JP3034032B2

JP3034032B2 - 腸疾患用薬剤

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Publication number: JP3034032B2
Application number: JP3503465A
Authority: JP
Inventors: フランシスジョンバラード; リーンナクリスティンリード
Original assignee: グロペッププロプライエタリーリミテッド
Priority date: 1990-02-13
Filing date: 1991-01-30
Publication date: 2000-04-17
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: JPH05504142A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、インシュリン様成長因子−Ｉ（IGF−Ｉ）
およびその類似体に関する。更に詳細には、本発明は、
IGF−Ｉおよびその類似体を用いて、例えば腸の疾患の
影響に関する腸の機能の障害を治療することに関する。

IGF−Ｉは、培養中の細胞の成長を促進することが認
められている小さなタンパク質である。動物の成長は、
下垂体不全、正常および異化作用状態でも促進される。
腎臓の機能も改善される。これらの研究により、IGF−
Ｉはヒトにおいて（１）成長ホルモン不全症を治療するため、（２）火傷、感染症または他の外傷に続く異化作用状
態における体タンパク質の損失を抑制するため、および（３）腎臓疾患に罹っている患者の治療として、有効に適用することができると考えられている。

多くのヒトの疾患によって、被験者の腸組織は正常な
消化または吸収に要するよりも少ない量となったり、或
いは罹病しているが正常な長さの腸であって、消化また
は吸収が損なわれるものとなっている。これらの二つの
範疇に当て嵌まるヒトの疾患の例には、短腸症候群、慢
性の潰瘍性腸疾患、大腸炎およびクローン病のような炎
症性腸疾患、および乳児における壊死性全腸炎が挙げら
れる。

IGF−Ｉは、従来技術においては、腹部消化管、すな
わち胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸および結腸から成
る細胞型の成長または機能を増加させることは知られて
いない。前記の疾患に侵されるのは、腸のこれらの領域
である。腸の組織はIGF−Ｉのレセプターを含んでおり
（例えば、エム・ラブルス（M.Laburthe）ら、Am.J.Phy
siol.,254,G457,1988;D.J.Pillionら、Am.J.Physiol.,2
57,E27,1989;エイチ・ウェルナー（H.Werner）ら、Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA,86,7451,1989を参照）、ある種の
条件下ではIGF−ＩまたはIGF−ＩメッセンジャーRNAを
合成することが知られている（例えば、ピー・ケイ・ル
ンド（P.K.Lund）ら、J.Biol.Chem.,261,14539,1986;エ
イ・ジェイ・デルコール（A.J.D′Ercole）ら、Pediat
r.Res.,20,253,1986;エイチ・エイ・ハンソン（H.A.Han
sson）ら、Histochemisty,89,403,1988;ダブリュ・エル
・ローウェ、ジュニア（W.L.Lowe,Jr.）、J.Clin.Inves
t.,84,619,1989を参照）。

以前に、IGF−Ｉを、小人マウス、下垂体切除ラッ
ト、糖尿病ラット、絶食マウスおよびラット、正常ラッ
ト、ミニプードルおよび正常なヒト被験者に投与したこ
とがあった。

IGF−Ｉの量も、マウスにIGF−Ｉ発現トランスジーン
（transgene）の挿入により増加した。これらの研究の
多くでは、IGF−Ｉ処理により体成長が増加した。IGF−
Ｉの多量投与による望ましくない副作用は、低血糖症で
あることが注目された。しかしながら、報告された研究
のいずれにも、腹部消化管へのIGF−Ｉの影響について
は全く記載されていない。例えば、トランスゲネシスに
よってIGF−Ｉの過剰発現が起こりトランスジェニック
マウスに実質的な体成長を生じる一つの研究では、十二
指腸の画分重量はIGF−欠損動物と同じであった（アー
ル・アール・ベーリンガー（R.R.Behringer）ら、Endoc
rinology,127,1033,1990）。もう一つの研究では、乳児
ラットへIGF−Ｉを低投与量で投与しても胃腸器官の重
量は変化しなかった（ジー・ピー・ヤング（G.P.Youn
g）ら、Digestion,46S2,240,1990）。特に、IGF−Ｉを
投与した後の腸の重量の増加についての報告は見られな
い。

したがって、本発明の目的は、従来技術に関係した問
題点の一つ以上を克服しまたは少なくとも緩和すること
である。

本発明の方法の第一の態様は、腸の機能の障害を有す
るヒトを包含する動物を哺乳類、好ましくはヒトIGF−
Ｉを用いることによって治療することに関する。

したがって、本発明の第一の態様では、ヒトを包含す
る動物の腸の機能障害の治療法であって、治療を行う患
者に哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ（IGF−Ｉ）
またはそのペプチド類似体の有効量を投与することから
成る方法を提供する。

本明細書で用いられる「腸の機能の障害」という用語
は、胃、十二指腸、空腸および回腸、および結腸の一ケ
所以上の障害を意味する。これらの障害は、胃腸疾患お
よび／または外科治療に関することがある。したがっ
て、本明細書では、胃腸疾患の治療に対する一般的用語
に関しては、疾病を持たない胃腸の治療であって、その
一部を外科的に除去してしまったものおよび残りの位置
量の成長促進が遊離である場合を包含することを理解す
べきである。

本明細書に用いられる「ペプチド類似体」という用語
は、本出願人の国際特許出願PCT/AU88/00246号明細書お
よびPCT/AU88/00485号明細書に関するペプチド類似体の
１個以上、またはそれから誘導される融合タンパク質で
あって、国際特許出願PCT/AU90/00210号明細書に記載の
ものを包含するものであり、前記に関して、その全開示
内容は参考として本明細書に引用されている。

哺乳類のIGF−ＩまたはIGF−Ｉの類似体の有効量は、
治療前の腸組織の重量に比較して約20％を上回るだけの
腸組織の重量を増加させるのに要するものと定義され
る。

驚くべきことには、IGF−Ｉとその類似体は、胃、十
二指腸、空腸および回腸、および結腸の重量並びに全腸
重量を増加させることを本出願人らは見出した。特に重
要なことは、成長に関するこれらの効果が、（ａ）空腸と回腸の実質的な部分を外科手術によって
除去することによって、腸の機能が予め著しく低下して
しまっている動物、（ｂ）糖質コルチコイドを投与して異化状態を生じさ
せた動物、（ｃ）医薬品、ストレプトゾトシンによって糖尿病を
誘発させ、腸の成長をIGF−Ｉの効果が既に促進した成
長状態を上回るようにした動物、および（ｄ）腎臓の機能を低下させた動物、を包含する一定条件下の動物で起こることを見出したと
いう事実である。

糖質コルチコイドは、数種類の腸疾患に特徴的な炎症
の現行の治療法としてヒトに投与されるので、糖質コル
チコイドの存在下においても腸の成長をIGF−Ｉまたは
その類似体によって部分的に回復させることができると
いうこの事実を見出したことは、驚くべきことであり且
つ有利である。

本発明の好ましい態様では、哺乳類、好ましくはヒト
にペプチド類似体であるIGF−Ｉを投与する。好ましく
は、このペプチド類似体は、１〜５個のアミノ酸残基が
哺乳類のIGF−ＩのＮ−末端からなくなっている類似体
である。好ましくは、３個のアミノ酸残基がそこからな
くなっている。この様なペプチド類似体は、デス（１〜
３）IGF−Ｉと呼ばれている。

或いは、このペプチド類似体は少なくともグルタミン
酸残基が哺乳類のIGF−ＩのＮ−末端から３位でなくな
っており、任意に異なるアミノ酸残基によって置換され
ている類似体である。好ましくは、この類似体は、グル
タミン酸残基がアルギニン残基によって置換されている
ものである。

更に好ましくは、このペプチド類似体は、から選択されるＮ−末端配列を有し、Cys残基が通常は
Ｎ−末端から６位にあることが示されている。

更に別の態様では、ペプチド類似体は、メチオニンブタ成長ホルモンのおおよそ最初の約100
個のＮ−末端アミノ酸またはそのフラグメントを含む第
一のアミノ酸配列と、哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉまたはその類似
体の第二のアミノ酸配列であって、第一のアミノ酸配列
のＣ−末端に連結したものを含む融合タンパク質である。

好ましくは、第一のアミノ酸配列は、メチオニンブタ
成長ホルモンまたはそのフラグメントのおおよそ第一の
約46個の、更に好ましくは第一の11個のＮ−末端アミノ
酸を含む。

IGF−Ｉ類似体は、共通して所有されている国際出願P
CT/AU86/00246明細書に記載のデス（１−３）IGF−Ｉを
包含し、この明細書は参考として本明細書に包含され且
つIGF−Ｉの要求投与量よりも少ない投与量で培養細胞
の成長を増加させることが示された。本発明の開発にお
いて、デス（１−３）IGF−Ｉは、IGF−Ｉ自体の濃度よ
りも低能度の類似体が腸組織の成長を比較的増加させる
ので、腸機能の障害の治療において、インビボではこの
効力が増加することを意外にも見出した。

IGF−Ｉ類似体は、共通して所有されている国際出願P
CT/AU90/00210号明細書の実施例13として記載の融合タ
ンパク質MpGH（11）VN/R³ IGF−Ｉ（LR³と省略）を包含
し、この明細書は本明細書に参考として包含され、且つ
IGF−Ｉの要求投与量よりも少ない投与量で培養細胞の
成長を増加させることが示された。本発明では、IGF−
Ｉ自体の濃度よりも低濃度の類似体が腸組織の成長を比
較的増加させるので、腸機能の障害の治療において、LR
³の効力が増大することを意外にも示した。

特にこの方法は、ヒトの被験者のIGF−ＩまたはIGF−
Ｉの類似体での治療に適合するが、この方法は腸の疾患
を有する動物へ獣医用としても適用することができる。

したがって、もう一つの態様では、本発明は、（ａ）哺乳類、好ましくはヒトのIGF−Ｉまたはその
ペプチド類似体の有効量と、（ｂ）その製薬上または獣医学上許容し得る希釈剤、
キャリヤーまたは賦形剤、を含む腸機能障害の治療用の製薬または獣医学組成物を
提供する。

好ましい形態では、本発明は製薬または獣医学組成物
であって、IGF−ＩまたはIGF−Ｉの類似体が約10〜200
0、好ましくは100〜1000μg/kg体重／日の投与量を提供
するのに十分な量で存在するものを提供する。

本発明の更に好ましい態様では、腸機能障害の治療法
であって、（ａ）哺乳類、好ましくはヒトのIGF−Ｉまたはその
ペプチド類似体の有効量と、（ｂ）その製薬上または獣医学上許容し得る希釈剤、
キャリヤーまたは賦形剤、を含む製薬または獣医学組成物を、治療を行う患者に、
静脈内、皮下、筋肉内または腸内に、約10〜2000、好ま
しくは100〜1000μg/kg体重／日の投与量で投与するこ
とを含む方法が提供される。治療は、約１〜60日、好ま
しくは約５〜30日間の期間継続することができる。

投与量、投与間隔および治療期間は、腸疾患の程度お
よび投与経路によって調整することができる。血中グル
コースを監視して、低血糖を防ぐことができるように注
意すべきである。

デス（１−３）IGF−Ｉおよび関連の類似体の投与の
ための投与量および間隔は、IGF−Ｉ自身の効力に対し
て類似体の相対的効力に比例して調整される水準に設定
することができる。例えば、デス（１−３）IGF−Ｉま
たはLR³の水準は、比例してデス（１−３）IGF−Ｉまた
はLR³の増加した効力による全IGF−Ｉペプチドの効力を
下回る。デス（１−３）IGF−Ｉ LR³ 50〜500μg/kg体
重／日の投与量が好ましい。

本発明の更にもう一つの態様では、哺乳類のインシュ
リン様成長因子−Ｉ（IGF−Ｉ）またはそのペプチド類
似体の、腸機能障害の治療用の製薬または獣医学製剤の
製造への使用が提供される。

製薬または獣医学製剤は、従来の手法を用いて調整す
ることができる。

本発明の利益およびパメーターを添付の実施例に関し
て更に詳細に記載することにする。しかしながら、下記
の説明は例示のためだけのものと理解すべきであり、前
記の説明の一般性を制限するためのものと考えるべきで
はない。

例１成長ホルモン欠損1it/1itマウスの胃の成長に対するIGF
−Ｉおよびデス（１−３）IGF−Ｉの効果６週齢の1it/1itマウスを個々に飼育し、一日毎に体
重を測定し、８週齢までに体成長を実質的に停止させ
た。

マウスを次に無作為に体重と性別にしたがって５群に
分け、（ａ） HCl（10ミリモル／リットル）１部、及びリン
酸カリウム（50ミリモル／リットル）、NaCl（150ミリ
モル／リットル）および0.1％ヒト血清アルブミン、pH
7.4（希釈剤）９部を含む無菌溶液120μｌ、（ｂ）３μｇのIGF−Ｉを含む希釈剤120μｌ、（ｃ）３μｇのデス（１−３）IGF−Ｉを含む希釈剤1
20μｌ、（ｄ） 30μｇのIGF−Ｉを含む希釈剤120μｌ、または（ｅ） 30μｇのデス（１−３）IGF−Ｉを含む希釈剤1
20μｇ、を20日間毎日注射した。それぞれの投与量は、皮下に一
回は午前９〜10時に、もう１回は午後４〜５時に２度の
注射として皮下に投与した。動物は、７日毎に体重を測
定し、その身長を測定した。

21日目に動物を麻酔薬の過剰投与によって屠殺して、
組織を取り出して秤量した。体重、動物の身長（尾を含
む）および胃の重量を下記の表１に示す。値は平均値±
標準誤差であり、希釈剤で処理したコントロール動物か
らの統計学的有意性は、＊Ｐ＜0.05;＊＊Ｐ＜0.01とし
て示した。動物の数は、括弧内に示した。

初期の体重のそれぞれの群について10gであったの
で、一日投与量はkg体重当たりそれぞれペプチド約300
μｇおよび3000μｇに相当した。

希釈剤の群の百分率で表わした胃の重量は、それぞれ
IGF−Ｉ 300μｇおよび3000μg/kg体重／日では105％
および123％であり、それぞれデス（１−３）IGF−１
300μｇおよび3000μg/kg体重／日では110％および123
％であった。

例２デキサメサゾン処理ラットの腸の重量に対するIGF−Ｉ
およびデス（１−３）IGF−Ｉ LR³の効果平均体重が152g（範囲138〜164g）であり、代謝ケー
ジに入れておいた雄のフーデドウイスター（Hooded Wis
ter）ラットに、エーテル麻酔下にて肩甲骨の部分の皮
下にアルゼット（Alzet）モデル2001浸透圧ポンプを挿
入した。一つのポンプは20μg/日のデキサメサゾンを送
液し、もう一方のポンプでは、（ａ）希釈材としての0.1M酢酸、（ｂ） 111μg/日のIGF−Ｉ、（ｃ） 278μg/日のIGF−Ｉ、（ｄ） 695μg/日のIGF−Ｉ、（ｅ） 44μg/日のデス（１−３）GF−、（ｆ） 111μg/日のデス（１−３）IGF−Ｉ、（ｇ） 278μg/日のデス（１−３）IGF−Ｉ、（ｈ） 44μg/日のLR³、（ｉ） 111μg/日のLR³、（ｊ） 278μg/日のLR³、を送液した。

動物を代謝ケージに７日間入れておき、体重、食物お
よび窒素摂取量および窒素排泄量を毎日測定した。この
期間の後、動物を麻酔下にて瀉血によって殺し、胃から
結腸間での胃腸管を取出し、胃、十二指腸、回腸と空
腸、盲腸および結腸に分離した。総ての部分から食物ま
たは糞便内容物を取り除いて、秤量した。

体重および胃腸管の様々な部分の重量を、表２に平均
±標準誤差として示す。希釈剤で処理した群からの統計
学的有意性を、＊Ｐ＜0.05;＊＊Ｐ＜0.01;＊＊＊Ｐ＜0.
001として示す。それぞれの群に６匹の動物がいた。

胃から結腸を介する全腸の重量をIGF−Ｉ、デス（１
−３）IGF−ＩおよびLR³についての投与量−応答曲線の
形式で全体重の画分として、図１に示す。

回腸と結腸との中心部分では、部分を縦に切断して、
削り取り、粘膜層を取り除いた。この層の重量を、粘膜
＋筋肉の百分率として表わした。回腸の同じ部分のタン
パク質含量を測定して、組織のｇ湿重量当たりのmgとし
て表わした。これらの値を、表３に平均値±標準誤差と
して示す。希釈剤で処理した動物からの統計学的有意性
はANOVA（Ｐ＞0.05）を用いては得られなかった。

この例では、IGF−Ｉ、デス（１−３）IGF−Ｉまたは
LR³を投与後にデキサメサゾン処理ラットの腸の様々な
部分の重量が著しく増加することを示している。効果
は、投与量によって変わり、IGF−Ｉと同じ投与量では
デス（１−３）IGF−ＩまたはLR³の方が大きい。

それぞれの部分の長さは増加しないかまたは増加して
も僅かであるので、増加成長は主として腸の断面積の膨
脹によって起こる。

腸重量の増加は、比例して体重について起こる増加を
上回ることは図１から明らかである。

粘膜によって示される重量百分率はIGF処理によって
影響されないので、空腸および結腸の粘膜および筋肉部
分の両方が増加成長を示す。

空腸および結腸のタンパク質含量百分率はIGF処理に
よって変化しないので、成長は組織タンパク質での増加
によって起こる。

例３例２におけるラットからの十二指腸の定量的組織学例１における所定の動物からの十二指腸の中央点をボ
ーイン固定法で固定し、脱水して、埋設し、横断面を切
断し、ヘマトキシリンとエオシンで染色して定量的組織
学的分析を行った。例２の群（ａ）、（ｃ）、（ｇ）お
よび（ｊ）の総ての動物を処理して、絨毛の高さ、陰窩
の深さ、粘膜面積、粘膜下組織面積、外部筋面積および
総断面積の測定値を得た。それぞれの十二指腸につい
て、30個の絨毛の高さ、30個の陰窩の深さおよび８個の
面積測定値を平均して、代表的値を得た。平均値±SEM
（Ｎ＝６）を表４に示す。

この例では278μg/日の投与量でのIGF−Ｉ、デス（１
−３）IGF−ＩまたはLR³によって生成した十二指腸の成
長は統計学的に有意な（Ｐ＜0.01）断面積の増加を伴う
ことを示している。この増加は、筋層も増加するが、主
として粘膜面積の増加である。粘膜の多くを構成し、消
化および吸収に重要な役割を果たす絨毛の高さも増加す
る。

例４空腸および回腸を部分切除した後に処理したラットの腸
重量に対するIGF−Ｉおよびデス（１−３）IGF−Ｉの効
果平均体重が175g（範囲160〜193g）で、代謝ゲージに
入れておいた雄のスプラーグ・ドーレイ（Sprague Dawl
ey）ラットに、例２と同様にしてアルゼット2001型浸透
圧ポンプを挿入した。成長因子の投与量は、IGF−Ｉと
デス（１−３）IGF−Ｉについては170μg/日並びに1GF
−Ｉでは高投与量の425μg/日であった。ポンプを皮下
にアミレンヒドレート中トリブロモメタノール麻酔と無
菌技術を用いて挿入すると同時に、空腸および回腸を正
中切開によって露出させた。腸のこれらの部分の中央80
％を、トライツ靭帯から10cmから始めて回盲弁から10cm
までを取出した。この腸および腹腔をペニシリン（1000
U/ml）を含む無菌食塩水で繰り返し洗浄した。更に感染
を防止するため、動物に外科手術の前および４日後にプ
ロカインペニシリン0.6mlを注射した。動物を代謝ケー
ジに戻して、自由に食餌および水に接近できるようにし
た。体重、食物摂取量、窒素摂取量および窒素生成量を
毎日測定した。

処理から７日後に、動物を麻酔下にて瀉血して殺し胃
から結腸までの胃腸管を取出して、胃、十二指腸、残り
の空腸と回腸、結腸および盲腸とに分離した。腸の総て
の集めた部分から、食物または糞便の内容物を取り除い
て、秤量した。体重および腸の様々な部分の重量を、平
均値±標準誤差として表５に示す。希釈剤で処理下群か
らの統計学的有意性を、＊Ｐ＜0.05;＊＊Ｐ＜0.01とし
て示す。希釈剤およびデス（１−３）IGF−Ｉ群では７
匹の動物であり、低投与量のIGF−Ｉの群では６匹、高
投与量のIGF−Ｉの群では５匹であった。

この例では、デス（１−３）IGF−Ｉおよび2.5倍の投
与量のIGF−Ｉは、腸に著しい成長効果を生じることを
示している。デス（１−３）IGF−Ｉの投与量と同じIGF
−Ｉの投与量では、統計学的に有意な効果は得られなか
った。

残留空腸と回腸を除いた総腸重量を希釈剤群の百分率
として表わしたものは、IGF−Ｉ 170μg/日では113
％、IGFPI 425μg/日では131％およびデス（１−３）I
GF−Ｉ 170μg/日では125％であった。

例５糖尿病ラットの腸成長に対するIGF−Ｉ、デス（１−
３）IGF−ＩおよびMPGH（11）VN/R³ IGF−Ｉ（LR³）の
効果体重が約150gの雄のフーデド・ウイスターラットに、
ストレプトゾトシンを70mg/kgの投与量で腹腔内に注射
して、代謝ケージに移した。糖尿病は、血中グルコース
の測定によって確認した。７日後に（平均体重162g）、
動物に例１と正確に同じ方法で浸透圧ポンプを移植し、
例１と正確に同じ投与量を送液した。７日間処理した後
に、動物を屠殺して、下記の腸器官の重量を測定した：
胃、十二指腸、回腸と空腸、および結腸。これらの値を
表６に示し、総腸重量を図２に示す。それぞれの値は、
６匹の動物についての平均値±SEMである。統計学的有
意性（ANOVA:最小有意差）を、希釈剤で処理下糖尿病ラ
ットに対して＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01、＊＊＊Ｐ＜0.
001によって示す。

これらの結果は、IGF−Ｉおよび低投与量のデス（１
−３）IGF−ＩまたはLR³が、胃、回腸と空腸、結腸およ
び総腸重量に対して実質的な成長効果を生じることを示
している。十二指腸に就いての効果は幾分小さい。

糖尿病ラットにおけるIGFの応答は、未処理の動物で
もこの条件に関連した過食症の結果としてすでに重くな
った腸重量を有するので、特に重要である。例えば、糖
尿病をインシュリン投与によって治療した別の群の動物
では回腸と空腸の重量は5.08±0.29gであった。これ
は、インシュリンで治療した動物の体重がずっと重いと
いう事実にも拘らず、表５における希釈剤等より低い。

例６部分腎摘出の後のラットの腸重量に対するIGF−Ｉおよ
びデス（１−３）IGF−Ｉの効果部分的腎疾患を、２段階でのほぼ完全に近い腎摘出に
よって雄のスプラーグ・ドーレイラット（95〜125g）に
生じさせた。これは、左腎動脈の末端分枝を連結するこ
とによって左腎の少なくとも半分を虚血させ（０日
目）、１週間後に右腎摘出を行い、この時点で右頸静脈
にもカニューレを挿入する（７日目）ことによる側腹部
切開によって行った。部分腎摘出したラットを14日目に
選択して、検出可能なタンパク尿および疑似的に操作し
たコントロール動物の少なくとも二倍に増加した尿量お
よび血清尿水準に基づく検討の処理期間に包含した。16
日目に、ハロタン麻酔下で背胸郭部の皮下に埋設したミ
ニ浸透圧ポンプ（アルゼット2001型、アルザ・カンパニ
ー（Alza Co.）パロ・アルト、カルフォルニア）によっ
て処置を開始した。腎を摘出したラットを無作為に、希
釈剤処理（0.1M酢酸）、低投与量IGF−Ｉ処理（170μg/
日）、高投与量IGF−Ｉ処理（425μg/日）、またはデス
（１−３）IGF−Ｉ処理（170μg/日）の４群に分けた。
ポンプ挿入時の平均体重は193gであった。動物を23日目
に屠殺して、例２と同様にして腸重量を測定した。これ
らを表７に示す。希釈剤で処理下動物からの統計学的有
意性を、＊Ｐ＜0.05、＊＊Ｐ＜0.01によって示す。

この例は、部分腎摘出によって処理したラットにおけ
る７日間のIGF−Ｉまたはデス（１−３）IGF−Ｉによる
処理によって腸重量が増加することを示している。

最後に、各種の他の修正および／または変更を、本明
細書に記載の本発明の精神から離反することなく行うこ
とができることを理解すべきである。

フロントページの続き (72)発明者リードリーンナクリスティンオーストラリア国5068 サウスオーストラリア，ケンシントン，ハイストリート４／46 (56)参考文献特開昭64−66199（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／10129（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／5822（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 37/36 C07K 14/65 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ、ま
たはそのペプチド類似体であって、インシュリン様成長
因子−Ｉのペプチドフラグメントであり、その１以上の
アミノ酸が欠失及び／または置換していてもよいペプチ
ドフラグメント、及びインシュリン様成長因子−Ｉまた
は前記ペプチドフラグメントを含む融合ペプチドからな
る群から選択され、かつ、インシュリン様成長因子−Ｉ
と同様な薬理学的効果を有する前記ペプチド類似体の有
効量を含む、腸組織の重量を増加させることによって腸
機能障害を治療するためのヒトまたは動物用薬剤。
【請求項２】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
がヒトインシュリン様成長因子−Ｉである、請求項１に
記載の薬剤。
【請求項３】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
またはそのペプチド類似体が、約10〜5000μg/kg体重／
日の投与量を提供するのに十分な量で含まれている、請
求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
のペプチド類似体が、そのＮ−末端から１〜５個のアミ
ノ酸残基がなくなっているものである、請求項１に記載
の薬剤。
【請求項５】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
のペプチド類似体が、そのＮ−末端から３個のアミノ酸
残基がなくなっているものである、請求項４に記載の薬
剤。
【請求項６】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
のペプチド類似体が、少なくともグルタミン酸残基がそ
のＮ−末端の３位でなくなっているかまたはその位置で
異なるアミノ酸残基によって置換されているものであ
る、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】グルタミン酸残基がアルギニン残基によっ
て置換されている、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
のペプチド類似体が、から選択されるＮ−末端配列を有する、請求項６に記載
の薬剤。
【請求項９】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ
のペプチド類似体が、メチオニンブタ成長ホルモンの最初の約100個のＮ−末
端アミノ酸またはそのフラグメントを含む第一のアミノ
酸配列と、哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉまたはその類似体
の第二のアミノ酸配列であって、第一のアミノ酸配列の
Ｃ−末端に連結したものを有する融合タンパク質である、請求項１に記載の薬
剤。
【請求項１０】前記第一のアミノ酸配列が、メチオニン
ブタ成長ホルモンまたはそのフラグメントの最初の約46
個のＮ−末端アミノ酸を含む、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】前記第一のアミノ酸配列が、メチオニン
ブタ成長ホルモンまたはそのフラグメントの最初の約11
個のＮ−末端アミノ酸を含む、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１２】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−
Ｉのペプチド類似体が約50〜500μg/kg体重／日の投与
量を提供するのに十分な量で含まれている、請求項４〜
11のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１３】ヒト以外の動物の、腸組織の重量を増加
させることによって腸機能障害を治療するための方法で
あって、治療を行う対象に、哺乳類のインシュリン様成
長因子−Ｉまたはそのペプチド類似体であって、インシ
ュリン様成長因子−Ｉのペプチドフラグメントであり、
その１以上のアミノ酸が欠失及び／または置換していて
もよいペピチドフラグメント、及びインシュリン様成長
因子−Ｉまたは前記ペプチドフラグメントを含む融合ペ
プチドからなる群から選択され、かつ、インシュリン様
成長因子−Ｉと同様な薬理学的効果を有する前記ペプチ
ド類似体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−
Ｉまたはそのペプチド類似体を約10〜5000μg/kg体重／
日の量で、約１〜60日間投与する、請求項13に記載の方
法。
【請求項１５】（ａ）哺乳類のインシュリン様成長因子
−Ｉ、またはそのペプチド類似体であって、インシュリ
ン様成長因子−Ｉのペプチドフラグメントであり、その
１以上のアミノ酸が欠失及び／または置換していてもよ
いペプチドフラグメント、及びインシュリン様成長因子
−Ｉまたは前記ペプチドフラグメントを含む融合ペプチ
ドからなる群から選択され、かつ、インシュリン様成長
因子−Ｉと同様な薬理学的効果を有する前記ペプチド類
似体の有効量と、（ｂ）その製薬上または獣医学上許容し得る希釈剤、キ
ャリアーまたは賦形剤を含む、腸組織の重量を増加させ
ることによって腸機能障害を治療するための製薬または
獣医学組成物。
【請求項１６】前記哺乳類のインシュリン様成長因子−
Ｉまたはその類似体が、約10〜5000μg/kg体重／日の投
与量を提供するのに十分な量で含まれている、請求項15
に記載の製薬または獣医学組成物。
【請求項１７】ヒト以外の動物の、腸組織の重量を増加
させることによって腸機能障害を治療するための方法で
あって、（ａ）哺乳類のインシュリン様成長因子−Ｉ、またはそ
のペプチド類似体であって、インシュリン様成長因子−
Ｉのペプチドフラグメントであり、その１以上のアミノ
酸が欠失及び／または置換していてもよいペプチドフラ
グメント、及びインシュリン様成長因子−Ｉまたは前記
ペプチドフラグメントを含む融合ペプチドからなる群か
ら選択され、かつ、インシュリン様成長因子−Ｉと同様
な薬理学的効果を有する前記ペプチド類似体の有効量
と、（ｂ）その獣医学上許容し得る希釈剤、キャリヤーまた
は賦形剤、を含む獣医学組成物を、治療を受ける患者に、約10〜50
00μg/kg体重／日の投与量で、約１〜60日間静脈内、皮
下、筋肉内または腸内に投与することを含む方法。