JP2948076B2 - 新規チアゾリジンジオン化合物 - Google Patents
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規チアゾリジンジオン
化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合
物を含有する医薬組成物に関するものである。さらに特
に、本発明は、下記式Ｉで表されるチアゾリジンジオン
化合物、およびまたそのエナンチオマー、ならびにＢが
分枝鎖状である場合には、その相当するジアステレオマ
ーに関するものである：
化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合
物を含有する医薬組成物に関するものである。さらに特
に、本発明は、下記式Ｉで表されるチアゾリジンジオン
化合物、およびまたそのエナンチオマー、ならびにＢが
分枝鎖状である場合には、その相当するジアステレオマ
ーに関するものである：
【化８】
【０００２】式中、 Ａｒは： ａ）炭素原子５−７個を含有するポリメチレン環、この
環は炭素原子１−５個を有するアルキル基の１個または
２個以上により置換されていてもよい、
環は炭素原子１−５個を有するアルキル基の１個または
２個以上により置換されていてもよい、
【０００３】ｂ）一環状、二環状または三環状炭化水素
基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、ジベン
ゾシクロヘプテニルまたはビフェニリル基、この基はそ
れぞれ、置換基として１個または２個以上のハロゲン原
子、例えばフッ素原子、塩素原子または臭素原子、トリ
フルオロメチル基、炭素原子１−５個をそれぞれ有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基また
はアルキルチオ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、あ
るいは下記式で示される基を有していてもよい：
基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、ジベン
ゾシクロヘプテニルまたはビフェニリル基、この基はそ
れぞれ、置換基として１個または２個以上のハロゲン原
子、例えばフッ素原子、塩素原子または臭素原子、トリ
フルオロメチル基、炭素原子１−５個をそれぞれ有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基また
はアルキルチオ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、あ
るいは下記式で示される基を有していてもよい：
【化９】 各式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていても
よく、それぞれ水素原子、あるいは炭素原子１−５個を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表すか、また
はＲ１とＲ２とは、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、４−７個の環原子を有するヘテロ環状基を
表し、このヘテロ環状基は酸素原子または硫黄原子を含
んでいてもよい（窒素原子に加えて）、あるいは
よく、それぞれ水素原子、あるいは炭素原子１−５個を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表すか、また
はＲ１とＲ２とは、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、４−７個の環原子を有するヘテロ環状基を
表し、このヘテロ環状基は酸素原子または硫黄原子を含
んでいてもよい（窒素原子に加えて）、あるいは
【０００４】ｃ）窒素原子、酸素原子または硫黄原子か
ら選ばれる１個または２個のヘテロ原子を含有する一環
状、二環状または三環状ヘテロ環状基、例えばフリル、
チエニル、ピロリニル、ピリジル、ピラジニル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、クロ
マニルまたはキサンテニル基、このヘテロ環状基はそれ
ぞれ、オキソ基により、および（または）１個または２
個以上のハロゲン原子またはアルキル基（この基は炭素
原子１−５個を有する）またはフェニル基により置換さ
れていてもよく、このフェニル基はそれぞれそれ自体が
置換基として１個または２個以上のハロゲン原子または
トリフルオロメチル基、あるいは炭素原子１−５個をそ
れぞれ有するアルキル基またはアルコキシ基を有してい
てもよい、を表し；
ら選ばれる１個または２個のヘテロ原子を含有する一環
状、二環状または三環状ヘテロ環状基、例えばフリル、
チエニル、ピロリニル、ピリジル、ピラジニル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、クロ
マニルまたはキサンテニル基、このヘテロ環状基はそれ
ぞれ、オキソ基により、および（または）１個または２
個以上のハロゲン原子またはアルキル基（この基は炭素
原子１−５個を有する）またはフェニル基により置換さ
れていてもよく、このフェニル基はそれぞれそれ自体が
置換基として１個または２個以上のハロゲン原子または
トリフルオロメチル基、あるいは炭素原子１−５個をそ
れぞれ有するアルキル基またはアルコキシ基を有してい
てもよい、を表し；
【０００５】Ａは：単結合、炭素原子２個または３個を
有し、そして二重結合を含む炭化水素鎖、あるいは下記
式で示される鎖を表す：
有し、そして二重結合を含む炭化水素鎖、あるいは下記
式で示される鎖を表す：
【化１０】 各式中、ｍは１−３の整数であり、そしてＲ′および
Ｒ′′は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水
素原子、あるいは炭素原子１−５個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を表す；
Ｒ′′は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水
素原子、あるいは炭素原子１−５個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を表す；
【０００６】Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＲ−またはＳＯ
２ＮＲ−を表し、ここでＲは水素原子あるいは炭素原子
１−５個を有し、そして二重結合を含んでいてもよい、
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す、あるいはＡが
単結合であり、そしてＡｒがフェニル基を表す場合に
は、Ｒはまた、 その遊離結合によりＡｒに結合したカ
ルボニル基を表すこともでき、これによりＡｒ−Ａ−Ｘ
は一緒になって、フタルイミド基を形成していてもよ
い；そしてＢは、炭素原子１−６個を有する飽和炭化水
素鎖を表し、この鎖は分技鎖状であることができ、そし
て（または）ヒドロキシ基または オキソ基により置
換されていてもよい。
２ＮＲ−を表し、ここでＲは水素原子あるいは炭素原子
１−５個を有し、そして二重結合を含んでいてもよい、
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す、あるいはＡが
単結合であり、そしてＡｒがフェニル基を表す場合に
は、Ｒはまた、 その遊離結合によりＡｒに結合したカ
ルボニル基を表すこともでき、これによりＡｒ−Ａ−Ｘ
は一緒になって、フタルイミド基を形成していてもよ
い；そしてＢは、炭素原子１−６個を有する飽和炭化水
素鎖を表し、この鎖は分技鎖状であることができ、そし
て（または）ヒドロキシ基または オキソ基により置
換されていてもよい。
【０００７】
【従来の技術】従来技術は特に、特許出願ＥＰ００８２
０３、ＷＯ８６０７０５６、ＥＰ２０７５８１、ＷＯ８
５０４１７１およびＷＯ９２０７８５０により代表さ
れ、これらの特許出願は抗糖尿病剤として使用できる、
チアゾリジン−２，４−ジオン化合物に関するものであ
る。本発明の化合物が新規化合物であるという事実は別
にして、本発明の化合物はそれらの薬理学的性質の強度
において、従来公知のチアゾリジン−２，４−ジオン化
合物と相違している。
０３、ＷＯ８６０７０５６、ＥＰ２０７５８１、ＷＯ８
５０４１７１およびＷＯ９２０７８５０により代表さ
れ、これらの特許出願は抗糖尿病剤として使用できる、
チアゾリジン−２，４−ジオン化合物に関するものであ
る。本発明の化合物が新規化合物であるという事実は別
にして、本発明の化合物はそれらの薬理学的性質の強度
において、従来公知のチアゾリジン−２，４−ジオン化
合物と相違している。
【０００８】インシュリン耐性およびインシュリン分泌
の欠落は、インシュリン非依存性糖尿病を患う患者に見
出だされるグルコース非寛容性に関連する。現在利用で
きる治療剤は実質的に、インシュリン分泌の欠落と相互
関係を有するが、末梢組織（筋肉、アジポース組織）の
インシュリンに対する感受性を必ずしも改善するもので
はない。チアゾリジン−２，４−ジオン化合物は、血糖
値の減少を生じさせることができ、そしてまたインシュ
リン分泌を増加させることなく、インシュリン非依存性
糖尿病モデルにおけるグルコース忍容力を改善すること
ができる。
の欠落は、インシュリン非依存性糖尿病を患う患者に見
出だされるグルコース非寛容性に関連する。現在利用で
きる治療剤は実質的に、インシュリン分泌の欠落と相互
関係を有するが、末梢組織（筋肉、アジポース組織）の
インシュリンに対する感受性を必ずしも改善するもので
はない。チアゾリジン−２，４−ジオン化合物は、血糖
値の減少を生じさせることができ、そしてまたインシュ
リン分泌を増加させることなく、インシュリン非依存性
糖尿病モデルにおけるグルコース忍容力を改善すること
ができる。
【０００９】
【発明の開示】本発明の化合物は、以下に記載する薬理
試験により証明されているように、特に強力である［特
に、化学的に同一種類に属する対照化合物、シグリタゾ
ン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）に比較して］という利点
を有すると同時に、有害な血液学的作用を示さない。
試験により証明されているように、特に強力である［特
に、化学的に同一種類に属する対照化合物、シグリタゾ
ン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）に比較して］という利点
を有すると同時に、有害な血液学的作用を示さない。
【００１０】従って、本発明の化合物はインシュリン耐
性および（または）インシュリン非依存性糖尿病症状の
処置に使用することができ、循環系のインシュリンのレ
ベルの減少を伴い、血糖の良好なコントロールを可能に
する。これらの化合物の作用により生じる循環系のトリ
グリセライドの減少に付随する関連インシュリン過剰血
症を予防できることは、 巨大血管症の危険を減少させ
る助けとなりうる。
性および（または）インシュリン非依存性糖尿病症状の
処置に使用することができ、循環系のインシュリンのレ
ベルの減少を伴い、血糖の良好なコントロールを可能に
する。これらの化合物の作用により生じる循環系のトリ
グリセライドの減少に付随する関連インシュリン過剰血
症を予防できることは、 巨大血管症の危険を減少させ
る助けとなりうる。
【００１１】これらの化合物はまた、他の代謝異常を伴
うこともあり、または伴なわないこともある、インシュ
リン耐性を示す老齢の患者における高血圧の処置に使用
することもできる本発明はまた、活性成分として式
（Ｉ）で表される化合物またはその生理学的に許容され
る塩を、一種または二種以上の適当な調剤用賦形剤と混
合して、あるいは組み合わせて含有する医薬組成物に関
する。
うこともあり、または伴なわないこともある、インシュ
リン耐性を示す老齢の患者における高血圧の処置に使用
することもできる本発明はまた、活性成分として式
（Ｉ）で表される化合物またはその生理学的に許容され
る塩を、一種または二種以上の適当な調剤用賦形剤と混
合して、あるいは組み合わせて含有する医薬組成物に関
する。
【００１２】このようにして得られる医薬組成物は一般
に、活性成分を１００ ｍｇ−２００ｍｇの量で含有す
る投薬形態である。これらの組成物は、例えば錠剤、糖
衣錠、ゼラチンカプセル剤、座薬または注射用または服
飲用の溶液の形態であることができ、そして経口、直腸
または非経口経路で投与することができる。投与量は、
特に患者の年齢および体重、投与経路、障害の種類、お
よびまた組み合わせ処置に従い変えることができ、一日
２−３回の投与で、活性成分１００ｍｇ−２００ｍｇの
範囲であることができる。
に、活性成分を１００ ｍｇ−２００ｍｇの量で含有す
る投薬形態である。これらの組成物は、例えば錠剤、糖
衣錠、ゼラチンカプセル剤、座薬または注射用または服
飲用の溶液の形態であることができ、そして経口、直腸
または非経口経路で投与することができる。投与量は、
特に患者の年齢および体重、投与経路、障害の種類、お
よびまた組み合わせ処置に従い変えることができ、一日
２−３回の投与で、活性成分１００ｍｇ−２００ｍｇの
範囲であることができる。
【００１３】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法に関し、この方法は： Ａ）式（ＩＩ）：
の製造方法に関し、この方法は： Ａ）式（ＩＩ）：
【化１１】 式中、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＢは、上記定義のとおりであ
り、そしてＨａｌは塩素原子または臭素原子を表す、で
示される化合物をチオ尿素：
り、そしてＨａｌは塩素原子または臭素原子を表す、で
示される化合物をチオ尿素：
【化１２】 と反応させ、
【００１４】このようにして得られる、式ＩＩＩ：
【化１３】 式中、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＢは、上記定義のとおりであ
る、で示される化合物を加水分解する；あるいは
る、で示される化合物を加水分解する；あるいは
【００１５】 Ｂ）式ＩＶ： Ａｒ−Ａ−Ｘ′ （ＩＶ） 式中、ＡｒおよびＡは、上記定義のとおりであり、そし
てＸ′はＣＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ、活性エステルまたは−
（ＣＯ）２Ｏを表す、で示される化合物を、式Ｖ：
てＸ′はＣＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ、活性エステルまたは−
（ＣＯ）２Ｏを表す、で示される化合物を、式Ｖ：
【００１６】
【化１４】 式中、Ｂは、上記定義のとおりであり、そしてＲ′は水
素原子、あるいは炭素原子１−５個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を表す、で示される化合物と反応
させる、ことを特徴とする方法である。
素原子、あるいは炭素原子１−５個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を表す、で示される化合物と反応
させる、ことを特徴とする方法である。
【００１７】方法Ａは、ティ．ソーダ等（Ｔ．Ｓｏｈｄ
ａ ｅｔ ａｌ）によりケミ．ファーム．ブル．（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）３０（１０）３５８０
−３６００（１９８２）に記載されており、この方法
は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、スル
ホラン（登録商標名）またはジメチルホルムアミド中
で、化合物ＩＩとチオ尿素との混合物を６−１０時間、
１００−１２０℃で加熱し、次いで化合物ＩＩＩを強
酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４を用いて加水分解す
ることにより行うと、化合物Ｉの製造に特に適してい
る。
ａ ｅｔ ａｌ）によりケミ．ファーム．ブル．（Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）３０（１０）３５８０
−３６００（１９８２）に記載されており、この方法
は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、スル
ホラン（登録商標名）またはジメチルホルムアミド中
で、化合物ＩＩとチオ尿素との混合物を６−１０時間、
１００−１２０℃で加熱し、次いで化合物ＩＩＩを強
酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４を用いて加水分解す
ることにより行うと、化合物Ｉの製造に特に適してい
る。
【００１８】式ＩＩで表される出発物質は、下記式のア
ミン化合物から製造される：
ミン化合物から製造される：
【化１５】 このアミン化合物それら自体は、相当するニトロ化化合
物を３×１０５Ｐａの圧力の下に、ラネーニッケルを存
在させて水素添加することにより得られる。
物を３×１０５Ｐａの圧力の下に、ラネーニッケルを存
在させて水素添加することにより得られる。
【００１９】方法Ｂは、化合物ＩＶと化合物Ｖとを２０
−２５℃で８−１５時間、単独または混合物の形態の適
当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはアセトニトリル中で、この反応中に生成さ
れる酸のための受容体の存在の下に反応させることによ
り有利に行うことができる。この受容体は、例えばトリ
エチルアミンあるいはこの合成に使用される化合物Ｖの
過剰量であることができる。さらにまた、式Ｉにおい
て、基Ａｒが、特にヒドロキシ基により置換されている
化合物はまた、相当するアシルオキシ化合物を水酸化ナ
トリウム溶液の存在の下に、加水分解することにより製
造することもできる
−２５℃で８−１５時間、単独または混合物の形態の適
当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドまたはアセトニトリル中で、この反応中に生成さ
れる酸のための受容体の存在の下に反応させることによ
り有利に行うことができる。この受容体は、例えばトリ
エチルアミンあるいはこの合成に使用される化合物Ｖの
過剰量であることができる。さらにまた、式Ｉにおい
て、基Ａｒが、特にヒドロキシ基により置換されている
化合物はまた、相当するアシルオキシ化合物を水酸化ナ
トリウム溶液の存在の下に、加水分解することにより製
造することもできる
【００２０】方法ＡまたはＢにより製造された化合物Ｉ
は、適当な慣用の有機溶剤から結晶化することにより、
またはアミコン（Ａｍｉｃｏｎ）シリカ支持体（３５−
７０μ）において、溶出剤として適当な溶剤、例えば
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（９５：５）、
トルエン／エタノール（９５：５）を使用して、窒素の
０．５−１気圧の下にフラッシュクロマトグラフィに付
すことにより、精製することができる。
は、適当な慣用の有機溶剤から結晶化することにより、
またはアミコン（Ａｍｉｃｏｎ）シリカ支持体（３５−
７０μ）において、溶出剤として適当な溶剤、例えば
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（９５：５）、
トルエン／エタノール（９５：５）を使用して、窒素の
０．５−１気圧の下にフラッシュクロマトグラフィに付
すことにより、精製することができる。
【００２１】式Ｉで表される化合物は、酸により付加塩
に変換することができ、このような塩はまた本発明の一
部を構成する。このような塩の形成に使用できる酸とし
ては、例えば鉱酸系、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸お
よびリン酸、ならびに有機系、酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、フマール酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、
メタンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることがで
きる。
に変換することができ、このような塩はまた本発明の一
部を構成する。このような塩の形成に使用できる酸とし
ては、例えば鉱酸系、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸お
よびリン酸、ならびに有機系、酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、フマール酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、
メタンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることがで
きる。
【００２２】
【実施例】下記の例は本発明を説明するものである。別
段の記載のないかぎり、融点はコフラー（Ｋｏｆｌｅ
ｒ）ホットプレートを用いて測定した。 例１ ５−［４−［２−（２−メトキシ−５−クロロベンズア
ミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ン
段の記載のないかぎり、融点はコフラー（Ｋｏｆｌｅ
ｒ）ホットプレートを用いて測定した。 例１ ５−［４−［２−（２−メトキシ−５−クロロベンズア
ミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオ
ン
【化１６】
【００２３】メチル３−［４−［２−（２−メトキシ−
５−クロロベンズアミド）エチル］フェニル］−２−ク
ロロプロピオネート（油状物）４．１ｇとチオ尿素１．
５２ｇとの混合物を、スルホラン（登録商標名）４０ｍ
ｌ中で、１２０℃で１０時間加熱する。この混合物に２
Ｎ ＨＣｌ１４ ｍｌを添加し、全体を１００℃で８時
間加熱することにより、生成されたイミン化合物を加水
分解する。この反応が終了した時点で、全体を水６００
ｍｌにより稀釈し、その水性部分をデカンテーションに
より分離する。このガム状生成物をＣＨ２Ｃｌ２により
抽出し、この有機性溶液を水で洗浄する。溶剤を蒸発さ
せた後に、残留物をシリカ９０ｇにおいて、溶出剤とし
てＣＨ２Ｃｌ２とメタノールとの混合物（９５：５）を
使用するフラッシュクロマトグラフィに付すことにより
精製する。この溶出液を蒸発させ、所望の化合物２．６
ｇを結晶形態で得る、融点：１８２℃。
５−クロロベンズアミド）エチル］フェニル］−２−ク
ロロプロピオネート（油状物）４．１ｇとチオ尿素１．
５２ｇとの混合物を、スルホラン（登録商標名）４０ｍ
ｌ中で、１２０℃で１０時間加熱する。この混合物に２
Ｎ ＨＣｌ１４ ｍｌを添加し、全体を１００℃で８時
間加熱することにより、生成されたイミン化合物を加水
分解する。この反応が終了した時点で、全体を水６００
ｍｌにより稀釈し、その水性部分をデカンテーションに
より分離する。このガム状生成物をＣＨ２Ｃｌ２により
抽出し、この有機性溶液を水で洗浄する。溶剤を蒸発さ
せた後に、残留物をシリカ９０ｇにおいて、溶出剤とし
てＣＨ２Ｃｌ２とメタノールとの混合物（９５：５）を
使用するフラッシュクロマトグラフィに付すことにより
精製する。この溶出液を蒸発させ、所望の化合物２．６
ｇを結晶形態で得る、融点：１８２℃。
【００２４】例２ （Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）エチル］ベン
ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）エチル］ベン
ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１７】
【００２５】無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸
３ｇの溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール１．
９ｇを加え、この溶液を室温で８時間攪拌する。５−
［４−（２−アミノエチル）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン（融点：２００℃）３ｇを次いで加え、
この混合物を室温で１５時間攪拌する。溶剤を次いで蒸
発させ、この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％Ｎａ２
ＣＯ３混合物中に取る。沈殿を濾別し、次いでシリカ１
８０ｇにおいて、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２とメタノー
ルとの混合物（９７：３）を使用するフラッシュクロマ
トグラフィに付すことにより精製する。この溶出液を蒸
発させ、所望の化合物３ｇを無定形形態で得る。上記５
−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン出発物質は、ソーダ等の方法により、
メチル３−［４−（２−アセトアミドエチル）フェニ
ル］−２−クロロプロピオネート（油状物）から得られ
る。
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸
３ｇの溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール１．
９ｇを加え、この溶液を室温で８時間攪拌する。５−
［４−（２−アミノエチル）ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン（融点：２００℃）３ｇを次いで加え、
この混合物を室温で１５時間攪拌する。溶剤を次いで蒸
発させ、この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％Ｎａ２
ＣＯ３混合物中に取る。沈殿を濾別し、次いでシリカ１
８０ｇにおいて、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２とメタノー
ルとの混合物（９７：３）を使用するフラッシュクロマ
トグラフィに付すことにより精製する。この溶出液を蒸
発させ、所望の化合物３ｇを無定形形態で得る。上記５
−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン出発物質は、ソーダ等の方法により、
メチル３−［４−（２−アセトアミドエチル）フェニ
ル］−２−クロロプロピオネート（油状物）から得られ
る。
【００２６】例３ （Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（サリチルオキシアミ
ノ）エチル］ ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
ノ）エチル］ ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１８】 ５−［４−（２−アミノエチル）ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン３ｇおよびトリエチルアミン１．１
６ｇの無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の溶液に、
アセチルサリチルオキシクロライド２．３ｇを加え、こ
の混合物を室温で１５時間攪拌する。
ン−２，４−ジオン３ｇおよびトリエチルアミン１．１
６ｇの無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の溶液に、
アセチルサリチルオキシクロライド２．３ｇを加え、こ
の混合物を室温で１５時間攪拌する。
【００２７】ジメチルホルムアミドを次いで蒸発させ、
残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水中に取る。この有機相を
分離し、次いで減圧の下に蒸発させる。得られた油状残
留物５．３ｇを、シリカ１７０ｇにおいて、溶出剤とし
てＣＨ２Ｃｌ２とアセトンとの混合物（９０：１０）を
使用するクロマトグラフィに付す。この溶出液を蒸発さ
せ、残留する無定形生成物をエタノール５０ｍｌ中に溶
解し、次いでＮＮａＯＨ８．５ｍｌの存在の下に、室温
で５時間加水分解する。次いで溶剤を蒸発させ、生成物
をＮＨＣｌ中に取り、生成する白色結晶を吸引濾過す
る。所望の化合物１．９ｇが得られる。融点：１８４
℃。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水中に取る。この有機相を
分離し、次いで減圧の下に蒸発させる。得られた油状残
留物５．３ｇを、シリカ１７０ｇにおいて、溶出剤とし
てＣＨ２Ｃｌ２とアセトンとの混合物（９０：１０）を
使用するクロマトグラフィに付す。この溶出液を蒸発さ
せ、残留する無定形生成物をエタノール５０ｍｌ中に溶
解し、次いでＮＮａＯＨ８．５ｍｌの存在の下に、室温
で５時間加水分解する。次いで溶剤を蒸発させ、生成物
をＮＨＣｌ中に取り、生成する白色結晶を吸引濾過す
る。所望の化合物１．９ｇが得られる。融点：１８４
℃。
【００２８】例４−５０ 上記方法と同様に操作することによって、下記の化合物
を製造した： ４）５−［４−［２−（フタルイミド）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１８０℃。 ５）５−［４−［２−（ジフェニルアセチルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、無定
形生成物。 ６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３，３−ジフェニ
ルプロピオンアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点：１４８℃。 ７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２，５−ジメトキ
シベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１８２℃。 ８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（４−メトキシフェ
ニルスルファモイル）エチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点：１４３℃。
を製造した： ４）５−［４−［２−（フタルイミド）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１８０℃。 ５）５−［４−［２−（ジフェニルアセチルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、無定
形生成物。 ６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３，３−ジフェニ
ルプロピオンアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点：１４８℃。 ７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２，５−ジメトキ
シベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１８２℃。 ８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（４−メトキシフェ
ニルスルファモイル）エチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点：１４３℃。
【００２９】９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−
トリフルオロメチルベンズアミド）エチル］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１３０℃。 １０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３，４−ジクロ
ロベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１７０℃。 １１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フェニルアセチ
ルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン、融点：１２８℃。 １２）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フェノキシアセ
チルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４
−ジオン、融点：１３８℃。
トリフルオロメチルベンズアミド）エチル］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１３０℃。 １０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３，４−ジクロ
ロベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１７０℃。 １１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フェニルアセチ
ルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン、融点：１２８℃。 １２）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フェノキシアセ
チルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４
−ジオン、融点：１３８℃。
【００３０】１３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（シ
クロペンチルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン、融点：１５４℃。 １４）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フル−２−イル
カルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１５０℃。 １５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メチル−
１，２−オキサゾール−３−イルカルボニルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融
点：１４８℃。
クロペンチルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン、融点：１５４℃。 １４）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フル−２−イル
カルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１５０℃。 １５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メチル−
１，２−オキサゾール−３−イルカルボニルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融
点：１４８℃。
【００３１】１６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２
−ヒドロキシ−５−クロロベンズアミド）エチル］ベン
ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、 融点：２４２
−２４４℃。 １７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−アミノ−５
−クロロベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１９６−２００
℃。 １８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−ジメチルア
ミノ−５−クロロベンズアミド）エチル］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１６２
−１６４℃。 １９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メトキシイ
ンドール−２−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４− ジオン、融点：２３２−
２３６℃。
−ヒドロキシ−５−クロロベンズアミド）エチル］ベン
ジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、 融点：２４２
−２４４℃。 １７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−アミノ−５
−クロロベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１９６−２００
℃。 １８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−ジメチルア
ミノ−５−クロロベンズアミド）エチル］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１６２
−１６４℃。 １９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メトキシイ
ンドール−２−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４− ジオン、融点：２３２−
２３６℃。
【００３２】２０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（ピ
リド−３−イルカルボニル アミノ）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：
２３８−２４０℃。 ２１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（ピリド−４−イ
ルカルボニル アミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：２７８−２８０
℃。
リド−３−イルカルボニル アミノ）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：
２３８−２４０℃。 ２１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（ピリド−４−イ
ルカルボニル アミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：２７８−２８０
℃。
【００３３】２２）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（シ
ンナミルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾ
リジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：７６−７８
℃。 ２３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−フェニルチ
オプロピオン アミド）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：７６−７８℃。 ２４）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［（Ｒ，Ｓ）−２−
（２，５，７，８−テトラメチル−６−ヒドロキシクロ
マン−２−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン、無定形生成物。 ２５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（ピラジン−２−
イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点：１９８−２００℃。
ンナミルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾ
リジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：７６−７８
℃。 ２３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−フェニルチ
オプロピオン アミド）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：７６−７８℃。 ２４）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［（Ｒ，Ｓ）−２−
（２，５，７，８−テトラメチル−６−ヒドロキシクロ
マン−２−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン、無定形生成物。 ２５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（ピラジン−２−
イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点：１９８−２００℃。
【００３４】２６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（ピ
リド−２−イルカルボニル アミノ）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１６０℃。 ２７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（インドール−２
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点：２５６℃。 ２８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−ジメチルア
ミノベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１８０℃。 ２９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−ピペリジノ
−５−クロロ ベンズアミド）エチル］ベンジル］チア
ゾリジン−２，４−ジオン、 融点：１６４−１６６
℃。
リド−２−イルカルボニル アミノ）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１６０℃。 ２７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（インドール−２
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点：２５６℃。 ２８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−ジメチルア
ミノベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点：１８０℃。 ２９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２−ピペリジノ
−５−クロロ ベンズアミド）エチル］ベンジル］チア
ゾリジン−２，４−ジオン、 融点：１６４−１６６
℃。
【００３５】３０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フ
ル−３−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン、融点：１７６−１７８
℃。 ３１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニルオキサゾール−４−イルカルボニルアミノ）
エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融
点（ｃａｐ）：１７８−１８０℃。 ３２）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニルオキサゾール−４−イルアセチルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点
（ｃａｐ）：１４６−１５０℃。 ３３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［３−（２−メトキシ−
５−クロロベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１４２℃。
ル−３−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン、融点：１７６−１７８
℃。 ３１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニルオキサゾール−４−イルカルボニルアミノ）
エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融
点（ｃａｐ）：１７８−１８０℃。 ３２）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニルオキサゾール−４−イルアセチルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点
（ｃａｐ）：１４６−１５０℃。 ３３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［３−（２−メトキシ−
５−クロロベンズアミド）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１４２℃。
【００３６】３４）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４− ジオン、融
点（ｃａｐ）：分解を伴い、＞１６０℃。 ３５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（チエン−２−イ
ルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１５０−１５２
℃。 ３６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［（５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）メチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１５０−１５２
℃。 ３７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−クロロ−２
−メトキシフェニルアセトアミド）エチル］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１１
６−１１８℃。
−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアミド）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４− ジオン、融
点（ｃａｐ）：分解を伴い、＞１６０℃。 ３５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（チエン−２−イ
ルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１５０−１５２
℃。 ３６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［（５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド）メチル］ベンジル］チアゾリジン
−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１５０−１５２
℃。 ３７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（５−クロロ−２
−メトキシフェニルアセトアミド）エチル］ベンジル］
チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１１
６−１１８℃。
【００３７】３８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４− ジオン、相
当する塩酸塩の融点（ｃａｐ）：１２５−１３０℃。 ３９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［１−オキソ−２−（５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４− ジオン、融点（ｃａ
ｐ）：１９０−１９２℃。 ４０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［１−ヒドロキシ−２−
（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａ
ｐ）：１７５−１７８℃。 ４１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３，５−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａ
ｐ）：１１８−１２０℃。
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４− ジオン、相
当する塩酸塩の融点（ｃａｐ）：１２５−１３０℃。 ３９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［１−オキソ−２−（５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］ベンジ
ル］チアゾリジン−２，４− ジオン、融点（ｃａ
ｐ）：１９０−１９２℃。 ４０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［１−ヒドロキシ−２−
（５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）エチル］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａ
ｐ）：１７５−１７８℃。 ４１）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３，５−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］
ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点（ｃａ
ｐ）：１１８−１２０℃。
【００３８】４２）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３
−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１７８−１８
０℃。 ４３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−（３，４−
ジメトキシフェニル）プロプ−２−エノイルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点
（ｃａｐ）：１７８−１８０℃。
−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１７８−１８
０℃。 ４３）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−（３，４−
ジメトキシフェニル）プロプ−２−エノイルアミノ）エ
チル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点
（ｃａｐ）：１７８−１８０℃。
【００３９】４４）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロプ−２−
エノイルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１５５−１５７℃。 ４５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（キサンテン−９
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１３８−１４
０℃。 ４６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２，２−（２，
６−ジメチル フェニル）アセチルアミノ）エチル］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１８２
℃。 ４７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１８０−１８
２℃。
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロプ−２−
エノイルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１５５−１５７℃。 ４５）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（キサンテン−９
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１３８−１４
０℃。 ４６）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（２，２−（２，
６−ジメチル フェニル）アセチルアミノ）エチル］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、融点：１８２
℃。 ４７）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１８０−１８
２℃。
【００４０】４８）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３
−（４−ヒドロキシ−３− メトキシフェニル）プロプ
−２−エノイルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１７２−１７６
℃。 ４９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フルオレン−９
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１８０−１８
４℃。 ５０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−（４−アセ
トキシ−３− メトキシフェニル）プロプ−２−エノイ
ルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン、融点（ｃａｐ）：１３５−１４０℃。
−（４−ヒドロキシ−３− メトキシフェニル）プロプ
−２−エノイルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１７２−１７６
℃。 ４９）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（フルオレン−９
−イルカルボニルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン、融点（ｃａｐ）：１８０−１８
４℃。 ５０）（Ｒ，Ｓ）−５−［４−［２−（３−（４−アセ
トキシ−３− メトキシフェニル）プロプ−２−エノイ
ルアミノ）エチル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン、融点（ｃａｐ）：１３５−１４０℃。
【００４１】例５１ 薬理試験 Ａ．インシュリン非依存性糖尿病モデル（ＮＩＤＤＭ）
における 本発明の化合物の活性の評価 被験動物（ｏｂ／ｏｂマウス）を、２０％セネガルガム
溶液中に懸濁した本発明の化合物を、４日間毎日経口投
与することにより処置した。この処置の前および後に
（これをｄ０およびｄ５と記す）、眼窩洞穿孔により採
血し、その血糖値を測定した。同一血糖低下効果を得る
のに投与が必要な種々の化合物の投与量を下記の第１表
に示す（ベース１００）。
における 本発明の化合物の活性の評価 被験動物（ｏｂ／ｏｂマウス）を、２０％セネガルガム
溶液中に懸濁した本発明の化合物を、４日間毎日経口投
与することにより処置した。この処置の前および後に
（これをｄ０およびｄ５と記す）、眼窩洞穿孔により採
血し、その血糖値を測定した。同一血糖低下効果を得る
のに投与が必要な種々の化合物の投与量を下記の第１表
に示す（ベース１００）。
【００４２】
【表１】
【００４３】Ｂ．インシュリン過剰血症および脂肪過剰
血症を付随しており、減少されたグルコース忍容力を有
するモデルにおける本発明の化合物の活性の評価 被験動物［ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）Ｆａ／Ｆａ雄ラッ
ト］を、２０％セネガルガム溶液中に懸濁した本発明の
化合物を５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、１０日間毎日、
経口投与することにより処置した。１１日目に、動物を
犠牲にし、採血して、その血糖値、血漿トリグリセライ
ドおよび免疫反応性インシュリンを測定した。動物の体
重をまた、処置の前および後に測定した。これらの条件
の下に、本発明の化合物は循環系グルコースのレベルに
はいかなる影響も及ぼさないが、血漿中のトリグリセラ
イド（ＴＧ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のレベルおよ
びまた免疫反応性インシュリンのレベルを減少させた。
この活性は他の対照チアゾリジンジオン化合物の活性に
比較して、同等であるか、または優れている。
血症を付随しており、減少されたグルコース忍容力を有
するモデルにおける本発明の化合物の活性の評価 被験動物［ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）Ｆａ／Ｆａ雄ラッ
ト］を、２０％セネガルガム溶液中に懸濁した本発明の
化合物を５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、１０日間毎日、
経口投与することにより処置した。１１日目に、動物を
犠牲にし、採血して、その血糖値、血漿トリグリセライ
ドおよび免疫反応性インシュリンを測定した。動物の体
重をまた、処置の前および後に測定した。これらの条件
の下に、本発明の化合物は循環系グルコースのレベルに
はいかなる影響も及ぼさないが、血漿中のトリグリセラ
イド（ＴＧ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のレベルおよ
びまた免疫反応性インシュリンのレベルを減少させた。
この活性は他の対照チアゾリジンジオン化合物の活性に
比較して、同等であるか、または優れている。
【００４４】
【表２】
【００４５】体重１７５ｇの雄ＳＤＣＤラットに、経口
投与した場合に、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚ
ｏｎｅ）に比較して、本発明の化合物は、血液の特定要
素および血漿容積に対して作用しない：
投与した場合に、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚ
ｏｎｅ）に比較して、本発明の化合物は、血液の特定要
素および血漿容積に対して作用しない：
【００４６】
【表３】
【００４７】
【発明の効果】本発明の新規チアゾリジンジオン化合物
は、血糖値の減少を生じさせることができ、インシュリ
ン分泌を増加させることなく、インシュリン非依存性糖
尿病モデルにおけるグルコース忍容力を改善することが
できるという効果を有する。
は、血糖値の減少を生じさせることができ、インシュリ
ン分泌を増加させることなく、インシュリン非依存性糖
尿病モデルにおけるグルコース忍容力を改善することが
できるという効果を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョゼフ エスピナール フランス国パリ，リュ シャトーブリア ン 11 (56)参考文献 特開 平１−272573（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−272574（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 277/32 A61K 31/425 C07D 417/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式Ｉで表されるチアゾリジンジオン
化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマーま
たは医薬として許容される酸とのそれらの付加塩： 【化１】 式中、 Ａｒは： ａ）炭素原子５−７個を含有するポリメチレン環、この
環は炭素原子１−５個を有するアルキル基の１個または
２個以上により置換されていてもよい、 ｂ）一環状、二環状または三環状炭化水素基、この基は
置換基として１個または２個以上のハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、炭素原子１−５個をそれぞれ有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アルコキシ基また
はアルキルチオ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ基、あ
るいは下記式で示される基を有していてもよい： 【化２】 各式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なっていても
よく、それぞれ水素原子、あるいは炭素原子１−５個を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表すか、また
はＲ1 とＲ2 とは、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、４−７この環原子を有するヘテロ環状基を
表し、このヘテロ環状基は酸素原子または硫黄原子を含
んでいてもよい（窒素原子に加えて）、あるいは ｃ）窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれる１
個または２個のヘテロ原子を含有する一環状、二環状ま
たは三環状ヘテロ環状基、このヘテロ環状基はオキソ基
により、および（あるいは）１個または２個以上のハロ
ゲン原子またはアルキル基（この基は炭素原子１−５個
を有する）またはフェニル基により置換されていてもよ
く、このフェニル基は置換基として１個または２個以上
のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基、あるいは
炭素原子１−５個を有するアルキル基またはアルコキシ
基を有していてもよい、を表し； Ａは：単結合、炭素原子２個または３個を有しそして二
重結合を含む炭化水素鎖、あるいは下記式で示される鎖
を表す： 【化３】 （各式中、ｍは１−３の整数であり、そしてＲ′および
Ｒ′′は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水
素原子、あるいは炭素原子１−５個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を表す）Ｘは、酸素原子、−ＣＯ
ＮＲ−またはＳＯ2 ＮＲ−を表し、ここでＲは水素原
子、あるいは炭素原子１−５個を有しそして二重結合を
含んでいてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表
す、あるいはＡが単結合であり、そしてＡｒがフェニル
基を表す場合には、Ｒはまた、その遊離結合によりＡｒ
に結合したカルボニル基を表すこともでき、これにより
Ａｒ−Ａ−Ｘは一緒になって、フタルイミド基を形成し
ていてもよい；そして Ｂは、炭素原子１−６個を有する飽和炭化水素鎖を表
し、この鎖は分枝鎖状であることができ、そして（また
は）ヒドロキシ基またはオキソ基により置換されていて
もよい。 - 【請求項２】 ５−〔４−〔２−（２−メトキシ−５−
クロロベンズアミド）エチル〕ベンジル〕チアゾリジン
−２，４−ジオン。 - 【請求項３】 ５−〔４−〔２−（フタルイミド）エチ
ル〕ベンジル〕チアゾリジン−２，４−ジオン。 - 【請求項４】 （Ｒ，Ｓ）−５−〔４−〔２−（２−ジ
メチルアミノベンズアミド）エチル〕ベンジル〕チアゾ
リジン−２，４−ジオン。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、 Ａ）式（ＩＩ）： 【化４】 （式中、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＢは、請求項１に定義した
とおりであり、そしてＨａｌは塩素原子または臭素原子
を表す）で示される化合物をチオ尿素： 【化５】 と反応させ、得られる式ＩＩＩ： 【化６】 （式中、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＢは、上記定義のとおりで
ある）で示される化合物を加水分解する；あるいは Ｂ）式ＩＶ： Ａｒ−Ａ−Ｘ′ （ＩＶ） （式中、ＡｒおよびＡは、請求項１に定義したとおりで
あり、そしてＸ′はＣＯＣｌ、ＳＯ2 Ｃｌ、活性エステ
ルまたは−（ＣＯ）2 Ｏを表す）で示される化合物を式
Ｖ： 【化７】 （式中、Ｂは、請求項１に定義したとおりであり、そし
てＲ′は水素原子、あるいは炭素原子１−５個を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す）で示される化
合物と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項６】 活性成分として、請求項１−４のいづれ
か一項に記載の少なくとも一種の化合物を、単独でまた
は一種または二種以上の適当な調剤用賦形剤と組み合わ
せて含有し、そして高血圧を付随していることもあり、
または付随していないこともある、インシュリン耐性お
よび（あるいは）インシュリン非依存性の糖尿病の症状
の処置に使用される、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9212123A FR2696743B1 (fr) | 1992-10-12 | 1992-10-12 | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR9212123 | 1992-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309852A JPH07309852A (ja) | 1995-11-28 |
| JP2948076B2 true JP2948076B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=9434401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5287220A Expired - Lifetime JP2948076B2 (ja) | 1992-10-12 | 1993-10-12 | 新規チアゾリジンジオン化合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0593348B1 (ja) |
| JP (1) | JP2948076B2 (ja) |
| AT (1) | ATE164374T1 (ja) |
| AU (1) | AU662658B2 (ja) |
| CA (1) | CA2108064C (ja) |
| DE (1) | DE69317621T2 (ja) |
| DK (1) | DK0593348T3 (ja) |
| ES (1) | ES2117114T3 (ja) |
| FR (1) | FR2696743B1 (ja) |
| GR (1) | GR3026633T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ248905A (ja) |
| ZA (1) | ZA937552B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1996012719A1 (fr) * | 1994-10-20 | 1996-05-02 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derive de quinoline |
| JP3906935B2 (ja) * | 1995-12-18 | 2007-04-18 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| EP0974348B1 (en) * | 1996-11-08 | 2008-07-02 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Visceral fat lowering agent |
| AU7595298A (en) * | 1997-12-02 | 1998-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hy pertension |
| IN187716B (ja) * | 1998-09-14 | 2002-06-15 | Reddy Research Foundation | |
| ES2564179T3 (es) * | 2007-11-06 | 2016-03-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 4-(p-quinonil)-2-hidroxibutanamida para tratamiento de enfermedades mitocondriales |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| FI904414A0 (fi) * | 1988-03-08 | 1990-09-07 | Pfizer | Tiazolidindion-hypoglykemiskt verkande aemnen. |
| WO1989008652A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
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| US5143930A (en) * | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
| GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1992
- 1992-10-12 FR FR9212123A patent/FR2696743B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-08 CA CA002108064A patent/CA2108064C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-11 DE DE69317621T patent/DE69317621T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1993-10-11 AU AU48905/93A patent/AU662658B2/en not_active Ceased
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- 1993-10-11 ES ES93402497T patent/ES2117114T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1993-10-12 ZA ZA937552A patent/ZA937552B/xx unknown
-
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- 1998-04-14 GR GR980400832T patent/GR3026633T3/el unknown
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