JP3046330B2 - 貼付製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は貼付製剤に関する。

＜従来の技術＞ 近年、薬物を皮膚または粘膜から経皮的に投与する貼
付製剤の開発が盛んに試みられている。このような製剤
は薬物の経皮吸収性が良好であることや、一般に同一箇
所に繰り返し貼付することが多いので皮膚に対する刺激
性が極力小さいことなどの特性が要求される。

上記要求特性を満たす製剤として、例えば塩形態の非
ステロイド系消炎鎮痛剤に有機酸を添加して薬物の経皮
吸収性を高めた貼付剤（特開昭62−126119号公報）、特
定の界面活性剤および脂肪酸エステルを添加することに
よって薬物の経皮吸収性を向上させ、さらに皮膚刺激性
も低減させた貼付剤（特開昭62−240613号公報、同62−
240614号公報）、スチレン−イソプレン−スチレンブロ
ック共重合体に粘着付与剤、軟化剤および吸収促進能を
有する溶解助剤を配合したテープ剤（特開平１−40420
号公報）、特定の粘着剤を用いて製剤全体の透湿度を高
めて皮膚刺激性を低減すると共に、吸収促進剤を配合し
た貼付治療剤（特開昭60−252412号公報）、特定のアク
リル系またはメタクリル系共重合体を用いてケトプロフ
ェンの経皮吸収性を高めた皮膚外用剤（特開平１−2503
17号公報）などが提案され、その他グリコール類や流動
パラフィンなどの可塑剤を配合する方法も提案されてい
る。

＜発明が解決しようとする課題＞ しかしながら、薬物の経皮吸収性の向上や皮膚刺激性
の低減を目的とした上記従来の貼付製剤は、相応の効果
を発揮するが実用に充分なものが少ない。つまり、薬物
の経皮吸収性を向上させるために各種促進剤の如き添加
剤を配合した場合は、一般に製剤の膏体自体の凝集力が
低下して皮膚面から製剤を剥離すると皮膚面に糊残り現
象を生じ、また薬物の分野による含量低下の問題も生じ
ることがある。一方、皮膚刺激性を低減するために貼付
製剤の皮膚接着性を低減させると、充分な皮膚接着性が
確保できず貼付使用中に脱落現象が生じる恐れもある。

このように従来の貼付製剤は薬物の経皮吸収性と皮膚
刺激性のバランスが充分にとれているとは言い難く、特
に実用上繰り返して同一箇所に貼付する機会が多い局所
性薬を含有する貼付製剤の場合は上記課題の解決が所望
されている。

＜課題を解決するための手段＞ 本発明者らは上記課題を解決すべく検討を重ねた結
果、カルボキシル基を有する高分子物質を用いてなる粘
着剤に、経皮吸収促進剤および皮膚刺激低減剤として作
用するアルカリ金属水酸化物を配合して膏体層を形成す
ると、皮膚に対する刺激が少なくなり、同一箇所に繰り
返し貼付してもカブレなどを生じることがなく、適度な
皮膚接着性も有する貼付材が得られることを見い出し
た。また、この貼付材の膏体層に配合する薬物としてカ
ルボキシル基を有する薬物を採用することによって、経
皮吸収性が良好でかつ薬物の分解による含量低下を起こ
さない優れた貼付製剤が得られることも見い出し、本発
明を完成するに至った。

即ち、本発明はカルボキシル基を有する高分子物質か
らなる粘着剤に、脂肪酸グリセリンエステル５〜60重量
％（対固形分）、アルカリ金属水酸化物およびカルボキ
シル基を有する薬物を配合してなる膏体層と、柔軟な支
持体とを積層してなる貼付製剤を提供することを要旨と
するものである。

本発明の貼付製剤に用いる支持体は、柔軟性を有する
ものであり、薬物を含有する貼付製剤の場合は実質的に
薬物非移行性の材質からなるものが採用される。このよ
うな支持体は自己支持体を付与したり、薬物を含有する
膏体層中の薬物が揮散や移行により損失するのを防止す
る機能を果たすものである。具体的には、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリアクリル、ポリウレタン、ポ
リエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、
ポリ塩化ビニリデン、ポリアミド、エチレン性共重合体
などのプラスチックからなるフィルムまたはシート、不
織布、織布、紙などの繊維性フィルムまたはシート、金
属箔（金属蒸着膜も含む）など、あるいはこれらの積層
フィルム、ゴムまたは合成樹脂製多孔性フィルムまたは
シートなどからなる厚み500μｍ以下、好ましくは５〜1
50μｍのものが挙げられる。

上記支持フィルムに積層される膏体層は、皮膚面に対
して接着性を有するものであり、薬物を含有しない場合
は貼付材として救急絆やカバー材などに利用することが
できる。また、膏体層に薬物を配合する場合は貼付製剤
として薬物の生体内への投与を目的として利用すること
ができる。この場合、膏体層は薬物を徐々に放出させる
ための薬物貯蔵層として機能し、薬物は膏体層に溶解状
態もしくは固体分散状態で含有される。

本発明において上記膏体層は、カルボキシル基を有す
る高分子物質からなる粘着剤に脂肪酸グリセリンエステ
ル５〜60重量％（対固形分）およびアルカリ金属水酸化
物を配合して形成される。粘着剤を形成するカルボキシ
ル基を有する高分子物質としては、例えばアクリル系、
ゴム系、ビニル系などの高分子物質が採用できるが、耐
候性や皮膚接着性などの点からはアクリルの高分子物質
を採用することが好ましい。実用上最も好ましいカルボ
キシル基を有するアクリル系高分子物質は、平均炭素数
が４以上のアルキル基を有するアクリル酸エステルまた
はメタクリル酸エステルを少なくとも50重量％以上含
み、これに共重合可能な官能性モノマーを共重合したア
クリル系重合体である。本発明においてはこの官能性モ
ノマーとしてカルボキシル基を有するモノマーを少なく
とも一種類共重合する。このような重合体は皮膚に対す
る刺激性が比較的少なく、薬物の溶解性や安定保持性に
も優れている。なお、本発明においては上記官能性モノ
マー以外に、ビニルエステルモノマーを共重合してよ
い。これらの官能性モノマーは20重量％以下、好ましく
は0.5〜10重量％の範囲で、またビニルエステルモノマ
ーは40重量％以下、好ましくは５〜30重量％の範囲で各
々配合して共重合反応に伴する。上記官能性モノマー
は、その添加部数によって共重合体の凝集性を、モノマ
ーの種類によって共重合体の親水性を各々変化させるこ
とができ、ビニルエステルモノマーは共重合体の薬物溶
解性を向上させることができるものである。

前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル、官能性モ
ノマーおよびビニルエステルモノマーとしては、下記の
ものが例示される。

［（メタ）アクリル酸アルキルエステル］ （メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸
アミル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシル、（メタ）ア
クリル酸２−エチルブチル、（メタ）アクリル酸イソオ
クチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メ
タ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、
（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸トリ
デシルなど。

［官能性モノマー］ （メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水
マレイン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、
（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル、（メタ）アク
リル酸２−メトキシエチル、（メタ）アクリル酸２−エ
トキシエチル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチル、
（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルア
ミド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メ
タ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル、（メタ）アク
リロニトリル、ビニリプロリドン、ビニルイミダゾール
など。

［ビニルエステルモノマー］ 酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなど。

上記高分子物質からなる粘着剤に配合する脂肪酸グリ
セリンエステルは、従来から吸収促進効果を有する添加
剤として知られているが、本発明の貼付製剤のようにカ
ルボキシル基を有する薬物を用いた場合、吸収性の向上
は認められるものの、薬物の安定性が大きく低下し、含
量低下を生じることが判明した。これを解決するために
本発明では膏体層に脂肪酸グリセリンエステルと共に、
アルカリ金属水酸化物を共存させて吸収性の向上および
薬物の安定性も維持したものである。さらに驚くべきこ
とに、このように共存させると薬物の安定性の維持のみ
ならず、薬物の経皮吸収性も単独配合よりも向上し、さ
らに皮膚刺激性の改善もできることが判明した。この理
由は明確ではないが、共存させることによって剥離時に
角質損傷のような物理的刺激が少なくなると共に、膏体
層表面（皮膚接着面）のpHがカルボキシル基に起因する
酸性領域のpHから、正常皮膚面のpH領域に近い弱酸性の
pHへ変動するためと推定される。

脂肪酸グリセリンエステルとしては、代表的にはモノ
オレイン酸グリセリンエステルが用いられる。通常、モ
ノオレイン酸グリセリンエステルは工業上、純品を得が
たく、ジオレエートとトリオレエートが混入している
が、本発明における効果を発揮する限り、特に問題はな
い。脂肪酸グリセリンエステルは、膏体中５〜60重量％
（対固形分）、好ましくは20〜40重量％（対固形分）の
範囲で配合する。配合量が５重量％に満たない場合は、
経皮吸収促進効果が不充分となることがあり、また60重
量％を超えて配合した場合は、膏体層の凝集力が小さく
なり、皮膚面から剥離する際に糊残り現象を生じたり、
物理的刺激により皮膚刺激を発現することがある。

一方、脂肪酸グリセリンエステルと共存させるアルカ
リ金属水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウムや水
酸化カリウムなどが挙げられるが、皮膚刺激性や皮膚接
着性を考慮すると、水酸化ナトリウムを用いることが好
ましい。アルカリ金属水酸化物の配合量は、好ましくは
粘着剤中のカルボキシル基の量に対して0.5当量〜同当
量とすることがよく、カルボキシル基を有する薬物を配
合して貼付製剤とした場合は、該薬物のカルボキシル基
量に対して0.5〜２倍当量程度とする。上記当量に満た
ない場合は薬物の安定性を維持することが不充分であ
り、また上記当量を超えると膏体層の凝集力が大きくな
り、皮膚接着性が低下する傾向を示す。

このようにして得られる膏体層は、５〜200μｍ、好
ましくは10〜100μｍの範囲で前記支持体上に形成さ
れ、貼付材もしくは貼付製剤を得ることができる。

本発明において上記膏体層を支持体に積層して貼付材
とすることができ、膏体層に薬物を配合して貼付製剤と
することができる。本発明の貼付製剤において配合する
薬物としては、カルボキシル基を有する薬物を用いる場
合に、特に優れた経皮吸収性および薬物安定性を発揮す
る。本発明の貼付製剤は特に同一箇所への連続貼付に適
しているので、局所への薬物投与がなされるような非ス
テロイド系の消炎鎮痛剤が好ましい。具体的には、サリ
チル酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メチアジン
酸、ナプロキセン、イブフェナク、イブプロフェン、イ
ンドメタシン、プロベネシッド、トルフェナム酸、アル
クロフェナック、フルルビプロフェン、ケトプロフェ
ン、フェンブフェン、プロチジン酸、スリンダク、プラ
ノプロフェン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプ
ロフェン酸、オキサプロジンなどが挙げられる。配合量
は貼付製剤の大きさや膏体層の厚み、薬物の薬効の強さ
などによって任意に設定するが、膏体層の粘着物性を損
なわない範囲、通常0.1〜20重量％程度とすることが好
ましい。

また、本発明において前記膏体層には増量や賦形など
を目的として微粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシウム
などの充填剤、乳糖、サイクロデキストリン、セルロー
ス系粉末などの賦形剤（予め薬物と混合して用いるのが
一般的である。）、その他軟化剤、止痒剤などの配合剤
を30重量％以下の範囲で配合することもできる。

なお、本発明の貼付製剤の膏体層の露出表面にはシリ
コーン系やフッ素系の公知の離型剤にて処理を施したセ
パレータで被覆し、使用時まで表面を保護することが好
ましい。

＜発明の効果＞ 以上のように本発明の貼付製剤は、膏体層に特定の粘
着剤および配合物を用いて形成しているので、皮膚面に
対する刺激が少なく、特に同一箇所に繰り返し貼付する
ような用途に用いても優れた効果を発揮するものであ
る。また、貼付製剤として薬物を膏体層に配合した場合
も、薬物の経皮吸収性が良好であって、かつ薬物を安定
的に保持し薬物の含有量の低下を防止できるという効果
を発揮する。

＜実施例＞ 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明す
る。なお、以下の文中において部とは、重量部を意味す
る。

実施例および比較例 アクリル酸２−エチルヘキシルとアクリル酸からなる
共重合物（重量比95:5）にモノオレイン酸グリセリン、
水酸化ナトリウムおよび薬物を、第１表に記載の量にて
配合して膏体溶液を調製した。

次いでこの膏体溶液をセパレータ上に乾燥後の厚さが
40μｍとなるように塗布、乾燥して膏体層を形成し、こ
れをエチレン／酢酸ビニル共重合体フィルムに転写して
貼付製剤を得た。

上記各実施例および比較例にて得た貼付製剤について
の含有薬物の安定性試験、薬物の皮膚移行率試験、皮膚
刺激性試験を下記の方法に従って行なった。

〔薬物の安定性試験〕

各実施例および比較例にて得た貼付製剤を一定面積に
裁断し、これをフルルビプロフェン含有製剤の場合は50
℃で２ヵ月、ケトプロフェン製剤の場合は60℃で15日間
保存し、保存初期の含量に対して保存後の残存量を測定
し、残存率を算出した。

〔薬物の皮膚移行率試験〕

各実施例および比較例にて得た貼付製剤を3.5cm×5cm
に裁断し、ヒトの背部に24時間貼付した。貼付後剥離し
て製剤中に残存する薬物量を測定し、貼付前の含有量に
対する減少量を算出し、その割合から皮膚移行率を算出
した。

〔皮膚刺激性試験〕

実施例２、比較例３、比較例４および比較例６にて得
た貼付製剤を1.0cm×3.5cmに裁断し、ウサギの剃毛した
背部に貼付した。２時間後に製剤を剥離して、新たに同
一箇所に同じ製剤を貼付し、この貼付操作を５回行なっ
た。最後の製剤を貼付後、20分間後、１時間後、20時間
後に本邦パッチテスト基準に従って、皮膚刺激性の判定
を行なった。６羽のウサギについて行なった判定結果の
値の総和を第１表に示した。

本邦パッチテストの判定基準は以下の通りである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−109327（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−68523（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−198613（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/70

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】カルボキシル基を有する高分子物質からな
   る粘着剤に、脂肪酸グリセリンエステル５〜60重量％
   （対固形分）、アルカリ金属水酸化物およびカルボキシ
   ル基を有する薬物を配合してなる膏体層と、柔軟な支持
   体とを積層してなる貼付製剤。