JP3029876B2 - フラン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフラン誘導体に関する。
該フラン誘導体は優れた消化管運動亢進作用を有し、消
化管運動亢進剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物に関連したフラン誘導体
としては、例えば 式（Ａ）

【０００３】

【化２】

【０００４】で表されるヒスタミンＨ₂ 拮抗作用を有す
るラニチジン（特開昭５６−１０３１７１号公報）、 式（Ｂ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、ＴはＣＨ₂ 、Ｏ又はＳを表す）で
表される抗潰瘍作用を有するラニチジン誘導体（特開昭
５３−１８５５７号公報、同５５−１５３７６１号公
報）、 式（Ｃ）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、ｐは１又は２を表す）で表される
胃運動亢進作用を有するフラン誘導体（特開平１−３１
３４２４号公報）が知られている。又、 式（Ｄ）

【０００９】

【化５】

【００１０】で表されるフラン誘導体を含むフラン誘導
体が出願されている（特願平１−２１１９２０号、出願
日平成１年８月１７日）。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた消化管
運動亢進作用を有するフラン誘導体を提供することを目
的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ¹ は水素、非置換もしくは置換
フェニル、非置換もしくは置換アラルキル、低級アルキ
ニル、低級アルケニルまたはピコリルを表わしＲ² 〜Ｒ
⁸ は同一もしくは異なって水素または低級アルキルを表
す。但し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁸ は同時に水素ではない）で表され
るフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関
する。

【００１５】化合物（Ｉ）においては光学活性体が存在
し得るものもあるが、これら光学異性体を含め、全ての
可能な立体異性体およびその混合物も本発明に包含され
る。Ｒ¹ の定義において、アラルキルとしては、炭素数
７〜１３の例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリ
ル、フェニルピロペニルなどがあげられ、低級アルキニ
ルとしては、炭素数２〜５のアルキニル例えばエチニ
ル、プロパルギルなどがあげられ、低級アルケニルとし
ては、炭素数２〜６のアルケニル、例えばビニル、アリ
ル、クロチル、プレニル、メチルブテニルなどがあげら
れる。

【００１６】置換フェニルおよび置換アラルキルにおけ
る置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロなど
があげられる。ここで低級アルキルおよび低級アルコキ
シにおけるアルキル部分としては、直鎖または分岐状の
炭素数１〜５の例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルなどがあげられる。ハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられる。

【００１７】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機塩類およびマレイン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ
る。また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され
る塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。

【００１８】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。

【００１９】

【化７】

【００２０】

【化８】

【００２１】〔式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは式（Ｉ）における
Ｒ² 及びＲ³ の定義中、水素を表し、Ｒ¹²は水酸基の保
護基を表し、Ｌは脱離基を表し、Ｍｅはメチル基を表
し、Ｒ⁴ 〜Ｒ⁸ は前記と同義である。〕ここで、Ｒ¹²で
表される水酸基の保護基とは、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、４−メトキシベ
ンジルなどを意味し、Ｌで表される脱離基とはトシレー
ト、メシレートなどのスルホネート類または塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲンを意味する。

【００２２】まず、化合物（IVa)は化合物（II）と当量
の化合物（IIIa）とをテトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、塩化メチレ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類中または
無溶媒中、室温で反応させることにより得られる。化合
物（VIa)は化合物（IVa)と当量の化合物（Va）とを５０
〜１００℃で無溶媒中で反応させることにより得られ
る。反応は減圧下で行なうことが望ましい。

【００２３】化合物（VIa)から（VIIa）への変換は通常
の方法に従い実施される。例えば、化合物（VIIa）は、
Ｌがスルホネート類の場合、化合物（VIa)と１〜３当量
の相当するスルホニルハライド類とをピリジンなどの塩
基性溶媒中、０℃から室温で１〜６時間反応させること
により得られる。また、Ｌがハロゲンの場合、化合物
（VIa)と塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リンなどの
ハロゲン化剤とを反応させることにより、また、前述の
スルホネート類を塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化
リチウムなどと反応させることにより得られる。

【００２４】化合物（VIIa）は化合物（VIIIa)をテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど中、１〜３当
量のｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ジアザ
ビシクロウンデセンなどの強塩基の存在下、０℃〜室温
で 0.5〜１時間反応させることにより得られる。化合物
（VIIIa)から化合物（IXa)への変換は通常の方法に従い
実施することができる。例えば、化合物（IXa)はＲ¹²が
ｔ−ブチルジメチルシリル基あるいはテトラヒドロピラ
ニル基等の場合、化合物（VIIIa)をメタノール、エタノ
ールなどのアルコール類中、触媒量の塩酸、硫酸などの
鉱酸、又はｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の存在
下、０℃〜室温で３〜１８時間反応させることにより、
またＲ¹²がベンジル基の場合、エタノールなどのアルコ
ール類中触媒量のパラジウム−炭素の存在下に水素添加
することにより、またＲ¹²が４−メトキシベンジル基の
場合は塩化メチレン中触媒量の水の存在下、２〜３当量
の 2,3−ジクロロ−5,6 −ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
などの酸化剤と反応させることにより得られる。

【００２５】化合物（IXa)から化合物（Xa）への変換は
前述の化合物（VIa)から化合物（VIIa）への方法と同様
にして行なうことができる。化合物（XIa)は、化合物
（Xa）と５〜１０当量のアジ化ナトリウムとをジメチル
ホルムアミドなどの不活性溶媒中、５０〜８０℃で１〜
１０時間反応させることにより得られる。化合物（XII
a）は化合物（XIa)を適当な還元方法、例えばトルエ
ン、酢酸エチルなどの不活性溶媒中２〜５当量のトリフ
ェニルホスフィンと１０〜２０当量の水とを５０℃から
溶媒の沸点で３〜７時間反応させることにより、また、
エタノールなどの低級アルコール類あるいは酢酸エチル
などの不活性溶媒中、例えばパラジウム−炭素などの触
媒の存在下、常圧の水素雰囲気下に室温から５０℃で６
〜１２時間反応させることにより得られる。化合物（XI
Ia）はフマル酸、マレイン酸、シュウ酸などの有機酸と
の塩として単離することも可能である。

【００２６】化合物（Ia）は化合物（XIIa）と当量の化
合物（XIII）とをメタノール、エタノールなどの低級ア
ルコール類中、室温から６０℃で、必要ならばトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下に６〜２４時間反応させ、
次いで適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムな
どの存在下、０℃から室温で１〜６時間反応させること
により得られる。

【００２７】

【化９】

【００２８】

【化１０】

【００２９】〔式中、Ｒ^2bおよびＲ^3bはその一方もしく
は両方が低級アルキルを表し、Ｒ^5aは式（Ｉ）における
Ｒ⁵ の定義中、水素を表し、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ
素を表し、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ異なって前記と同
義の水酸基の保護基を表し、Ｒ ⁴ およびＲ⁶ 〜Ｒ⁸ は前
記と同義である。〕化合物（II）と化合物（Vb）とか
ら、方法１に記載した手法にしたがって化合物（IVb)を
得、ついでこれを化合物（IIIb）と反応させることによ
り化合物(VIb−1)を得る。

【００３０】化合物(VIb−1)から化合物（XV）への変換
は通常の方法にしたがって実施される。例えば化合物
（XV）はＲ¹³がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、化
合物(VIb−1)をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドなどの不活性溶媒中、１〜３当量のｔ−ブチルジメ
チルクロロシランと、適当な塩基、例えばイミダゾール
などの存在下に０℃から室温で 0.5〜３時間反応させる
ことにより得られる。

【００３１】化合物（XV）から化合物(VIb−2)への変換
はＲ¹²およびＲ¹³の種類により、種々の方法によって達
成される。例えばＲ¹²がベンジル基、Ｒ¹³がｔ−ブチル
ジメチルシリル基の場合は適当な触媒、例えばパラジウ
ム−炭素の存在下水素添加を行なうことにより、また、
Ｒ¹²が４−メトキシベンジル基、Ｒ¹³がｔ−ブチルジメ
チルシリル基の場合は塩化メチレン中、触媒量の水の存
在下、２〜３当量の2,3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノンと反応させることにより得ることがで
きる。更に、Ｒ¹²がテトラヒドロピラニル基、Ｒ¹³がｔ
−ブチルジメチルシリル基の場合は、塩化メチレン、ジ
エチルエーテルなどの不活性溶媒中、適当なルイス酸、
例えば、臭化マグネシウム、塩化ジメチルアルミニウム
などで処理することにより得ることができる。

【００３２】以下、化合物（VI−２）から化合物（Ib）
への変換は、方法１に記載した化合物（VIa)から化合物
（Ia）を得る方法と同様にして行なうことができる。

【００３３】

【化１１】

【００３４】〔式中、Ｒ^1aは式（Ｉ）におけるＲ¹ の定
義中、非置換もしくは置換アラルキル、低級アルキニ
ル、低級アルケニルまたはピコリルを表し、Ｒ² 〜Ｒ⁸
およびHal は前記と同義である。〕 化合物（XVIII)は化合物（XVI)と 1.5〜５当量の化合物
（XVII）とをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な
塩基の存在下反応させることにより得られる。その後、
化合物（XVIII)を、方法１に記載した化合物（XIa)から
化合物（Ia）への方法に準じて反応させることにより化
合物（Ic）を得る。

【００３５】

【化１２】

【００３６】

【化１３】

【００３７】〔式中、Ｒ^1bは式（Ｉ）におけるＲ¹ の定
義中、非置換もしくは置換フェニルを表し、Ｒ^4aは式
（Ｉ）におけるＲ⁴ の定義中、水素を表し、 Hal−ａお
よび Hal−ｂは同一または異なって前記と同義のハロゲ
ンを表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 〜Ｒ ⁸ およびＬは前記と同
義である。〕 化合物（XXI)は化合物（II）と１〜２当量の化合物（X
X）とをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランな
どの不活性溶媒中、ｔ−ブトキシカリウム、ジアザビシ
クロウンデセンなどの強塩基の存在下、６０℃〜溶媒の
沸点で加熱することにより得られる。化合物（XXI)を、
方法１に記載した化合物（IVa)から化合物（VIa)への方
法に準じて、化合物（XXII）と反応させることにより化
合物（XXIII)を得る。次いで、化合物（XXIII)を、方法
１に記載した化合物（VIa)から化合物（VIIa）への方法
に準じ、化合物（XXIV）を、さらに化合物（XXIV）を、
化合物（VIIa）から化合物（VIIIa)への方法と同様にし
て、化合物(XXV）を得る。次いで、化合物（XXV)と化合
物（XXVI）とを塩基の存在下、不活性溶媒中反応させる
ことにより化合物（XXVII)を得る。塩基としては、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムなどが用いられ、不活性
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドなどが単独もしくは混合して用いられる。反応は０
℃から溶媒の沸点で通常５〜４８時間で終了する。

【００３８】化合物（Id）は、化合物（XXVII)を、方法
１に記載した化合物（Xa）から化合物（Ia）への方法と
同様に処理することにより得られる。前述した製造法に
おける中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用
される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃
縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離
精製することができる。また、中間体においては、特に
精製することなく次の反応に供することも可能である。

【００３９】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、通常の方
法により塩を形成させればよい。化合物（Ｉ）の具体例
を第１−１及び１−２表に示す。尚、化合物1,2,……は
実施例1,2,……で得られた化合物に相当する。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について説明
する。

【００４３】試験例１ 急性毒性試験 体重２０±１ｇのdd系雄マウスを１群３匹用い、試験化
合物を経口（po：300mg／kg）で投与した。投与後７日
後の死亡状況を観察し、最小死亡量（ＭＬＤ）値を求め
た。その結果を第２−１および２−２表に示す。

【００４４】試験例２ 消化管運動亢進試験 体重２５０〜４００ｇのハートレー系雄性モルモットの
回腸を２〜３cm摘出した。９５％酸素と５％炭酸ガスの
混合ガスを供給した３７±１℃のタイロード液槽（容量
３０ml）につるし、アイソトニックトランスデューサー
を用いて長軸方向の収縮運動を記録した。経壁電気刺激
は持続時間１ミリ秒、刺激間隔１０秒、ズプラマキシマ
ル（supra maximal)の条件で行なった。

【００４５】試験化合物は生理食塩液に溶解または懸濁
して槽内へ投与した。経壁刺激に対する作用は、試験化
合物の投与前の収縮高（Ａ）と試験化合物投与後の収縮
高（Ｂ）より、次式に従い算出した。 増幅率（％）＝（Ｂ−Ａ）／Ａ×１００ その結果を第２−１および２−２表に示す。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】第２表から明らかな如く、本発明の化合物
は優れた消化管運動亢進作用を有している。また該化合
物は、ヒスタミンＨ₂ 拮抗作用を示さず、胃酸分泌抑制
などの好ましくない作用との分離も優れている。化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま
単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製
剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤
は、動物および人に使用されるものである。

【００４９】投与経路は、治療に際しもっとも効果的な
ものを使用するのが好ましく、経口または非経口（例え
ば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内など）をあ
げることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤な
どがある。

【００５０】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビッ
ト、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。ま
たカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブド
ウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤な
どを使用して製造できる。

【００５１】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用い
て注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性化合物を
１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価
アルコールまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中
に溶解または懸濁して調製される。

【００５２】腸内投与のための製剤は、通常の担体、例
えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸など
での座剤として提供される。また、これら非経口剤にお
いても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤（抗酸
化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面
活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以
上の補助成分を添加することもできる。

【００５３】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度など
により異なるが、通常投与量は１日当たり、0.01〜1000
mg／人であり、投与回数は１日１回または分割して投与
するのが好ましい。

【００５４】

【実施例】以下に実施例および参考例を示す。

【００５５】実施例１ （±）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−５−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
１） 〔ビス（メチルチオ）メチレン〕プロパンジニトリル
（化合物II）13.7ｇ（80.59 ミリモル）及び〔２−（２
−テトラヒドロピラニロキシ）〕エチルアミン11.68 ｇ
（80.55 ミリモル）をクロロホルム３５０mlに溶解し、
室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５ v／v)で精製し、淡黄色油状
物の｛（メチルチオ）−２−〔２−（テトラヒドロピラ
ニロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリ
ル（化合物ａ）18.41g（収率80.6％）を得た。

【００５６】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ：7.33(1H, bs), 4.
46(1H, m), 3.76(6H, m), 2.63(3H, s), 1.61(6H, m)

【００５７】化合物ａ 18.41g(68.95ミリモル）と１−
アミノ−２−プロパノール5.17g(68.93 ミリモル）との
混合物を、水流アスピレーターで吸引しながら８０℃で
0.5時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：１ v
／v)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルと２−プロ
ピルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、
｛〔２−（２−テトラヒドロピラニロキシ）エチルアミ
ノ〕−〔（２−ヒドロキシ）プロピルアミノ〕メチレ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｂ）13.6ｇ（収率67.3
％）を白色結晶物として得た。

【００５８】融点：92.5−94.0℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ：6.76(1H, bs), 6.19(1H, bs),
4.57(1H, m), 3.55(9H,m), 2.68(1H, m), 1.59(6H, m),
1.24(3H, d, J ＝6.2Hz)

【００５９】化合物ｂ 13.0ｇ（44.37 ミリモル）をピ
リジン２００mlに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルク
ロライド２１ml（271.44ミリモル）を滴下した。反応混
合物を 3.5時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去した。残
渣にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣
をテトラヒドロフラン４００mlに溶解し、ジアザビシク
ロウンデセン（ＤＢＵ）7.42ｇ（48.81 ミリモル）のテ
トラヒドロフラン５０ml溶液を氷冷下にて滴下した。反
応液を 4.5時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣を塩
化メチレンに溶解し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。次い
で、残渣をメタノール２００mlに溶解しｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物８５０mg（4.47ミリモル）を添加後、
室温で１５時間攪拌した。反応混合物を中和した後、減
圧で濃縮し、残渣に水を加え析出した白色結晶を濾取す
ることにより（±）−｛１−〔２−（２−ヒドロキシエ
チル）〕−５−メチル−２−イミダゾリジニリデン｝プ
ロパンジニトリル（化合物ｃ）6.82ｇ（化合物ｂよりの
収率80.0％）を得た。

【００６０】融点：124.5 −125.0 ℃ NMR(DMSO−ｄ₆ ）δ(ppm) ：7.80(1H, bs), 3.59(7H,
m), 3.14(1H, bs), 1.22(3H, d, Ｊ＝5.8Hz)

【００６１】化合物ｃ 6.42ｇ(33.44ミリモル）をピリ
ジン６０mlに溶解し、氷冷下にてメタンスルホニルクロ
ライド5.18ml(66.96ミリモル）を滴下した。反応液を１
時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去し、残渣に塩化メチ
レンを加え１Ｎ塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミド１０
０mlに溶解し、アジ化ナトリウム6.52ｇ（100.31ミリモ
ル）を加え８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧で濃
縮後、残渣に塩化メチレンを加え飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去し、得られた粗結晶を酢酸エチルと２−プロピルエー
テルの混合溶媒で洗浄することにより（±）−｛１−
（２−アジドエチル）−５−メチル−２−イミダゾリジ
ニリデン｝プロパンジニトリル（化合物ｄ）6.34ｇ（化
合物ｃよりの収率87.3％）を白色結晶物として得た。

【００６２】融点：90.5−91.5℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.02(1H, bs), 3.0〜4.3(7H,
m), 1.35(3H, d, Ｊ＝6.2Hz)

【００６３】化合物ｄ 6.23ｇ(28.71ミリモル）を酢酸
エチル１００mlに溶解し、トリフェニルホスフィン11.2
8g(43.06ミリモル）を加えた後に６０℃で１０分間攪拌
した。次いで、水5.16ml（287.11ミリモル）を添加後６
０℃でさらに６時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、
次いでトルエン共沸を２回繰り返した後、残渣をエタノ
ール１００mlに溶解しフマル酸1.99ｇ(17.23ミリモル）
を加えた。析出する白色結晶を濾取し6.98ｇ（97.6％）
の（±）−｛１−（２−アミノエチル）−５−メチル−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル 1／2
フマル酸塩（化合物ｅ）を得た。 融点： 157−159.5 ℃

【００６４】５−ピペリジノメチルフルフラール2.33ｇ
(12.07ミリモル）と化合物ｅ 3.0ｇ(12.05ミリモル）と
トリエチルアミン 3.4ml(24.44ミリモル）との混合物に
エタノール１５０mlを加え、６０℃で２時間攪拌した。
反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム５５０mg(14.
47ミリモル）を徐々に加え、全量添加後２時間攪拌し
た。反応液を減圧で濃縮し、残渣にクロロホルムを加え
飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチル
アミン＝１００：10：１ v／v)で精製し、淡黄色油状の
化合物ｌ 3.43g（収率77.4％）を得た。化合物ｌ 1.0ｇ
（2.72ミリモル）をエタノール１０mlに溶解し、シュウ
酸290mg（2.96ミリモル）を加え室温で攪拌した。析出
する白色結晶を濾取し、化合物ｌの１シュウ酸塩・１水
和物1.17ｇ（収率８９％）を得た。

【００６５】１シュウ酸塩・１水和物の融点： 157−15
9.5 ℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・（ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・Ｈ₂ Ｏと
して 計算値（％）；Ｃ 55.45 ，Ｈ 6.77，Ｎ 17.64 実測値（％）；Ｃ 55.63 ，Ｈ 6.87，Ｎ 17.84 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ０pm) ： 6.21(1H, bs), 6.06(2H, s),
4.04(2H, m), 3.74(2H,s), 3.72(2H, m), 3.46(2H, m),
3.42(2H, s), 3.15(1H, m), 2.85(2H, t, Ｊ＝6.7Hz),
2.37(4H, m), 1.43(6H, m), 1.27(3H, d, Ｊ＝5.9Hz) ＩＲ（ＫＢｒ；cm^-1）： 2200, 2160

【００６６】実施例２ （±）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕プロピル〕−２−イミダゾリ
ジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物２）実施例１
の方法に準じ、化合物II 20.76g(122.1ミリモル）と
〔２−（２−テトラヒドロピラニロキシ）〕プロピルア
ミン 22.84ｇ（143.65ミリモル）より淡黄色油状の
｛〔（メチルチオ）−２−（２−テトラヒドロピラニロ
キシ）プロピルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリル
（化合物ｆ） 27.39ｇ（収率79.8％）を得た。次いで、
化合物ｆ 27.39ｇ(97.47ミリモル）とエタノールアミン
5.95ｇ(97.54ミリモル）より淡黄色油状の｛〔２−（２
−テトラヒドロピラニロキシ）プロピルアミノ〕〔（２
−ヒドロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニ
トリル（化合物ｇ） 19.36ｇ（67.6％）を得た。以下、
化合物ｇを、実施例１における化合物ｂから化合物１へ
の方法と同様に処理することにより白色結晶状の化合物
２を得た。

【００６７】融点：１２９−１３０℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 65.19 ，Ｈ 7.66，Ｎ 22.81 実測値（％）；Ｃ 64.97 ，Ｈ 7.60，Ｎ 23.08 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.11, 6.09(各々1H, 各々d, J
＝3.12Hz），5.89(1H, bs), 3.81(4H, m), 3.49(4H,
m), 3.45(2H, s), 3.07(1H, m), 2.39(4H, m), 1.59(4
H, m), 1.44(2H, m), 1.12(3H, d, J＝6.42Hz) IR(KBr；cm^-1）：2200, 2160

【００６８】実施例３ （±）−｛１−〔〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２
−フラニル）メチルアミノ〕−１−メチル〕エチル〕−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物３） 実施例１の方法に準じ、化合物II 21.74ｇ（127.88ミリ
モル）と１−メチル−２−（２−テトラヒドロピラニロ
キシ）エチルアミン 20.33ｇ（127.86ミリモル）より淡
黄色油状の｛（メチルチオ）〔１−メチル−〔２−（２
−テトラヒドロピラニロキシ）〕エチルアミノ〕メチレ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｈ）32.98 ｇ（収率9
1.8％）を得た。次いで、化合物ｈ 32.98ｇ（117.37ミ
リモル）とエタノールアミン7.16ｇ（117.38ミリモル）
より淡黄色油状の｛〔〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ロキシ）−１−メチル〕エチルアミノ〕〔（２−ヒドロ
キシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリル
（化合物ｉ）22.0ｇ（収率64.0％）を得た。以下、化合
物ｉを、実施例１における化合物ｂから化合物１への方
法と同様に処理することにより淡黄色油状の化合物３を
得た。

【００６９】１フマル酸塩・１水和物の融点：89.0−8
9.5℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ・Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ ・Ｈ₂ Ｏとし
て 計算値（％）；Ｃ 57.36 ，Ｈ 6.82，Ｎ 16.72 実測値（％）；Ｃ 57.05 ，Ｈ 7.04，Ｎ 16.89 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ；１フマル酸塩・１水和物）δ(ppm) ：
6.76, 6.73(各々1H, 各々d, J＝3.48Hz), 6.53(2H, s),
4.73(1H, m), 4.37(2H, s), 4.35(2H, s), 3.65(4H,
m), 3.48(2H, m), 3.38(1H, dd, Ｊ＝9.16, 13.56Hz),
3.19(1H, dd, J＝5.13, 13.56Hz), 2.97(2H, m), 1.73
(6H, m), 1.32(3H, d, Ｊ＝6.78Hz) IR(KBr；cm^-1）：2200, 2160

【００７０】実施例４ （±）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
４） 化合物II 316mg（1.86ミリモル）と〔１−メチル−２
−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミン３３６
mg（1.86ミリモル）をクロロホルム１０mlに溶解し、室
温で３時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：２ v／v)で精製することにより、黄色油
状の｛（メチルチオ）〔１−メチル〔２−（４−メトキ
シベンジロキシ）〕エチルアミノ〕メチレン｝プロバン
ジニトリル（化合物ｊ）４８８mg（収率86.7％）を得
た。

【００７１】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.25, 6.89(各々
2H, 各々d, J＝8.68Hz), 6.35(1H, bs), 4.48(2H, s),
3.81(3H, s), 3.63(4H, m), 2.56(3H, s)

【００７２】化合物ｊ 461mg（1.52ミリモル）とエタノ
ールアミン１１４mg（1.52ミリモル）を水流アスピレー
ターで吸引しながら８０℃で 1.5時間加熱した。反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝３０：１v／v)で精製することによ
り、淡黄色油状の｛〔１−メチル−〔２−（４−メトキ
シベンジロキシ）〕エチルアミノ〕〔（２−ヒドロキ
シ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリル（化
合物ｋ）３２１mg（63.9％）を得た。

【００７３】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.23, 6.84(各々
2H, 各々d, J＝8.81Hz), 6.58(1H, bs), 6.42(1H, bs),
4.45(2H, s), 3.78(3H, s), 3.51(7H, m), 1.14(3H,
d, Ｊ＝6.41Hz)

【００７４】化合物ｋ 314mg（0.95ミリモル）を塩化メ
チレン３mlに溶解し、トリエチルアミン160mg(1.58ミリ
モル）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン215mg(1.43ミ
リモル）を加え、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン
の存在下、室温で１６時間攪拌した。反応液を飽和食塩
水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３ v／
v)で精製し、無色油状の（±）−｛〔１−メチル−〔２
−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミノ〕
〔（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチルアミノ〕
メチレン｝プロパンジニトリル（化合物ｌ）243mg（収
率57.6％）を得た。

【００７５】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.17, 6.83(各々
2H, 各々d, J＝8.63Hz), 6.31(2H, m), 4.44(2H, s),
3.88(1H, m), 3.76(3H, s), 3.49(4H, m), 3.24(2H,
m), 1.09(3H, d, J＝5.92Hz), 0.87(9H, s), 0.06(6H,
s)

【００７６】化合物ｌ 240mg（0.54ミリモル）を塩化メ
チレン２mlと水 0.1mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、2,
3 −ジクロロ−5,6 −ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン150m
g(0.66ミリモル）を加えた。反応液を室温で１７時間攪
拌後、不溶物を濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄した。
有機層を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１ v
／v)で精製することにより、無色結晶の（±）−｛〔１
−メチル−（２−ヒドロキシ）エチルアミノ〕〔（２−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチルアミノ〕メチレ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｍ） 141mg（収率80.6
％）を得た。

【００７７】融点： 135.5−136 ℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.52(1H, bt, Ｊ＝5.7Hz), 6.
34(1H, bt, J＝5.1Hz),3.91(1H, m), 3.62(2H, m), 3.3
0(4H, m), 3.12(1H, bs), 1.07(3H, d, J＝6.39Hz), 0.
79(9H, s), 0.12(6H, s)

【００７８】化合物ｍ 9.0ｇ(27.69ミリモル）をピリジ
ン120mlに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライ
ド 4.3ml(55.58ミリモル）を滴下した。反応混合物を１
時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去した。残渣に塩化メ
チレンを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧で留去し、残渣をテトラヒドロフラン 100mlに溶解
し、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）6.31ｇ(41.51
ミリモル）のテトラヒドロフラン２０ml溶液を氷冷下に
て滴下した。反応液を１時間攪拌後、溶媒を減圧で留去
し、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。次いで、残渣をメタノール 100mlに溶解しｐ−
トルエンスルホン酸１水和物526mg(2.77ミリモル）を添
加後、室温で 6.5時間攪拌した。反応混合物を中和した
後、減圧で濃縮し、残渣に水を加え析出した白色結晶を
濾取することにより（±）−〔１−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−メチル−２−イミダゾリジニリデン〕プロ
パンジニトリル（化合物ｎ）4.78ｇ（化合物ｍよりの収
率89.8％）を得た。

【００７９】融点：76.0−77.0℃ NMR(DMSO−ｄ₆ ) δ(ppm) ： 7.95(1H, bs), 4.89(1H,
m), 3.87(2H, m), 3.34(4H, m), 3.29(1H, bt), 1.17(3
H, d, J＝5.82Hz)

【００８０】以下、化合物ｎを実施例１における化合物
ｂから化合物１への方法と同様に処理することにより淡
黄色油状の化合物４を得た。 １シュウ酸塩・0.5 水和物の融点： 169.5−173.0 ℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・（ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・0.5 Ｈ₂
Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 56.52 ，Ｈ 6.68，Ｎ 17.98 実測値（％）；Ｃ 56.46 ，Ｈ 6.71，Ｎ 18.26 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ；１シュウ酸塩・ 0.5水和物）δ(ppm)
： 6.75, 6.72(各々1H,各々d, J＝3.29Hz), 4.38(2H,
s), 4.35(2H, s), 4.07(1H, m), 3.94(2H, m),3.89(1H,
m), 3.48(2H, bd, Ｊ＝12.09Hz), 3.37(3H, m), 2.96
(2H, bt, Ｊ＝11.91, 12.45Hz), 1.85(6H, m), 1.25(3
H, d, Ｊ＝6.23Hz) IR(KBr；cm^-1) ：2200, 2160

【００８１】実施例５ （−）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
５） 実施例４の方法に準じ、化合物IIと（＋）−〔１−メチ
ル−２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミン
より淡黄色油状の化合物５を得た。

【００８２】1.5シュウ酸塩の融点： 154−154.5 ℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・1.5(ＣＯ₂ Ｈ）₂ として 計算値（％）；Ｃ 54.86 , Ｈ 6.21，Ｎ 16.69 実測値（％）；Ｃ 54.92 ，Ｈ 6.39，Ｎ 17.13 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160 旋光度：〔α〕D ²⁰＝−4.5 （ｃ＝0.5, H₂ O)

【００８３】実施例６ （＋）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
６） 実施例４の方法に準拠し、化合物IIと（−）−〔１−メ
チル−２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミ
ンより淡黄色油状の化合物６を得た。 ２フマル酸塩の融点： 141−143 ℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ として 計算値（％）；Ｃ 55.99 , Ｈ 6.04，Ｎ 13.99 実測値（％）；Ｃ 56.06 ，Ｈ 6.24，Ｎ 14.08 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160 旋光度：〔α〕D ²⁰＝＋1.8 （ｃ＝0.5, H₂ O)

【００８４】実施例７ （±）−｛１−〔２−〔〔２−（５−ピペリジノメチル
−２−フラニル）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物７） ５−ピペリジノメチルフルフラール 3.2ｇ(16.58ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン６５mlに溶解し、系内を
窒素で置換した後に−６０℃に冷却した。臭化メチルマ
グネシウムジエチルエーテル溶液（３Ｍ）１０ml（30.0
ミリモル）を加え、１時間かけて０℃まで昇温した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加後、テトラヒ
ドロフランを減圧で留去し、残渣に水を加え、１０Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１３に調製した。酢酸エ
チルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣を
減圧蒸留（１５０℃； 0.5mmHg) することにより、無色
油状の１−（５−ピペリジノメチル−２−フラン）エタ
ノール（化合物ｏ）2.94ｇ（収率84.7％）を得た。

【００８５】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.07(2H, s), 4.
85(1H, q), 3.45(2H, s), 2.67(1H, bs), 2.42(4H, m),
1.54(6H, m), 1.51(3H, d)

【００８６】化合物ｏ 2.86g(13.68ミリモル）をクロロ
ホルム１００mlに溶解し、活性二酸化マンガン４４ｇ
（505.75ミリモル）を加え室温で２日間激しく攪拌し
た。不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝20：１ v／v)で精製することにより、淡黄色油
状の５−ピペリジノメチル−２−アセチルフラン（化合
物ｐ）2.48ｇ（87.6％）を得た。

【００８７】NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.13, 6.34(各々
１Ｈ，各々d, J＝3.15Hz), 3.62(2H,s), 2.44(3H, s),
2.42(4H, m), 1.50(6H, m)

【００８８】化合物ｐ 2.48g(11.98ミリモル）と〔１−
（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジニリデン〕プ
ロパンジニトリル１／２フマル酸塩2.81ｇ(11.96ミリモ
ル）とトリエチルアミン 3.5ml(25.16ミリモル）の混合
物にエタノール５０mlを加え、４８時間加熱還流した。
反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム910mg(23.95
ミリモル）を徐々に加え、全量添加後１時間攪拌した。
反応液を減圧で濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え飽和
食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（アセトン）で精製し、淡黄色油状の化合物
７ 793mg（収率18.0％）を得た。

【００８９】1.5 シュウ酸塩・0.5 水和物の融点：94.5
−96.0℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・1.5(ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・0.5 Ｈ
₂ Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 53.90 , Ｈ 6.29，Ｎ 16.40 実測値（％）；Ｃ 53.81 ，Ｈ 6.11，Ｎ 16.57 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.08(2H, s), 5.93(1H, bs),
3.71(7H, m), 3.52(2H,s), 2.87(2H, t, Ｊ＝6.1Hz),
2.44(4H, m), 1.54(6H, m), 1.41(3H, d, Ｊ＝6.1Hz) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【００９０】実施例８ （±）−｛１−〔２−〔〔５−（１−ピペリジノエチ
ル）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物８） 実施例７において、化合物ｐ 2.48ｇと〔１−（２−ア
ミノメチル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジ
ニトリル 1／2 フマル酸塩 2.81gとトリエチルアミン
3.5mlの代わりに５−（１−ピペリジノエチル）フルフ
ラール1.93ｇ（9.32ミリモル）と〔１−（２−アミノエ
チル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリ
ル 1／2 フマル酸塩2.08ｇ（8.85ミリモル）とトリエチ
ルアミン2.6ml(18.7ミリモル）を用いる以外は実施例７
と同様にして淡黄色油状の化合物８2.95g（収率90.5
％）を得た。

【００９１】２シュウ酸塩・ 0.5水和物の融点： 133.5
−134℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・2(ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・0.5 Ｈ₂
Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 51.70 , Ｈ 5.97，Ｎ 15.07 実測値（％）；Ｃ 51.55 ，Ｈ 6.12，Ｎ 14.95 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.35(1H, bs), 6.12, 6.03(各
々1H, 各々d, J＝3.08Hz), 3.78(2H, s), 3.66(7H, m),
2.91(2H, t, J＝6.04, 6.26Hz), 2.37(4H, m),1.97(1
H, bs), 1.52(6H, m), 1.38(3H, d, J＝7.03Hz) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【００９２】実施例９ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−フェニル−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物９） 化合物II 5.2g(30.59ミリモル）とアニリン3.0g(32.26
ミリモル）とジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）7.0g
(46.06ミリモル）の混合物をテトラヒドロフラン60mlに
溶解し、３時間加熱還流した。反応液を氷水50mlに注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽
和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧で留去し、得られた粗結晶をエタノール
から再結晶することにより、〔（メチルチオ）（フェニ
ルアミノ）メチレン〕プロパンジニトリル（化合物ｑ）
3.85g(収率58.5％）を赤褐色針状晶として得た。

【００９３】融点： 172.5−174 ℃ NMR(DMSO−ｄ₆ ) δ(ppm) ： 10.46(1H, bs), 7.25(5H,
m), 2.48(3H, s) 化合物ｑ 4.0g(18.6ミリモル）と、エタノールアミン1.
13ｇ(18.52ミリモル）の混合物を水流アスピレーターで
吸引しながら８０℃で 1.5時間加熱した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝20：１ v／v ）で精製することにより、淡
黄色油状の｛（フェニルアミノ）〔（２−ヒドロキシ）
エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリル（化合物
ｒ）1.58ｇ（収率37.4％）を得た。

【００９４】NMR(DMSO−ｄ₆ ) δ(ppm) ： 9.32(1H, b
s), 7.71(1H, bt), 7.18(5H, m), 5.07(1H, bt), 3.52
(2H, m), 3.31(2H, m)

【００９５】化合物ｒ 1.5g(6.58ミリモル）をピリジン
15mlに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド1.
0ml(12.93ミリモル）を滴下後、１時間攪拌した。溶媒
を減圧で留去し、残渣に塩化メチレンを加え、１Ｎ塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷下ＤＢＵ1.1g(7.24 ミ
リモル）を添加し、0.5時間攪拌した。反応液を減圧で
濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し得られた粗結晶を２−プロピル
エーテルで洗浄することにより（１−フェニル−２−イ
ミダゾリジニリデン）プロパンジニトリル（化合物ｓ）
1.19g(化合物ｒよりの収率86.2％）を淡黄色結晶物とし
て得た。

【００９６】融点： 205−206 ℃ NMR(CDCl₃ ＋DMSO−ｄ₆ ) δ(ppm) ： 7.68(1H, bs),
7.34(5H, m), 4.02(2H, m), 3.71(2H, m)

【００９７】化合物ｓ 1.1ｇ(5.24 ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド50mlに溶解し、氷冷下、６０％水素化ナ
トリウム270mg(6.75ミリモル）を添加した。全量添加
後、室温で 0.5時間攪拌し、１−ブロモー２−クロロエ
タン4.4ml(52.83 ミリモル）を加え、８０℃で２０時間
加熱した。反応液に氷水５mlを加え溶媒を減圧で留去し
た。残渣に塩化メチレンを加え、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５０：１ v／v)で精製すること
により〔１−（２−クロロエチル）−３−フェニル−２
−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリル（化合物
ｔ）1.12g(78.3％）を白色結晶物として得た。

【００９８】融点： 168.5− 170℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.32(5H, m), 3.94(8H, m)

【００９９】化合物ｔ 1.1g(4.04ミリモル）と、アジ化
ナトリウム 1.3g(20.0ミリモル）の混合物をジメチルホ
ルムアミド１０ml中８０℃で７時間加熱した。溶媒を減
圧で留去し、残渣に塩化メチレンを加え飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル／２−プロピルエ
ーテルで洗浄することにより〔１−（２−アジドエチ
ル）−３−フェニル−２−イミダゾリジニリデン〕プロ
パンジニトリル（化合物ｕ）1.06g(収率93.8％）を白色
結晶物として得た。

【０１００】融点： 113.5− 115℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.29(5H, m), 3.91(4H, m),
3.79(4H, m)

【０１０１】以下、実施例１の化合物ｄから化合物ｌへ
の方法に準じ淡黄色油状の化合物９を得た。 1.5 シュウ酸塩の融点： 104−106 ℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆ Ｏ・ 1.5（ＣＯ₂ Ｈ）₂ として 計算値（％）；Ｃ 59.46 , Ｈ 5.88，Ｎ 14.86 実測値（％）；Ｃ 59.25 ，Ｈ 6.01，Ｎ 14.75 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.29(5H, m), 6.11(2H, s),
3.86(4H, m), 3.79(2H, s), 3.73(2H, t, J＝6.2Hz),
3.48(2H, s), 2.98(2H, t, J＝6.2Hz),2.43(4H, m), 1.
54(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2155

【０１０２】実施例１０ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（４−メチルフェニ
ル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物10) 実施例９に記載した方法に準じ、ｐ−トルイジン4.4g(4
1.12ミリモル）と化合物II 7.0g(41.18 ミリモル）よ
り、〔１−（２−アジドエチル）−３−（４−メチルフ
ェニル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニト
リル2.2g(18.2 ％；６工程）を白色結晶として得た。次
いで、このものを実施例１に記載した化合物ｄから化合
物ｌへの方法に準じ反応させることにより、淡黄色油状
の化合物10を得た。

【０１０３】２シュウ酸塩・0.5 水和物の融点： 151−
152.5 ℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ・ 1.5（ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・0.5
Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 56.86 , Ｈ 5.89，Ｎ 13.26 実測値（％）；Ｃ 56.59 ，Ｈ 5.94，Ｎ 13.16 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.18(4H, m), 6.12(2H, s),
3.84(4H, m), 3.80(2H, s), 3.73(2H, t, J＝6.04Hz),
3.47(2H, s), 2.98(2H, t, J ＝6.04Hz), 2.39(4H, m),
2.36(3H, s), 1.88(1H, bs), 1.50(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１０４】実施例１１ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−メチルフェニ
ル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物11） 実施例９に記載した方法に準じ、ｍ−トルイジン3.15g
(29.44 ミリモル）と化合物II 5.0g(29.41 ミリモル）
より、〔１−（２−アジドエチル）−３−（３−メチル
フェニル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニ
トリル0.8g(9.3％；６工程）を白色結晶物として得た。
次いで、このものを実施例１に記載した化合物ｄから化
合物ｌへの方法に準じ反応させることにより、淡黄色油
状の化合物11を得た。

【０１０５】1.5 シュウ酸塩の融点： 132−134 ℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ・ 1.5（ＣＯ₂ Ｈ）₂ として 計算値（％）；Ｃ 60.09 , Ｈ 6.09，Ｎ 14.50 実測値（％）；Ｃ 59.94 ，Ｈ 6.37，Ｎ 14.29 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ⁺ ） NMR (D₂ O ; 1.5 シュウ酸塩）δ(ppm) : 7.29(4H, m),
6.75(2H, s), 4.42(2H,s), 4.35(2H, s), 4.03(4H,
m), 3.87(2H, m), 3.47(4H, m), 2.97(2H, m), 2.36(3
H, s), 1.85(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１０６】実施例１２ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（４−メトキシフェ
ニル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリ
ル（化合物12） 実施例９に記載した方法に準じ、ｐ−アニシジン5.1g(4
1.46ミリモル）と化合物II 7.0ｇ(41.18ミリモル）よ
り、〔１−（２−アジドエチル）−３−（４−メトキシ
フェニル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニ
トリル3.73ｇ(29.3 ％；６工程）を白色結晶物として得
た。次いで、このものを実施例１に記載した化合物ｄか
ら化合物ｌへの方法に準じ反応させることにより、淡黄
色油状の化合物12を得た。

【０１０７】1.5 シュウ酸塩・0.5 水和物の融点： 128
− 129℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ₂ ・ 1.5（ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・0.
5 Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 57.61 , Ｈ 6.00，Ｎ 13.90 実測値（％）；Ｃ 57.76 ，Ｈ 6.14，Ｎ 14.03 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.15, 6.86(各々2H, 各々d, J
＝8.89Hz), 6.08(2H, s), 3.77(3H, s), 3.76(4H, m),
3.75(2H, s), 3.71(2H, t, J＝5.91Hz), 3.45(2H, s),
2.96(2H, t, Ｊ＝5.92Hz), 2.36(4H, m), 1.50(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１０８】実施例１３ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−メトキシフェ
ニル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリ
ル（化合物13） 実施例９に記載した方法に準じ、ｍ−アニジン3.62g(2
9.43 ミリモル）と化合物II 5.0g(29.41 ミリモル）よ
り、〔１−（２−アジドエチル）−３−（３−メトキシ
フェニル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニ
トリル1.28g(14.1％；６工程）を淡褐色結晶物として得
た。次いで、このものを実施例１に記載した化合物ｄか
ら化合物ｌへの方法に準じ反応させることにより、淡黄
色油状の化合物13を得た。

【０１０９】1.5 シュウ酸塩の融点： 127.5−129 ℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ₂ ・1.5(ＣＯ₂ Ｈ）₂ として 計算値（％）；Ｃ 58.48 , Ｈ 5.92，Ｎ 14.11 実測値（％）；Ｃ 58.23 ，Ｈ 6.24，Ｎ 14.15 ＭＳ（ｍ／ｚ）：4 ６０（Ｍ⁺ ） NMR (D₂ O ; 1.5 シュウ酸塩）δ(ppm) : 7.43(1H, t,
Ｊ＝8.24, 7.88Hz), 7.01(3H, m), 6.75(2H, s), 4.42
(2H, s), 4.35(2H, s), 4.03(4H, m), 3.88(2H,m), 3.8
5(3H, s), 3.48(2H, m), 3.46(2H, t, J＝6.78Hz), 2.9
7(2H, m), 1.86(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１１０】実施例１４ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（２−メトキシフェ
ニル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリ
ル（化合物14） 実施例９に記載した方法に準じ、ｏ−アニシジン7.24g
(58.86 ミリモル）と化合物II 10.0g(58.82ミリモル）
より、〔１−（２−アジドエチル）−３−（２−メトキ
シフェニル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジ
ニトリル3.04g(16.7％；６工程）を白色結晶物として得
た。次いで、このものを実施例１に記載した化合物ｄか
ら化合物ｌへの方法に準じ反応させることにより、淡黄
色油状の化合物14を得た。

【０１１１】1.5 シュウ酸塩・１水和物の融点： 132−
136 ℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ₂ ・1.5(ＣＯ₂ Ｈ）₂ ・Ｈ₂
Ｏとして 計算値（％）；Ｃ 56.76 , Ｈ 6.08，Ｎ 13.70 実測値（％）；Ｃ 57.00 ，Ｈ 6.03，Ｎ 13.51 ＭＳ（ｍ／ｚ）：4 ６０（Ｍ⁺ ） NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.24(2H, m), 6.96(2H, m),
6.08(2H, s), 3.87(3H, s), 3.81(2H, s), 3.75(6H,
m), 3.44(2H, s), 2.97(2H, t, Ｊ＝5.99Hz), 2.39(4H,
m), 1.52(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１１２】実施例１５ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−ベンジル−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物15） 〔１−（２−アジドエチル）−２−イミダゾリジニリデ
ン〕プロパンジニトリル（化合物ｖ）4.0g(19.7 ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド40mlに溶解し、氷冷下にて
６０％水素化ナトリウム946mg(23.65 ミリモル）を加え
た。全量添加後、0.5 時間攪拌し、次いで、α−ブロモ
トルエン2.46ml(20.69ミリモル）を滴下した。反応混合
物を 0.5時間攪拌した後に溶媒を留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝50：１ v／v ）で精製し、得られた粗結晶を
２−プロピルエーテルで洗浄することにより、〔１−
（２−アジドエチル）−３−ベンジル−２−イミダゾリ
ジニリデン〕プロパンジニトリル（化合物ｗ）4.47g(7
7.5％）を白色結晶物として得た。

【０１１３】融点：75.5−76℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.28(5H, m), 4.75(2H, s),
3.69(4H, s), 3.56(4H, m)

【０１１４】化合物ｗ 2.0g(6.83ミリモル）をエタノー
ル200ml に溶解し、10％パラジウム−炭素100mg(5w／w
％）を添加し、水素雰囲気下にて室温で１時間攪拌し
た。触媒を濾去後、濾液を減圧で濃縮し、無色油状の
〔１−（２−アミノエチル）−３−ベンジル−２−イミ
ダゾリジニリデン〕プロパンジニトリル（化合物ｘ）1.
78g(97.8％）を得た。

【０１１５】0.5 フマル酸塩の融点： 169−170 ℃ NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.27(5H, m), 4.73(2H, s),
3.56(6H, m), 3.01(2H, t, Ｊ＝6.2Hz), 1.35(2H, bs)

【０１１６】化合物ｘ 1.94g(5.96 ミリモル）と５−ピ
ペリジノメチルフルフラール1.16g(6.0 ミリモル）よ
り、実施例１における化合物ｅから化合物１への方法と
同様にして、淡黄色油状の化合物15 1.85g(69.8％）を
得た。

【０１１７】1.5 シュウ酸塩の融点： 143.5−145 ℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆ Ｏ・1.5(ＣＯ₂ Ｈ）₂ として 計算値（％）；Ｃ 60.09 , Ｈ 6.09，Ｎ 14.50 実測値（％）；Ｃ 59.78 ，Ｈ 6.15，Ｎ 14.69 ＭＳ（ｍ／ｚ）：4 ４４（Ｍ⁺ ） NMR(DMSO-d₆ ；1.5 シュウ酸塩）δ(ppm) ： 7.29(5H,
m), 6.54(2H, s), 4.73(2H, s), 4.14(2H, s), 4.07(2
H, s), 3.66(8H, m), 3.07(4H, m), 1.67(6H,m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１１８】実施例１６ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−〔４−（２−メチル
−２−ブテニル）〕−２−イミダゾリジニリデン｝プロ
パンジニトリル（化合物16） 実施例15に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.03g(10 ミ
リモル）と、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン2.24
g(15.03 ミリモル）を反応させることにより、｛１−
〔２−アジドエチル〕−３−〔４−（２−メチル−２−
ブテニル）〕−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジ
ニトリルを白色結晶物として2.35ｇ（86.6％）得た。次
いで、このものを実施例15に記載した化合物ｗから化合
物15への方法と同様にして淡黄色油状の化合物16を得
た。

【０１１９】２シュウ酸塩の融点： 159.5−161 ℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₆ Ｏ・２（ＣＯ₂ Ｈ）₂ として 計算値（％）；Ｃ 55.71 , Ｈ 6.51，Ｎ 13.92 実測値（％）；Ｃ 55.68 ，Ｈ 6.54，Ｎ 13.91 ＭＳ（ｍ／ｚ）：4 ２３（Ｍ⁺ ） NMR(DMSO-d₆ ；２シュウ酸塩）δ(ppm) ： 6.56(2H,
s), 5.24(1H, m), 4.10(6H, m), 3.67(8H, m), 3.10(4
H, m), 1.79(3H, s), 1.73(3H, s), 2.89(4H, m), 1.62
(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2155

【０１２０】実施例１７ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−〔３−（１−フェニ
ル−１−プロペニル）〕−２−イミダゾリジニリデン｝
プロパンジニトリル（化合物１７） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.32ｇ(1
1.42ミリモル) と、３−ブロモ−１−フェニル−１−プ
ロペン3.37ｇ (17.1ミリモル) を反応させることによ
り、｛１−〔２−アジドエチル〕−３−〔３−（１−フ
ェニル−１−プロペニル）〕−２−イミダゾリジニリデ
ン｝プロパンジニトリルを淡黄色油状物として3.34ｇ(9
1.5%) 得た。次いで、このものを実施例15に記載した化
合物ｗから化合物15への方法と同様にして淡黄色油状の
化合物17を得た。

【０１２１】１シュウ酸塩・１水和物の融点：１４7.５
−１４８℃ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₆ Ｏ・（ＣＯ₂ Ｈ) ₂ ・Ｈ₂ Ｏと
して 計算値（％）；Ｃ ６2.２７， Ｈ 6.６２， Ｎ １
4.５２ 実測値（％）；Ｃ ６2.１２， Ｈ 6.５１， Ｎ １
4.２４ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.33(5H, m), 6.34(2H, m),
6.10(2H, s), 4.32(2H, d, Ｊ＝6.1Hz), 3.76(2H, s),
3.62(6H, m), 3.47(2H, s), 2.94(2H, t,Ｊ＝6.2Hz),
2.45(4H, m), 1.63(6H,m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１２２】実施例１８ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジ
ニトリル（化合物１８） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.03ｇ
(10ミリモル) と、3,４−ジメトキシベンジルクロライ
ド（3,４−ジメトキシベンジルアルコールと塩化チオニ
ルから合成）2.８ｇ (15ミリモル) を反応させることに
より、〔１−（２−アジドエチル）−３−（3,４−ジメ
トキシベンジル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパ
ンジニトリルを白色結晶物として3.11ｇ(88.1%) 得た。
次いで、このものを実施例15に記載した化合物ｗから化
合物15への方法と同様にして淡黄色油状の化合物18を得
た。

【０１２３】1.５シュウ酸塩・0.５水和物の融点：１４
９−１５０℃ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₆ Ｏ₃ ・1.５（ＣＯ₂ Ｈ) ₂ ・Ｈ
₂ Ｏとして 計算値（％）；Ｃ ５7.４０， Ｈ 6.２２， Ｎ １
2.９６ 実測値（％）；Ｃ ５7.５６， Ｈ 6.００， Ｎ １
2.９４ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.85(3H, m), 6.10(2H, s),
4.68(2H, s), 3.88(6H, s), 3.77(2H, s), 3.61(6H,
m), 3.46(2H, s), 2.94(2H, t, Ｊ＝6.2Hz), 2.41(4H,
m), 1.61(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１２４】実施例１９ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（４−フルオロベン
ジル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリ
ル（化合物１９） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.03ｇ
(10ミリモル) と、４−フルオロベンジルブロマイド2.8
3ｇ (15ミリモル) を反応させることにより、〔１−
（２−アジドエチル）−３−（４−フルオロベンジル）
−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリルを白
色結晶物として2.90ｇ(93.2%) 得た。次いで、このもの
を実施例15に記載した化合物ｗから化合物15への方法と
同様にして淡黄色油状の化合物19を得た。

【０１２５】1.５シュウ酸塩の融点：１３９−１４0.５
℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆ ＯＦ・1.５（ＣＯ₂ Ｈ) ₂ とし
て 計算値（％）；Ｃ ５8.２８， Ｈ 5.７３， Ｎ １
4.０６ 実測値（％）；Ｃ ５8.２８， Ｈ 5.７２， Ｎ １
4.０１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.11(4H, m), 6.11(2H, s),
4.73(2H, s), 3.78(2H, s), 3.75(6H, m), 3.47(2H,
s), 2.94(2H, t,Ｊ＝6.2Hz), 2.39(4H, m), 1.55(6H,
m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１２６】実施例２０ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−ピコリル）−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物２０） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.６ｇ(1
2.79ミリモル) と、３−ピコリルクロライド（３−ピコ
リルクロライド塩酸塩と炭酸カリウムから合成）2.５ｇ
(19.6ミリモル) を反応させることにより、〔１−（２
−アジドエチル）−３−（３−ピコリル）−２−イミダ
ゾリジニリデン〕プロパンジニトリルを淡黄色油状物と
して1.34ｇ(35.5%) 得た。次いで、このものを実施例15
に記載した化合物ｗから化合物15への方法と同様にして
淡黄色油状の化合物20を得た。

【０１２７】２シュウ酸塩の融点：１５4.５−１５５℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₇ Ｏ・２（ＣＯ₂ Ｈ) ₂ として 計算値（％）；Ｃ ５5.６７， Ｈ 5.６４， Ｎ １
5.６７ 実測値（％）；Ｃ ５5.７５， Ｈ 5.８８， Ｎ １
5.６７ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 8.59(2H, m), 7.71(1H, m),
7.34(1H, m), 6.14(2H, s), 4.80(2H, s), 3.78(2H,
s), 3.62(6H, m), 3.52(2H, s), 2.91(2H,m), 2.44(4H,
m), 1.53(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１２８】実施例２１ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（3,４−ジクロロベ
ンジル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニト
リル（化合物２１） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.16ｇ(1
0.64ミリモル) と、3,４−ジクロロベンジルクロライド
3.１ｇ(15.86ミリモル) を反応させることにより、〔１
−（２−アジドエチル）−３−（3,４−ジクロロベンジ
ル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリル
を白色油状物として1.22ｇ(31.7%) 得た。次いで、この
ものを実施例15に記載した化合物ｗから化合物15への方
法と同様にして淡黄色油状の化合物21を得た。

【０１２９】1.５シュウ酸塩・0.５水和物の融点：１３
5.５−１３７℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₆ ＯＣｌ₂ ・1.５（ＣＯ₂ Ｈ) ₂
・0.５Ｈ₂ Ｏとして 計算値（％）；Ｃ ５2.９７， Ｈ 5.２１， Ｎ １
2.７８ 実測値（％）；Ｃ ５3.１１， Ｈ 5.３１， Ｎ １
2.８２ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.32(3H, m), 6.11(2H, s),
4.72(2H, s), 3.78(2H, s), 3.61(6H, m), 3.45(2H,
s), 2.95(2H, t, J＝6.2Hz), 2.37(4H, m), 1.48(6H,
m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2155

【０１３０】実施例２２ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−ベンゾヒドリル−２
−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
２２） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.03ｇ
(10ミリモル) と、ブロモジフェニルメタン3.７ｇ (15
ミリモル) を反応させることにより、〔１−（２−アジ
ドエチル）−３−ベンゾヒドリル−２−イミダゾリジニ
リデン〕プロパンジニトリルを淡黄色結晶物として1.76
ｇ(47.7%) 得た。次いで、このものを実施例15に記載し
た化合物ｗから化合物15への方法と同様にして淡黄色油
状の化合物22を得た。

【０１３１】２シュウ酸塩・0.５水和物の融点：１１5.
５−１１6.５℃ 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₆ Ｏ・２（ＣＯ₂ Ｈ) ₂ ・0.５Ｈ
₂ Ｏとして 計算値（％）；Ｃ ６0.９２， Ｈ 5.８２， Ｎ １
1.８４ 実測値（％）；Ｃ ６0.７２， Ｈ 6.０５， Ｎ １
2.１１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 7.29(10H, m), 6.10(2H, s),
3.77(2H, s), 3.60(7H,m), 3.44(2H, s), 2.95(2H, t,
Ｊ＝6.19Hz), 2.26(4H, m), 1.44(6H,m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１３２】実施例２３ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−プロパギル）
−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化
合物２３） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ 2.03ｇ
(10ミリモル) と、３−クロロプロピン1.12ｇ(15.03ミ
リモル) を反応させることにより、〔１−（２−アジド
エチル）−３−（３−プロパルギル）−２−イミダゾリ
ジニリデン〕プロパンジニトリルを淡褐色油状物として
1.73ｇ(71.8%) 得た。次いで、このものを実施例15に記
載した化合物ｗから化合物15への方法と同様にして淡黄
色油状の化合物23を得た。

【０１３３】1.５シュウ酸塩・１水和物の融点：アモル
ファスの為測定不可能 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ・1.５（ＣＯ₂ Ｈ) ₂ ・Ｈ₂
Ｏとして 計算値（％）；Ｃ ５5.０４， Ｈ 6.１０， Ｎ １
5.４０ 実測値（％）；Ｃ ５5.１１， Ｈ 6.０２， Ｎ １
5.５１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ⁺ ) NMR(CDCl₃ ) δ(ppm) ： 6.11(2H, s), 4.37(2H, d, Ｊ
＝2.4Hz), 3.71(9H, m),3.47(2H, s), 2.95(2H, t,Ｊ
＝6.2Hz), 2.45(4H, m), 1.55(6H, m) IR(KBr; cm^-1) ：2200, 2160

【０１３４】参考例１ 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物４ ５０mg 乳 糖 ６０mg 馬鈴薯でんぷん ３０mg ポリビニルアルコール ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg タール色素 微 量

【０１３５】参考例２ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物８ １００mg 乳 糖 ２８０mg

【０１３６】参考例３ シロップ剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物１４ ５０mg 精製白糖 ４０ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０mg ストロベリーフレーバー 0.１cc これに水を加えて全量１００ccとする。

【０１３７】

【発明の効果】化合物（Ｉ）は優れた消化管運動亢進作
用を有する化合物である。

フロントページの続き 審査官 冨永 保 (56)参考文献 欧州特許出願公開413343（ＥＰ，Ａ ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ ¹ は非置換もしくは置換フェニル、非置換も
   しくは置換アラルキル、低級アルキニル、低級アルケニ
   ルまたはピコリルを表し、Ｒ²〜Ｒ⁸は同一もしくは異な
   って水素または低級アルキルを表す）で表されるフラン
   誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ ¹ が非置換もしくは置換フェニル、非置
   換もしくは置換アラルキル、低級アルケニルまたはピコ
   リルである請求項１記載のフラン誘導体またはその薬理
   学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ ¹ が置換もしくは非置換アラルキルであ
   る請求項１記載のフラン誘導体またはその薬理学的に許
   容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ ² 〜Ｒ ⁸ が水素である請求項１〜３記載
   のフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。