾燥製剤も挙げられ
る。最適な投与形態は、鼻腔内又は経口投与用スプレー
又は気管支への物質投与用スプレーである。
ってよいが、容易に再構成しうる乾燥製剤も挙げられ
る。最適な投与形態は、鼻腔内又は経口投与用スプレー
又は気管支への物質投与用スプレーである。
【００２６】多くの予防又は治療使用に関して、好適に
は式Ｉなる化合物の経口投与しうる製剤形、たとえば錠
剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤及び軟膏又はシロッ
プ、しかもまた坐剤並びに経皮的投与製剤、たとえば有
効物質をデポー剤中で溶解された形で又は場合により皮
膚浸透促進剤の添加下に含有するプラスターも挙げられ
る。この経口、直腸又は経皮投与可能製剤形を、これか
ら有効物質が徐々に遊離する様に製造するのが有利であ
る。これによってより一層長い時間（たとえば２４時
間）にわたって有効物質での患者の一様の処置を保証さ
れる。
は式Ｉなる化合物の経口投与しうる製剤形、たとえば錠
剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤及び軟膏又はシロッ
プ、しかもまた坐剤並びに経皮的投与製剤、たとえば有
効物質をデポー剤中で溶解された形で又は場合により皮
膚浸透促進剤の添加下に含有するプラスターも挙げられ
る。この経口、直腸又は経皮投与可能製剤形を、これか
ら有効物質が徐々に遊離する様に製造するのが有利であ
る。これによってより一層長い時間（たとえば２４時
間）にわたって有効物質での患者の一様の処置を保証さ
れる。
【００２７】すべての前述の薬学的調製剤は、それ自体
公知であり、式Ｉなる本発明による化合物が化学的に安
定であるので、これをこの調製物中に混入させることは
当業者にとって問題とならない。この薬剤の本発明によ
る製造にあたり、当然のことながら通常の注意を払っ
て、助剤、たとえば担体材料、溶剤、希釈剤、染料、味
覚調整剤、結合剤、錠剤砕解剤を選択しなければなら
ず、特に非経口投与製剤形の製造の際に滅菌性に及び─
─これが液状形で存在する場合──等張性に注意を払わ
ねばならない。
公知であり、式Ｉなる本発明による化合物が化学的に安
定であるので、これをこの調製物中に混入させることは
当業者にとって問題とならない。この薬剤の本発明によ
る製造にあたり、当然のことながら通常の注意を払っ
て、助剤、たとえば担体材料、溶剤、希釈剤、染料、味
覚調整剤、結合剤、錠剤砕解剤を選択しなければなら
ず、特に非経口投与製剤形の製造の際に滅菌性に及び─
─これが液状形で存在する場合──等張性に注意を払わ
ねばならない。
【００２８】一般式Ｉの化合物を製造するために、本発
明によれば，式ＩＩ
明によれば，式ＩＩ
【００２９】
【化８】
【００３０】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は上述の意味を有す
る。）なる化合物とヒドロキシルアミン又はその塩の１
つと塩基の存在下に反応させ、オキシムとなし、これを
ホウ素含有還元剤で酸の存在下に還元して、式ＩＩＩ
る。）なる化合物とヒドロキシルアミン又はその塩の１
つと塩基の存在下に反応させ、オキシムとなし、これを
ホウ素含有還元剤で酸の存在下に還元して、式ＩＩＩ
【００３１】
【化９】
【００３２】なるヒドロキシルアミンとし、次いでこれ
に残基 -ＣＯ- Ｒ1 を導入する。そのオキシムへの式Ｉ
Ｉなる化合物の変換は、それ自体公知方法で、アルコー
ル性又は水性- アルコール性溶液中で塩基、たとえばピ
リジン、炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下に２
０−６０℃の温度で行われる。
に残基 -ＣＯ- Ｒ1 を導入する。そのオキシムへの式Ｉ
Ｉなる化合物の変換は、それ自体公知方法で、アルコー
ル性又は水性- アルコール性溶液中で塩基、たとえばピ
リジン、炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下に２
０−６０℃の温度で行われる。
【００３３】オキシムの還元を、ホウ化水素、特にナト
リウムシアノボルヒドリドで、酢酸又はエタノール性塩
酸中で２０o 〜６０℃で又はアルコール性溶液中でボラ
ン-アミン- 錯体、たとえばボラン- トリメチルアミン-
錯体又はボラン- ピリジン- 錯体、又はボラン- テト
ラヒドロフラン- 錯体で、夫々たとえば６ｎ塩酸の存在
下に０〜５０℃の温度で実施する（特にＪ．Ｂ．サマー
ス等、J. Med. Chem. ３１，１９６０（１９８８））。
リウムシアノボルヒドリドで、酢酸又はエタノール性塩
酸中で２０o 〜６０℃で又はアルコール性溶液中でボラ
ン-アミン- 錯体、たとえばボラン- トリメチルアミン-
錯体又はボラン- ピリジン- 錯体、又はボラン- テト
ラヒドロフラン- 錯体で、夫々たとえば６ｎ塩酸の存在
下に０〜５０℃の温度で実施する（特にＪ．Ｂ．サマー
ス等、J. Med. Chem. ３１，１９６０（１９８８））。
【００３４】次いで残基 -ＣＯ- Ｒ1 の導入によって、
式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンから、式Ｉなる置換さ
れた３，４- ジヒドロナフタリンが得られる。Ｒ1 ＝Ｎ
Ｈ2 を有する式Ｉなる化合物（Ｎ- ヒドロキシ尿素）の
製造に、式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンと先ずトリメ
チルシリルイソシアナートと不活性溶剤、好ましくは環
状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン又は１，４-
ジオキサン中で２０℃〜溶剤の沸騰温度の温度で加熱す
る。中間に形成された付加生成物を、たとえば飽和塩化
アンモニウム又は塩化ナトリウムで加水分解して、Ｒ1
＝ＮＨ2 を有する式Ｉなる所望の化合物が得られる。
式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンから、式Ｉなる置換さ
れた３，４- ジヒドロナフタリンが得られる。Ｒ1 ＝Ｎ
Ｈ2 を有する式Ｉなる化合物（Ｎ- ヒドロキシ尿素）の
製造に、式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンと先ずトリメ
チルシリルイソシアナートと不活性溶剤、好ましくは環
状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン又は１，４-
ジオキサン中で２０℃〜溶剤の沸騰温度の温度で加熱す
る。中間に形成された付加生成物を、たとえば飽和塩化
アンモニウム又は塩化ナトリウムで加水分解して、Ｒ1
＝ＮＨ2 を有する式Ｉなる所望の化合物が得られる。
【００３５】その代りにＮ- ヒドロキシ尿素（Ｒ1 ＝Ｎ
Ｈ）を公知方法で、式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンと
酸性溶液中でシアン酸- カリウム又は -ナトリウムとを
あるいは酸結合剤、たとえば炭酸ナトリウム又は -カリ
ウムの存在下にホスゲン又はクロルギ酸-(低級- アルキ
ル)-又は -ベンジルエステルとを反応させ、次いでアン
モニア又はアンモニアを生じる化合物、たとえば炭酸ア
ンモニウムが得ることができる。
Ｈ）を公知方法で、式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンと
酸性溶液中でシアン酸- カリウム又は -ナトリウムとを
あるいは酸結合剤、たとえば炭酸ナトリウム又は -カリ
ウムの存在下にホスゲン又はクロルギ酸-(低級- アルキ
ル)-又は -ベンジルエステルとを反応させ、次いでアン
モニア又はアンモニアを生じる化合物、たとえば炭酸ア
ンモニウムが得ることができる。
【００３６】Ｒ1 ＝ＣＨ3 を有する式Ｉなる化合物の製
造に、式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンを、場合により
前もって単離することなく、先ずアセチル化剤、好まし
くは無水酢酸又はアセチルクロリドと酸結合物質の存在
下にピリジン又はキノリンの存在下に反応させ、この際
式ＩＶ
造に、式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンを、場合により
前もって単離することなく、先ずアセチル化剤、好まし
くは無水酢酸又はアセチルクロリドと酸結合物質の存在
下にピリジン又はキノリンの存在下に反応させ、この際
式ＩＶ
【００３７】
【化１０】
【００３８】なる化合物が得られる。これから塩基を用
いて溶剤、たとえばメタノール又はエタノール中で、約
２０〜６０℃の温度でｏ- アセチル基を式Ｉなる所望の
化合物の形成下に離脱する。塩基として、たとえば水酸
化- カリウム、 -ナトリウム又は -リチウムあるいは炭
酸- ナトリウム又は -カリウムが適し、これを水性０．
１ないし１規定溶液又はアルコール性溶液の形で式ＩＶ
なる化合物に添加する。
いて溶剤、たとえばメタノール又はエタノール中で、約
２０〜６０℃の温度でｏ- アセチル基を式Ｉなる所望の
化合物の形成下に離脱する。塩基として、たとえば水酸
化- カリウム、 -ナトリウム又は -リチウムあるいは炭
酸- ナトリウム又は -カリウムが適し、これを水性０．
１ないし１規定溶液又はアルコール性溶液の形で式ＩＶ
なる化合物に添加する。
【００３９】式ＩＩなる出発化合物の製造は、次の様に
それ自体公知の方法で行われる。すなわち一般式Ｖ
それ自体公知の方法で行われる。すなわち一般式Ｖ
【００４０】
【化１１】
【００４１】なる１- テトラロン誘導体と錯体金属ヒド
リド、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで、メタノール
又はエタノール又はジエタノール中で水素化リチウムア
ルミニウム、テトラスドロフラン又は他の適するエーテ
ルで還元して、式ＶＩ
リド、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで、メタノール
又はエタノール又はジエタノール中で水素化リチウムア
ルミニウム、テトラスドロフラン又は他の適するエーテ
ルで還元して、式ＶＩ
【００４２】
【化１２】
【００４３】なる１，２，３，４- テトラヒドロ -１-
ナフトール誘導体となす。０〜７０℃の温度でたとえば
ホスホルオキシクロリド／ジメチルホルムアミド又はＮ
- メチルホルムアニリドでのビルスマイヤーホルミル化
によって、式ＶＩなる化合物から高い収率で対応する式
ＩＩなる化合物（式中Ｒ2 は水素原子を示す。）が得ら
れる。
ナフトール誘導体となす。０〜７０℃の温度でたとえば
ホスホルオキシクロリド／ジメチルホルムアミド又はＮ
- メチルホルムアニリドでのビルスマイヤーホルミル化
によって、式ＶＩなる化合物から高い収率で対応する式
ＩＩなる化合物（式中Ｒ2 は水素原子を示す。）が得ら
れる。
【００４４】Ｒ2 ＝Ｈを有する式ＩＩなる化合物から、
ジエチルエーテル中でヨウ化又は臭化メチルマグネシウ
ムと反応させ、次いで得られた第二アルコールをたとえ
ば２，３- ジクロル -５，６- ジシアン -ｐ- ベンゾキ
ノンでベンゾール又はトルオール中で２０℃で酸化し
て、対応する式ＩＩなる化合物（Ｒ2 はメチル基を示
す。）が得られる。
ジエチルエーテル中でヨウ化又は臭化メチルマグネシウ
ムと反応させ、次いで得られた第二アルコールをたとえ
ば２，３- ジクロル -５，６- ジシアン -ｐ- ベンゾキ
ノンでベンゾール又はトルオール中で２０℃で酸化し
て、対応する式ＩＩなる化合物（Ｒ2 はメチル基を示
す。）が得られる。
【００４５】
【実施例】すべての温度は未修正である。 1Ｈ- ＮＭＲ
- スペクトルを、３００ＭＨｚで測定する。
- スペクトルを、３００ＭＨｚで測定する。
【００４６】５０−７０℃の沸騰範囲を有する石油エー
テルを使用する。カラムクロマトグラフィーに対する固
定相として、Ｅ．メルク社（ダルムシュタット）のシリ
カゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用す
る。
テルを使用する。カラムクロマトグラフィーに対する固
定相として、Ｅ．メルク社（ダルムシュタット）のシリ
カゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用す
る。
【００４７】薄層クロマトグラフィー試験を、Ｅ．メル
ク社（ダルムシュタット）の“ＨＰＴＬＣ既製プレー
ト、シリカゲル６０Ｆ２５４”を用いて実施する。反応
の進行を薄層クロマトグラフィーで調節する場合に限
り、例中この“ＤＣ- コントロール”に関して夫々展開
剤を挙げる。
ク社（ダルムシュタット）の“ＨＰＴＬＣ既製プレー
ト、シリカゲル６０Ｆ２５４”を用いて実施する。反応
の進行を薄層クロマトグラフィーで調節する場合に限
り、例中この“ＤＣ- コントロール”に関して夫々展開
剤を挙げる。
【００４８】すべてのクロマトグラフィー試験に対する
展開剤の混合割合を、常に容量／容量で記載する。 〔例１〕 Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２-
イル）メチル〕- アセトヒドロキサム酸 ａ）１- ヒドロキシ -６- メトキシ -１，２，３，４-
テトラヒドロナフタリン メタノール１８０ｍｌ中に６- メトキシ -１- テトラロ
ン１０．６８ｇを有する溶液に、撹拌下に少しづつ分け
てホウ化水素ナトリウム４．５６ｇを加え、温度は３０
℃を超えない。更に１時間２０℃で撹拌し、次いで約３
０ｍｌの容量に蒸発し、水２００ｍｌで希釈し、４回酢
酸エチルエステル夫々５０ｍｌで抽出する。抽出物を、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、１- ヒドロキシ -６
- メトキシ -１，２，３，４- テトラヒドロナフタリン
１０．３４ｇ（理論値の９６．２％）を油状物の形で得
られる。
展開剤の混合割合を、常に容量／容量で記載する。 〔例１〕 Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２-
イル）メチル〕- アセトヒドロキサム酸 ａ）１- ヒドロキシ -６- メトキシ -１，２，３，４-
テトラヒドロナフタリン メタノール１８０ｍｌ中に６- メトキシ -１- テトラロ
ン１０．６８ｇを有する溶液に、撹拌下に少しづつ分け
てホウ化水素ナトリウム４．５６ｇを加え、温度は３０
℃を超えない。更に１時間２０℃で撹拌し、次いで約３
０ｍｌの容量に蒸発し、水２００ｍｌで希釈し、４回酢
酸エチルエステル夫々５０ｍｌで抽出する。抽出物を、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、１- ヒドロキシ -６
- メトキシ -１，２，３，４- テトラヒドロナフタリン
１０．３４ｇ（理論値の９６．２％）を油状物の形で得
られる。
【００４９】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：１．６８−
２．０３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2)；２．６３−２．８７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-芳香族) ；３．７８（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3)；４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；
６．６１−６．６２（ｄ，１Ｈ，芳香族）；６．７４−
６．７８（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．３１−７．３
４（ｄ，１Ｈ，芳香族）； ｂ）６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２- アル
デヒド ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に、例１ａに従って製
造された化合物１０．０ｇを有する溶液に、０−５℃で
撹拌下及び乾燥窒素の導入下に、ホスホルオキシクロリ
ド８．３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１１．６ｍｌか
ら成る、新たに調製された混合物を滴加する。その後、
１時間以内で７５−８０℃に加熱し、この温度で完全な
反応になるまで撹拌する（ＤＣ- コントロール：石油エ
ーテル／ジエチルエーテル- １：１）。室温で冷却し、
水８５ｍｌ中に酢酸ナトリウム３６．６ｇを有する溶液
を滴加し、次いで酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥する。石油エーテル／ジエチルエーテル
（１：１）でクロマトグラフィー分離した後、アルデヒ
ド９．９２ｇ（理論値の９４．５％）が融点４８−４９
℃の黄色に着色した結晶の形で得られる。
２．０３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2)；２．６３−２．８７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2-芳香族) ；３．７８（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3)；４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；
６．６１−６．６２（ｄ，１Ｈ，芳香族）；６．７４−
６．７８（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．３１−７．３
４（ｄ，１Ｈ，芳香族）； ｂ）６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２- アル
デヒド ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に、例１ａに従って製
造された化合物１０．０ｇを有する溶液に、０−５℃で
撹拌下及び乾燥窒素の導入下に、ホスホルオキシクロリ
ド８．３ｍｌ及びジメチルホルムアミド１１．６ｍｌか
ら成る、新たに調製された混合物を滴加する。その後、
１時間以内で７５−８０℃に加熱し、この温度で完全な
反応になるまで撹拌する（ＤＣ- コントロール：石油エ
ーテル／ジエチルエーテル- １：１）。室温で冷却し、
水８５ｍｌ中に酢酸ナトリウム３６．６ｇを有する溶液
を滴加し、次いで酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥する。石油エーテル／ジエチルエーテル
（１：１）でクロマトグラフィー分離した後、アルデヒ
ド９．９２ｇ（理論値の９４．５％）が融点４８−４９
℃の黄色に着色した結晶の形で得られる。
【００５０】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：２．５１−
２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８２−２．８７
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；
６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．２１−
７．２３（ｍ，１Ｈ，芳香族）；７．２４（ｓ，１Ｈ，
オレフィン）；９Ｚ６０ ８ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ｃ）６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２- アル
デヒド- オキシム メタノール及びテトラヒドロフラン夫々７５ｍｌ並びに
水９０ｍｌから成る混合物中に、例１ｂに従って製造さ
れたアルデヒド９．８８ｇ，酢酸ナトリウム８．６１ｇ
及びヒドロキシルアミン- ヒドロクロリド９．１８ｇを
有する溶液を、８時間６０℃の浴温度で撹拌する。次い
で蒸発し、残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に
取り、溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌す
る。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発し、ジ
エチルエーテル／ｎ- ヘキサンから再結晶した後、オキ
シム９．４５ｇ（理論値の８８．６％）が、融点１６９
−１７２℃の黄色に着色した結晶の形で得られる。
２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８２−２．８７
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；
６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．２１−
７．２３（ｍ，１Ｈ，芳香族）；７．２４（ｓ，１Ｈ，
オレフィン）；９Ｚ６０ ８ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ｃ）６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２- アル
デヒド- オキシム メタノール及びテトラヒドロフラン夫々７５ｍｌ並びに
水９０ｍｌから成る混合物中に、例１ｂに従って製造さ
れたアルデヒド９．８８ｇ，酢酸ナトリウム８．６１ｇ
及びヒドロキシルアミン- ヒドロクロリド９．１８ｇを
有する溶液を、８時間６０℃の浴温度で撹拌する。次い
で蒸発し、残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に
取り、溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌す
る。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発し、ジ
エチルエーテル／ｎ- ヘキサンから再結晶した後、オキ
シム９．４５ｇ（理論値の８８．６％）が、融点１６９
−１７２℃の黄色に着色した結晶の形で得られる。
【００５１】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：２．５６−
２．６１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８２−２．８８
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；
６．６１（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．７０−６．７
３（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．０４−７．０７（ｍ，１
Ｈ，芳香族）；７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ） ｄ）Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -
２- イル）メチル〕アセトヒドロキサム酸 策１００ｍｌ中に例１ｃに従って製造されたオキシム
９．３５ｇを有する溶液に、５０−５５℃の浴温で、撹
拌及び乾燥窒素の導入下にナトリウムシアノボルヒドリ
ド４．３５ｇを滴加する。更に１時間この温度で撹拌
し、次いで２０℃に冷却し、無水酢酸８．７５ｍｌを加
え、１２時間撹拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物を
水１５０ｍｌで希釈し、３回酢酸エチルエステル夫々５
０ｍｌで抽出する。抽出物を、炭酸水素ナトリウム又は
塩化ナトリウムの飽和水性溶液で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥する。蒸発残渣から、酢酸エチルエステ
ル／石油エーテル（２：１）でクロマトグラフィー分離
して、生じる式ＩＶなる化合物を単離する。メタノール
１００ｍｌ中に溶解されたこの化合物に、１０重量％水
性炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを加える。次いで混合
物を、撹拌下に２時間６０℃に加熱する。減圧で蒸発
し、残留物をジエチルエーテル／ｎ- ヘキサンから再結
晶し、この際アセトヒドロキサム酸８．１０ｇ（理論値
の７１．３％）が融点１４１−１４２℃の無色結晶で得
られる。
２．６１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８２−２．８８
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；
６．６１（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．７０−６．７
３（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．０４−７．０７（ｍ，１
Ｈ，芳香族）；７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ） ｄ）Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -
２- イル）メチル〕アセトヒドロキサム酸 策１００ｍｌ中に例１ｃに従って製造されたオキシム
９．３５ｇを有する溶液に、５０−５５℃の浴温で、撹
拌及び乾燥窒素の導入下にナトリウムシアノボルヒドリ
ド４．３５ｇを滴加する。更に１時間この温度で撹拌
し、次いで２０℃に冷却し、無水酢酸８．７５ｍｌを加
え、１２時間撹拌する。次いで減圧で蒸発し、残留物を
水１５０ｍｌで希釈し、３回酢酸エチルエステル夫々５
０ｍｌで抽出する。抽出物を、炭酸水素ナトリウム又は
塩化ナトリウムの飽和水性溶液で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥する。蒸発残渣から、酢酸エチルエステ
ル／石油エーテル（２：１）でクロマトグラフィー分離
して、生じる式ＩＶなる化合物を単離する。メタノール
１００ｍｌ中に溶解されたこの化合物に、１０重量％水
性炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを加える。次いで混合
物を、撹拌下に２時間６０℃に加熱する。減圧で蒸発
し、残留物をジエチルエーテル／ｎ- ヘキサンから再結
晶し、この際アセトヒドロキサム酸８．１０ｇ（理論値
の７１．３％）が融点１４１−１４２℃の無色結晶で得
られる。
【００５２】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：２．０５
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3)；２．１０−２．１６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．２２（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ2)；６．２８（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６
７−６．７１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９５，６．９
８（ｄ，１Ｈ，芳香族） 〔例２〕 Ｎ- 〔１-(６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２
- イル）エチル〕アセトヒドロキサム酸 ａ）２-(１- ヒドロキシエチル)-６- メトキシ -３，４
- ジヒドロナフタリン 無水ジエチルエーテル６０ｍｌ中に、マグネシウムチッ
プ２．９３ｇ及びヨウ化メチル７．５ｍｌから成るグリ
ニャール- 溶液に、０−５℃で撹拌下に無水ジエチルエ
ーテル１００ｍｌ中に、例１ｂに従って製造されたアル
デヒド１８．８２ｇを有する溶液を滴加する。５℃で反
応が収量するまで撹拌し（ＤＣ- コントロール：石油エ
ーテル／ジエチルエーテル- １：２）、次いで飽和塩化
アンモニウム溶液１００ｍｌの滴下によって加水分解す
る。有機相を分離し、水性相を２回、夫々５０ｍｌのジ
エチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機抽出物
を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。石油エーテル／ジエチルエーテル
（１：１）でクロマトグラフィー分離後、融点３２−３
４℃の黄色に着色した結晶形でジヒドロナフタリン１
８．２９ｇ（理論値の８９．５％）が得られる。
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3)；２．１０−２．１６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．２２（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ2)；６．２８（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６
７−６．７１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９５，６．９
８（ｄ，１Ｈ，芳香族） 〔例２〕 Ｎ- 〔１-(６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト -２
- イル）エチル〕アセトヒドロキサム酸 ａ）２-(１- ヒドロキシエチル)-６- メトキシ -３，４
- ジヒドロナフタリン 無水ジエチルエーテル６０ｍｌ中に、マグネシウムチッ
プ２．９３ｇ及びヨウ化メチル７．５ｍｌから成るグリ
ニャール- 溶液に、０−５℃で撹拌下に無水ジエチルエ
ーテル１００ｍｌ中に、例１ｂに従って製造されたアル
デヒド１８．８２ｇを有する溶液を滴加する。５℃で反
応が収量するまで撹拌し（ＤＣ- コントロール：石油エ
ーテル／ジエチルエーテル- １：２）、次いで飽和塩化
アンモニウム溶液１００ｍｌの滴下によって加水分解す
る。有機相を分離し、水性相を２回、夫々５０ｍｌのジ
エチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機抽出物
を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。石油エーテル／ジエチルエーテル
（１：１）でクロマトグラフィー分離後、融点３２−３
４℃の黄色に着色した結晶形でジヒドロナフタリン１
８．２９ｇ（理論値の８９．５％）が得られる。
【００５３】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：１．３４−
１．３６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3)；２．１９−２．４０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７８−２．８３（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．４０−
４．４６（ｑ，１Ｈ，ＯＣＨ）；６．３９（ｓ，１Ｈ，
オレフイン）；６．６７−６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香
族）；６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ，芳香族） ｂ）２- アセチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロナ
フタリン 無水トルオール４５０ｍｌ中に例２ａで製造されたジヒ
ドロナフタリン１８．１９ｇを有する溶液に、２０℃で
撹拌及び乾燥窒素の導入下に２，３- ジクロル-５，６-
ジシアン -ｐ- ベンゾキノン２０．６ｇを加える（Ｄ
Ｃ- コントロール：石油エーテル／ジエチルエーテル-
１：１）。反応終了後、濾過し、トルオールで洗滌し、
濾液を蒸発する。残留物を、石油エーテル／ジエチルエ
ーテル（１：１）でクロマトグラフィー分離して精製す
る。融点７０−７２℃の淡黄色に着色した結晶の形で、
２- アセチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフタ
リン１５．３６ｇ（理論値の８５．３％）が得られる。
１．３６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3)；２．１９−２．４０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７８−２．８３（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．４０−
４．４６（ｑ，１Ｈ，ＯＣＨ）；６．３９（ｓ，１Ｈ，
オレフイン）；６．６７−６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香
族）；６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ，芳香族） ｂ）２- アセチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロナ
フタリン 無水トルオール４５０ｍｌ中に例２ａで製造されたジヒ
ドロナフタリン１８．１９ｇを有する溶液に、２０℃で
撹拌及び乾燥窒素の導入下に２，３- ジクロル-５，６-
ジシアン -ｐ- ベンゾキノン２０．６ｇを加える（Ｄ
Ｃ- コントロール：石油エーテル／ジエチルエーテル-
１：１）。反応終了後、濾過し、トルオールで洗滌し、
濾液を蒸発する。残留物を、石油エーテル／ジエチルエ
ーテル（１：１）でクロマトグラフィー分離して精製す
る。融点７０−７２℃の淡黄色に着色した結晶の形で、
２- アセチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフタ
リン１５．３６ｇ（理論値の８５．３％）が得られる。
【００５４】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：２．４２
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3)；２．５４−２．５７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；６．７４−６．７８
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．１７，７．１９（ｄ，１
Ｈ，芳香族）；７．３８（ｓ，１Ｈ，オレフイン） ｃ）２- アセチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロナ
フタリンのオキシム 例１ｃと同様に、例２ｂ）で得られた化合物１５．２７
ｇ、酢酸ナトリウム１２．３８ｇ及びヒドロキシアミン
- ヒドロクロリド１３．２０ｇから、融点１６０−１６
３℃のほぼ無色結晶の形でオキシム１５．３９ｇ（理論
値の９３．８％）が得られる。
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3)；２．５４−２．５７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；６．７４−６．７８
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．１７，７．１９（ｄ，１
Ｈ，芳香族）；７．３８（ｓ，１Ｈ，オレフイン） ｃ）２- アセチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロナ
フタリンのオキシム 例１ｃと同様に、例２ｂ）で得られた化合物１５．２７
ｇ、酢酸ナトリウム１２．３８ｇ及びヒドロキシアミン
- ヒドロクロリド１３．２０ｇから、融点１６０−１６
３℃のほぼ無色結晶の形でオキシム１５．３９ｇ（理論
値の９３．８％）が得られる。
【００５５】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：２．１７
（ｓ，３Ｈ，ＮＣＣＨ3)；２．６０−２．６５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；６．７１−６．７３
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．８０（ｓ，１Ｈ，オレフイ
ン）；７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ，芳香族） ｄ）Ｎ- 〔１-(６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト
-２- イル）エチル〕アセトヒドロキサム酸 例２ｃで得られた化合物１５．２１ｇを、例１ｄと同様
に順次にナトリウムシアノボルヒドリド６．９３ｇ、無
水酢酸１６．８ｍｌ及び１０重量％水性炭酸ナトリウム
溶液と反応させる。酢酸エチルエステル／ｎ- ヘキサン
から再結晶後、融点１６４−１６５℃の無色の結晶の形
でアセトヒドロキサム酸８．０ｇ（理論値の４３．７
％）が得られる。
（ｓ，３Ｈ，ＮＣＣＨ3)；２．６０−２．６５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；６．７１−６．７３
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．８０（ｓ，１Ｈ，オレフイ
ン）；７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ，芳香族） ｄ）Ｎ- 〔１-(６- メトキシ -３，４- ジヒドロナフト
-２- イル）エチル〕アセトヒドロキサム酸 例２ｃで得られた化合物１５．２１ｇを、例１ｄと同様
に順次にナトリウムシアノボルヒドリド６．９３ｇ、無
水酢酸１６．８ｍｌ及び１０重量％水性炭酸ナトリウム
溶液と反応させる。酢酸エチルエステル／ｎ- ヘキサン
から再結晶後、融点１６４−１６５℃の無色の結晶の形
でアセトヒドロキサム酸８．０ｇ（理論値の４３．７
％）が得られる。
【００５６】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．２
９，１．３１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3)；２．０３（ｓ，３
Ｈ，ＮＣＯＣＨ3)；２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2)；２．６９−２．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．７
３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；５．０６−５．１７（ｍ，１
Ｈ，ＮＣＨ）；６．２９（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；
６．６７−６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９７，
７．００（ｄ，１Ｈ，芳香族） 〔例３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒ
ドロナフト -２- イル）メチル〕- 尿素 例１ｃに従って製造された化合物１０．１６ｇに、例１
ｄに対応して酢酸１００ｍｌ中でナトリウムシアノボル
ヒドリド４．７３ｇを加える。反応が終了するやいな
や、減圧で蒸発して、残留物を酢酸エチルエステル１０
０ｍｌ中に取り、溶液を夫々２回炭酸水素ナトリウム及
び塩化ナトリウムを有する飽和溶液で洗滌する。硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発した後、粘稠な材料が得られ、
これは乾燥１，４- ジオキサン１５０ｍｌ中に溶解す
る。トリメチルシリル- イソシアナート１０．５ｍｌの
添加後、２時間還流加熱する。冷却後、塩化アンモニウ
ム及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥する。蒸発後に得られた残留物を酢酸
エチルエステルから再結晶し、この際分解下に１３９−
１４０℃で融解する無色結晶の形で尿素６．７９ｇ（理
論値の５４．７％）が得られる。
９，１．３１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3)；２．０３（ｓ，３
Ｈ，ＮＣＯＣＨ3)；２．０１−２．２４（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2)；２．６９−２．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．７
３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；５．０６−５．１７（ｍ，１
Ｈ，ＮＣＨ）；６．２９（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；
６．６７−６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９７，
７．００（ｄ，１Ｈ，芳香族） 〔例３〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- メトキシ -３，４- ジヒ
ドロナフト -２- イル）メチル〕- 尿素 例１ｃに従って製造された化合物１０．１６ｇに、例１
ｄに対応して酢酸１００ｍｌ中でナトリウムシアノボル
ヒドリド４．７３ｇを加える。反応が終了するやいな
や、減圧で蒸発して、残留物を酢酸エチルエステル１０
０ｍｌ中に取り、溶液を夫々２回炭酸水素ナトリウム及
び塩化ナトリウムを有する飽和溶液で洗滌する。硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発した後、粘稠な材料が得られ、
これは乾燥１，４- ジオキサン１５０ｍｌ中に溶解す
る。トリメチルシリル- イソシアナート１０．５ｍｌの
添加後、２時間還流加熱する。冷却後、塩化アンモニウ
ム及び塩化ナトリウムの飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥する。蒸発後に得られた残留物を酢酸
エチルエステルから再結晶し、この際分解下に１３９−
１４０℃で融解する無色結晶の形で尿素６．７９ｇ（理
論値の５４．７％）が得られる。
【００５７】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：２．１４
−２．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７１−２．７７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；
４．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；６．２９（ｓ，１Ｈ，
オレフイン）；６．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．
６６−６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９２，６．
９５（ｄ，１Ｈ，芳香族） 〔例４〕 Ｎ- 〔（６ -ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロナフト -
２- イル）メチル〕アセトヒドロキサム酸 ａ）６- ヒドロキシ -１- テトラロン ６- メトキシ -１- テトラロン５０ｇ、酢酸２００ｍｌ
及び臭化水素酸（４７％ＨＢｒ）４００ｍｌから成る混
合物を、２４時間還流加熱する。冷却後、反応混合物を
水３ｌ中に注ぎ固体を濾去し、濾液を３回酢酸エチルエ
ステルで抽出する。抽出物を、水性炭酸ナトリウム溶液
で中性洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発す
る。残留物を濾過された固体と共に酢酸エチルエステル
から再結晶する。融点１５３−１５５℃の帯赤褐色結晶
の形で６- ヒドロキシ -１- テトラロン４０．７５ｇ
（理論値の８９．５％）が得られる。
−２．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７１−２．７７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；
４．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；６．２９（ｓ，１Ｈ，
オレフイン）；６．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．
６６−６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９２，６．
９５（ｄ，１Ｈ，芳香族） 〔例４〕 Ｎ- 〔（６ -ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロナフト -
２- イル）メチル〕アセトヒドロキサム酸 ａ）６- ヒドロキシ -１- テトラロン ６- メトキシ -１- テトラロン５０ｇ、酢酸２００ｍｌ
及び臭化水素酸（４７％ＨＢｒ）４００ｍｌから成る混
合物を、２４時間還流加熱する。冷却後、反応混合物を
水３ｌ中に注ぎ固体を濾去し、濾液を３回酢酸エチルエ
ステルで抽出する。抽出物を、水性炭酸ナトリウム溶液
で中性洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発す
る。残留物を濾過された固体と共に酢酸エチルエステル
から再結晶する。融点１５３−１５５℃の帯赤褐色結晶
の形で６- ヒドロキシ -１- テトラロン４０．７５ｇ
（理論値の８９．５％）が得られる。
【００５８】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：２．０７−
２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．６２−２．６６
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８９−２．９３（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；６．７２，６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族）；
６．８０−６．８３（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．９
７，８．００（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｂ）６ -ｎ- ブトキシ -１- テトラロン アセトン２０ｍｌ中に６- ヒドロキシ -１- テトラロン
２．５０ｇを有する溶液を、炭酸カリウム２．５４ｇ及
び１- ブームブタン２ｍｌと共に４日間還流加熱する。
その後、蒸発し、残留物を慎重に１Ｎ塩酸２０ｍｌ中に
取り、３回酢酸エチルエステルで抽出し、抽出物を炭酸
水素ナトリウム及び塩化ナトリウムを有する飽和溶液で
洗滌する。硫酸ナトリウムを介して乾燥後、蒸発し、得
られた残留物をジエチルエーテル／石油エーテル（１：
２）でクロマトグラフィー分離して精製する。ほぼ無色
の油状物の形で６ -ｎ- ブトキシ -１- テトラロン３．
０８ｇ（理論値の９１．５％）が得られる。
２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．６２−２．６６
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８９−２．９３（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；６．７２，６．７３（ｄ，１Ｈ，芳香族）；
６．８０−６．８３（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．９
７，８．００（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｂ）６ -ｎ- ブトキシ -１- テトラロン アセトン２０ｍｌ中に６- ヒドロキシ -１- テトラロン
２．５０ｇを有する溶液を、炭酸カリウム２．５４ｇ及
び１- ブームブタン２ｍｌと共に４日間還流加熱する。
その後、蒸発し、残留物を慎重に１Ｎ塩酸２０ｍｌ中に
取り、３回酢酸エチルエステルで抽出し、抽出物を炭酸
水素ナトリウム及び塩化ナトリウムを有する飽和溶液で
洗滌する。硫酸ナトリウムを介して乾燥後、蒸発し、得
られた残留物をジエチルエーテル／石油エーテル（１：
２）でクロマトグラフィー分離して精製する。ほぼ無色
の油状物の形で６ -ｎ- ブトキシ -１- テトラロン３．
０８ｇ（理論値の９１．５％）が得られる。
【００５９】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：０．９６−
１．０１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４３−１．５６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
５８−２．６３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８９−２．９
４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９９−４．０３（ｔ，２
Ｈ，ＯＣＨ2)；６．６９，６．７０（ｄ，１Ｈ，芳香
族）；６．７９−６．８３（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；
７．９８，８．０１（ｄ，１Ｈ，芳香族） 同一の生成物が、６- ヒドロキシ -１- テトラロンか
ら、ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウム及び１- ブ
チルヨーダイドの使用下に８８％収率で得ることもでき
る。 ｃ）６ -ｎ- ブトキシ -１- ヒドロキシ -１，２，３，
４- テトラヒドロナフタリン エタノール３００ｍｌ中に例４ｂに従って得られた化合
物２１．９ｇを有する溶液を、例１ａと同様にホウ化水
素ナトリウム７．６５ｇと反応させる。石油エーテル／
ジエチルエーテル（１：１）でクロマトグラフィー分離
して、所望の化合物２１．１５ｇ（理論値の９６．０
％）が得られ、これは徐々に凝縮し、次いで３８−４０
℃で融解する。
１．０１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４３−１．５６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
５８−２．６３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８９−２．９
４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９９−４．０３（ｔ，２
Ｈ，ＯＣＨ2)；６．６９，６．７０（ｄ，１Ｈ，芳香
族）；６．７９−６．８３（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；
７．９８，８．０１（ｄ，１Ｈ，芳香族） 同一の生成物が、６- ヒドロキシ -１- テトラロンか
ら、ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウム及び１- ブ
チルヨーダイドの使用下に８８％収率で得ることもでき
る。 ｃ）６ -ｎ- ブトキシ -１- ヒドロキシ -１，２，３，
４- テトラヒドロナフタリン エタノール３００ｍｌ中に例４ｂに従って得られた化合
物２１．９ｇを有する溶液を、例１ａと同様にホウ化水
素ナトリウム７．６５ｇと反応させる。石油エーテル／
ジエチルエーテル（１：１）でクロマトグラフィー分離
して、所望の化合物２１．１５ｇ（理論値の９６．０
％）が得られ、これは徐々に凝縮し、次いで３８−４０
℃で融解する。
【００６０】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：０．９４−
０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４４−１．５４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
６３，２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９２−３．９
６（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；４．７０−４．７６（ｍ，１
Ｈ，ＯＣＨ）；６．６１，６．６２（ｄ，１Ｈ，芳香
族）；６．７４−６．７７（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；
７．３０，７．３３（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｄ）６ -ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロ -２- ナフト
アルデヒド 例４ｃに従って得られた化合物２１．１５ｇを例１ｂと
同様にホスホルオキシクロリド１４．３ｍｌ及びジメチ
ルホルムアミド２０．９ｍｌと反応させる。石油エーテ
ル／ジエチルエーテル（２：１）によるクロマトグラフ
ィー分離後、融点６２−６４℃の無色結晶の形でナフト
アルデヒド１９．３５ｇ（理論値の８７．５％）が得ら
れる。
０．９９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４４−１．５４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；１．８５−２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
６３，２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９２−３．９
６（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；４．７０−４．７６（ｍ，１
Ｈ，ＯＣＨ）；６．６１，６．６２（ｄ，１Ｈ，芳香
族）；６．７４−６．７７（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；
７．３０，７．３３（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｄ）６ -ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロ -２- ナフト
アルデヒド 例４ｃに従って得られた化合物２１．１５ｇを例１ｂと
同様にホスホルオキシクロリド１４．３ｍｌ及びジメチ
ルホルムアミド２０．９ｍｌと反応させる。石油エーテ
ル／ジエチルエーテル（２：１）によるクロマトグラフ
ィー分離後、融点６２−６４℃の無色結晶の形でナフト
アルデヒド１９．３５ｇ（理論値の８７．５％）が得ら
れる。
【００６１】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：０．９６−
１．０１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４４−１．５６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．７１−１．８２（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
８１−２．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９７−４．０
１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；６．７５−６．７８（ｍ，２
Ｈ，芳香族，オレフイン）；７．２０−７．２３（ｍ，
２Ｈ，芳香族）；９．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ｅ）６ -ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロ -２- ナフト
アルデヒド- オキシム 例４ｄに従って得られた化合物１９．１２ｇを、例１ｃ
と同様にヒドロキシルアミン- ヒドロクロリド８．７ｇ
及び酢酸ナトリウム８．１５ｇと反応させる。融点１１
６−１１８℃の白色粉末の形でオキシム１８．８３ｇ
（理論値の９２．５％）が得られる。
１．０１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４４−１．５６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．７１−１．８２（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
８１−２．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９７−４．０
１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；６．７５−６．７８（ｍ，２
Ｈ，芳香族，オレフイン）；７．２０−７．２３（ｍ，
２Ｈ，芳香族）；９．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ｅ）６ -ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロ -２- ナフト
アルデヒド- オキシム 例４ｄに従って得られた化合物１９．１２ｇを、例１ｃ
と同様にヒドロキシルアミン- ヒドロクロリド８．７ｇ
及び酢酸ナトリウム８．１５ｇと反応させる。融点１１
６−１１８℃の白色粉末の形でオキシム１８．８３ｇ
（理論値の９２．５％）が得られる。
【００６２】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：０．９５−
１．００（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４３−１．５５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
８１−２．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９４−３．９
９（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；６．６１（ｓ，１Ｈ，オレフ
イン）；６．６８−６．７１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；
７．０２，７．０５（ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．８９
（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ） ｆ）Ｎ- 〔（６- ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロナフ
ト -２- イル）メチル〕アセトヒドロキサム酸 例４ｅに従って得られた１８．４ｇを例１ｄと同様にナ
トリウムシアノボルヒドリド７．１６ｇ及び無水酢酸１
８ｍｌと反応させる。ｏ- アセチル化されたアセトヒド
ロキサム酸を、クロマトグラフィーで単離し（石油エー
テル／ジエチルエーテル- １：３）、次いで選択的に水
性炭酸ナトリウム溶液でけん化する。酢酸エチルエステ
ル／ｎ- ヘキサンから再結晶後、融点９７−８８℃の無
色結晶の形でヒドロキサム酸１３．７２ｇ（理論値の６
３．２％）が得られる。
１．００（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．４３−１．５５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
８１−２．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９４−３．９
９（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；６．６１（ｓ，１Ｈ，オレフ
イン）；６．６８−６．７１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；
７．０２，７．０５（ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．８９
（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ） ｆ）Ｎ- 〔（６- ｎ- ブトキシ -３，４- ジヒドロナフ
ト -２- イル）メチル〕アセトヒドロキサム酸 例４ｅに従って得られた１８．４ｇを例１ｄと同様にナ
トリウムシアノボルヒドリド７．１６ｇ及び無水酢酸１
８ｍｌと反応させる。ｏ- アセチル化されたアセトヒド
ロキサム酸を、クロマトグラフィーで単離し（石油エー
テル／ジエチルエーテル- １：３）、次いで選択的に水
性炭酸ナトリウム溶液でけん化する。酢酸エチルエステ
ル／ｎ- ヘキサンから再結晶後、融点９７−８８℃の無
色結晶の形でヒドロキサム酸１３．７２ｇ（理論値の６
３．２％）が得られる。
【００６３】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：０．９１
−０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．３９−１．４９
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3)；２．１０−
２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７０−２．７６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９１−３．９５（ｔ，２Ｈ，
ＯＣＨ2)；４．２１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；６．２８
（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６５−６．７０（ｍ，
２Ｈ，芳香族）；６．９３，６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香
族） 〔例５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- シクロペンチルオキシ -
３，４- ジヒドロナフト-２- イル）メチル〕尿素 ａ）６- シクロペンチルオキシ -１- テトラロン 例４ａに従って得られた化合物１３．０ｇ及びシクロペ
ンチルクロリド１０．５ｍｌを、例４ｂ中に記載した様
にアセトン６５ｍｌ中で炭酸カリウム１３．８ｇの存在
下に反応させる。後処理及び精製の後、黄色に着色した
油状物の形で所望の化合物１４．６５ｇ（理論値の７
９．５％）が得られる。
−０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．３９−１．４９
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3)；２．１０−
２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７０−２．７６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９１−３．９５（ｔ，２Ｈ，
ＯＣＨ2)；４．２１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；６．２８
（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６５−６．７０（ｍ，
２Ｈ，芳香族）；６．９３，６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香
族） 〔例５〕 Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- シクロペンチルオキシ -
３，４- ジヒドロナフト-２- イル）メチル〕尿素 ａ）６- シクロペンチルオキシ -１- テトラロン 例４ａに従って得られた化合物１３．０ｇ及びシクロペ
ンチルクロリド１０．５ｍｌを、例４ｂ中に記載した様
にアセトン６５ｍｌ中で炭酸カリウム１３．８ｇの存在
下に反応させる。後処理及び精製の後、黄色に着色した
油状物の形で所望の化合物１４．６５ｇ（理論値の７
９．５％）が得られる。
【００６４】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：１．５７−
２．０１（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．０６−２．１５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．
７０−４．８４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；６．６６，６．
６７（ｄ，１Ｈ，芳香族）；６．７６−６．８０（ｄ，
ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．９７，８．００（ｄ，１Ｈ，
芳香族） ｂ）６- シクロペンチルオキシ -１- ヒドロキシ -１，
２，３，４- テトラヒドロナフタリン 無水ジエチルエーテル７５ｍｌ中にリチウムアルミニウ
ムヒドリド１．５２ｇを有する溶液に、ジエチルエーテ
ル３０ｍｌ中に例５ａに従って得られた化合物１６．４
５ｇを有する溶液を撹拌下に、弱い沸騰が維持される様
に加える。添加の終了後、３時間還流加熱する。次いで
過剰の水素化物を水の慎重な滴下によって分解する。エ
ーテル相を分離し、水性相を３回夫々２０ｍｌのジエチ
ルエーテルで振出する。一緒にされた有機相を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥する。蒸発及び石油エーテル／ジエチルエーテル
（１：１）で残留物のクロマトグラフィー精製の後、帯
赤色に着色した油状物の形で所望された化合物１２．３
２ｇ（理論値の７４．２％）が得られる。
２．０１（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．０６−２．１５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．
７０−４．８４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；６．６６，６．
６７（ｄ，１Ｈ，芳香族）；６．７６−６．８０（ｄ，
ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．９７，８．００（ｄ，１Ｈ，
芳香族） ｂ）６- シクロペンチルオキシ -１- ヒドロキシ -１，
２，３，４- テトラヒドロナフタリン 無水ジエチルエーテル７５ｍｌ中にリチウムアルミニウ
ムヒドリド１．５２ｇを有する溶液に、ジエチルエーテ
ル３０ｍｌ中に例５ａに従って得られた化合物１６．４
５ｇを有する溶液を撹拌下に、弱い沸騰が維持される様
に加える。添加の終了後、３時間還流加熱する。次いで
過剰の水素化物を水の慎重な滴下によって分解する。エ
ーテル相を分離し、水性相を３回夫々２０ｍｌのジエチ
ルエーテルで振出する。一緒にされた有機相を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥する。蒸発及び石油エーテル／ジエチルエーテル
（１：１）で残留物のクロマトグラフィー精製の後、帯
赤色に着色した油状物の形で所望された化合物１２．３
２ｇ（理論値の７４．２％）が得られる。
【００６５】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：１．５２−
２．０２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2)；２．６１−２．８６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ，
ＯＣＨ）；６．５９，６．６０（ｄ，１Ｈ，芳香族）；
６．７１−６．７５（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．２
９，７．３２（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｃ）６- シクロペンチルオキシ -３，４- ジヒドロナフ
ト -２- アルデヒド １，２- ジクロルベンゾール１５ｍｌ中に溶解された、
例５ｂに従って得られた化合物１０．２ｇに、先ずＮ-
メチルホルムアニリド６ｍｌを、次いでホスホスオキシ
クロリド４．５ｍｌを滴加する。混合物を６５℃の浴温
度で弱い窒素流中で撹拌する。（ＤＣ- コントロール：
石油エーテル／ジエチルエーテル- ２：１）。反応の終
了後、２０℃で水６５ｍｌ中に酢酸ナトリウム２８ｇを
有する溶液を滴下し、次いで３回夫々３０ｍｌの酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出物を、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発
する。石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）で残
留物のクロマトグラフィー精製後、黄色に着色した粘性
材料の形でアルデヒド７．３７ｇ（理論値の６９．３
％）が得られる。
２．０２（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2)；２．６１−２．８６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ，
ＯＣＨ）；６．５９，６．６０（ｄ，１Ｈ，芳香族）；
６．７１−６．７５（ｄ，ｄ，１Ｈ，芳香族）；７．２
９，７．３２（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｃ）６- シクロペンチルオキシ -３，４- ジヒドロナフ
ト -２- アルデヒド １，２- ジクロルベンゾール１５ｍｌ中に溶解された、
例５ｂに従って得られた化合物１０．２ｇに、先ずＮ-
メチルホルムアニリド６ｍｌを、次いでホスホスオキシ
クロリド４．５ｍｌを滴加する。混合物を６５℃の浴温
度で弱い窒素流中で撹拌する。（ＤＣ- コントロール：
石油エーテル／ジエチルエーテル- ２：１）。反応の終
了後、２０℃で水６５ｍｌ中に酢酸ナトリウム２８ｇを
有する溶液を滴下し、次いで３回夫々３０ｍｌの酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出物を、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、蒸発
する。石油エーテル／ジエチルエーテル（１：１）で残
留物のクロマトグラフィー精製後、黄色に着色した粘性
材料の形でアルデヒド７．３７ｇ（理論値の６９．３
％）が得られる。
【００６６】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：１．５５−
２．００（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．５２−２．５７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；
６．７２−６．７５（ｍ，２Ｈ，芳香族，オレフイ
ン）；７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ，芳香族）；９．
７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ｄ）６- シクロペンチルオキシ -３，４- ジヒドロナフ
ト -２- アルデヒド- オキシム ヒドロキシルアミン- ヒドロクロリド５．２ｇ、例５ｃ
に従って得られた化合物７．２７ｇ、炭酸ナトリウム
６．３８ｇ及びエタノール／水（２：１）１２０ｍｌか
ら成る混合物を、６時間５０℃で撹拌し、次いで飽和塩
化ナトリウム溶液２５０ｍｌを加え、３回夫々１００ｍ
ｌの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固する。この際融点１６６−１６８℃の淡黄
色粉末としてオキシム７．４６ｇ（理論値の９６．６
％）が得られる。
２．００（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．５２−２．５７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８１−２．８６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；
６．７２−６．７５（ｍ，２Ｈ，芳香族，オレフイ
ン）；７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ，芳香族）；９．
７９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ｄ）６- シクロペンチルオキシ -３，４- ジヒドロナフ
ト -２- アルデヒド- オキシム ヒドロキシルアミン- ヒドロクロリド５．２ｇ、例５ｃ
に従って得られた化合物７．２７ｇ、炭酸ナトリウム
６．３８ｇ及びエタノール／水（２：１）１２０ｍｌか
ら成る混合物を、６時間５０℃で撹拌し、次いで飽和塩
化ナトリウム溶液２５０ｍｌを加え、３回夫々１００ｍ
ｌの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固する。この際融点１６６−１６８℃の淡黄
色粉末としてオキシム７．４６ｇ（理論値の９６．６
％）が得られる。
【００６７】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：１．５７−
１．９７（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．５４−２．６０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；
６．６０（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６６−６．６
９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．０１−７．０４（ｍ，１
Ｈ，芳香族）；７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ） ｅ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- シクロペンチルオキ
シ -３，４- ジヒドロナフト -２- イル）メチル〕尿素 例５ｄに従って得られた化合物７．２０ｇに、エタノー
ル１４０ｍｌ中で０℃でボラン- トリメチルアミン- 錯
体５．２６ｇを加え、１時間撹拌する。次いで撹拌及び
ＤＣ- コントロール（酢酸エチルエステル／メタノール
- ３０：１）下に２０℃に加熱する。ヒドロキシルアミ
ンへ完全に還元後、減圧蒸発し、残留物を水で希釈し、
炭酸カリウムの添加によって９のｐＨ- 値を調整する。
次いで３回酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。蒸発後に得られた残留物を、無水テトラ
ヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、トリメチルシリル
- イソシアナート３．８ｍｌを加え、３時間５０℃で撹
拌する。酢酸エチルエステル５０ｍｌで希釈し、塩化-
アンモニウム及び -ナトリウムを有する溶液で洗滌し、
蒸発後に得られた残留物を、ジエチルエーテル中に懸濁
する。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗滌し、酢酸
エチルエステル／ｎ- ヘキサンから再結晶する。融点１
４５−１４７℃の無色結晶の形で尿素５．３１ｇ（理論
値の６２．７％）が得られる。
１．９７（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．５４−２．６０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；
６．６０（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６６−６．６
９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；７．０１−７．０４（ｍ，１
Ｈ，芳香族）；７．８９（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ） ｅ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- シクロペンチルオキ
シ -３，４- ジヒドロナフト -２- イル）メチル〕尿素 例５ｄに従って得られた化合物７．２０ｇに、エタノー
ル１４０ｍｌ中で０℃でボラン- トリメチルアミン- 錯
体５．２６ｇを加え、１時間撹拌する。次いで撹拌及び
ＤＣ- コントロール（酢酸エチルエステル／メタノール
- ３０：１）下に２０℃に加熱する。ヒドロキシルアミ
ンへ完全に還元後、減圧蒸発し、残留物を水で希釈し、
炭酸カリウムの添加によって９のｐＨ- 値を調整する。
次いで３回酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。蒸発後に得られた残留物を、無水テトラ
ヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、トリメチルシリル
- イソシアナート３．８ｍｌを加え、３時間５０℃で撹
拌する。酢酸エチルエステル５０ｍｌで希釈し、塩化-
アンモニウム及び -ナトリウムを有する溶液で洗滌し、
蒸発後に得られた残留物を、ジエチルエーテル中に懸濁
する。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗滌し、酢酸
エチルエステル／ｎ- ヘキサンから再結晶する。融点１
４５−１４７℃の無色結晶の形で尿素５．３１ｇ（理論
値の６２．７％）が得られる。
【００６８】 1Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．５０
−１．７７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2)；１．８１−１．９６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．
０５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；４．７３−４．８０（ｍ，
１Ｈ，ＯＣＨ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；
６．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６１−６．６５
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．８９，６．９２（ｄ，１
Ｈ，芳香族） 〔例６〕 例１−５中に記載された条件下で、対応する出発化合物
から次の化合物が得られる： ａ）Ｎ- 〔（６- シクロペンチルオキシ -３，４- ジヒ
ドロナフト -２- イル）メチル〕- アセトヒドロキサム
酸 融点：１１０−１１１℃ 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．３１−１．９５
（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ3)；２．１０−２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７
０−２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．２１（ｓ，２
Ｈ，ＮＣＨ2)；４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ，ＯＣ
Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６２−
６．６６（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９２，６．９４
（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｂ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１-(６- メトキシ -３，４
- ジヒドロナフト -２-イル)-エチル〕尿素 融点：１４６−１４８℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．２３，１．２５
（ｄ，３Ｈ，ＮＣＣＨ3)；２．０６−２．３２（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．６２−２．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．７４−４．８０
（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，オレフイ
ン）；６．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６６−
６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９５，６．９８
（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｃ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- ｎ- ブトキシ -３，
４- ジヒドロナフト -２- イル）メチル〕尿素 融点：１５０−１５２℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：０．９１−０．９５
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
１３−２．１９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７０−２．７
６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９０−３．９４（ｔ，２
Ｈ，ＯＣＨ2)；４．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；６．２
８（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．３４（ｓ，２Ｈ，Ｃ
ＯＮＨ2)；６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；
６．９０，６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｄ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- アリルオキシ -３，
４- ジヒドロナフト -２- イル)-メチル〕尿素 融点：１４８−１４９℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：２．１５−２．２０
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)：２．７１−２．７７（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；４．０７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；４．５１，
４．５３（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；５．２２−５．４１
（ｍ，２Ｈ，オレフイン）；５．９６−６．０９（ｍ，
１Ｈ，オレフイン）；６．２９（ｓ，１Ｈ，オレフイ
ン）；６．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６７−
６．７１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９１，６．９３
（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｅ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- イソプロポキシ -
３，４- ジヒドロナフト -２- イル）メチル〕尿素 融点：１３６℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．２３，１．２５
（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)；２．１２−２．１８（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．６９−２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．
０５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；４．５０−４．６２（ｍ，
１Ｈ，ＯＣＨ）；６．２８（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；
６．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６４−６．６８
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９０，６．９３（ｄ，１
Ｈ，芳香族）
−１．７７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2)；１．８１−１．９６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．
０５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；４．７３−４．８０（ｍ，
１Ｈ，ＯＣＨ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；
６．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６１−６．６５
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．８９，６．９２（ｄ，１
Ｈ，芳香族） 〔例６〕 例１−５中に記載された条件下で、対応する出発化合物
から次の化合物が得られる： ａ）Ｎ- 〔（６- シクロペンチルオキシ -３，４- ジヒ
ドロナフト -２- イル）メチル〕- アセトヒドロキサム
酸 融点：１１０−１１１℃ 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．３１−１．９５
（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2)；２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣ
Ｈ3)；２．１０−２．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７
０−２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．２１（ｓ，２
Ｈ，ＮＣＨ2)；４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ，ＯＣ
Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．６２−
６．６６（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９２，６．９４
（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｂ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔１-(６- メトキシ -３，４
- ジヒドロナフト -２-イル)-エチル〕尿素 融点：１４６−１４８℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．２３，１．２５
（ｄ，３Ｈ，ＮＣＣＨ3)；２．０６−２．３２（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2)；２．６２−２．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；
３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)；４．７４−４．８０
（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）；６．２７（ｓ，１Ｈ，オレフイ
ン）；６．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６６−
６．７０（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９５，６．９８
（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｃ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- ｎ- ブトキシ -３，
４- ジヒドロナフト -２- イル）メチル〕尿素 融点：１５０−１５２℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：０．９１−０．９５
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3)；１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2)；１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．
１３−２．１９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；２．７０−２．７
６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；３．９０−３．９４（ｔ，２
Ｈ，ＯＣＨ2)；４．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；６．２
８（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；６．３４（ｓ，２Ｈ，Ｃ
ＯＮＨ2)；６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ，芳香族）；
６．９０，６．９３（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｄ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- アリルオキシ -３，
４- ジヒドロナフト -２- イル)-メチル〕尿素 融点：１４８−１４９℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：２．１５−２．２０
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)：２．７１−２．７７（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；４．０７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；４．５１，
４．５３（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2)；５．２２−５．４１
（ｍ，２Ｈ，オレフイン）；５．９６−６．０９（ｍ，
１Ｈ，オレフイン）；６．２９（ｓ，１Ｈ，オレフイ
ン）；６．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６７−
６．７１（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９１，６．９３
（ｄ，１Ｈ，芳香族） ｅ）Ｎ- ヒドロキシ -Ｎ- 〔（６- イソプロポキシ -
３，４- ジヒドロナフト -２- イル）メチル〕尿素 融点：１３６℃（分解） 1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6)：１．２３，１．２５
（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)；２．１２−２．１８（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2)；２．６９−２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2)；４．
０５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2)；４．５０−４．６２（ｍ，
１Ｈ，ＯＣＨ）；６．２８（ｓ，１Ｈ，オレフイン）；
６．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ2)；６．６４−６．６８
（ｍ，２Ｈ，芳香族）；６．９０，６．９３（ｄ，１
Ｈ，芳香族）
【００６９】
【発明の効果】本発明による置換された３，４- ジヒド
ロナフタリンは、喘息発作の予防又は治療用薬剤中の有
効物質として極めて有用である。
ロナフタリンは、喘息発作の予防又は治療用薬剤中の有
効物質として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 275/64 Ｃ０７Ｃ 275/64 (72)発明者 ヨハネス・シユナイデル ドイツ連邦共和国、シユトールベルク、 ローラントストラーセ、40 (56)参考文献 国際公開90／7494（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1 はメチル- 又はアミノ基であり、Ｒ2 は水素
原子又はメチル基であり、Ｒ3 はＣ- 原子数１〜４の直
鎖状又は分枝状アルキル基、アリル- 又はクロチル基又
はシクロペンチル基を示す。）なる置換された３，４-
ジヒドロナフタリン。 - 【請求項２】 Ｒ3 はメチル基を示す、請求項１記載の
置換された３，４-ジヒドロナフタリン。 - 【請求項３】 Ｒ1 はアミノ基を示す、請求項１又は２
記載の置換された３，４- ジヒドロナフタリン。 - 【請求項４】 Ｒ1 はアミノ基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3
はメチル基を示す、請求項１ないし３のいずれかに記載
の置換された３，４- ジヒドロナフタリン。 - 【請求項５】 有効物質として請求項１記載の置換され
た３，４- ジヒドロナフタリンを含有し、腸管外、経
口、直腸、外用又は鼻腔内投与に適することを特徴とす
る、抗アナフィラキシー薬及び（又は）抗喘息薬として
ショック状態を予防及び治療するための薬剤。 - 【請求項６】 有効物質として単一薬用量あたり請求項
１記載の少なくとも１個の置換された３，４- ジヒドロ
ナフタリン０．０１〜１０００ｍｇを含有する請求項５
記載の薬剤。 - 【請求項７】 腸管外投与に適し、有効物質として単一
薬用量あたり、請求項１記載の少なくとも１個の置換さ
れた３，４- ジヒドロナフタリン０．１〜１０００ｍｇ
を含有する、請求項５又は６記載の薬剤。 - 【請求項８】 錠剤、糖衣丸又はカプセルの形で、場合
により有効物質放出遅延剤と共に存在し、有効物質とし
て単一薬用量あたり請求項１記載の少なくとも１個の置
換された３，４- ジヒドロナフタリン０．１〜１０００
ｍｇを含有する、請求項５又は６記載の薬剤。 - 【請求項９】 スプレー形で、請求項１記載の少なくと
も１個の置換された３，４- ジヒドロナフタリン鼻腔内
又は経口投与用の、請求項５記載の薬剤。 - 【請求項１０】 請求項１記載の少なくとも１個の置換
された３，４- ジヒドロナフタリンを公知方法で担体材
料、溶剤及び（又は）希釈剤並びに場合により結合剤、
錠剤砕解剤及び他の助剤で処理し、得られた混合物を単
一投薬形態を製造することを特徴とする、請求項５記載
の薬剤の製造方法。 - 【請求項１１】 一般式Ｉ 【化２】 （式中Ｒ1 はメチル- 又はアミノ基であり、Ｒ2 は水素
原子又はメチル基であり、Ｒ3 はＣ- 原子数１〜４の直
鎖状又は分枝状アルキル基、アリル- 又はクロチル基又
はシクロペンチル基を示す。）なる置換された３，４-
ジヒドロナフタリンを製造するにあたり、式ＩＩ 【化３】 なる化合物とヒドロキシルアミン又はその塩の１つと塩
基の存在下に反応させ、オキシムとなし、これをホウ素
含有還元剤で酸の存在下に還元して、式ＩＩＩ 【化４】 なるヒドロキシルアミンとなし、次いでこれに残基 -Ｃ
Ｏ- Ｒ1 を導入することを特徴とする、上記置換された
３，４- ジヒドロナフタリンの製造方法。 - 【請求項１２】 式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンを ａ）トリメチルシリルイソシアネートと反応させ、次い
でトリメチルシリル基を離脱するかあるいは ｂ）カリウム- 又はナトリウムシアネートと酸性溶液中
で又はホスゲンもしくはクロルギ酸（低級- アルキル)-
又は -ベンジルエステルと酸結合剤の存在下に反応さ
せ、次いでアンモニア又はアンモニアを生じる化合物と
反応させる、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 式ＩＩＩなるヒドロキシルアミンとア
セチル化剤、好ましくは無水酢酸とアセチルクロライド
とを、酸結合物質の存在下に反応させ、式ＩＶ 【化５】 なる得られた化合物から塩基を用いてｏ- アセチル基を
離脱する、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１４】 式ＩＩなる化合物のオキシムとホウ化
水素、好ましくはナトリウムシアノボルヒドリドを酸の
存在下に２０〜６０℃の温度で還元し、式ＩＩＩなるヒ
ドロキシルアミンとなす、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１５】 式ＩＩなる化合物のオキシムとホウ素
- アミン- 錯体又はホウ素- テトラヒドロフラン- 錯体
を酸の存在下に０〜５０℃の温度で還元し、ヒドロキシ
ルアミンとなす、請求項１１記載の方法。
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