JP2936663B2 - Ｆｒ９０１２２８物質の製造方法 - Google Patents
Ｆｒ９０１２２８物質の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、FR901228物質を製造するための方法に関す
るものであり、更に詳細には、シュードモナス属細菌を
使用する新規な製造方法に関するものである。
るものであり、更に詳細には、シュードモナス属細菌を
使用する新規な製造方法に関するものである。
（従来の技術） 本発明者らは、新規な生理活性物質の探索研究を鋭意
行った結果、ごく最近になって、抗菌活性及び抗腫瘍活
性を有するすぐれた生物学的活性物質であるFR901228物
質をはじめて発見し、併せてクロモバクテリウム属菌に
よる製法の開発にも成功した（特開平２−85296号）。
行った結果、ごく最近になって、抗菌活性及び抗腫瘍活
性を有するすぐれた生物学的活性物質であるFR901228物
質をはじめて発見し、併せてクロモバクテリウム属菌に
よる製法の開発にも成功した（特開平２−85296号）。
本発明者らは、上記研究を更に進展せしめて、生物学
的に活性な新規環状ペプチド系物質であるFR901228物質
を、シュードモナス属菌によって製造する技術をここに
開発することに成功したものであるが、このようなこと
は従来全く知られておらず新規である。
的に活性な新規環状ペプチド系物質であるFR901228物質
を、シュードモナス属菌によって製造する技術をここに
開発することに成功したものであるが、このようなこと
は従来全く知られておらず新規である。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、FR901228物質を製造するに当り、クロモバ
クテリウム属菌を用いる方法ではなく、これとは全く別
異の新規な製法を開発する目的でなされたものである。
クテリウム属菌を用いる方法ではなく、これとは全く別
異の新規な製法を開発する目的でなされたものである。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、上記目的を達成するためになされたもので
ある。
ある。
そこで本発明者らは、各種微生物のスクリーニングを
鋭意且つ広範に行った結果、三重県から採取した土壌サ
ンプル中から分離したNo.2314株が培養物中にFR901228
物質を蓄積することを発見し、この新知見を基礎として
更に研究の結果、本発明を完成するに至った。
鋭意且つ広範に行った結果、三重県から採取した土壌サ
ンプル中から分離したNo.2314株が培養物中にFR901228
物質を蓄積することを発見し、この新知見を基礎として
更に研究の結果、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）微生物 No.2314株は、三重県から得られた土壌より分離され
さ細菌である。
さ細菌である。
その分類学的研究は、主にBergey's Manual of Syste
matic Bacteriology（Volume 1）に記載された方法に従
った。
matic Bacteriology（Volume 1）に記載された方法に従
った。
（ｉ）形態的特徴 本菌を栄養ブロス及び栄養寒天培地上において30℃、
24時間生育せしめた後、光学顕微鏡及び電子顕微鏡下で
形態の観察を行なった。
24時間生育せしめた後、光学顕微鏡及び電子顕微鏡下で
形態の観察を行なった。
本菌株は、グラム陰性、運動性の桿菌である。細胞
は、0.8〜1.0×2.0〜3.0μｍの大きさである。
は、0.8〜1.0×2.0〜3.0μｍの大きさである。
その結果を表１に示した。
（ii）生理的特徴 本菌の生理的特徴を、表２に示した。
本菌の生育温度範囲は、12℃から34℃であった。
オキシダーゼ、カタラーゼは陽性で、０−Ｆ試験は、
酸化的であった。硝酸塩は、還元されなかった。ゼラチ
ン、カゼインの分解は、陽性であった。デンプンの分解
は、陰性であった。リジンデカルボキシラーゼは、陽性
であった。アルギニンジハイドロラーゼ、オルニチンデ
カルボキシラーゼは陰性であった。グルコース、マンニ
トール、フラクトース、シュークロースから酸を産生し
た。グルコース、マンノース、マンニトール、Ｎ−アセ
チル−グルコサミン、グルコン酸、カプリン酸、アジピ
ン酸、リンゴ酸、クエン酸、酢酸フェニルを資化した。
本菌株のDNAのＧ＋Ｃ含量は、67.1mol％であった。
酸化的であった。硝酸塩は、還元されなかった。ゼラチ
ン、カゼインの分解は、陽性であった。デンプンの分解
は、陰性であった。リジンデカルボキシラーゼは、陽性
であった。アルギニンジハイドロラーゼ、オルニチンデ
カルボキシラーゼは陰性であった。グルコース、マンニ
トール、フラクトース、シュークロースから酸を産生し
た。グルコース、マンノース、マンニトール、Ｎ−アセ
チル−グルコサミン、グルコン酸、カプリン酸、アジピ
ン酸、リンゴ酸、クエン酸、酢酸フェニルを資化した。
本菌株のDNAのＧ＋Ｃ含量は、67.1mol％であった。
（iii）微生物の同定及び寄託 以上の特徴をBergey's Manual of Systematic Bacter
iology（Volume 1）より検索した結果、No.2314株は、
シュードモナス（Pesudomonas）に属すると考えられ
た。よって、本菌株をシュードモナス エスピー No.2
314（Pseudomonas sp.No.2314）と同定した。
iology（Volume 1）より検索した結果、No.2314株は、
シュードモナス（Pesudomonas）に属すると考えられ
た。よって、本菌株をシュードモナス エスピー No.2
314（Pseudomonas sp.No.2314）と同定した。
本菌株の培養物は、工業技術院微生物工業技術研究所
（〒305、茨城県つくば市東１−１−３）へFERMP−1144
4の番号で寄託されている。（寄託日＝1990年５月10
日） （２）FR901228物質の生産 本発明に係るFR901228物質は、シュードモナス属に属
する該物質生産菌（例えばPseudomonas sp.No.2314）を
資化しうる炭素及び窒素源を含む栄養培地中に接種し、
好気条件下で培養することにより（例えば、振とう培
養、通気撹拌培養等）、生産せしめることができる。
（〒305、茨城県つくば市東１−１−３）へFERMP−1144
4の番号で寄託されている。（寄託日＝1990年５月10
日） （２）FR901228物質の生産 本発明に係るFR901228物質は、シュードモナス属に属
する該物質生産菌（例えばPseudomonas sp.No.2314）を
資化しうる炭素及び窒素源を含む栄養培地中に接種し、
好気条件下で培養することにより（例えば、振とう培
養、通気撹拌培養等）、生産せしめることができる。
炭素源としては、グルコース、シュークロース、澱
粉、フラクトース、グリセリンその他の炭水化物を使用
するのが好ましい。
粉、フラクトース、グリセリンその他の炭水化物を使用
するのが好ましい。
窒素源としては、ブイヨン、オートミール、イースト
エキストラクト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、
大豆ミール、コーンスィープリカー、乾燥イースト、小
麦胚芽、落花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが
好ましいが、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、尿
素、アミノ酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使
用することができる。
エキストラクト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、
大豆ミール、コーンスィープリカー、乾燥イースト、小
麦胚芽、落花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが
好ましいが、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、尿
素、アミノ酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使
用することができる。
これらの炭素源及び窒素源は、併用するのが有利であ
るが、純粋なものを必らずしも使用する必要はない。純
粋でないものには、生長因子や微量要素が含まれている
からである。
るが、純粋なものを必らずしも使用する必要はない。純
粋でないものには、生長因子や微量要素が含まれている
からである。
必要ある場合には、例えば次のような無機塩類を培地
に添加してもよい：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リ
ン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、カル
シウム塩、マグネシウム塩、銅塩、コバルト塩等。
に添加してもよい：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リ
ン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、カル
シウム塩、マグネシウム塩、銅塩、コバルト塩等。
特に、培地が強く発泡するのであれば、必要あるとき
に、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物油、シリコ
ン等を添加してもよい。
に、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物油、シリコ
ン等を添加してもよい。
目的物質を大量に工業生産するには、他の発酵生産物
の場合と同様に、通気撹拌培養するのが好ましい。少量
生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養が好適であ
る。
の場合と同様に、通気撹拌培養するのが好ましい。少量
生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養が好適であ
る。
また、培養を大きなタンクで行う場合、FR901228物質
の生産工程において菌の生育遅延を防止するため、はじ
めに比較的少量の培地に生産菌を接種培養した後、次に
培養物を大きな生産タンクに移してそこで生産培養する
のが好ましい。この場合、前培養に使用する培地及び生
産培養に使用する培地の組成は、両者ともに同一であっ
てもよいし必要あれば両者を変えてもよい。
の生産工程において菌の生育遅延を防止するため、はじ
めに比較的少量の培地に生産菌を接種培養した後、次に
培養物を大きな生産タンクに移してそこで生産培養する
のが好ましい。この場合、前培養に使用する培地及び生
産培養に使用する培地の組成は、両者ともに同一であっ
てもよいし必要あれば両者を変えてもよい。
培養は通気撹拌条件で行うのが好ましく、例えばプロ
ペラやその他機械による撹拌、ファーメンターの回転ま
たは振とう、ポンプ処理、空気の吹込み等既知の方法が
適宜使用される。通気用の空気は滅菌しておくのが良
い。
ペラやその他機械による撹拌、ファーメンターの回転ま
たは振とう、ポンプ処理、空気の吹込み等既知の方法が
適宜使用される。通気用の空気は滅菌しておくのが良
い。
培養温度は、本FR901228物質生産菌が本物質を生産す
る範囲内で適宜変更しうるが、通常は10〜40℃、好まし
くは25〜35℃で培養するのがよい。培養時間は、培養条
件や培養量によっても異なるが、通常は約15〜50時間で
ある。
る範囲内で適宜変更しうるが、通常は10〜40℃、好まし
くは25〜35℃で培養するのがよい。培養時間は、培養条
件や培養量によっても異なるが、通常は約15〜50時間で
ある。
発酵終了後、培養物から目的とするFR901228物質を回
収する。すなわち、菌体は、直接水及び／又は有機溶媒
による抽出、あるいは、これを機械的に又は超音波等既
知の手段を用いて破壊した後、水及び／又は有機溶媒で
抽出した後、常法にしたがって回収、精製する。培養液
の場合は、直接、常法にしたがって回収、精製すればよ
い。
収する。すなわち、菌体は、直接水及び／又は有機溶媒
による抽出、あるいは、これを機械的に又は超音波等既
知の手段を用いて破壊した後、水及び／又は有機溶媒で
抽出した後、常法にしたがって回収、精製する。培養液
の場合は、直接、常法にしたがって回収、精製すればよ
い。
回収、精製方法としては、例えば、水、有機溶媒、こ
れらの混合溶媒による溶媒抽出；クロマトグラフィー；
単一溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独で
あるいは組合わせて使用できる。
れらの混合溶媒による溶媒抽出；クロマトグラフィー；
単一溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独で
あるいは組合わせて使用できる。
FR901228物質の回収、精製は上記のように既知の方法
を適宜利用して行うが、例えば次のようにしてもよい。
まず、培養物の濾液ないし抽出液を、熱水、酢酸エチ
ル、アセトン、またはこれらの混合溶媒で抽出し、抽出
液を蒸発又は蒸留して濃縮する。濃縮残渣をクロマトグ
ラフィ又は再結晶処理して、粘製し、必要あれば更に凍
結乾燥してもよい。
を適宜利用して行うが、例えば次のようにしてもよい。
まず、培養物の濾液ないし抽出液を、熱水、酢酸エチ
ル、アセトン、またはこれらの混合溶媒で抽出し、抽出
液を蒸発又は蒸留して濃縮する。濃縮残渣をクロマトグ
ラフィ又は再結晶処理して、粘製し、必要あれば更に凍
結乾燥してもよい。
（３）FR901228物質の物理化学的性質 上記した発酵法にしたがって得られるFR901228物質
は、次の物理化学的性質を有する。
は、次の物理化学的性質を有する。
外観：無色プリズム晶 融点:255〜260℃（分解） （メタノール中での結晶） 235〜245℃（分解） （アセトニトリル中での結晶） 比旋光度： ▲〔α〕23 D▼：＋39゜（ｃ＝1.0、CHCl3） 溶解性 ： 可溶：クロロホルム、酢酸エチル 難溶：メタノール、エタノール 不溶：水、ヘキサン 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、沃素蒸気反応 陰性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、エールリ
ッヒ反応、モーリッシュ反応 薄層クロマトグラフィー： 紫外吸収スペクトル：末端吸収（メタノール中） 赤外吸収スペクトル： HPLC: カラム:YMC−GEL ODS（５μｍ）（4mm×250mm） 検出方法:210nmの紫外部吸収による 溶 媒:65％メタノール 流 速:1.0ml/min 保持時間:0.95 （FR901228物質のRTは、同一条件下では、同じく0.95で
あった） Pseusdomonas sp.No.2314を用いて前述した方法によ
り得られた物質は、上記したその物理化学的性質を分析
した結果、本発明者らに係る先行文献（特開平２−8529
6号）に記載されたFR901228物質と同一物質であること
が判った。
ッヒ反応、モーリッシュ反応 薄層クロマトグラフィー： 紫外吸収スペクトル：末端吸収（メタノール中） 赤外吸収スペクトル： HPLC: カラム:YMC−GEL ODS（５μｍ）（4mm×250mm） 検出方法:210nmの紫外部吸収による 溶 媒:65％メタノール 流 速:1.0ml/min 保持時間:0.95 （FR901228物質のRTは、同一条件下では、同じく0.95で
あった） Pseusdomonas sp.No.2314を用いて前述した方法によ
り得られた物質は、上記したその物理化学的性質を分析
した結果、本発明者らに係る先行文献（特開平２−8529
6号）に記載されたFR901228物質と同一物質であること
が判った。
（４）FR901228物質の化学構造 上記先行文献によれば、FR901228物質の化学構造は次
のとおりである。
のとおりである。
以下、本発明を実施例について更に詳しく説明する。
実施例１ （１）発 酵 グルコース（１％）及びブイヨン（１％）を含む滅菌
溶液160mlを収容した500mlの三角フラスコを12個用意
し、これに成熟斜面培養物からPseudomonas sp.No.2314
（FERM P−11444）を移しかえた。
溶液160mlを収容した500mlの三角フラスコを12個用意
し、これに成熟斜面培養物からPseudomonas sp.No.2314
（FERM P−11444）を移しかえた。
得られた種培養物を接種し、ロータリーシェーカーを
用い、30℃で１日培養した。
用い、30℃で１日培養した。
10個のフラスコの内容物を用いて、20容ジャーファ
ーメンター５基の接種を行い、生産培養を行った。
ーメンター５基の接種を行い、生産培養を行った。
なお生産培地は、グルコース（２％）、グリセリン
（１％）、大豆ミール（１％）、ブイヨン（0.5％）、
コーンスティープリカー（１％）、（NH4）2SO4（0.1
％）及びMgSO4・7H2O（0.006％）から構成した。滅菌に
先立ち、0.2％CaCO3を添加してpHを７に調節した。
（１％）、大豆ミール（１％）、ブイヨン（0.5％）、
コーンスティープリカー（１％）、（NH4）2SO4（0.1
％）及びMgSO4・7H2O（0.006％）から構成した。滅菌に
先立ち、0.2％CaCO3を添加してpHを７に調節した。
そこで、30℃、200rpmで、３日間発酵を行った。その
際ファーメンターの平均pHは、24、48、72時間後にそれ
ぞれ5.78、6.57、6.47であった。
際ファーメンターの平均pHは、24、48、72時間後にそれ
ぞれ5.78、6.57、6.47であった。
（２）分離精製 活性化合物の検出は、次のいずれかのシステムを用い
て行った。
て行った。
Lichrospher RP−18カラムを備えたHPLCシステム:5μ
ｍ、４×250mm 溶 媒；メタノール：アセトニトリル：テトラハイド
ロフラン：水：リン酸（20:20:5:55:0.1;v:v:v:v:v） 検 出;UV λ＝210mm シリカゲル薄層クロマトグラフィー： シリカゲル;60F254（E.メルク社製） 溶 媒 ；ジクロロメタン、メタノールの10:1混
合物、又は酢酸エチル ３日間培養した後の発酵ブロスにアセトン200を加
え、得られた混合物を24時間放置して平衡化せしめた。
濾過を容易ならしめるために、ケイソウ土とSilika 300
Sとの混合物を加えた後、濾過を行い、ケーキは廃棄し
た。
ｍ、４×250mm 溶 媒；メタノール：アセトニトリル：テトラハイド
ロフラン：水：リン酸（20:20:5:55:0.1;v:v:v:v:v） 検 出;UV λ＝210mm シリカゲル薄層クロマトグラフィー： シリカゲル;60F254（E.メルク社製） 溶 媒 ；ジクロロメタン、メタノールの10:1混
合物、又は酢酸エチル ３日間培養した後の発酵ブロスにアセトン200を加
え、得られた混合物を24時間放置して平衡化せしめた。
濾過を容易ならしめるために、ケイソウ土とSilika 300
Sとの混合物を加えた後、濾過を行い、ケーキは廃棄し
た。
減圧により溶媒を除去し、得られた水性溶液（５）
のpHを７に調整した後、10の酢酸エチルを用いて４回
抽出した。有機層を真空中で乾燥せしめて、油状残渣2.
434gを得た。この油状残渣を10mlのSilica gel 60（70
〜230メッシュ、E.メルク社製）と混合し、この混合物
をメタノール中でスラリー化し、サンプルの被覆を行っ
た。溶媒を蒸発せしめて被覆サンプルを得た。
のpHを７に調整した後、10の酢酸エチルを用いて４回
抽出した。有機層を真空中で乾燥せしめて、油状残渣2.
434gを得た。この油状残渣を10mlのSilica gel 60（70
〜230メッシュ、E.メルク社製）と混合し、この混合物
をメタノール中でスラリー化し、サンプルの被覆を行っ
た。溶媒を蒸発せしめて被覆サンプルを得た。
このようにして得た被覆サンプルを、ｎ−ヘキサンを
用いて充填したSilica gel 60カラム（40ml、27cm）上
に適用した。段階的に展開することにより、活性化合物
を酢酸エチル中に溶出せしめた。これを減圧濃縮して、
油状残渣を得た。油状残渣には活性化合物が18.68mg含
まれていた。
用いて充填したSilica gel 60カラム（40ml、27cm）上
に適用した。段階的に展開することにより、活性化合物
を酢酸エチル中に溶出せしめた。これを減圧濃縮して、
油状残渣を得た。油状残渣には活性化合物が18.68mg含
まれていた。
油状物質をシリカゲル2ml上で被覆し、これを、ジク
ロロメタンを用いて充填した8mlカラム（silica gel 6
0;70〜230メッシュ；メルク社製）上に適用した。カラ
ムをジクロロメタン30mlで洗浄した後、ジクロロメタ
ン：メタノール（50:1;v:v）でカラムの展開を行った。
ロロメタンを用いて充填した8mlカラム（silica gel 6
0;70〜230メッシュ；メルク社製）上に適用した。カラ
ムをジクロロメタン30mlで洗浄した後、ジクロロメタ
ン：メタノール（50:1;v:v）でカラムの展開を行った。
活性フラクションを合し、減圧濃縮して、57.1mgの油
状残渣（16.9mg）を得た。再結晶の結果、純度90.0％の
結晶が8.4mg得られ、純度91.3％の結晶が2.2mg得られ
た。
状残渣（16.9mg）を得た。再結晶の結果、純度90.0％の
結晶が8.4mg得られ、純度91.3％の結晶が2.2mg得られ
た。
（発明の効果） 本発明は、抗菌活性及び抗腫瘍活性を有するすぐれた
生理活性物質である。FR901228物質について、これを製
造するための新しい方法をはじめて開発したものであっ
て、その工業的価値が大いに期待されるものである。
生理活性物質である。FR901228物質について、これを製
造するための新しい方法をはじめて開発したものであっ
て、その工業的価値が大いに期待されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:38） (72)発明者 奥原 正國 茨城県つくば市梅園２―14―10 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12P 21/02 C12N 1/20 C07K 5/10 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】シュードモナス属に属するFR901228物質生
産菌を培養してFR901228物質を生成せしめ、これを採取
することを特徴とするFR901228物質の製造方法。 - 【請求項２】シュードモナス属に属するFR901228物質生
産菌がシュードモナス エスピー No.2314であること
を特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】シュードモナス エスピー No.2314（FER
M Ｐ−11444）の生物学的に純粋な菌株。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19407090A JP2936663B2 (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | Ｆｒ９０１２２８物質の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19407090A JP2936663B2 (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | Ｆｒ９０１２２８物質の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0479892A JPH0479892A (ja) | 1992-03-13 |
| JP2936663B2 true JP2936663B2 (ja) | 1999-08-23 |
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ID=16318464
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP2936663B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| EP1313872A1 (en) | 2000-09-01 | 2003-05-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A method of producing fr901228 |
| US9963482B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-05-08 | Tohoku University | Phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor and pharmaceutical composition |
-
1990
- 1990-07-24 JP JP19407090A patent/JP2936663B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH0479892A (ja) | 1992-03-13 |
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