JP3123124B2

JP3123124B2 - 薬物含有脂肪乳剤

Info

Publication number: JP3123124B2
Application number: JP03163483A
Authority: JP
Inventors: 浩斉藤; 芳久新宅; 昂今川
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1991-06-06
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 2001-01-09
Anticipated expiration: 2016-01-09
Also published as: JPH04360824A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、保存安定性が良く、し
かも血中に投与した場合に薬物の活性が持続する薬物含
有脂肪乳剤に関する。

【０００２】

【従来技術】植物油、リン脂質及び水からなる脂肪乳剤
は、特異な薬物運搬体（ドラッグキャリアー）として用
いられてきた。このドラッグキャリアーの特徴は、発症
部位、細網内皮系、特に貪食細胞（マクロファージ、肝
実質細胞等）に特異的親和性を有し、これに取り込まれ
ることにより、薬物の効果を発現せしめる点にある。す
なわち、炎症部位、癌部位等の貪食細胞が多く存在する
部位に薬物が取り込まれて集積することによる効果発現
及び滞留による効果の持続が立証されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、さら
に優れた脂肪乳剤、特に保存安定性が良く、しかも血中
に投与した場合に薬物の効果が持続する薬物含有脂肪乳
剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、脂肪乳剤の組
成において、乳化補助剤として脂肪族アミンを用いるこ
とにより、脂肪乳剤の保存安定性が改善され、しかも血
中に投与した場合に薬物の効果が持続することを見出
し、本発明を完成した。

【０００５】本発明は、かかる新知見に基づいて完成さ
れたものであり、乳化補助剤として脂肪族アミンを含有
させてなることを特徴とする薬物含有脂肪乳剤である。

【０００６】本発明に関する脂肪乳剤としては、例えば
主として薬効成分、油成分（例えば、大豆油）、リン脂
質、水などよりなるものに、乳化補助剤として脂肪族ア
ミンを含有させてなるものが例示される。さらに詳細に
は、有効量の薬効成分、油成分（例えば、大豆油）１〜
５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは５〜２０％（ｗ／ｖ）、
油成分１００部に対してリン脂質１〜５０部（好ましく
は、１０〜４０部）、脂肪族アミン0.０００１〜0.１％
（ｗ／ｖ）程度、好ましくは０．００１〜０．０１％
（ｗ／ｖ）及び適量の水から主としてなるものが例示さ
れる。

【０００７】この他、必要に応じて更に他の乳化補助剤
〔例えば、0.３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜２
２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的
に許容される塩等〕、安定化剤〔例えば、0.５％（ｗ／
ｖ）以下、好ましくは0.１％（ｗ／ｖ）以下の量のコレ
ステロール類、または５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは
１％（ｗ／ｖ）以下の量のホスファチジン酸等〕、高分
子物質〔例えば、薬物１重量部に対して0.１〜５重量部
（好ましくは、0.５〜１重量部）のアルブミン、デキス
トラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチル澱粉等〕、等張化剤（例えば、グ
リセリン、ブドウ糖等）等を添加することもできる。

【０００８】本発明に関する薬効成分としては特に制限
はなく、各種広範な薬効成分を用いることができる。具
体的には、プロスタグランジン（Ｅ₁、Ｅ₂、Ｆ₁α、
Ｆ₂α、Ａ₁、Ｉ₂、Ｂ₁、Ｄ₂等）、ステロイド系抗
炎症剤（デキサメサゾン、ハイドロコルチゾン、プレド
ニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルプ
レドニゾロン等）、非ステロイド系抗炎症剤（インドメ
タシン、アセメタシン、フルルビプロフェン、アスピリ
ン、イブプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン
等）、制癌剤（５−フルオロウラシル、アドリアマイシ
ン、スパディコマイシン、ベンゾイルウレア系化合物、
ダウノマイシン、ブレオマイシン等）、ビタミン（Ａ、
Ｋ、Ｅ、Ｄ、ＣｏＱ₁₀等）、放射性同位元素（^99mＴｃ
等）、抗生物質（セファロスポリン類、ペニシリン類
等）、抗ウィルス剤（インターフェロン等）又はこれら
の誘導体等が挙げられる。

【０００９】該薬効成分の脂肪乳剤中の含有量は、薬効
成分の種類、乳剤の形態及び用途等によって適宜増減す
ることができる。

【００１０】本発明に関する油成分としては、一般に高
純度の精製大豆油、好ましくは、精製大豆油を水蒸気蒸
留法等により更に精製して得た高純度の精製大豆油（純
度：トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグリセリド
として９9.９％以上含有）及び中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド（ＭＣＴ）などが使用される。

【００１１】本発明に関するリン脂質としては、卵黄リ
ン脂質、大豆リン脂質等が挙げられ、特にこれらの精製
リン脂質が好ましく用いられる。この精製品は、常法に
従い、有機溶媒による分画法によって調製することがで
きる。これは主としてホスファチジルコリン、ホスファ
チジルエタノールアミンからなり、これ以外のリン脂質
として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
セリン、スフィンゴミエリン等も含有する。また、ホ
スファチジルエタノールアミンを含まないリン脂質を用
いてもよく、これは、卵黄、大豆等のリン脂質を使用
し、常法によって有機溶媒分画を行った後、シリカゲ
ル、アルミナ等の無機吸着剤によっで精製することによ
り得られる。かくして得られたリン脂質は、主としてホ
スファチジルコリンからなる。更に、リン脂質として、
ホスファチジルコリンそのものを用いることもできる。

【００１２】本発明に関する乳化補助剤としての脂肪族
アミンは、医薬品に添加可能なものであれば特に制限は
なく、例えば直鎖状または分枝状の炭素数２〜２２の第
１級アミン、第２級アミンが例示され、具体的にはエタ
ノールアミン、プロピルアミン、オクチルアミン、ステ
アリルアミン、オレイルアミン等が好ましいものとして
例示される。

【００１３】本発明においては、必要に応じてこの分野
における既知の他の乳化補助剤を添加することもでき
る。例えば、0.３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜２
２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的
に許容される塩等を添加することもできる。この脂肪酸
は医薬品に添加可能なものであれば特に制限はなく、直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、具体的には直鎖状の
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン
酸、リノレン酸、ミリスチン酸等を用いるのが好まし
い。またこれらの塩としては、薬理学上許容される塩、
例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等）等を挙げることができる。

【００１４】本発明に関する安定化剤としてのコレステ
ロール、ホスファチジン酸等は、医薬用として使用が可
能なものであれば特に制限はない。

【００１５】本発明に関する高分子物質としてのアルブ
ミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものが好ま
しい。

【００１６】本発明に関する高分子物質としてのビニル
重合体としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール等を挙げることができる。

【００１７】本発明に関する高分子物質としての非イオ
ン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール
（例えば、平均分子量1,000 〜10,000、好ましくは4,00
0 〜6,000 のポリエチレングリコール）、ポリオキシア
ルキレン共重合体（例えば、平均分子量1,000 〜20,00
0、好ましくは6,000 〜10,000のポリオキシエチレン−
ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキ
シエチレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エー
テル、同−（１００）−エーテル等〕、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキシエ
チレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテル等〕等を用いることがで
きる。

【００１８】本発明に関する脂肪乳剤は、例えば次の方
法によって製造される。即ち、所定量の油成分（例え
ば、大豆油）、リン脂質、薬物、脂肪族アミン及びその
他前記の添加剤等を混合、加熱して溶液となし、常用の
ホモジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、
超音波ホモジナイザー等）を用いて均質化処理すること
により油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水
を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行って水中
油型乳剤に変換することにより製造することができる。
製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化
剤、等張化剤等の添加剤を加えてもよい（特開昭５８−
２２２０１４号公報）。

【００１９】このようにして製造された本発明の薬物含
有脂肪乳剤は、極めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は
約0.１〜0.５μｍであり、その保存安定性はきわめて良
好である。

【００２０】本発明に関する薬物含有脂肪乳剤は、注射
等の非経口で投与され、特に静脈投与が好ましい。

【００２１】

【実施例】以下、実施例及び実験例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。実施例１油相として、精製大豆油３０ｇ、ＰＧＥ₁1.５mg及びオ
レイルアミン３０mg、水相として日本薬局方グリセリン
7.５ｇ及び注射用蒸留水１００ｇをとり、乳化剤とし
て、卵黄リン脂質5.４ｇを混合し、全量を３００mlとし
てホモミキサーを用いて粗乳化を行った。さらに、これ
はマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、合計圧
５００kg／cm²の加圧下で１０分間乳化した。これによ
り均質化された極めて微細な、ＰＧＥ₁を含有する脂肪
乳剤を得た。該乳剤の平均粒子径は0.２〜0.４μｍであ
った。

【００２２】実施例２実施例１のＰＧＥ₁の代わりにデキサメサゾンパルミテ
ート１２０mgを、卵黄リン脂質5.４ｇの代わりに3.６ｇ
を使う以外は実施例１の方法に準じた。これにより均質
化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。該乳剤の平均粒
子径は0.２〜0.４μｍであった。

【００２３】実施例３実施例１のＰＧＥ₁の代わりに１−アセトキシエチル＝
２−〔２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオネー
ト１mgを、卵黄リン脂質5.４ｇの代わりに3.６ｇを使う
以外は実施例１の方法に準じた。これにより均質化され
た極めて微細な脂肪乳剤を得た。該乳剤の平均粒子径は
0.２〜0.４μｍであった。

【００２４】実施例４卵黄リン脂質１００ｇをクロロホルム−メタノール
（１：１）混合溶媒６００mlに溶解した後、アルミナ６
００ｇを攪拌しながら加えた。５分間攪拌後、Ｇ４グラ
スフィルターにて吸引濾過し、分離したアルミナはクロ
ロホルム−メタノール混合溶媒４００mlで洗った。濾液
と洗液を併せたものに新たにアルミナ２００ｇを、攪拌
しながら加えた。５分間攪拌後、Ｇ４グラスフィルター
にて吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム−メ
タノール混合溶媒２００mlで洗った。濾液と洗液を併せ
た後、４℃で１００００rpm 、１０分間遠心分離した。
上清を1.０μミリポアフィルターで吸引濾過した後、溶
媒を留去することによりリン脂質６０ｇ以上を得た（ホ
スファチジルエタノールアミン含量は0.４％以下であっ
た）。実施例１の卵黄リン脂質の代わりに上記の如くし
て得られた精製リン脂質を使う以外は実施例１の方法に
準じた。これにより均質化された極めて微細な脂肪乳剤
を得た。該乳剤の平均粒子径は0.２〜0.４μｍであっ
た。

【００２５】実験例１大豆油１０％、卵黄リン脂質1.８％、オレイルアミン0.
０００１〜0.０１％、ＰＧＥ₁７μｇ／ml及びグリセリ
ン2.２１％からなる薬物含有脂肪乳剤を調製し、８０℃
で１６時間加温処理し、性状、ｐＨ、ＰＧＥ₁残存率、
トラップ率、平均粒子径及び濁度の各項目について安定
性試験を行い、オレイルアミン無添加の脂肪乳剤と比較
検討した。なお、トラップ率、平均粒子径及び濁度につ
いては以下の方法により測定した。

【００２６】トラップ率限外濾過法により測定した。すなわち、試料脂肪乳剤１
mlを２５００rpm で遠心分離した後、濾液中のＰＧＥ₁
濃度を測定し、次式によりトラップ率を求めた。

【００２７】

【数１】

【００２８】平均粒子径オートサイザー法により測定した。試料脂肪乳剤を水で
１０００倍希釈（0.０５→５０）し、測定用検体とし
た。

【００２９】濁度（６２０ｎｍ）試料脂肪乳剤を水で１０００倍希釈（0.０５→５０）
し、６２０ｎｍにおける吸光度を測定した。

【００３０】

【表１】

【００３１】なお、上記表中、○は白色乳濁液を、×は
二層分離であることを表す。

【００３２】

【発明の効果】本発明の薬物含有脂肪乳剤は、乳化補助
剤として脂肪族アミンを用いることが特徴であり、上記
実験例からも明らかなように、脂肪族アミン無添加の脂
肪乳剤に比べてはるかに保存安定性が良く、しかも血中
に投与（例えば、静脈注射）した場合でも薬物の効果が
持続する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平１−113315（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−44809（ＪＰ，Ａ) 特開平３−95118（ＪＰ，Ａ) 特開平３−34920（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/107,47/18

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】乳化補助剤としてオレイルアミンを含有
させてなることを特徴とするプロスタグランジン含有脂
肪乳剤。