JP3061062B2 - ビタミンｂ▲下１▼▲下２▼の光安定化方法及びビタミンｂ▲下１▼▲下２▼を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はビタミンB₁₂にシクロデキストリン又はその
誘導体を添加することによりビタミンB₁₂を光安定化す
る方法、及びシクロデキストリン又はその誘導体を配合
することにより光安定化されたビタミンB₁₂含有医薬組
成物に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

ビタミンB₁₂は悪性貧血、神経疾患、肝硬化症、眼性
疲労などに効果が認められ、実地医療の場で汎用されて
いる。

ビタミンB₁₂関連物質のうち、コバマイド、メコバラ
ミンは補酵素型B₁₂であり、さらに詳しくはコバマイド
は肝存在型補酵素B₁₂である。

一般に補酵素型B₁₂が光に対して極めて不安定なもの
であることが知られている。この安定化方法については
各種の技術が開示されている。

例えば、補酵素型B₁₂水溶液に対してゼラチン又はデ
キストランの添加（特公昭46−15320号）、水性コール
タール染料の添加（特公昭45−35798号）、ポルフィリ
ン化合物、ｐ−アミノ安息香酸及びニコチン酸アミドの
添加（特公昭45−11920号）、フマール酸の添加（特公
昭45−38552号）、デキストラン鉄、グルタミン酸ソー
ダ又はクエン酸ソーダの添加（特公昭55−33416号）、
アスコルビン酸又はエリソルビン酸の添加（特公昭53−
1810号）、エチレングリコール、ソルビトールの添加
（特公昭46−28093号）、還元糖類の添加による液中の
溶存酸素を消費させる方法（特公昭55−43446号）等の
安定化に関する方法が開示されている。

しかし、ビタミンB₁₂は光に対して極めて不安定であ
り、急速に光分解を受けることから、ビタミンB₁₂の光
安定化方法及び光に対してより安定なビタミンB₁₂の製
剤が要望されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意研究の
結果、大環状分子であるシクロデキストリン又はその誘
導体をビタミンB₁₂に配合せしめることにより、ビタミ
ンB₁₂を光安定化させることができることを見出し、本
発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、ビタミンB₁₂にシクロデキストリン
又はその誘導体から選ばれる１種以上を添加することを
特徴とするビタミンB₁₂の光安定化方法、及びビタミンB
₁₂とシクロデキストリン又はその誘導体から選ばれる１
種以上とを含有することを特徴とする医薬組成物を提供
するものである。

本発明に用いられるビタミンB₁₂としては、コバマイ
ド、メコバラミン、シアノコバラミン等を挙げることが
できる。

また本発明に用いられるシクロデキストリン又はその
誘導体は、各種脂溶性ビタミンや各種薬剤などの安定性
を高め、そしてその水溶性の度合を高め、注射剤や健康
食品に引用すべく該化合物を包接することが知られてい
る。例えば、ビタミンD₃をシクロデキストリンに作用さ
せ、熱や光に対する安定性の優れた水溶性の高い包接化
合物とする方法が知られている（特開昭52−130904
号）、また、脂溶性ビタミンであるビタミンA,D,E,Kの
安定化にシクロデキストリンを使用することが開示され
ている（特開昭57−177671）。一方、メチル化シクロデ
キストリンを含有する脂溶性ビタミンの内服液剤組成物
が開示されている（特開昭63−83021号）。しかし、水
溶性ビタミンの安定化にシクロデキストリン又はその誘
導体を用いた例は見られない。

本発明に用いられるシクロデキストリンとは別名シュ
ーディンガー・デキストリンとも呼ばれ６〜８個あるい
はそれ以上のＤ−グルコース単位がα−1,4−グリコシ
ド結合により結合した環状構造を有する化合物である。
Ｄ−グルコース単位が６分子、７分子あるいは８分子よ
りなるものは、それぞれα−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンと言わ
れている。

本発明において好ましく用いられているものは下記構
造式で表されるα−シクロデキストリンである。

また、本発明に用いられるシクロデキストリン誘導体
としてはグルコシル−α−シクロデキストリン（以下G₁
−α−シクロデキストリンとする）あるいはマルトシル
−α−シクロデキストリン（以下G₂−α−シクロデキス
トリンとする）等があげられる。

G₁−α−シクロデキストリンあるいはG₂−α−シクロ
デキストリンはグルコースあるいはマルトースとα−シ
クロデキストリンを反応させて得られる下記構造式を有
する化合物であり、いずれも包接力が強く、溶解性の優
れた新規分岐α−シクロデキストリンである。

G₂−α−シクロデキストリンの製造方法は既に開示さ
れている（特開昭61−19702）。即ち、マルトースとα
−シクロデキストリンとを1:1〜2:1のモル比で含む固形
分濃度40％以上、好ましくは40〜75％の溶液にプルラナ
ーゼを所定量加え、溶液の温度、pHなどを酵素の好適作
用範囲に維持して１日〜７日反応させ、反応液をクロマ
トグラフィー等によって分離することにより得られる。

本発明においては、水の存在下で、ビタミンB₁₂にシ
クロデキストリン又はその誘導体から選ばれる１種以上
を添加して接触させることによりビタミンB₁₂を光安定
化することができる。シクロデキストリン又はその誘導
体の添加量はビタミンB₁₂1モルに対して50〜100モルの
範囲が好ましい。

また本発明の医薬組成物はビタミンB₁₂とシクロデキ
ストリン又はその誘導体から選ばれる１種以上とを含有
するものであり、その剤型は特に限定されるものではな
い。例えば、ビタミンB₁₂とシクロデキストリン又はそ
の誘導体を注射用蒸留水に溶解し、注射剤として用いる
ことができる。また、必要量の乳糖、コーンスターチ、
マンニトールあるいは微結晶セルロースのごとき賦形
剤、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、澱粉あるい
はメチルセルロースのごとき結合剤等とビタミンB₁₂及
びシクロデキストリン又はその誘導体とを適当に組み合
わせて散・細粒剤として用いることもできる。更に、マ
グネシウムステアレート、タルクなどの滑剤を加え混合
し、打錠して錠剤として用いることもできる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

尚、実施例で用いたG₁−α−シクロデキストリン、G₂
−α−シクロデキストリンはいずれも日研化学（株）製
のものである。

実施例 （１） メコバラミン水溶液の光安定化方法 メコバラミン0.05gを精製水に溶解し、メスフラスコ
を用いて全量100mlとし、精製水で500μg/mlに稀釈し
た。その溶液5mlずつを３本のメスフラスコにとり、シ
クロデキストリン又はその誘導体として、α−シクロデ
キストリン、G₁−α−シクロデキストリン、G₂−α−シ
クロデキストリンの３種をメコバラミン1mMに対して、
それぞれ100mMとなるように秤取し、溶解し、本発明試
料溶液とした。

別に、対照試料溶液として上記と同様にメコバラミン
溶液を調製し、シクロデキストリン又はその誘導体を添
加しないものを調製した。

本発明試料溶液及び対照試料溶液を1mlとり、５℃の
恒温層中におき、陽光ランプ（350W）で光照射し（4000
ルックス）、経時的に残存するメコバラミンの量を下記
条件の高速液体クロマトグラフィーで測定した。

＜条 件＞ 固定相；ファインパックODS 5μｍ（2.4mm×150mm） 移動相;0.04Mリン酸二ナトリウム水溶液（pH3）：メ
タノール＝55:45 検 出:UV 266nm 流 速:1.2ml/min （２） 結 果 結果を図１に示す。

図１において横軸は経過時間、縦軸はln C/C_O（C_Oは
メコバラミンの光照射前の濃度、Ｃはメコバラミンの光
照射後の濃度）である。

図１より明らかなように、シクロデキストリン又はそ
の誘導体を添加した場合に、メコバラミンの良好な光安
定性が得られた。

尚、各試料の反応速度定数は次の如くであった。

α−シクロデキストリン添加 1.25E^-2/min G₁−α−シクロデキストリン添加 1.15E^-2/min G₂−α−シクロデキストリン添加 0.8 E^-2/min 対照試料 1.4 E^-2/min

【図面の簡単な説明】

図１は実施例で用いた各試料の光照射後のメコバラミン
濃度の経時変化を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/40

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ビタミンB₁₂にシクロデキストリン又はそ
   の誘導体から選ばれる１種以上を添加することを特徴と
   するビタミンB₁₂の光安定化方法。
2. 【請求項２】コバマイド、メコバラミン又はシアノコバ
   ラミンから選ばれるビタミンB₁₂と、シクロデキストリ
   ン又はその誘導体から選ばれる１種以上とを含有するこ
   とを特徴とする医薬組成物。