JP3153549B2

JP3153549B2 - キノロンカルボン酸―金属イオン―酸錯体

Info

Publication number: JP3153549B2
Application number: JP50290291A
Authority: JP
Inventors: アル―ラザツク，ラマン・エイ; アルバレス，フランシスコ・ジエイ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 2001-04-09
Anticipated expiration: 2016-04-09
Also published as: WO1991009525A1; PT96400B; CA2072366C; IL96776A0; ES2102393T3; DE69030387D1; DE69030387T2; AU647772B2; EP0507851A4; CA2072366A1; IL96776A; EP0507851A1; AU7153191A; PT96400A; GR3023542T3; ATE150973T1; DK0507851T3; EP0507851B1; JPH05502879A; IE904725A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、キノロンカルボン酸（quinolone carboxyl
icacid）−金属イオン−酸錯体を含有する組成物及び前
記錯体の形成方法に係わる。本発明は特に、上記のよう
な組成物であってあまり静脈を刺激しない、静脈内投与
に適した組成物に係わる。

発明の背景キノロンカルボン酸は有効な抗菌剤であることが公知
である。しかし、この化合物のうちの幾種かは中性のpH
値の下では溶解度が低いという特徴を有し、この特徴は
患者への非経口投与に関する当該化合物の適性に悪影響
を及ぼす恐れが有る。そのうえ、静脈内投与には通常、
静脈が刺激されるという不快な副作用が伴う。溶血は、
キノロンカルボン酸を静脈内投与した際に場合により観
察される、他の望ましくない副作用である。

特に有効なキノロンカルボン酸抗菌化合物の一つにテ
マフロキサシン（temafloxacin）が有り、これは式：によって表わされるキノロン３−カルボン酸で、“１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸”という化学名を有す
る。テマフロキサシンはChuの米国特許第4,730,000号に
開示されている。

テマフロキサシンとその誘導体及び塩は抗菌活性を有
し、温血動物の細菌感染治療に有用であることが知られ
ている。しかし、テマフロキサシン自体の水への溶解度
は0.5mg/mlを下回る。極端なpH値を有する酸性または塩
基性塩、即ち例えばpHが４より小さい酸性塩やpHが10よ
り大きい塩基性塩を製造することはできる。しかし残念
ながら、そのような塩の溶液は、注射時に先に述べた静
脈刺激の一因となると考えられる非生理的pHを有するこ
とで非経口製剤に不適当となる恐れが有る。しかもこの
溶液は、例えば10mg/mlを越えるような高い濃度では物
理的に比較的不安定である。

ヨーロッパ特許出願第287 926号でPreiss等が、また
米国特許第4,808,583号及び同第4,705,789号ではGrohe
等が、非経口投与可能な何等かのキノロンカルボン酸含
有組成物の調製について報告している。Preiss等の出願
には、注射液の形態での投与に適しているとされる高度
に精製されたキノロンカルボン酸の製造が開示されてい
る。高度に精製されたキノロンカルボン酸は、好ましく
は活性炭の存在下にキノロンまたはその塩を酸で溶かし
て製造する。得られる混合物を0.15〜150時間保持した
後過し、塩基性試薬の添加によってキノロンカルボン
酸を沈澱させる。沈澱したキノロンカルボン酸を非経口
使用のために溶解させる。この方法は、報告によればシ
プロフロキサシン（ciprofloxacin）のようなキノロン
カルボン酸の安定な薬理学的溶液をもたらす。

Grohe等の上記米国特許にはキノロンカルボン酸の乳
酸塩及び酸付加塩が開示されており、これらの塩はpH2.
5〜７、より確実にはpH3.5〜4.5の溶液において安定で
あるとされている。キノロンカルボン酸またはその塩を
乳酸に溶解させ、その後濃度を水で調整するか、または
水酸化ナトリウム、もしくはメタンスルホン酸やプロピ
オン酸のような酸でのpH滴定によって調整する。

しかし、生理的pH付近で化学的及び物理的に安定で、
かつ患者または患畜への非経口投与に適当である比較的
高濃度のキノロンカルボン酸溶液は上記文献では報告さ
れていない。また、キノロンカルボン酸含有製剤の多く
は注入時に溶血を惹起することが観察されている。従っ
て、安定なキノロンカルボン酸含有組成物であって、公
知のキノロンカルボン酸含有組成物を静脈内投与した場
合にしばしば観察されるように静脈を刺激し、及び／ま
たは溶血を惹起することのないものの必要性は未だ満た
されていない。

発明の概要本発明は、テマフロキサシンのようなキノロンカルボ
ン酸を含有する組成物であって、患者または患畜への経
口または非経口投与に有用なものを提供する。本発明の
組成物は、生理的に許容可能なキャリヤに溶解した、テ
マフロキサシンと二価または三価金属カチオン及び酸と
の錯体のようなキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯
体を含み、その際必要であればpH約４から約10及び所望
濃度への調整がなされている。pHは、約６から約８に調
整されていれば更に好ましい。このような組成物は、注
射時にあまり静脈を刺激せず、またキノロンカルボン酸
を単独で注入した場合に比べて溶血を軽減すると判明し
たので、静脈内投与に特に有用である。

本発明は、中性のpHにおいて安定であるキノロンカル
ボン酸−金属イオン−酸錯体含有組成物を調製する方法
も提供する。本発明により可能な一調製方法では、キノ
ロンカルボン酸を二価または三価金属塩の溶液中に懸濁
させる。得られる懸濁液を酸性またはアルカリ性にし、
その後液のpHを調整して約４から約10とする。溶解した
錯体を含有する液を過し、かつ使用に備えて貯蔵す
る。

細菌感染を治療する方法も、本発明に関連する。この
方法では、細菌感染治療を必要とする患者または患畜に
キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体含有の非経口
または経口組成物を投与する。錯体は、抗菌効果を生じ
るのに十分な治療有効量で、好ましくは静脈内または筋
肉内に投与する。

発明の詳細な説明本発明は、細菌感染を治療する組成物に係わる。

本発明はまず、約４から約10のpHを有する、薬理的に
許容可能なキャリヤと共に安定な溶液を構成しているキ
ノロンカルボン酸の塩錯体を含む組成物を開示する。こ
の組成物は、高濃度で物理的に安定であり、かつ静脈内
注射の際に従来公知の組成物に比較して予想外に低い程
度にしか静脈を刺激しないことが判明した。

本明細書中に用いた“キノロンカルボン酸”という語
は、公知のキノロン抗生物質とその誘導体のみでなく、
それらの塩をも意味する。本発明の組成物に含有させる
ことで有利に用い得るキノロンカルボン酸の例には、テ
マフロキサシン、シプロフロ６キサシン、ノルフロキサシン（norfloxacin）、サラフ
ロキサシン（sarafloxacin）及びジフロキサシン（difl
oxacin）並びにこれらの塩酸塩及び類似塩が含まれる。
上記以外のキノロンカルボン酸も、溶解度が低く、及び
／または注射時に静脈を刺激する恐れが有り、本発明の
錯体のうちのいずれか一つの形態とすればより容易に投
与可能となり得る。この一群の化合物は、ピリドンカル
ボン酸の名で呼ばれることもある。

本明細書中に用いた“錯体”という語は、キノロンカ
ルボン酸と金属イオン及び有機または無機酸との結合体
を意味する。くわえて、そのような錯体で上記金属イオ
ン及び有機または無機酸と結合するのは塩基性の対イオ
ンであり得る。理論に拘泥するつもりはないが、上記錯
対ではたいてい３−カルボン酸官能基及び４−オキソ官
能基がそれぞれ多価金属イオンと結合していると考えら
れる。従って、本発明によれば上記キノロン以外の化合
物の含有も可能であると予想される。

本発明に用いるのに適した金属イオンには、上記錯体
を形成し得る金属イオン、及び投与するキノロンカルボ
ン酸を有効量とするのに必要な濃度において生理的に許
容できる金属イオンが含まれる。例えば、マグネシウ
ム、カルシウム、マンガン、亜鉛、カドミウム、第一鉄
（Fe²⁺）等のような二価金属イオン、及びアルミニウ
ム、セリウム（Ce³⁺）、第二鉄（Fe³⁺）等のような三価
金属イオンなどである。本発明の組成物中に好ましく用
い得る金属イオンはマグネシウムである。

本発明の錯体の形成に適した酸には、乳酸、酢酸、ニ
コチン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラ
クトビオン酸（lactobionic acid）、マンデル酸、イセ
チオン酸、グルクロン酸、システイン酸等のような有機
酸が含まれる。本発明に好ましく用い得る酸はグルクロ
ン酸である。

本明細書鋳で“生理的に許容可能なキャリヤ”とは、
組成物のその他の成分と適合し得、かつ患者や患畜に有
害でない任意の稀釈剤その他の調製補助物質のことであ
る。生理的に許容可能なキャリヤは、投与のうえで望ま
しい調製法、及び所期の投与経路に従って様々な形態を
取り得る。非経口投与用キャリヤの例には水、生理食塩
液、リンガー溶液等が含まれるが、アルコール、ポリオ
ール、植物油、オレイン酸エチルのような注射可能な有
機エステル、及びこれらの混合物など、他の水性または
非水性の溶剤または賦形剤も含まれ得る。組成物に様々
な抗菌剤及び抗真菌剤、即ち例えばパラベン（parabe
n）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を
含有させれば、微生物の滑動を確実に阻止することがで
きる。糖、塩化ナトリウム等のような等張物質の含有も
望ましいことが有る。

本発明は、本発明の組成物を調製する方法も開示し、
この方法は、まずキノロンカルボン酸を金属イオン塩の
溶液中に懸濁させ、次に得られた懸濁液からpH約４から
約10のキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体溶液を
製造することを含む。錯体溶液の製造は幾つかの方法で
実施し得る。例えば、懸濁したキノロンカルボン酸がテ
マフロキサシン自体のように基本形態を有する場合は、
懸濁液を過剰量のHClやメタンスルホン酸などの酸で処
理してから塩基での滴定を行なって、比較的中性寄りに
戻ったpHを有する溶解錯体を実現し得る。滴定前のpHは
１までも低下させ得るが、普通はもっと穏やかな酸性条
件で十分である。

あるいは他の場合には、まずキノロンカルボン酸を懸
濁させ、かつ過剰量のNaOHなどの塩基で処理し、次に酸
での滴定を行なって、所望範囲内に戻ったpHを有する溶
解錯体を実現することが可能である。上記処理によって
滴定前のpHを12までも上昇させ得るが、この場合も溶解
錯体の生成には普通もっと穏やかなアルカリ性条件で十
分である。

懸濁したキノロンカルボン酸がテマフロキサシン塩酸
塩のように酸性塩の形態を有する場合に適すると判明し
た別の方法では、塩基での滴定を直接懸濁液に対して行
なうことによって、比較的中性寄りのpHを有する溶解錯
体を実現し得る。

上記いずれの場合も、続いて過により粒状物質を除
去し得る。得られた溶液は使用前に、例えば細菌を通さ
ないフィルターでの過によってか、または殺菌剤の添
加によって滅菌してもよい。

本発明の方法に有用な酸は、先に挙げたような有機
酸、及び塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等のような無機酸を
含めた、生理的に許容できる酸である。用い得る塩基も
同様に、患者や患畜を甚だしい危険に晒さずに投与でき
る塩基であり、例えばリジン、アルギニン、エチレンジ
アミン、コリン、エタノールアミン、ジベンジルエチレ
ンジアミン等である。

上述の方法によって形成したキノロンカルボン酸錯体
の溶解度は中性のpH、またはこれに近いpHでは、従来品
より実質的に優れている。例えば、本発明のテマフロキ
サシン錯体のpH約４から約10での溶解度は同じpH値にお
けるテマフロキサシンの、約0.5mg/mlを下回る溶解度よ
り高く、約300mg/mlに達する。従って、本発明の組成物
は約４から約10のpH値において、本発明の錯体のような
錯体を構成していないキノロンカルボン酸の溶液の600
倍を上回る濃度を有する溶液であり得る。

本発明は更に、患者または患畜の細菌感染を治療する
方法にも関連し、この方法は、患者または患畜に本発明
の組成物を治療有効量で、抗菌効果が現われる十分な期
間にわたって投与することを含む。本明細書中に用いた
“治療有効量”という語は、任意の医療に適用可能であ
る穏当な効能／危険比において細菌感染を治療するのに
十分な化合物量を意味する。しかし、本発明の組成物の
１日当たりの総用量は、主治医が妥当な医学的判断の内
で決定するものとする。本発明の医薬組成物中に存在さ
せる活性成分の実投与レベルは、特定の患者や患畜に関
する所望の治療応答、所望の組成物及び所望の投与モー
ドを実現するうえで有効な量の（１種以上の）活性化合
物を得るべく変更し得る。選択される投与レベルは、特
定化合物の活性、投与経路、治療する症状の重さ、並び
に治療する患者や患畜の症状及びそれまでの医療履歴を
含めた様々な要因に依存する。

本発明の錯体の特定例として、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−HCl（テマ
フロキサシン−Mg−HCl）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−メタンスル
ホネート（テマフロキサシン−Mg−メタンスルホネー
ト）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−イセチオネ
ート（テマフロキサシン−Mg−イセチオネート）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ca−HCl（テマ
フロキサシン−Ca−HCl）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Al−メタンスル
ホネート（テマフロキサシン−Al−メタンスルホネー
ト）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネ
ート（テマフロキサシン−Mg−グルクロネート）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−ラクテート
（テマフロキサシン−Mg−ラクテート）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−マンデレー
ト（テマフロキサシン−Mg−マンデル酸）；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−システエー
ト（テマフロキサシン−Mg−システイン酸）；及び１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸HCl−Mg−コリン
（テマフロキサシンHCl−Mg−コリン）などが挙げられる。

上記錯体のうちで好ましいのは１−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネート（テマフロキ
サシン−Mg−グルクロネート）であり、この錯体をNaOH
及びリジンでそれぞれ滴定したテマフロキサシン−Mg−
グルクロネート−NaOH及びテマフロキサシン−Mg−グル
クロネート−リジンが特に好ましい。

本発明を、本明細書の“請求の範囲”にその特徴を記
した本発明の具体例であって、本発明の範囲を限定する
ものではない以下の実施例において更に詳述する。

実施例１１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−HCl 静脈内投与に適したテマフロキサシン−Mg−HClの溶
液を次のような操作によって製造した。塩化マグネシウ
ム六水和物（5.6g、2.5当量）を900mlの注射用蒸留水
（WFI）に溶解させた。この溶液中に塩酸テマフロキサ
シン（5.0g、11mmol）を懸濁させた。

次に、Ｌ−アルギニン（1.93g、１当量）を添加して
液を中和し、かつテマフロキサシンを溶解させた。Ｌ−
アルギニン溶液でpHを７に調整し、塩化ナトリウム（6.
2g）の添加によって等張性を調整した。得られた溶液の
量をWFIで１リットルに調整し、この溶液を0.2ミクロン
フィルターで過滅菌して、pH7のテマフロキサシン−M
g−HCl錯体4.6mg/ml溶液（テマフロキサシン基準の等価
重量に換算）を得た。

実施例２１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−メタンスル
ホネートテマフロキサシン−Mg−メタンスルホネート錯体の安
定な溶液を次のように操作によって製造した。テマフロ
キサシン（2.0g、4.8mmol）を水（20ml）及び1M MgCl₂
溶液（12ml）中に懸濁させた。懸濁液を30分間攪拌し、
メタンスルホン酸（純粋、400μｌ）を添加して液のpH
を約1.5とした。液が透明となり、かつpHが約6.6から約
6.9となるまでアルギニン溶液を滴下し加えた。

生成した溶液を、水（180ml）を添加してから0.2ミク
ロンフィルターで過し、その後滅菌水で液量を200ml
に調整して標記錯体の10mg/ml溶液を得た。

実施例３１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−イセチオネ
ートテマフロキサシン−Mg−イセチオネート錯体の安定な
溶液を実施例２に述べた操作で、メタンスルホン酸の代
わりに5mlの1Mイセチオン酸溶液を用いて製造した。

実施例４１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ca−HCl テマフロキサシン−Ca−HCl錯体の安定な溶液を次の
ような操作によって製造した。テマフロキサシンHCl（9
8.1g、0.216mol）を塩化カルシウム溶液（２〜3M、216m
l）中に懸濁させ、かつ1N NaOH（216ml）でpHを中性値
に調整した。懸濁液に水（315ml）を添加し、テマフロ
キサシンが全部溶解するまで攪拌した。1N NaOHでpHを
6.2に調整し、また水で液量を900mlに調整した。溶液を
0.2ミクロンフィルターで過して、標記錯体の100mg/m
l溶液（テマフロキサシン基準の重量に基づく）を得
た。

実施例５１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ca−HCl テマフロキサシン−Ca−HCl錯体の安定な溶液を、次
のような操作によっても製造した。テマフロキサシン
（220mg、0.53mmol）を0.1M CaCl₂（10ml、Ca²⁺イオン
２モル当量）中に懸濁させた。懸濁液に水酸化ナトリウ
ム（1N、550μｌ）を添加し、攪拌した。この懸濁液（p
H約11）を1N HCl（200〜400μｌ）で中性pHに調整し、
かつ透明化し、最終的にpH7〜８とした。生成した溶液
を0.2ミクロンフィルターで過して、標記錯体の20〜2
1mg/ml溶液を得た。

実施例６１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Al−メタンスル
ホネートテマフロキサシン−Al−メタンスルホネート錯体の安
定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロ
キサシンHCl（500mg、0.92mmol）を、水（2.0ml）と合
わせたメタンスルホン酸アルミニウム溶液（0.27M、0.4
0mmol）中に懸濁させた。1N NaOHでpHを6.5に調整し
た。生成した溶液を過して、標記錯体の約100mg/ml溶
液（テマフロキサシン基準の重量に基づく）を得た。

実施例７１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネ
ートテマフロキサシン−Mg−グルクロネートの安定な溶液
を次のような操作によって製造した。テマフロキサシン
（800mg、1.92mmol）を、塩化マグネシウム六水和物（5
84.2mg、2.88mmol）を100mlの５％デキストロース水溶
液に溶解させた溶液中に懸濁させた。Ｄ−グルクロン酸
（409.9mg、2.11mmol）を添加し、得られた混合物を10
分間攪拌した。その後、得られた液（pH約3.59）に透明
（pH約6.7）になるまで1N NaOHを滴下し加えて滴定を行
ない、液を0.45ミクロンフィルターで過した。５％デ
キストロース水溶液で200mlに増量後、得られた溶液（p
H約6.9）を0.2ミクロンフィルターに通した。

実施例８１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネ
ートテマフロキサシン−Mg−グルクロネートの安定な溶液
を、次のような操作によっても製造した。テマフロキサ
シン（435.2mg）を、0.96mlの1N NaOH溶液を添加した規
定食塩液50mlと混合した。混合物を５分間攪拌後、グル
クロン酸（223.3mg）を添加して更に５分間攪拌した。
得られた懸濁液が透明になるまで（約1.0mlの）1N NaOH
での滴定を行なってから、液を0.45ミクロンフィルター
で過した。得られた溶液（pH約6.7）をWFIで100mlに
増量して0.2ミクロンフィルターに通した。

実施例９１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネ
ート−リジンテマフロキサシン−Mg−グルクロネート−リジンの安
定な溶液を実施例７の操作によって、ただしNaOHの代わ
りに1Nリジン（1ml）を用いて製造した。

実施例10 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネ
ート−コリンテマフロキサシン−Mg−グルクロネート−コリンの安
定な溶液を実施例７の操作によって、ただしNaOHの代わ
りに1Nコリン塩基（1ml）を用いて製造した。

実施例11 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−ラクテートテマフロキサシン−Mg−ラクテートの安定な溶液を実
施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに
225mgの乳酸USP（2.5mmol）を用いて製造した。

実施例12 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−マンデレー
トテマフロキサシン−Mg−マンデレートの安定な溶液を
実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わり
に350.5mgのマンデル酸（2.3mmol）を用いて製造した。

実施例13 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−システイン
酸テマフロキサシン−Mg−システエートの安定な溶液を
実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わり
に390mgのシステイン酸を用いて製造し得る。

実施例14 １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸HCl−Mg−コリンテマフロキサシンHCl−Mg−コリンの安定な溶液を次
のような操作によって製造した。テマフロキサシンHCl
（454mg、1mmol）及び塩化マグネシウム六水和物（304m
g、1.5mmol）を75mlの規定食塩液中に懸濁させ、10分間
攪拌した（pH約3.8）。コリン塩基（純粋、約100μｌ）
を、約6.7のpHにおいて透明な溶液が生成するまで滴下
し加えた。得られた溶液を0.45ミクロンフィルターで
過し、かつ規定食塩液で100mlに増量した。この溶液を
0.2ミクロンフィルターに通した［pH約6.97、オスモル
濃度（osmolarity）338］。

実施例15 ラットにおける静脈刺激本発明の組成物を静脈内投与時の静脈刺激に関して、
試料を毎日注入すると尾の変色が観察されるようになる
ラット尾静脈モデルを用いて試験した。試験は三通りの
方法で行なった。試験方法Ｉでは試験組成物を濃度4mg/
ml（濃度は総てテマフロキサシン塩基の等価重量に換算
して表わす）で１グループ４匹のラットに連続３日間投
与し、試験方法IIでは試験組成物を濃度6mg/mlで１グル
ープ３匹のラットに連続５日間投与し、試験方法IIIで
は試験組成物を濃度4mg/ml及び8mg/mlで、各々３匹から
成る二つのラットグループの各一方に連続５日間投与し
た。いずれのラットでも投与量は100mg/kg/日とし、注
入速度は0.3ml/分とした。

各ラットを各注入後に２回、即ち注入の１〜２時間後
に１回、24時間後に再度観察した。変色は次のように評
価した。

５＝尾の外観は正常４＝赤色／ピンク色の変色スポットが一つ発生３＝赤色／ピンク色の変色スポットが多数発生２＝紫色の変色スポットが一つ発生１＝紫色の変色スポットが多数発生０＝尾の先端から約1/4が紫色に変色いずれの試験方法でもグループの各ラットの、当該方
法の過程全体での総評点を合計した。次の表１に示した
合計評点及び基準化評点（グループの合計評点を動物個
体数で除し、更に観察回数で除したもの）は、テマフロ
キサシンを本発明の錯体のうちの一つの形態で組成物に
含有させると静脈刺激が軽減することを明示している。

第四の試験を行なって、上記組成物のうちのごく好ま
しいもの同士を更に比較した。試験方法IVでは（規定食
塩液を用いて調製した）濃度6mg/mlの試験組成物を、各
々３匹から成る二つのラットグループに連続５日間投与
した。いずれのラットでも投与量は100mg/kg/日とし、
注入速度は0.3ml/分とした。先に述べたのと同様に評価
し、かつやはり比較のために基準化を行なった。次の表
２に示した結果から、好ましい組成物“テマフロキサシ
ン−Mg−グルクロネート−リジン”（実施例９）及び
“テマフロキサシン−Mg−グルクロネート−NaOH"（実
施例７）を投与した場合低レベルの静脈刺激しか生起し
ないことが明らかである。

上記結果は、キノロンカルボン酸の非経口投与に本発明
の組成物を用いると静脈刺激の軽減が可能であることを
明示している。

ここまでの記述及び実施例は本発明の説明のためのも
のであり、本発明を限定すると解釈するべきでない。後
段に掲げる請求項の精神及び範囲から逸脱せず、かつ当
業者には直ちに明らかである本発明の更に別の変形例も
実現可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平２−264724（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/496 A61K 9/08 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】４から10のpHを有する、生理的に許容可能
なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸−金属イオン
−酸錯体を含む医薬組成物。
【請求項２】金属イオンがマグネシウムまたはカルシウ
ムであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体
が１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−HCl; １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−メタンスル
ホネート；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−イセチオネ
ート；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ca−HCl; １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Al−メタンスル
ホネート；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−グルクロネ
ート；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−ラクテー
ト；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−マンデレー
ト；１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Mg−システエー
ト；及び１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸HCl−Mg−コリンの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の
組成物。
【請求項４】キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体
のキノロンカルボン酸が１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであり、酸
はグルクロン酸であることを特徴とする請求項１に記載
の組成物。
【請求項５】請求項１に記載の組成物を調製する方法で
あって、（ａ）キノロンカルボン酸の酸性塩を金属イオン塩の
溶液中に懸濁させて、キノロンカルボン酸−金属イオン
−酸錯体の懸濁液を製造し、（ｂ）この懸濁液のpHを、前記錯体を溶解させるアル
カリ性溶液で調整して４から10とすることを含む組成物調製方法。
【請求項６】請求項１に記載の組成物を調製する方法で
あって、（ａ）キノロンカルボン酸を金属イオン塩の溶液中に
懸濁させること、及び（ｂ） pHが４から10であるキノロンカルボン酸−金属
イオン−酸錯体溶液を製造することを含む組成物調製方法。
【請求項７】錯体溶液の製造を、（ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に酸を添加し
て該懸濁液のpHを低下させるステップ、及び（ｂ）４から10のpHを有するキノロンカルボン酸−金
属イオン−酸錯体溶液の生成に十分な量の塩基を添加す
るステップによって実施することを特徴とする請求項６に記載の方
法。
【請求項８】錯体溶液の製造を、（ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に塩基を添加
して該懸濁液のpHを上昇させるステップ、及び（ｂ）４から10のpHを有するキノロンカルボン酸−金
属イオン−酸錯体溶液の生成に十分な量の酸を添加する
ステップによって実施することを特徴とする請求項６に記載の方
法。
【請求項９】キノロンカルボン酸が１−（2,4−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウム
であることを特徴とする請求項６に記載の方法。