JP3011762B2 - 医薬品 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、リポソーム中に包み込まれたサイプロテロ
ンアセテート（＝21−アセトキシ−６−クロロ−1,2α
−メチレン−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン）、
クロルマジノンアセテート（＝17α−アセトキシ−６−
クロロ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン）又はプ
ロピルメステロロン（＝17β−ヒドロキシ−１α−メチ
ル−17α−Ｍ−プロピル−５α−アンドロステン−３−
オン）を含有することにより特徴付けられる医薬品に関
する。この医薬品は特にローション、ゲル、又は軟膏の
形に調製され、特にアンドロゲン依存性疾患の局所的治
療のために用いられる。
ンアセテート（＝21−アセトキシ−６−クロロ−1,2α
−メチレン−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン）、
クロルマジノンアセテート（＝17α−アセトキシ−６−
クロロ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン）又はプ
ロピルメステロロン（＝17β−ヒドロキシ−１α−メチ
ル−17α−Ｍ−プロピル−５α−アンドロステン−３−
オン）を含有することにより特徴付けられる医薬品に関
する。この医薬品は特にローション、ゲル、又は軟膏の
形に調製され、特にアンドロゲン依存性疾患の局所的治
療のために用いられる。
女性のアンドロゲン依存性疾患、たとえばにきび、脂
漏症、アンドロゲン依存性脱毛症および多毛早熟症の治
療のための抗アンドロゲン作用物質を含有する医薬品は
公知である。ドイツ連邦共和国においてこの目的で使用
される市販の医薬品は、抗アンドロゲン作用物質として
サイプロテロンアセテートまたはクロルマジノンアセテ
ートを含有し、経口投与されている。
漏症、アンドロゲン依存性脱毛症および多毛早熟症の治
療のための抗アンドロゲン作用物質を含有する医薬品は
公知である。ドイツ連邦共和国においてこの目的で使用
される市販の医薬品は、抗アンドロゲン作用物質として
サイプロテロンアセテートまたはクロルマジノンアセテ
ートを含有し、経口投与されている。
その抗アンドロゲン作用のため、この種の医薬品は、
妊娠の間の治療、または男性のアンドロゲン依存性疾
患、たとえば脂漏症およびアンドロゲン依存性脱毛症の
治療に使用することができない。この経口投与する医薬
品の適用性の制限および副作用を考慮して、局所的適用
においてよい作用を生じさせる抗アンドロゲン作用物質
を含有する医薬品を提供する必要性が生じた。
妊娠の間の治療、または男性のアンドロゲン依存性疾
患、たとえば脂漏症およびアンドロゲン依存性脱毛症の
治療に使用することができない。この経口投与する医薬
品の適用性の制限および副作用を考慮して、局所的適用
においてよい作用を生じさせる抗アンドロゲン作用物質
を含有する医薬品を提供する必要性が生じた。
上記のような作用物質を含有する、良好な認容性の局
所適用可能な医薬品を開発するために今まで実施された
試みは十分ではなかった、それというのも、今まで試さ
れた医薬品中での作用物質は皮膚への浸透速度が遅すぎ
るためである（WO−Ａ 8601402及びDeutsche Apotheke
r Zeitung 128,1988,Nr.41,p11−15）。
所適用可能な医薬品を開発するために今まで実施された
試みは十分ではなかった、それというのも、今まで試さ
れた医薬品中での作用物質は皮膚への浸透速度が遅すぎ
るためである（WO−Ａ 8601402及びDeutsche Apotheke
r Zeitung 128,1988,Nr.41,p11−15）。
意想外に、抗アンドロゲン作用物質をリポソーム中に
包み込んだ場合に、皮膚を通して前記作用物質の治療的
に十分でかつ均等な透過速度を達成することが見出され
た。このように、主に、適用範囲における末梢のアンド
ロゲンレセプターについての作用を生じさせる局所適用
可能な医薬品を提供することができる。全身的な副作用
は、これにより回避されるか、または、最小限に留めら
れる。作用物質がリポソーム中に濃縮していることによ
り、わずかな量の作用物質を使用しても作用箇所での高
い作用物質濃度を達成することができる。さらに言及す
べきことは、リポソームに包み込まれた抗アンドロゲン
作用物質は、長時間にわたり放出されたことである（su
bstained release）。
包み込んだ場合に、皮膚を通して前記作用物質の治療的
に十分でかつ均等な透過速度を達成することが見出され
た。このように、主に、適用範囲における末梢のアンド
ロゲンレセプターについての作用を生じさせる局所適用
可能な医薬品を提供することができる。全身的な副作用
は、これにより回避されるか、または、最小限に留めら
れる。作用物質がリポソーム中に濃縮していることによ
り、わずかな量の作用物質を使用しても作用箇所での高
い作用物質濃度を達成することができる。さらに言及す
べきことは、リポソームに包み込まれた抗アンドロゲン
作用物質は、長時間にわたり放出されたことである（su
bstained release）。
リポソーム中に作用物質を包み込むために、当業者に
公知の方法を使用することができる。たとえば抗アンド
ロゲン作用物質およびリポソーム形成物質を、有機溶剤
中に溶かし、この溶液を水相に装入し、場合により均一
化した後に溶剤を留去することができる。通常は、作用
物質1gあたり、５〜100倍の重量のリポソーム形成物質
を使用する。
公知の方法を使用することができる。たとえば抗アンド
ロゲン作用物質およびリポソーム形成物質を、有機溶剤
中に溶かし、この溶液を水相に装入し、場合により均一
化した後に溶剤を留去することができる。通常は、作用
物質1gあたり、５〜100倍の重量のリポソーム形成物質
を使用する。
適当なリポソーム形成物質は、特にリン脂質、たとえ
ばスフィンゴミエリン、プラスマロゲン、ホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
チジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびカル
ジオリピンまたはこれらの脂質の混合物（Dr.Otto−Alb
ert Neumueller:Roempps Chemie−Lexikon;Franck'sche
Verlagshandlung,Stuttgart（DE）2665,3159,3920およ
び4045）およびリン脂質とコレステリンおよび／または
荷電キャリヤー、たとえばステアリルアミン、ステアリ
ン酸またはジセチルホスフェートとの混合物である。こ
の場合、水相に対してリン脂質または混合物0.1〜40重
量％、特に１〜20重量％が使用される。適当な混合物
は、コレステリン約60重量％まで、および荷電キャリヤ
ー15重量％までを含有する。リン脂質または混合物およ
び作用物質用の溶剤として、有利にメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、アセト
ン、クロロホルムおよびこれらの溶剤の混合物を使用す
る この脂質は酸化感受性であるため、この方法は不活性
ガス雰囲気、たとえば窒素またはアルゴン下で実施さ
れ、得られた水性リポソーム溶液は酸化防止剤、たとえ
ばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェノールまたは亜
硫酸水素ナトリウムを添加することにより安定化する。
ばスフィンゴミエリン、プラスマロゲン、ホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
チジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびカル
ジオリピンまたはこれらの脂質の混合物（Dr.Otto−Alb
ert Neumueller:Roempps Chemie−Lexikon;Franck'sche
Verlagshandlung,Stuttgart（DE）2665,3159,3920およ
び4045）およびリン脂質とコレステリンおよび／または
荷電キャリヤー、たとえばステアリルアミン、ステアリ
ン酸またはジセチルホスフェートとの混合物である。こ
の場合、水相に対してリン脂質または混合物0.1〜40重
量％、特に１〜20重量％が使用される。適当な混合物
は、コレステリン約60重量％まで、および荷電キャリヤ
ー15重量％までを含有する。リン脂質または混合物およ
び作用物質用の溶剤として、有利にメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、アセト
ン、クロロホルムおよびこれらの溶剤の混合物を使用す
る この脂質は酸化感受性であるため、この方法は不活性
ガス雰囲気、たとえば窒素またはアルゴン下で実施さ
れ、得られた水性リポソーム溶液は酸化防止剤、たとえ
ばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェノールまたは亜
硫酸水素ナトリウムを添加することにより安定化する。
さらに、組合せ調剤を製造するために、この水性リポ
ソーム溶液は、なお付加的に殺細菌剤、保存剤、緩衝物
質または作用物質を含有してもよい。この種の組合せ調
剤は、たとえば、付加的になおコルチコイド（たとえば
ヒドロコルチゾン、フルオコルトゾロン、ジフルコルト
ロン、メチルプレドニゾロンおよびこれらのエーテル、
およびこれらのエーテルたとえばメチルプレドニゾロン
アセポネート）を含有している。
ソーム溶液は、なお付加的に殺細菌剤、保存剤、緩衝物
質または作用物質を含有してもよい。この種の組合せ調
剤は、たとえば、付加的になおコルチコイド（たとえば
ヒドロコルチゾン、フルオコルトゾロン、ジフルコルト
ロン、メチルプレドニゾロンおよびこれらのエーテル、
およびこれらのエーテルたとえばメチルプレドニゾロン
アセポネート）を含有している。
抗アンドロゲン作用物質をリポソーム中に包み込むこ
とは、この種の公知の方法と同様の条件下で実施するこ
とができる（Pharmazin in unserer Zeit 11,1982,97−
108,Pure Appl.Chem.,53,1981,2241−2254）。抗アンド
ロゲン作用物質を包み込む方法は、多重ラメラリポソー
ムの製造、ならびに、単ラメラリポソームの製造に適し
ている。
とは、この種の公知の方法と同様の条件下で実施するこ
とができる（Pharmazin in unserer Zeit 11,1982,97−
108,Pure Appl.Chem.,53,1981,2241−2254）。抗アンド
ロゲン作用物質を包み込む方法は、多重ラメラリポソー
ムの製造、ならびに、単ラメラリポソームの製造に適し
ている。
しかし、他方では、本発明による方法において、溶剤
を蒸留によるのではなく、膜透過蒸留（Chem.Ing.Tech
n.56,1984,514−521;J.of Membrane Sci.,39,25−42;ド
イツ連邦共和国特許出願公開第3312359号明細書）の公
知方法を用いて、および、パーベーパレーション（Swis
s Chem.10,1988,45−51;ACS Symposium 281,1985,467−
478;Chem.Ing.Tech.60,1988,590−603）を用いて除去し
てもよい。
を蒸留によるのではなく、膜透過蒸留（Chem.Ing.Tech
n.56,1984,514−521;J.of Membrane Sci.,39,25−42;ド
イツ連邦共和国特許出願公開第3312359号明細書）の公
知方法を用いて、および、パーベーパレーション（Swis
s Chem.10,1988,45−51;ACS Symposium 281,1985,467−
478;Chem.Ing.Tech.60,1988,590−603）を用いて除去し
てもよい。
こうして得られた作用物質含有リポソーム懸濁液は、
塗布可能なゲルを製造するために、必要な場合に水で希
釈する、および／または、希釈剤、たとえばヒドロキシ
エチルセルロース、メチルセルロース、Aerosil （製
造元 Degussa AG,DE−6000 Frankfurt）、Carbopol
（B.F.Goodrich Chem.,USA 44131 Clebeland/Ohio）等
を添加することができる。
塗布可能なゲルを製造するために、必要な場合に水で希
釈する、および／または、希釈剤、たとえばヒドロキシ
エチルセルロース、メチルセルロース、Aerosil （製
造元 Degussa AG,DE−6000 Frankfurt）、Carbopol
（B.F.Goodrich Chem.,USA 44131 Clebeland/Ohio）等
を添加することができる。
他方で、たとえば、この懸濁液を凍結乾燥を用いて濃
縮乾固させ、得られた残分を軟膏基剤またはクリームに
均質混合することもできる。
縮乾固させ、得られた残分を軟膏基剤またはクリームに
均質混合することもできる。
仕上がった医薬品中での最適な作用物質濃度は、作用
物質の種類および薬学的調製に依存し、個々の場合で通
常の予備試験で調査しなければならない。原則として、
医薬品1gあたり抗アンドロゲン作用物質0.001〜1mg、有
利に0.01〜0.5mgを使用する医薬品を適用する場合に十
分である。
物質の種類および薬学的調製に依存し、個々の場合で通
常の予備試験で調査しなければならない。原則として、
医薬品1gあたり抗アンドロゲン作用物質0.001〜1mg、有
利に0.01〜0.5mgを使用する医薬品を適用する場合に十
分である。
次に、本発明を実施例につき詳説する。
例１ （引き続く高圧均質化によるフイルム法） PC S 100（製造元Lipoid KG,DE−Ludwigshafen）2.0
g、コレステリン0.2gおよび17α−プロピルメステロロ
ン50mgを95％のエタノール100mlに溶かした。次いで、5
00mlの丸底フラスコ中で回転蒸発器で濃縮乾固させた。
引き続き、得られたリポソーム懸濁液を高圧ホモジナイ
ザー（Microfludizer ,Firma Microfluid,Corp.,USA）
を用いて、400MPaで25℃で均質化し、0.2μｍのフィル
ターを用いて濾過した。
g、コレステリン0.2gおよび17α−プロピルメステロロ
ン50mgを95％のエタノール100mlに溶かした。次いで、5
00mlの丸底フラスコ中で回転蒸発器で濃縮乾固させた。
引き続き、得られたリポソーム懸濁液を高圧ホモジナイ
ザー（Microfludizer ,Firma Microfluid,Corp.,USA）
を用いて、400MPaで25℃で均質化し、0.2μｍのフィル
ターを用いて濾過した。
得られたリポソーム懸濁液は、平均粒度93nmを有する
リポソームを含有していた。ホスファチジルコリンの含
量は、19.2mg/ml、包み込んだ作用物質の含量は0.46mg/
mlであった。
リポソームを含有していた。ホスファチジルコリンの含
量は、19.2mg/ml、包み込んだ作用物質の含量は0.46mg/
mlであった。
例２ （変性した逆相蒸発法） PC E 100（製造元Lipoid KG,DE−Ludwigshafen）2.5g
およびサイプロテロンアセテート0.2gを、ジエチルエー
テル100mlに溶かした。これに0.015Mの水性Tris−HCl緩
衝液（pH7.4）50mlを添加し、この二層混合物を高圧ホ
モジナイザー（Microfludizer ,Firma Microfluid,Cor
p.,USA）を用いて、400MPaで25℃で均質化した。生じた
エマルションから回転蒸発器で4000Paで23℃でジエチル
エーテルを除去し、0.45/mのフィルターで濾過した。
およびサイプロテロンアセテート0.2gを、ジエチルエー
テル100mlに溶かした。これに0.015Mの水性Tris−HCl緩
衝液（pH7.4）50mlを添加し、この二層混合物を高圧ホ
モジナイザー（Microfludizer ,Firma Microfluid,Cor
p.,USA）を用いて、400MPaで25℃で均質化した。生じた
エマルションから回転蒸発器で4000Paで23℃でジエチル
エーテルを除去し、0.45/mのフィルターで濾過した。
得られたリポソーム懸濁液は、平均粒度250nmを有す
るリポソームを含有していた。ホスファチジルコリンの
含量は48mg/ml、包み込んだ作用物質の含量は1.1mg/ml
であった。
るリポソームを含有していた。ホスファチジルコリンの
含量は48mg/ml、包み込んだ作用物質の含量は1.1mg/ml
であった。
例３および４ （リポソームのヒドロゲルの製造） 例１および例２により製造したリポソーム懸濁液に、
ｐ−ヒドロキシベンジルメチルエステル0.18％およびｐ
−ヒドロキシベンジルプロピルエステル0.02％およびヒ
ドロキシエチルセルロース２％を添加し、５分間600rpm
で、次いで短時間3000rpmで撹拌した。次いでこの混合
物を24時間放置した。
ｐ−ヒドロキシベンジルメチルエステル0.18％およびｐ
−ヒドロキシベンジルプロピルエステル0.02％およびヒ
ドロキシエチルセルロース２％を添加し、５分間600rpm
で、次いで短時間3000rpmで撹拌した。次いでこの混合
物を24時間放置した。
この調製物は中程度の軟度のコンシステンシー有し、
粘度数は、約30000mPa・ｓであった。この調製物中でリ
ポソームはさらに水相に懸濁していた。これらは接触し
ておらず、しかし相互干渉系により機械的に不動化して
おり、従って有利に相互に分離していた。
粘度数は、約30000mPa・ｓであった。この調製物中でリ
ポソームはさらに水相に懸濁していた。これらは接触し
ておらず、しかし相互干渉系により機械的に不動化して
おり、従って有利に相互に分離していた。
例５および６ （リポソームのリポゲルの製造） 例１および例２により製造したリポソーム懸濁液を凍
結乾燥した。この乾燥したリポソームケークをハンマー
ミルで粉砕し、生じた粉末を、仕上がった軟膏中の作用
物質濃度が0.5mg/gになる程度で、酸化防止剤として2,6
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（BHT）0.02
％を含有するワセリンからなる軟膏基剤に少しずつすり
込んだ。
結乾燥した。この乾燥したリポソームケークをハンマー
ミルで粉砕し、生じた粉末を、仕上がった軟膏中の作用
物質濃度が0.5mg/gになる程度で、酸化防止剤として2,6
−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（BHT）0.02
％を含有するワセリンからなる軟膏基剤に少しずつすり
込んだ。
例７ （組合せ調製剤の製造） PC S 100（製造元Lipoid KG,DE−Ludwigshafen）2.0
g、コレステリン0.2gおよび17α−プロピルメステロロ
ン50mgおよびメチルプレドニソロン25mgを95％のエタノ
ール100mlに溶かした。次いでこの溶液を500mlの丸底フ
ラスコ中で回転蒸発器で濃縮乾固させ、その際、脂質皮
膜がガラス壁に形成される。この脂質皮膜を再蒸留水10
0mlで引き離した。引き続き、得られたリポソーム懸濁
液を高圧ホモジナイザー（Microfludizer ,Firma Micr
ofluid,Corp.,USA）で、400MPaで,25℃で均質化し、0.2
μｍのフィルターで濾過した。
g、コレステリン0.2gおよび17α−プロピルメステロロ
ン50mgおよびメチルプレドニソロン25mgを95％のエタノ
ール100mlに溶かした。次いでこの溶液を500mlの丸底フ
ラスコ中で回転蒸発器で濃縮乾固させ、その際、脂質皮
膜がガラス壁に形成される。この脂質皮膜を再蒸留水10
0mlで引き離した。引き続き、得られたリポソーム懸濁
液を高圧ホモジナイザー（Microfludizer ,Firma Micr
ofluid,Corp.,USA）で、400MPaで,25℃で均質化し、0.2
μｍのフィルターで濾過した。
得られたリポソーム懸濁液は、平均粒度93nmを有する
リポソームを含有していた。ホスファチジルコリン含量
は19.2mg/ml、包み込んだ作用物質の含量は0.46mg/mlで
あった。
リポソームを含有していた。ホスファチジルコリン含量
は19.2mg/ml、包み込んだ作用物質の含量は0.46mg/mlで
あった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/57 31/585 31/585 45/00 45/00 (72)発明者 リートゥル，ユッタ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 19 フリートベルクシュトラーセ 21 (56)参考文献 特開 昭62−249925（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−132819（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／1327（ＷＯ，Ａ１) 国際公開86／1402（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/127 A61K 31/415 A61K 31/495 A61K 31/565 A61K 31/57 A61K 31/585 A61K 45/00
Claims (4)
- 【請求項１】リポソーム中に包み込まれたサイプロテロ
ンアセテート、クロルマジノンアセテートまたはプロピ
ルメステロロンを含有することを特徴とする医薬品。 - 【請求項２】ローション、ゲルまたは軟膏の形の請求項
１記載の医薬品。 - 【請求項３】アンドロゲン依存性疾患の局所的治療のた
めの請求項１または２項記載の医薬品。 - 【請求項４】作用物質として付加的になおリポソーム中
に包み込まれたコルチコイドを含有する請求項１から３
までのいずれか１項記載の医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3936328.7 | 1989-10-27 | ||
| DE3936328A DE3936328A1 (de) | 1989-10-27 | 1989-10-27 | Pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
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