JP2931190B2 - ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２，３−ジヒド
ロベンゾフラン誘導体またはその塩、それらの製造方法
ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近数年の間に、神経伝達物質セロトニ
ン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ））が、食
欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、うつ、ス
トレスなどの生理現象と関連していることが解かってき
た（グレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１（１９８７）））。

【０００３】セロトニンが作用するレセプタ−のうち５
−ＨＴ１Ａレセプターに作用する化合物が、抗不安剤、
抗うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動
揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制
剤等を含む）などとして有用なことが知られており、こ
れらの化合物について既に多くの報告がなされている
（日本臨床、４７巻、１９８９年増刊号、第１２４１−
１２４８頁；Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏ
ｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，２１
（１９８９）；Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌ
ｌａｌｏｎ，Ｔｉｐｓ，１１，９５（１９９０），Ｎ．
Ｍａｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐａ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．，５８，３１３（１９９２）
等）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、より優れた上
記の薬理作用を有する化合物を広く検索、見い出し、こ
れを提供することが望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題を解決するために鋭意研究し、種々の化合物を合成
し、それらの薬理作用について検討したところ、新規化
合物である本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導
体が、セロトニンが作用する５−ＨＴ１Ａレセプターに
対する高い親和性および優れた薬理作用を有することを
見い出して本発明を完成させるに至った。

【０００６】すなわち本発明は、式（１）

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキ
ル基を；ｎは２から６までの整数を；ＡはＣＯまたはＳ
Ｏ２を；Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子
で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、水酸基、ニトロ基もしくはシアノ基を；＊は不斉
炭素をそれぞれ示す。）で表される２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン誘導体またはその塩、およびその製造方法を
提供するものである。

【０００９】また、本発明の他の目的は、前記の式
（１）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
またはその塩を有効成分とするセロトニン神経系関連疾
患治療剤を提供するものである。本発明において低級ア
ルキル基とは、Ｃ１からＣ４までの枝分かれのあっても
よいアルキル基を示し、具体的には、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第二ブ
チル、第三ブチル等の基を表す。

【００１０】また、本発明において低級アルコキシ基と
は、Ｃ１からＣ４までの枝分かれのあってもよいアルコ
キシ基を示し、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第
二ブトキシ、第三ブトキシ等の基を表す。ハロゲン原子
とは弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げ
られる。

【００１１】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルキル基とは、前述の低級アルキル基、および低級ア
ルキル基の一部または全部の水素原子がハロゲン原子に
より置換されている基を意味し、ハロゲン原子が複数存
在する場合には、同一または互いに相違したハロゲン原
子であってもよく、またその位置も特に限定されない。
具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、メチル基、エチル基、第三ブチル基等が挙げられ
る。

【００１２】本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン誘
導体またはその塩は、以下の反応経路により調製でき
る。すなわち、式（２）

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、＊、ｎは前記と同様の意味を示
し、Ｒ１１はアミノ基の保護基または低級アルキル基を
示す。）で表される化合物と、式（３）

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ２、Ａは前記と同様の意味を示
し、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物を反応せし
め、式（４）

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｒ１１、Ｒ２、Ａ、＊及びｎは前
記と同じ意味を示す。）で表される化合物を生成し、Ｒ
１１がアミノ基の保護基である場合には、その保護基を
脱離して、本発明の式（１）で表される２，３−ジヒド
ロベンゾフラン誘導体を製造すればよい。また必要に応
じて、式（１）のＲ１が水素原子である化合物から式
（１）のＲ１が低級アルキル基である化合物を得る場合
には、後述のアルキル化試薬により低級アルキル基を導
入する工程を付加してもよい。

【００１９】Ｒ１１におけるアミノ基の保護基として
は、式（３）の化合物との反応に際して、Ｒ１１の付い
ているアミノ基が副反応しないように保護し、必要に応
じて、目的とする製造物に余計な反応を生じない条件に
て容易に脱離する基であればよく、これらの基は従来公
知の文献を参考にすればよい（グリーン（Ｇｒｅｅｎ）
著、プロテクテイブ グループス イン オーガニック
シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１
年 第７章、グリーン、ワッツ（Ｇｒｅｅｎ、Ｗｕｔ
ｓ）著、プロテクテイブ グループス イン オーガニ
ック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二
版、１９９１年第７章等参照）。具体的に保護基を例示
すると、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ
基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９−
フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エト
キシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル
基、ベンジル基などが挙げられる。

【００２０】式（２）の化合物の調製は、後述の通りで
ある。一方、式（３）の化合物における脱離基Ｘとは、
式（２）の化合物と、式（３）の化合物とが反応し式
（４）の化合物となる反応に際し、反応の前後において
式（３）の化合物より脱離する基を示し、通常は、塩素
原子、臭素原子等や、対称酸無水物を構成する基等の反
応性の高い脱離基や、場合によってはＯＨ基であっても
よく、その場合には、後記の酸活性化剤を併用すること
が通常好ましい。

【００２１】式（３）の化合物は、公知の化合物であ
り、例えば、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミ
ド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゾイックアンヒ
ドリド、ｏ−メチルベンゾイルクロリド、ｐ−ブチルベ
ンゾイルクロリド、ｏ−メトキシベンゾイルクロリド、
ｍ−メトキシベンゾイルクロリド、ｐ−メトキシベンゾ
イルクロリド、ｏ−クロロベンゾイルクロリド、ｏ−ブ
ロモベンゾイルクロリド、ｏ−フルオロベンゾイルクロ
リド、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、ｐ
−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、ｏ−ニトロ
ベンゾイルクロリド、ｍ−シアノベンゾイルクロリド、
ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリ
ドなどが挙げられるが、例えば、東京化成社、アルドリ
ッチ社等より市販されており、利用することが簡便であ
る。

【００２２】式（２）の化合物と式（３）の化合物との
反応は、従来知られたアミド化の手法を用いて実施でき
る。典型的には、式（２）の化合物と式（３）の化合物
とを不活性媒体中で反応させればよく、不活性媒体とし
ては、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどが例として挙げられる。式
（２）の化合物に対し式（３）の化合物を、通常０．１
〜１０当量、特に好ましくは１〜２当量用いればよい。
不活性媒体は、適宜の量を選択すればよいが、式（２）
の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。反応は、
典型的には、室温付近で行うことができる。反応の終了
は、原料の消失をもって知ることができるが、通常１時
間から３日間で終了する。

【００２３】式（２）の化合物と式（３）の化合物との
反応において、塩基を存在せしめることがさらに好まし
く、またその塩基が上記不活性媒体を兼ねていてもよ
い。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、
４−メチルモルホリン等の有機塩基もしくは、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基等が例示される。用いる塩基の量は、通常、式
（３）の酸誘導体と当量もしくは１．５当量程度の少過
剰量用いることが好ましい。

【００２４】また式（３）の化合物のＸがＯＨである場
合には、式（２）の化合物との反応に際して、酸活性化
剤を用いることが好ましく、その酸活性化剤としては、
イソブチルクロロホルメートの他に、エチルクロロホル
メート、メチルクロロホルメート、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げら
れる。

【００２５】例えば、酸活性化剤として、イソブチルク
ロロホルメート、エチルクロロホルメート、メチルクロ
ロホルメートなどのクロロ蟻酸エステル類を用いる場合
は、安息香酸、ｐ−メトキシベンゾイックアシッドなど
の活性化を必要とする酸である式（３）の化合物と、イ
ソブチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、
メチルクロロホルメートなどのクロロ蟻酸エステル類と
を、通常、塩基の存在下、不活性媒体中で反応させるこ
とによって式（３）の化合物の活性化ができる。その塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチル
モルホリン等の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が例示
される。上記塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。
反応に用いる上記の酸活性化剤は、式（３）の化合物の
１〜５当量、特に好ましくは１〜１．５当量用いて反応
させる。反応に用いる塩基の量は、上記の酸活性化剤の
１〜２当量、特に好ましくは１〜１．５当量用いる。不
活性媒体は、前述と同様に、反応において不活性な媒体
であれば使用可能である。不活性媒体の量は、適宜の量
を選択すればよいが、反応に用いる酸の５〜１００倍の
用量が例示される。反応は、典型的には室温付近で行う
ことができるが、特に好ましくは、−２５℃から５℃程
度の低温下で行うのが良い。反応の終了は、原料の消失
をもって知ることができるが、通常１５分から２時間で
完了する。酸活性化剤で活性化された酸誘導体は、反応
系から取り出しても、取り出さなくてもよいが、通常取
り出さずに、そのまま式（２）の化合物との反応に用い
ることができる。

【００２６】斯くして式（４）の化合物が得られ、式
（４）の化合物のＲ１１がアミノ基の保護基である場合
には、さらにその脱離が必要となる。式（４）の化合物
は反応物中から精製しても精製しなくともよいが、例え
ばシリカゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラフ
ィー等の公知の精製法により精製することが好ましい。
その保護基の脱離は、保護基として選ばれた基により、
公知の適当な手法を選択すればよく、例えば、保護基が
ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等で有る場合に
は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸に接触させ
ることによって脱保護される。用いる酸の量は、通常１
当量以上であればよいが、好ましくは、１〜１００当量
の用量が例示される。このとき、酸を溶媒で希釈して用
いることができる。希釈する溶媒として、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、水などを例としてあげることができ
る。反応は、典型的には、−２５℃から４０℃までの温
度、特に好ましくは、０℃付近で行うことができる。反
応の終了は、原料の消失をもって知るか、もしくは、目
的物が多く生成したときに停止することができるが、通
常１時間から２４時間で終了する。

【００２７】また保護基が、ベンジルオキシカルボニル
基（Ｃｂｚ基）、ベンジル基等である場合には、パラジ
ウム黒、パラジウム−活性炭、酸化白金などの触媒存在
下、水素ガスと接触させることによって脱保護される。
このとき、用いる溶媒としてジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、水などを例としてあげることができる。反応
は、典型的には、冷却条件乃至加熱条件下、特に好まし
くは、室温付近で行うことができる。反応の終了は、原
料の消失をもって知るか、もしくは、目的物が多く生成
したときに停止することができるが、通常１時間から３
日間で終了する。

【００２８】また保護基が、ベンジルオキシカルボニル
基（Ｃｂｚ基）等である場合には、臭化水素酸の酢酸溶
液、もしくは、トリフルオロ酢酸溶液、または、塩化ア
ルミニウム、三臭化ホウ素等によって脱保護される。用
いる酸の量は、通常１当量以上であるが、好ましくは、
１〜１００当量の用量が例示される。このとき、酸を溶
媒で希釈して用いることができる。希釈する溶媒とし
て、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどを例としてあげることができ
る。また、反応中に生成するベンジルカチオンのスカベ
ンジャーとしてアニソール、チオアニソールなどを反応
液中に共存させることが好ましい。用いるスカベンジャ
ーの量としては、通常１当量以上であるが、好ましく
は、１〜１００当量の用量が例示される。反応は、典型
的には、冷却条件乃至加熱条件下、特に好ましくは、０
℃から室温付近で行うことができる。反応の終了は、原
料の消失をもって知るか、もしくは、目的物が多く生成
したときに停止することができるが、通常１時間から３
日間で終了する。

【００２９】また保護基が、９−フルオレニルオキシカ
ルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル基、メ
トキシカルボニル基、アセチル基等である場合には、モ
ルフォリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム等の無機塩
基により脱保護される。斯くして式（１）のＲ１が水素
原子である化合物が得られる。さらに、この化合物から
Ｒ１が低級アルキル基である化合物を得る場合には、式
（１）のＲ１が水素原子である化合物を、後述のアルキ
ル化試薬により低級アルキル基を導入し、式（１）のＲ
１が低級アルキル基である化合物となすこともできる。

【００３０】一方、式（２）の化合物は、例えば、以下
の方法により調製される。すなわち、式（５）

【００３１】

【化１１】

【００３２】（式中、Ｒ１１及びｎは前記と同じ意味を
示す。）で表される化合物を、還元することにより調製
できる。すなわち、式（５）の化合物に対して触媒量、
典型的には、式（５）の化合物の１重量％〜２０重量
％、特に好ましくは、５重量％〜１０重量％のパラジウ
ム−活性炭を用い、水素ガスを添加する。パラジウム−
活性炭としては、市販のパラジウム−活性炭を用いるこ
とができるが、典型的には、５％パラジウム−活性炭ま
たは、１０％パラジウム−活性炭を用いる。その他の方
法として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウムなどを使用して還元することもできる。還元
反応は、通常、不活性媒体中で行えばよく、不活性媒体
としては、反応に不活性で有ればよく、例えば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールま
たは水等を用いることができる。不活性媒体の量は、適
宜の量を選択すればよいが、式（５）の化合物の５〜１
００倍の用量が例示される。反応は、通常、冷却条件乃
至加熱条件下で行えばよく、特に好ましくは、室温付近
で行うことができる。反応時間は、原料の消失をもって
反応の終了を知ることができるが、通常３０分間から３
日間までに終了する。式（５）の化合物のＲ１１におい
て、アミノ基の保護基の種類によっては、上記の還元に
際してその脱離反応が起こるので、脱離反応を起こさな
い保護基を選択するかまたは再度保護基を導入すればよ
い。

【００３３】さらに、式（５）の化合物は、例えば、式
（６）

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中、Ｒ１１及びｎは前記と同じ意味を
示し、Ｘ１は脱離基を示す。）で表される化合物と、ア
ジド化試薬と反応させることによって得られる。脱離基
Ｘ１とは、アジド化試薬との間でアジド基に置換される
基を意味し、例えば、塩素原子、臭素原子などのハロゲ
ン原子または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基などが例示される。

【００３６】アジド化試薬は、アジ化ナトリウム、アジ
化リチウムなどが例示される。アジド化試薬は、式
（６）の化合物に対して、１〜１０当量、とくに好まし
くは、１〜３当量用いればよい。反応は、通常、不活性
媒体中で行えばよく、不活性媒体としては、反応に不活
性で有ればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム、塩化メチレンなどがあげられる
が、ジメチルホルムアミドが、良い結果を与える。不活
性媒体の量は、適宜の量を選択すればよいが、式（６）
の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。反応は、
通常、冷却条件乃至加熱条件下で行えばよく、特に好ま
しくは、加熱条件下で行うとよい。反応時間は、原料の
消失をもって反応の終了を知ることができるが、通常１
時間から２４時間までに完了する。

【００３７】式（６）のＸ１がメタンスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等である場合は、
例えば、式（７）

【００３８】

【化１３】

【００３９】（式中、Ｒ１１及びｎは前記と同じ。）で
表される化合物と、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニックアンヒドリド、メタンスルホ
ニルクロリドなどのスルホニル化試薬と反応させること
によって得られる。これらのスルホニル化試薬は、式
（７）の化合物に対して、１〜１０当量、とくに好まし
くは、１〜１．５当量用いればよい。反応においては、
塩基を存在せしめることが好ましく、その塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリ
ン等の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基等が例示され
る。用いる塩基の量は、スルホニル化試薬と当量もしく
は１．５当量までの少過剰量用いることが好ましい。反
応は、通常、不活性媒体中で行えばよく、不活性媒体と
しては、反応に不活性で有れば使用可能である。すなわ
ち、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどを例としてあげることができ
る。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよいが、
式（７）の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。
反応は、通常−２５℃から４０℃、特に好ましくは、室
温付近で行うことができる。反応の終了は、原料の消失
をもって知ることができるが、通常１時間から２４時間
で完了する。

【００４０】また、式（６）のＸ１が塩素原子、臭素原
子などのハロゲン原子である場合は、式（７）の化合物
と、ハロゲン含有化合物を、トリフェニールホスフィン
などのホスフィン化合物及びジエチルアゾジカルボキシ
レートなどのアゾ化合物存在下に反応させることによっ
て得られる。ハロゲン含有化合物としては、四塩化炭素
または四臭化炭素等が例示される。ハロゲン含有化合物
の量は、式（７）の化合物に対して、１当量以上用いれ
ばよいが、通常１０当量以上であってもよい。トリフェ
ニールホスフィンなどのホスフィン化合物及びジエチル
アゾジカルボキシレートなどのアゾ化合物は、式（７）
の化合物に対して、１〜１０当量、特に好ましくは、１
〜３当量用いればよい。反応は、通常、不活性媒体中で
行ってもよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどが例示される。また不活性媒体の代わりに、ハロ
ゲン含有化合物を用いても好ましい。不活性媒体の量
は、適宜の量を選択すればよいが、式（７）の化合物の
５〜１００倍の用量が例示される。反応は、通常、冷却
条件乃至加熱条件下で行えばよく、特に好ましくは、室
温付近で行うことができる。反応時間は、原料の消失を
もって反応の終了を知ることができるが、通常３０分間
から１日間までに完了する。

【００４１】式（７）の化合物は、従来知られた手法を
用いて得ることができる。例えば、式（７）のＲ１１が
低級アルキル基である場合、式（８）

【００４２】

【化１４】

【００４３】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す。）で
表される化合物を、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ
化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化メチルなどのア
ルキル化試薬により低級アルキル基を導入することによ
って得られる。これらのアルキル化試薬は、式（８）の
化合物に対して、１〜１０当量、特に好ましくは、１〜
３当量用いればよい。反応においては、塩基を存在せし
めることが好ましく、その塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の有機塩基も
しくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基等が挙げられる。反応は、通常、
不活性媒体中で行ってもよく、例えば、クロロホルム、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどを例として挙げることができ
る。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよいが、
式（８）の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。
反応は、典型的には、−２５℃から４０℃、特に好まし
くは、室温付近で行うことができる。反応の終了は、原
料の消失をもって知ることができるが、通常１時間から
３日間で終了する。

【００４４】式（７）のＲ１１が低級アルキル基である
場合に、式（７）の化合物を得る他の方法としては、例
えば、前述の化合物を、ホルムアルデヒド水溶液、ホル
ムアルデヒドのアルコール溶液、アセトアルデヒド等の
アルデヒド試薬と反応させ、水素化ホウ素ナトリウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により、還元
的にアルキル化することによって得られる。反応に用い
るアルデヒド試薬の量は、式（８）の化合物に対して、
１〜１０当量、とくに好ましくは、１〜３当量用いれば
よい。反応に用いる還元剤の量は、式（８）の化合物に
対して、１〜１０当量、特に好ましくは、１〜３当量用
いればよい。反応は、通常、不活性媒体中で行い、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノールなどを例として挙げることができる。不
活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよいが、式
（８）の化合物の５〜１００倍の用量が例示される。反
応は、典型的には、−２５℃から４０℃、特に好ましく
は、室温付近で行うことができる。反応の終了は、原料
の消失をもって知ることができるが、通常１時間から３
日間で完了する。

【００４５】また、式（７）のＲ１１がアミノ基の保護
基である場合、式（８）の化合物を、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）、ベンジルオキシカルボニ
ルクロリド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチル
クロロホルメート（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）などの保護試薬と
反応させることによって得られる。これらの保護試薬
は、式（８）の化合物に対して、１〜１０当量、とくに
好ましくは、１〜３当量用いればよい。反応において
は、塩基を存在せしめることが好ましく、その塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホ
リン等の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応さ
せることによって実施される。反応は、通常、不活性媒
体中で行ってもよく、例えば、クロロホルム、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどを例
として挙げることができる。不活性媒体の量は、適宜の
量を選択すればよいが、式（８）の化合物の５〜１００
倍の用量が例示される。反応は、典型的には、−２５℃
から４０℃、特に好ましくは、室温付近で行うことがで
きる。反応の終了は、原料の消失をもって知ることがで
きるが、通常１時間から２４時間で完了する。

【００４６】式（８）の化合物は、従来知られた手法を
用いて得ることができる。例えば、式（９）

【００４７】

【化１５】

【００４８】（式中、Ｘ１は前記と同じ意味を示す。）
からなる化合物を、２−アミノエタノール、３−アミノ
−１−プロパノール、４−アミノ−１−ブタノール、５
−アミノ−１−ペンタノール、６−アミノ−１−ヘキサ
ノールなどのアミノアルコールと反応させ、式（８）の
化合物を得る。反応に用いるアミノアルコールは、式
（９）の化合物に対して、通常１当量以上あればよく、
特に好ましくは、３〜５当量用いればよい。反応は、通
常、不活性媒体中で行ってもよい。反応においては、塩
基を存在せしめることが好ましく、その塩基としては、
トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等
の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応させるこ
とによって実施される。上記塩基は、不活性媒体を兼ね
ていてもよい。塩基または不活性媒体の代わりに、上記
アミノアルコールを用いてもよい。

【００４９】不活性媒体としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ルなどが例として挙げられる。不活性媒体の量は、適宜
の量を選択すればよいが、式（９）の化合物の５〜１０
０倍の用量が例示される。反応は、典型的には、冷却条
件乃至加熱条件下で行えばよく、特に好ましくは、加熱
条件下で行うとよい。反応の終了は、原料の消失をもっ
て知ることができるが、通常３時間から２日間で完了す
る。

【００５０】このような式（９）の化合物を得るための
方法は、薬学雑誌８８（５），５０３−５１２（１９６
８）、または特開平３−１８８０７７号公報に記載され
ている。これらの方法に準じて、式（９）の化合物は、
市販の２−アリルフェノールから合成することが出来
る。

【００５１】式（２）の化合物を得る他の方法として
は、例えば、以下の方法がある。すなわち、式（１０）

【００５２】

【化１６】

【００５３】（式中、＊、ｎ、Ｒ１１は前記と同じ意味
を示す。）からなる化合物を、ヒドラジン試薬と反応さ
せ、フタルイミド基を除去することにより得られる。す
なわち、式（１０）の化合物に対して、１〜１０当量、
特に好ましくは、１〜３当量の無水ヒドラジン、１００
％包水ヒドラジン、８０％ヒドラジン水などのヒドラジ
ン試薬と反応させる。反応は、通常、不活性媒体中で行
えばよく、不活性媒体としては、反応に不活性で有れば
よく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノールまたは水等を用いることが
できる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよい
が、式（１０）の化合物の５〜１００倍の用量が例示さ
れる。反応は、通常、冷却条件乃至加熱条件下で行えば
よく、特に好ましくは、室温付近で行うことができる。
反応時間は、原料の消失をもって反応の終了を知ること
ができるが、通常３０分間から３日間までに終了する。

【００５４】式（１０）の化合物は、例えば、式（１
１）

【００５５】

【化１７】

【００５６】（式中Ｒ１１は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物と、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタル
イミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、Ｎ
−（４−ブロモブチル）フタルイミド等のイミド試薬と
反応させることによって得られる。反応に用いるイミド
試薬は、従来知られた手法を用いて得ることもできる
が、例えば、東京化成社、アルドリッチ社等より市販さ
れており、利用することが簡便である。反応に用いるイ
ミド試薬は、式（１１）の化合物に対して、通常１当量
以上あればよく、特に好ましくは、１〜５当量用いれば
よい。反応は、通常、不活性媒体中で行い、不活性媒体
としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリルなどが例として挙げら
れる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよい
が、式（１１）の化合物の５〜１００倍の用量が例示さ
れる。反応は、典型的には、冷却条件乃至加熱条件下で
行えばよく、特に好ましくは、加熱条件下で行うとよ
い。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができ
るが、通常３時間から２日間で完了する。反応において
は、塩基を存在せしめることが好ましく、その塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホ
リン等の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応さ
せることによって実施される。上記塩基は、不活性媒体
を兼ねていてもよい。

【００５７】式（１１）の化合物は、例えば、前述の式
（９）で表される化合物と、ベンジルアミン、４−メト
キシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミ
ン、ジフェニルメチルアミン、トリフェニールメチルア
ミン等のアミンと反応させることによって得られる。反
応に用いるアミンは、従来知られた手法を用いて得るこ
ともできるが、例えば、東京化成社、アルドリッチ社等
より市販されており、利用することが簡便である。反応
に用いるアミンは、式（９）の化合物に対して、通常１
当量以上あればよく、特に好ましくは、１〜５当量用い
ればよい。反応は、通常、不活性媒体中で行い、不活性
媒体としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、アセトニトリルなどが例として挙
げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すればよ
いが、式（９）の化合物の５〜１００倍の用量が例示さ
れる。反応は、典型的には、冷却条件乃至加熱条件下で
行えばよく、特に好ましくは、加熱条件下で行うとよ
い。反応の終了は、原料の消失をもって知ることができ
るが、通常３時間から２日間で完了する。反応において
は、塩基を存在せしめることが好ましく、その塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモルホ
リン等の有機塩基もしくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応さ
せることによって実施される。上記塩基は、不活性媒体
を兼ねていてもよい。塩基または不活性媒体の代わり
に、上記アミンを用いてもよい。

【００５８】以上のようにして式（２）の化合物を導く
ことが出来る。

【００５９】上記反応により得られる本発明の式（１）
の化合物は、反応物中から精製してもまた、精製しなく
ともよいが、例えばシリカゲルなどの担体を用いるカラ
ムクロマトグラフィー等の公知の精製法により精製する
ことが好ましい。本発明の式（１）の化合物は、酸付加
塩となすことができる。そのような塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、または、酢酸、
プロピオン酸、パラトルエンスルホン酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク
酸、リンゴ酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることが
できる。また、式（１）におけるＲ２の種類によって
は、ナトリウム塩、カリウム塩等の塩となすこともでき
る。

【００６０】これらの塩を式（１）の化合物から得るに
は、遊離塩基から塩を得る公知の方法によって製造する
ことができる。例えば本発明の式（１）の化合物に１当
量以上の塩酸／メタノール溶液を加えて塩酸塩を析出さ
せ、これを回収すればよい。塩が析出しがたい場合に
は、これにジエチルエーテルなどの媒体を加えて析出さ
せてもよい。

【００６１】式（１）の化合物は、不斉炭素を有してお
り、ラセミ体もしくは、光学活性体として存在する。式
（１）の化合物は、これらラセミ体もしくは、光学活性
体を包括する意図がある。特定の光学活性体は、従来知
られたとおりに、キラル静止相でのクロマトグラフィー
や、キラル塩形成とその後の選択的結晶化による分離を
経由する分割、または立体選択的エステラーゼを使用す
る酵素的加水分解のような手法によって分離、回収でき
る。また、光学活性な出発原料から誘導することもでき
る。

【００６２】斯くして得られた本発明の新規な２，３−
ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩は、５−ＨＴ
１Ａレセプターに作用し、もって、セロトニン神経系関
連疾患治療剤となすことができる。本発明でセロトニン
神経系関連疾患とは、セロトニンが関与する神経系の疾
患を意味し、具体的には、不安、うつ、摂食障害、高血
圧、嘔吐（動揺病、宇宙酔い、めまい、薬物誘発嘔吐等
を含む）等が挙げられる。実施例に示される通り、式
（１）における好ましい例を挙げると、次の通りであ
る。ｎは４であることが好ましい。Ｒ１は水素原子であ
ること、あるいはメチル基またはエチル基であることが
好ましい。ｎが４であり、かつ、Ａがカルボニル基であ
ることも好ましい。ｎが４であり、かつ、Ｒ２が水素原
子またはフッ素原子の組み合わせまたはｎが４であり、
かつ、Ｒ２がハロゲンで置換されても良い低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、
塩素原子または臭素原子でり、そのＲ２の結合位置が３
位である組み合わせが好ましい。また、ｎが４であり、
かつ、Ｒ２がメチル基またはメトキシ基であることが好
ましい。また、実施例に挙げられた化合物が好ましく、
とりわけ（−）−２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）
ブチル｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
またはその塩が挙げられる。

【００６３】このようなセロトニン神経系関連疾患治療
剤を調製するには、式（１）の化合物または、それらの
塩と薬学的に許容される医薬担体とを組み合わせ、公知
方法により経口もしくは非経口投与用に製剤化すればよ
い。上記製剤化のための剤型としては、注射剤、点滴
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げら
れるが、その製造のためには、これらの製剤に応じた薬
学的に許容される各種医薬担体などを用いることができ
る。

【００６４】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの崩壊剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、
ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤を用いることができる。また、本
発明の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤としても使用することができる。

【００６５】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。更に必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張剤、無痛化剤などを加えて
もよい。本発明のセロトニン神経経関連疾患治療剤は、
経口もしくは非経口により投与することができるが、非
経口投与としては、筋肉内注射、静脈内注射等による投
与や経皮、経鼻、経膣等の投与が例示される。

【００６６】本発明のセロトニン神経経関連疾患治療剤
の投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状な
どによって異なるが、一般には成人１日あたり、式
（１）の化合物として、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ
程度とすればよい。

【００６７】

【作用】次に本発明化合物について、その薬理作用を検
討した結果を示す。 １．セロトニン１Ａ受容体に対する親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
×ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。 （Ｂ）３Ｈ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテ
トラリン（３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能の測定方
法 上記で調製したラット海馬膜画分（約０．１〜０．２ｍ
ｇ蛋白量）と３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）及びパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度０．０１ｍＭ）を３０℃で３０分間反応
させた後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸
引濾過することにより反応を停止させ、フィルターに吸
着した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記
組成にセロトニン（最終濃度０．０１ｍＭ）を加えて同
様に反応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）
とした。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の
検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００６８】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００６９】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度
まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数
値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小２乗法
にて曲線を引き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する
濃度）を求めた。Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【００７０】

【００７１】 ［Ｌ］；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ） Ｋｄ ；放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す
濃度（０．７１７４ｎＭ） ＩＣ５０；受容体と放射性リガンドとの結合を５０％阻
害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、あらかじめ塩酸塩とした
ものを用いた。 −実験結果−

【００７２】

【表１】

【００７３】２．動物実験（抗嘔吐作用評価） −実験方法− 実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物と
して知られている（生体の科学、４２、５３８（１９９
０））。スンクスは単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し、最終的に
嘔吐を引き起こす。また、シスプラチンなどの薬物を投
与すると嘔吐を引き起こすことも知られている。

【００７４】スンクスに、被検体化合物を腹腔内投与
し、その３０分後に振幅４ｃｍ、頻度１Ｈｚの加速度刺
激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。 −実験結果−

【００７５】

【表２】

【００７６】従って、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物
誘発嘔吐抑制剤などとしても有用である。

【００７７】 ３．アドレナリンα１受容体に対する親和性 −実験方法− （Ａ）ラットアドレナリンα１受容体の膜標品の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭで
大脳皮質を分離した。摘出した大脳皮質は、−８０℃で
１昼夜以上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっ
くりと解凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）を加えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネ
ートを遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈
渣を上記緩衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝
液で再懸濁して、アドレナリンα１受容体の膜標品とし
た。

【００７８】 （Ｂ）３Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法 上記で調製したラットアドレナリンα１受容体の膜標品
と３Ｈ−プラゾシン（ニューイングランド・ニュークレ
ア社製、ＮＥＮ）（最終濃度０．２ｎＭ）及びアスコル
ビン酸（最終濃度０．００５％）とを全量１ｍｌとし２
５℃で３０分間反応させた。反応液をワットマンＧＦ／
Ｃフィルターで吸引濾過し、濾紙を５０ｍＭトリス・塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄し、バイアル
瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能を測定して、
得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組成に
さらにプラゾシン（最終濃度１００ｎＭ）を加えて同様
に反応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）と
した。プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検
体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００７９】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００８０】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度
まで）における結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数
値、縦軸に結合阻害率をプロットし、非線形最小２乗法
にて曲線を引き、各検体のＩＣ_５０値（５０％結合する
濃度）を求めた。Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【００８１】 ［Ｌ］；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ） Ｋｄ ；放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す
濃度（０．１３３ｎＭ） ＩＣ_５０；受容体と放射性リガンドとの結合を５０％阻
害する薬物濃度 なお、検体とする各化合物は、あらかじめ塩酸塩とした
ものを用いた。 −実験結果−

【００８２】

【表３】

【００８３】４．抗うつ作用（ラット強制水泳） ラットを水槽に入れるとそこから逃れようと必死にもが
く（強制水泳）、しかし逃れられないと判断すると泳ぐ
のをやめ不動の状態に陥る。ところが、抗うつ薬を投与
すると逃れようと泳ぐ動作が増強され、逆に不動状態が
短縮されることが知られている。また、薬物による強制
水泳による不動時間の短縮と臨床的な抗うつ作用が良く
相関するため、抗うつ薬の開発においてラット強制水泳
は最も信頼できるスクリーニング法である。実験にはウ
イスター系雄性ラットを用い、実施例１、１７、１８の
本発明化合物（塩酸塩）を経口投与し、その３０分後に
ラットを水槽に入れ６分間の行動を観察し、その間の不
動時間を測定した。

【００８４】下記の表４に示したように、実施例１、１
７、１８の本発明化合物（塩酸塩）（３０、６０ｍｇ／
ｋｇ）は著明にラット不動時間を短縮し、抗うつ作用が
認められた。

【００８５】

【表４】

【００８６】５．毒性試験 式（１）の化合物は低毒性であった。（例えば、実施例
１の化合物は、マウスにおいて、１００ｍｇ／ｋｇ
ｉ．ｐ．投与で死亡しなかった。）

【００８７】

【発明の効果】上記の結果のとおり、本発明の式（１）
の化合物及びその塩は、セロトニン１Ａ受容体に対し高
い親和性を示し、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改善
剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、
抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）などのセ
ロトニン神経系関連疾患治療剤として有用である。

【００８８】本発明の式（１）の化合物は、セロトニン
１Ａ受容体に対し高い親和性を示すのに対して、アドレ
ナリンα１受容体に対する親和性が低く、選択的な作用
を示すことが確認された。

【００８９】

【発明の実施の態様】以下、参考例および実施例により
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。後記の表５に参考例および実施
例の化合物の置換基を、その核磁気共鳴スペクトル、お
よび質量分析の結果を表６〜表１８に示す。 参考例１ ２−（Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−アセトキシアリルベンゼンの合成 ２−アリルフェノール１．３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）をピ
リジン６．５ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、ジメチル
アミノピリジン２４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、アセチル
クロリド１．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム５０ｍｌを加
えて、飽和炭酸水素ナトリウム水５０ｍｌ、水５０ｍ
ｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホ
ワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣を減圧蒸留（７８〜８０℃／４ｍｍＨｇ）し、
表題化合物１．６４ｇを無色の油状物として得た。収率
９３％

【００９０】工程Ｂ ３−（２−アセトキシフェニー
ル）−１，２−ジブロモプロパンの合成 工程Ａで調製された、２−アセトキシアリルベンゼン５
８０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、臭素０．１６ｍｌ（３．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌した後、ク
ロロホルム２０ｍｌを加えて、亜硫酸水素ナトリウム水
２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、
クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水
し、減圧下濃縮して、表題化合物０．９３ｇを無色の油
状物として得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず
次の反応に用いた。収率９２％

【００９１】工程Ｃ ２−ブロモメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランの合成 工程Ｂで調製された、３−（２−アセトキシフェニー
ル）−１，２−ジブロモプロパン３４０ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、０℃に冷やし
て、１規定のナトリウムエトキシドのエタノール溶液
１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０
℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌを加え
て、１０％クエン酸水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩
水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１
ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル
＝３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１４０ｍｇ
を無色の油状物として得た。収率６６％

【００９２】工程Ｄ ２−（Ｎ−（４−ヒドロキシブチ
ル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ｃと同様の方法で調製された、２−ブロモメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン４３０ｍｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶かし、４−アミノ−
１−ブタノール０．９２ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）と炭
酸カリウム５５０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えて、８
０℃で８時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌを加え
て、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、
飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワッ
トマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホル
ム：メタノール：濃アンモニア水＝１０：１：０．１の
混合溶媒で溶出し、表題化合物３００ｍｇを淡黄色の油
状物として得た。収率６７％

【００９３】工程Ｅ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル））アミノメチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ｄで調製された、２−（Ｎ−（４−ヒドロキシブチ
ル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン２２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍ
ｌに溶かし、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１
５ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、ジターシャリーブトキシカ
ルボニル無水物２４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温で２時間攪拌した後、クロロホルム２
０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、
水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホル
ム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ク
ロロホルムで溶出し、表題化合物３０６ｍｇを無色の油
状物として得た。収率９５％

【００９４】工程Ｆ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（４−（４−メチルフェニールスルホニル
オキシ）ブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ｅで調製された、２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル））アミノメチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン３２２ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４ｍｌに溶かし、
０℃に冷やして、トリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．
０ｍｍｏｌ）、トシルクロライド３００ｍｇ（１．５８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一昼夜攪拌した
後、クロロホルム５０ｍｌを加えて、水５０ｍｌ、飽和
食塩水５０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマ
ン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａ
ｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１で溶出し、表題化合物４５９ｍｇを無色の油
状物として得た。収率９６％

【００９５】工程Ｇ ２−（Ｎ−（４−アジドブチル）
−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ｆで調製された、２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（４−（４−メチルフェニールスルフォニ
ルオキシ）ブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン１８４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、アジ化
ナトリウム１００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を４０℃で４時間攪拌した後、クロロホルム２０
ｍｌを加えて、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１で溶出
し、表題化合物１２０ｍｇを無色の油状物として得た。
収率８９％

【００９６】工程Ｈ ２−（Ｎ−（４−アミノブチル）
−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ｇで調製された、２−（Ｎ−（４−アジドブチル）
−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１１７ｍｇ（０．
３４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶かし、１０％パ
ラジウム活性炭１５ｍｇを加えた。反応液を水素雰囲気
下室温で一昼夜攪拌した後、反応液をセライトを通して
濾過し、少量のメタノールで洗って、瀘液を減圧下濃縮
し、表題化合物１０８ｍｇを無色透明の油状物として得
た。この化合物は、これ以上の精製を行わず、以下の実
施例１〜１６及び２７、２８に記載する化合物の反応に
用いた。収率１００％

【００９７】参考例２ ２−（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１の行程Ｃで調製された、２−ブロモメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン１．０７ｇ（５．００ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル１１ｍｌに溶かし、ベンジル
アミン１．６４ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウ
ム２．０７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で
８時間攪拌した後、クロロホルム１００ｍｌを加えて、
水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付
し、クロロホルムで溶出し、表題化合物８７３ｍｇを黄
色の油状物として得た。収率７３％

【００９８】工程Ｂ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
フタルイミドエチル））アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａで調製された、２−（Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル−２，３−ジヒドベンゾ［ｂ］フラン２．３９ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２４ｍｌに溶かし、
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド５．０８ｇ（２
０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．７６ｇ（２０．０
ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌した後、クロ
ロホルム１００ｍｌを加えて、水１００ｍｌ、飽和食塩
水１００ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン
１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物３．０８ｇ
を黄色の油状物として得た。収率７５％

【００９９】工程Ｃ ２−（Ｎ−（２−アミノエチル）
−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フランの合成 工程Ｂで調整された、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
フタルイミドエチル））アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン２．０６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン：エタノール＝９：１の混合溶媒２０ｍ
ｌに溶かし、０℃で１００％包水ヒドラジン０．２９ｍ
ｌ（６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した
後、クロロホルム５０ｍｌを加えて、水５０ｍｌ、飽和
食塩水５０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマ
ン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａ
ｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒
で溶出し、表題化合物１．１９ｇを黄色の油状物として
得た。収率８４％

【０１００】参考例３ ２−（Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル）ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合
成 工程Ａ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フタルイミド
プロピル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 参考例２の工程Ａで調製された、２−（Ｎ−ベンジル）
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン８
６４ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９ｍｌ
に溶かし、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
１．９４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．１
１ｇ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪
拌した後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、水２０ｍ
ｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホ
ワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化
合物１．４７ｇを黄色の油状物として得た。収率９８％

【０１０１】工程Ｂ ２−（Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａで調整された、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−
フタルイミドプロピル））アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン１．２８ｇ（３．００ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン：エタノール＝９：１の混合溶媒２
０ｍｌに溶かし、０℃で１００％包水ヒドラジン０．１
７ｍｌ（３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌
した後、クロロホルム５０ｍｌを加えて、水５０ｍｌ、
飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワッ
トマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、クロロホル
ム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の
混合溶媒で溶出し、表題化合物６７８ｍｇを黄色の油状
物として得た。収率７６％

【０１０２】実施例１ ２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミノブチル））アミノメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミノブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチル−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１２８ｍｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．３ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．０８ｍｌ
（０．６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド０．０６ｍｌ
（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃から徐々に
あげ、室温で一昼夜攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌ
を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合
物１５１ｍｇを無色の油状物として得た。収率８９％

【０１０３】工程Ｂ ２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミ
ノブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 上記行程Ａで調製された、２−（Ｎ−（４−ベンゾイル
アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１５
１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を０℃に冷やし、トリフル
オロ酢酸１．５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣を再び０℃に冷やして、ジエ
チルエーテル１２ｍｌを加えて２時間攪拌した。析出し
た固体をろ取し、少量のジエチルエーテルで洗った後、
クロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍ
ｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙
を通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物８９ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率７６％

【０１０４】実施例２ ２−（Ｎ−（４−ベンゼンスルホアミドブチル））アミ
ノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（４−ベンゼンスルホアミドブチ
ル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１２８ｍｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．３ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．０８ｍｌ
（０．６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド０．
０６ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で
一時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、飽
和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食
塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン
１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１６７ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率９１％

【０１０５】工程Ｂ ２−（Ｎ−（４−ベンゼンスルホ
アミドブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２−（Ｎ−（４−ベンゼンス
ルホアミドブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン１５６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を０℃に冷やし、
トリフルオロ酢酸１．６ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌
した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を再び０℃に冷やし
て、ジエチルエーテル１２ｍｌを加えて２時間攪拌し
た。析出した固体をろ取し、少量のジエチルエーテルで
洗った後、クロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食
塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン
１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物
１０９ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率８９％

【０１０６】実施例３ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−メチルベン
ゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−メ
チルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｏ−トルオイルクロリド（東京化
成社製）０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌ
を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合
物１９２ｍｇを無色の油状物として得た。収率８８％

【０１０７】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ブチル））アミ
ノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１９０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを加え、０℃で２
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１４１ｍｇを淡黄色
の油状物として得た。収率９７％

【０１０８】実施例４ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−メチルベン
ゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−メ
チルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−トルオイルクロリド（東京化
成社製）０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌ
を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合
物１７４ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率７９％

【０１０９】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−メチルベンゾイルアミノ）ブチル））アミ
ノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（３−メチルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１７０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．７ｍｌを加え、０℃で
１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１３４ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率１００％

【０１１０】実施例５ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−メチルベン
ゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−メ
チルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルオイルクロリド（東京化
成社製）０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を０℃で１．５時間攪拌した後、クロロホルム２０
ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水
２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム
層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題
化合物１９２ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率８
７％

【０１１１】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ブチル））アミ
ノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１９０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを加え、０℃で
１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５４ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率１００％

【０１１２】実施例６ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−メトキシベ
ンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−メ
トキシベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｏ−アニソイルクロリド（東京化
成社製）０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌ
を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題化合
物２１５ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率９４％

【０１１３】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ブチル））ア
ミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）ブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で
１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１６４ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率１００％

【０１１４】実施例７ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−メトキシベ
ンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−メ
トキシベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−アニソイルクロリド（アルド
リッチ社製）０．０８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を０℃で１．５時間攪拌した後、クロロホル
ム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物１９６ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率８６％

【０１１５】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ブチル））ア
ミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１９０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを加え、０℃で
１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５３ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率１００％

【０１１６】実施例８ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−メトキシベ
ンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−メ
トキシベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−アニソイルクロリド（アルド
リッチ社製）１０２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍ
ｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２
０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層
をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で溶出し、表題化合
物２０３ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率８９％

【０１１７】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ブチル））ア
ミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１９０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを加え、０℃で
１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１４８ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率１００％

【０１１８】実施例９ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−フルオロベ
ンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−フ
ルオロベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｏ−フルオロベンゾイルクロリド
（東京化成社製）０．０７ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を０℃で１．５時間攪拌した後、クロロホ
ルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０
ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、
減圧下濃縮し、表題化合物２１０ｍｇを淡黄色の油状物
として得た。収率９５％

【０１１９】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）ブチル））ア
ミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）ブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で２
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５０ｍｇを淡黄色
の油状物として得た。収率９７％

【０１２０】実施例１０ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−フルオロベ
ンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−フ
ルオロベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−フルオロベンゾイルクロリド
（東京化成社製）０．０７ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム
２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物２０９ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率９４％

【０１２１】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）ブチル））ア
ミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）ブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１９０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．９ｍｌを加え、０℃で２
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５３ｍｇを淡黄色
の油状物として得た。収率１００％

【０１２２】実施例１１ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−フルオロベ
ンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−フ
ルオロベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合
成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロベンゾイルクロリド
（東京化成社製）０．０７ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム
２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物１８７ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率８４％

【０１２３】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ブチル））ア
ミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ブチル）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１８０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸１．８ｍｌを加え、０℃で２
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１３６ｍｇを淡黄色
の油状物として得た。収率９７％

【０１２４】実施例１２ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−トリフルオ
ロメチルベンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベ
ンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−ト
リフルオロメチルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｏ−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリド（東京化成社製）０．０９ｍｌ（０．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、ク
ロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒
で溶出し、表題化合物２１３ｍｇを淡黄色の油状物とし
て得た。収率８７％

【０１２５】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ブ
チル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（２−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）
ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメ
チルベンゾ［ｂ］フラン２１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏ
ｌ）を０℃に冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加
え、０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１６６
ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率９９％

【０１２６】実施例１３ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−トリフルオ
ロメチルベンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベ
ンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−ト
リフルオロメチルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリド（東京化成社製）０．０９ｍｌ（０．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、ク
ロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒
で溶出し、表題化合物２０５ｍｇを淡黄色の油状物とし
て得た。収率８３％

【０１２７】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ブ
チル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）
ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメ
チルベンゾ［ｂ］フラン１９８ｍｇ（０．４０ｍｍｏ
ｌ）を０℃に冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加
え、０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５８
ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率１００％

【０１２８】実施例１４ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−トリフルオ
ロメチルベンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベ
ンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−ト
リフルオロメチルベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリド（東京化成社製）０．０９ｍｌ（０．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、ク
ロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒
で溶出し、表題化合物２０５ｍｇを淡黄色の油状物とし
て得た。収率８３％

【０１２９】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ブ
チル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）
ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメ
チルベンゾ［ｂ］フラン２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏ
ｌ）を０℃に冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加
え、０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５４
ｍｇを淡黄色の固体として得た。収率９６％

【０１３０】実施例１５ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−ニトロベン
ゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−ニ
トロベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロベンゾイルクロリド
（東京化成社製）１１１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２
０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、
水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホル
ム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題
化合物２００ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率８
５％

【０１３１】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ブチル））アミ
ノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で２
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１４１ｍｇを茶色の
固体として得た。収率９０％

【０１３２】実施例１６ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−シアノベン
ゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ａ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−シ
アノベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−シアノベンゾイルクロリド
（アルドリッチ社製）９９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム
２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物１９９ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率８８％

【０１３３】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−シアノベンゾイルアミノ）ブチル））アミ
ノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ
−（４−（３−シアノベンゾイルアミノ）ブチル）−Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フラン１９０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を０℃に
冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０℃で２
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１５３ｍｇを淡黄色
の油状物として得た。収率１００％

【０１３４】実施例１７ （＋）−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（ベンゾ
イルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フラ
ン・塩酸塩の合成 実施例１で得られた、２−（Ｎ−（４−（ベンゾイルア
ミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フラン４
４．２ｇ（１３６ｍｍｏｌ）をメタノール９１０ｍｌに
溶かし、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロベン
ゾイル）−α−フェニールグリシン（東京化成社製）４
７．１ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
６時間放置した後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥
した。この結晶をメタノールで二度再結晶化した。得ら
れた結晶２２．２ｇを０．５規定の水酸化ナトリウム水
溶液７０ｍｌに溶かし、クロロホルム１００ｍｌで二度
抽出した。クロロホルム層を水１００ｍｌ、飽和食塩水
１００ｍｌで洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣を２．７規定の塩酸メタ
ノール溶液に溶かし、減圧下濃縮し、析出した結晶を濾
過後、減圧下乾燥して、表題化合物１０．９ｇを白色結
晶として得た。 光学純度；９８．０％ ｅｅ（大阪曹達社製キラルセル
ＯＤ、カラム寸法；０．４６×２５ｃｍ、溶出溶媒；ヘ
キサン：エタノール＝９０：１０（０．１％トリエチル
アミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、検出波長
２７０ｎｍ）［α］Ｄ ５８．４（ｃ＝０．５，メタノ
ール）

【０１３５】実施例１８ （−）−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ＝（４−（ベンゾ
イルアミノ）ブチル）アミノメチル）ベンゾ［ｂ］フラ
ン・塩酸塩の合成 実施例１７の結晶化、再結晶化に用いた母液を全て集
め、減圧下濃縮し、１．０規定の水酸化ナトリウム水溶
液１２０ｍｌに溶かし、クロロホルム１００ｍｌで二度
抽出した。クロロホルム層を、水１００ｍｌ、飽和食塩
水１００ｍｌで洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通し
て脱水し、減圧下濃縮した。得られた淡黄色の油状物を
メタノール１．０４１に溶かし、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニールグリ
シン（アルドリッチ社製）３５．６ｇ（１０３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を室温で５時間放置した後、析出
した結晶を濾取し、減圧下乾燥した。この結晶をメタノ
ールで一度再結晶化した。得られた結晶２２．５ｇを
０．５規定の水酸化ナトリウム水溶液７０ｍｌに溶か
し、クロロホルム１００ｍｌで二度抽出した。クロロホ
ルム層を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄
後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃
縮した。残渣を２．０規定の塩酸メタノール溶液に溶か
し、減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥
して、表題化合物１１．２ｇを白色結晶として得た。 光学純度；９８．０％ ｅｅ（大阪曹達社製キラルセル
ＯＤ、カラム寸法；０．４６×２５ｃｍ、溶出溶媒；ヘ
キサン：エタノール＝９０：１０（０．１％トリエチル
アミン含有）、溶出速度：０．６ｍｌ／分、検出波長；
２７０ｎｍ）［α］Ｄ −６１．６（ｃ＝０．５，メ
タノール）

【０１３６】実施例１９ ２−（Ｎ−（２−ベンゾイルアミノエチル））アミノメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（２−ベンゾイルアミノエチル）−
Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 参考例２により調製された、２−（Ｎ−（２−アミノエ
チル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン１４１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、
トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）、
ベンゾイルクロリド０．０７ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホル
ム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物１９０ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率９８％

【０１３７】工程Ｂ ２−（Ｎ−（２−ベンゾイルアミ
ノエチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 工程Ａにより調製された、２−（Ｎ−（２−ベンゾイル
アミノエチル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１７９ｍｇ（０．４６ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、０℃に冷
やして、カルボベンゾキシクロリドのトルエン溶液（東
京化成社製）０．８２ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を４０℃で６時間攪拌した後、クロロホルム
２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、２−（Ｎ−（２−ベンゾイルアミノエチル）−Ｎ−
カルボベンゾキシ）アミノメチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］フラン１８３ｍｇを得た。

【０１３８】このうち１８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）
を酢酸０．５ｍｌに溶かし、アニソール０．０５ｍｌを
加え、０℃に冷やし、３０％臭化水素酸の酢酸溶液０．
９２ｍｌを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、
エーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取し、ク
ロロホルム２０ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮して、表題化合物１２９ｍｇを無色
の油状物として得た。収率９５％

【０１３９】実施例２０ ２−（Ｎ−（２−（３−メチルベンゾイルアミノ）エチ
ル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（３−メチル
ベンゾイルアミノ）エチル））アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例２により調製された、２−（Ｎ−（２−アミノエ
チル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン１４１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、
トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）、
ｍ−トルオイルクロリド０．０７９ｍｌ（０．６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、ク
ロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶
媒で溶出し、表題化合物１９５ｍｇを淡黄色の油状物と
して得た。収率９７％

【０１４０】行程Ｂ ２−（Ｎ−（２−（３−メチルベ
ンゾイルアミノ）エチル））アミノメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａにより調製された、２−（Ｎ−（２−（３−メチ
ルベンゾイルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンジル）アミノ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１９５ｍ
ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶
かし、０℃に冷やして、カルボベンゾキシクロリドのト
ルエン溶液（東京化成社製）０．８７ｍｌ（１．４６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で６時間攪拌した
後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナト
リウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで
洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通
して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，
１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合
溶媒で溶出し、２−（Ｎ−（２−（３−メチルベンゾイ
ルアミノ）エチル）−Ｎ−カルボベンゾキシ）アミノメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１９４ｍｇ
を得た。

【０１４１】得られた化合物２００ｍｇ（０．４５ｍｍ
ｏｌ）を酢酸０．８ｍｌに溶かし、アニソール０．０８
ｍｌを加え、０℃に冷やし、３０％臭化水素酸の酢酸溶
液１．４８ｍｌを加えた。反応液を室温で１時間攪拌し
た後、エーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取
し、クロロホルム２０ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナト
リウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで
洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通
して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，
１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１
の混合溶媒で溶出し、表題化合物１２２ｍｇを淡黄色の
油状物として得た。収率７８％

【０１４２】実施例２１ ２−（Ｎ−（２−（４−フルオロベンゾイル）アミノエ
チル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（４−フルオ
ロベンゾイルアミノ）エチル））アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例２により調製された、２−（Ｎ−（２−アミノエ
チル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン１４１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、
トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）、
４−フルオロベンゾイルクロリド０．０７１ｍｌ（０．
６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し
た後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８
５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１
の混合溶媒で溶出し、表題化合物１８９ｍｇを淡黄色の
油状物として得た。収率９３％

【０１４３】工程Ｂ ２−（Ｎ−（２−（４−フルオロ
ベンゾイルアミノ）エチル））アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａにより調製された、２−（Ｎ−（２−（４−フル
オロベンゾイルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１８０
ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに
溶かし、０℃に冷やして、カルボベンゾキシクロリドの
トルエン溶液（東京化成社製）０．８０ｍｌ（１．３５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で６時間攪拌した
後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナト
リウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで
洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通
して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，
１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合
溶媒で溶出し、２−（Ｎ−（２−（４−フルオロベンゾ
イルアミノ）エチル）−Ｎ−カルボベンゾキシ）アミノ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１７９ｍ
ｇを得た。

【０１４４】得られた化合物１７９ｍｇ（０．４０ｍｍ
ｏｌ）を酢酸０．７２ｍｌに溶かし、アニソール０．０
８ｍｌを加え、０℃に冷やし、３０％臭化水素酸の酢酸
溶液１．３３ｍｌを加えた。反応液を室温で１時間攪拌
した後、エーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾
取し、クロロホルム２０ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８
５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール：濃ア
ンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表
題化合物１２１ｍｇを無色の油状物として得た。収率８
５％

【０１４５】実施例２２ ２−（Ｎ−（３−ベンゾイルアミノプロピル））アミノ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（３−ベンゾイルアミノプロピル）
−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フランの合成 参考例３により調製された、２−（Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン４４５ｍｇ（１．５０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、０℃に冷やし
て、トリエチルアミン０．４２ｍｌ（３．００ｍｍｏ
ｌ）、ベンゾイルクロリド０．２１ｍｌ（１．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロ
ロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水
２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、
クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）
に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶
出し、表題化合物５５５ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率９２％

【０１４６】工程Ｂ ２−（Ｎ−（３−ベンゾイルアミ
ノプロピル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 工程Ａにより調製された、２−（Ｎ−（３−ベンゾイル
アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１８０ｍｇ（０．４５
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、０℃に
冷やして、カルボベンゾキシクロリドのトルエン溶液
（東京化成社製）０．８０ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応液を４０℃で４時間攪拌した後、クロロホ
ルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０
ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロ
ロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、クロロホルムで溶出し、２−（Ｎ−（３−ベンゾイ
ルアミノプロピル）−Ｎ−カルボベンゾキシ）アミノメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン２０３ｍｇ
を得た。

【０１４７】このうち１５２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）
を酢酸０．５ｍｌに溶かし、アニソール０．０５ｍｌを
加え、０℃に冷やし、３０％臭化水素酸の酢酸溶液０．
７５ｍｌを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、
エーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取し、ク
ロロホルム２０ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混
合溶媒で溶出し、表題化合物１０５ｍｇを淡黄色の油状
物として得た。収率９９％

【０１４８】実施例２３ ２−（Ｎ−（３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）プ
ロピル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（４−フルオ
ロベンゾイルアミノ）プロピル））アミノメチル−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 参考例３により調製された、２−（Ｎ−（３−アミノプ
ロピル）−Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン２２７ｍｇ（０．７６ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶かし、０℃に冷やし
て、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６２ｍｍｏ
ｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド０．１２ｍｌ
（０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間
攪拌した後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸
水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１の混合溶媒で溶出し、表題化合物３２１ｍｇを淡黄色
の油状物として得た。収率１００％

【０１４９】工程Ｂ ２−（Ｎ−（３−（４−フルオロ
ベンゾイルアミノ）プロピル））アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａにより調製された、２−（Ｎ−（３−（４−フル
オロベンゾイルアミノ）プロピル）−Ｎ−ベンジル）ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン２０
０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌ
に溶かし、０℃に冷やして、カルボベンゾキシクロリド
のトルエン溶液（東京化成社製）０．８５ｍｌ（１．４
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で２．５時間攪
拌した後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水
素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０
ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧下．５０ｍｍｏｌ）濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社
製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１の混合溶媒で溶出し、２−（Ｎ−（３
−（４−フルオロベンゾイルアミノ）プロピル）−Ｎ−
カルボベンゾキシ）アミノメチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］フラン１９４ｍｇを得た。

【０１５０】得られた化合物１９２ｍｇ（０．４２ｍｍ
ｏｌ）を酢酸０．５ｍｌに溶かし、アニソール０．０５
ｍｌを加え、０℃に冷やし、３０％臭化水素酸の酢酸溶
液０．９２ｍｌを加えた。反応液を室温で１時間攪拌し
た後、エーテル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取
し、クロロホルム２０ｍｌに溶かし、飽和炭酸水素ナト
リウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで
洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通
して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，
１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１
の混合溶媒で溶出し、表題化合物１２１ｍｇを淡黄色の
油状物として得た。収率７７％

【０１５１】実施例２４ ２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミノブチル）−Ｎ−メチ
ル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラ
ンの合成 実施例１により調製された２−（Ｎ−（４−ベンゾイル
アミノブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をメタ
ノール１．６ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、３７％ホ
ルムアルデヒド水溶液０．４０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）
を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した
後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、水２０ｍｌ、飽和
食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホムム層をホワットマ
ン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａ
ｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタ
ノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１３
９ｍｇを無色の油状物として得た。収率８２％

【０１５２】実施例２５ ２−（Ｎ−（４−ベンゾイルアミノブチル）−Ｎ−エチ
ル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラ
ンの合成 実施例１により調製された２−（Ｎ−（４−ベンゾイル
アミノブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル１．６ｍｌに溶かし、ヨウ化エチル０．０４
８ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１３８ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で一昼夜攪拌し
た後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、水２０ｍｌ、飽
和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワット
マン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、
Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メ
タノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１
４５ｍｇを淡黄色の油状物として得た。収率８２％

【０１５３】実施例２６ ２−（Ｎ−（３−ベンゾイルアミノプロピル）−Ｎ−メ
チル）アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 実施例２２により調製された２−（Ｎ−（３−ベンゾイ
ルアミノプロピル））アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン１６４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を
メタノール１．６ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、３７
％ホルムアルデヒド水溶液０．４０ｍｌ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム３５ｍｇ
（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した
後、クロロホルム２０ｍｌを加えて、水２０ｍｌ、飽和
食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマ
ン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａ
ｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタ
ノール＝３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物１２
８ｍｇを無色の油状物として得た。収率７２％

【０１５４】実施例２７ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（４−フルオロベ
ンゼンスルホニルアミノ）ブチル））アミノメチルベン
ゾ［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
クロリド（東京化成社製）１１７ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロ
ロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水
２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、
クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）
に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で溶
出し、表題化合物２０３ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率８５％

【０１５５】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（４−（４−フルオロベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル））アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン１９４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）
を０℃に冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、
０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
クロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍ
ｌで洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙
を通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１４８ｍｇ
を淡黄色の油状物として得た。収率９７％

【０１５６】実施例２８ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（３−ニトロベン
ゼンスルホニルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（４−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ランの合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６０ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶か
し、０℃に冷やして、トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリド（東京化成社製）１３３ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロ
ロホルム２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水
２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、
クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）
に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の混合溶媒で溶
出し、表題化合物１８０ｍｇを淡黄色の油状物として得
た。収率７１％

【０１５７】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（３−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル））アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（４−（３−ニトロベンゼンスルホニ
ルアミノ）ブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン１８０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を
０℃に冷やし、トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを加え、０
℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物１４３ｍｇを
淡黄色の油状物として得た。収率９９％

【０１５８】実施例２９ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ
ベンゾイルアミノ）ブチル））アミノメチルベンゾ
［ｂ］フランの合成 工程Ａ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（４−（２−アセトキシベンゾイルアミノ）ブチル））
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランの
合成 参考例１により調製された、２−（Ｎ−（４−アミノブ
チル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル））アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン６４０ｍｇ
（２．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７ｍｌに溶かし、
０℃に冷やして、トリエチルアミン０．４２ｍｌ（３．
０ｍｍｏｌ）、０−アセチルサリチロイルクロリド（ア
ルドリッチ社製）４９７ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム
２０ｍｌを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロ
ホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付
し、クロロホルムで溶出し、表題化合物７６０ｍｇを淡
黄色の油状物として得た。収率７９％

【０１５９】工程Ｂ ２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−
（４−（２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）ブチル））
アミノメチルベンゾ［ｂ］フランの合成 上記工程Ａで調製された、２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（４−（２−アセトキシベンゾイルア
ミノ）ブチル））アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フラン６００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール６ｍｌに溶かし、０℃に冷やして、１Ｎのナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液１．５ｍｌを加えた。
反応液を０℃で２時間攪拌した後、クロロホルム２０ｍ
ｌを加えて、飽和塩化アンモニウム水２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、クロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホ
ルムで溶出し、淡黄色の油状物を得た。この油状物を０
℃に冷やし、トリフルオロ酢酸４．８ｍｌを加え、０℃
で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロ
ロホルム２０ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで
洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通
して脱水し、減圧下濃縮し、表題化合物３３２ｍｇを白
色の泡状物質として得た。収率７９％

【０１６０】

【表５】

【０１６１】

【表６】

【０１６２】

【表７】

【０１６３】

【表８】

【０１６４】

【表９】

【０１６５】

【表１０】

【０１６６】

【表１１】

【０１６７】

【表１２】

【０１６８】

【表１３】

【０１６９】

【表１４】

【０１７０】

【表１５】

【０１７１】

【表１６】

【０１７２】

【表１７】

【０１７３】

【表１８】

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 307/81 A61K 31/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を；ｎは
   ２から６までの整数を；ＡはＣＯまたはＳＯ２を；Ｒ２
   は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて
   いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸
   基、ニトロ基もしくはシアノ基を；＊は不斉炭素をそれ
   ぞれ示す。）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン
   誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 請求項１における誘導体の中で、ｎが４
   である化合物からなる２，３−ジヒドロベンゾフラン誘
   導体またはその塩。
3. 【請求項３】 請求項１における誘導体の中で、Ｒ１が
   水素である化合物からなる２，３−ジヒドロベンゾフラ
   ン誘導体またはその塩。
4. 【請求項４】 請求項１における誘導体の中で、Ｒ１が
   メチル基またはエチル基である化合物からなる２，３−
   ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩。
5. 【請求項５】 請求項１における誘導体の中で、ｎが４
   であり、かつ、Ａがカルボニル基である化合物からなる
   ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩。
6. 【請求項６】 請求項１における誘導体の中で、ｎが４
   であり、かつ、Ｒ２が水素原子またはフッ素原子である
   化合物からなる２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体ま
   たはその塩。
7. 【請求項７】 請求項１における誘導体の中で、ｎが４
   であり、かつ、Ｒ２がハロゲンで置換されていてもよい
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ
   基、シアノ基、塩素原子または臭素原子であり、そのＲ
   ２の結合位置が３位である化合物からなる２，３−ジヒ
   ドロベンゾフラン誘導体またはその塩。
8. 【請求項８】 請求項１における誘導体の中で、ｎが４
   であり、かつ、Ｒ２がメチル基またはメトキシ基である
   化合物からなる２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体ま
   たはその塩。
9. 【請求項９】 （−）−２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルア
   ミノ）ブチル｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
   フランまたはその塩。
10. 【請求項１０】 下記の群より選ばれた化合物またはそ
    の塩。２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）ブチル｝ア
    ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ２−｛Ｎ−（４−ベンゼンスルホアミド）ブチル｝アミ
    ノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−メチルベン
    ゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−メトキシベ
    ンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（２−フルオロベ
    ンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−フルオロベ
    ンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（４−フルオロベ
    ンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 （＋）−２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）ブチル｝
    アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ２−｛Ｎ−（３−ベンゾイルアミノ）プロピル｝アミノ
    メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）ブチル−Ｎ−メチ
    ル｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランおよ
    び、 ２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）ブチル−Ｎ−エチ
    ル｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
11. 【請求項１１】 下記の群より選ばれた化合物またはそ
    の塩。 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（２−メチルベン
    ゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（４−メチルベン
    ゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（２−メトキシベ
    ンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（４−メトキシベ
    ンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（２−トリフルオ
    ロメチルベンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベ
    ンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−トリフルオ
    ロメチルベンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベ
    ンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（４−トリフルオ
    ロメチルベンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベ
    ンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−ニトロベン
    ゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−シアノベン
    ゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラン、 ２−｛４−（２−ベンゾイルアミノ）エチル｝アミノメ
    チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛２−（３−メチルベン
    ゾイルアミノ）エチル｝］アミノメチルベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛２−（４−フルオロベ
    ンゾイルアミノ）エチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛３−（４−フルオロベ
    ンゾイルアミノ）プロピル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン、 ２−｛Ｎ−（３−ベンゾイルアミノ）プロピル−Ｎ−メ
    チル｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（４−フルオロベ
    ンゼンスルホニルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベン
    ゾフラン、 ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（３−ニトロベン
    ゼンスルホニルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾ
    フランおよび ２，３−ジヒドロ−２−［Ｎ−｛４−（２−ヒドロキシ
    ベンゾイルアミノ）ブチル｝］アミノメチルベンゾフラ
    ン
12. 【請求項１２】 式（２） 【化２】 （式中、＊は不斉炭素を；ｎは２から６までの整数を；
    Ｒ１１はアミノ基の保護基または低級アルキル基をそれ
    ぞれ示す。）で表される化合物と、式（３） 【化３】 （式中、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子
    で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、水酸基、ニトロ基もしくはシアノ基を；ＡはＣＯ
    またはＳＯ２を；Ｘは脱離基をそれぞれ示す。）で表さ
    れる化合物を反応せしめ、式（４） 【化４】 （式中、Ｒ１１、Ｒ２、Ａ、＊及びｎは前記と同じ意味
    を示す。）で表される化合 物を生成し、Ｒ１１がアミ
    ノ基の保護基である場合には、その保護基を脱離して、
    式（１） 【化５】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、＊及びｎは前記と同じ意味を示
    す。）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
    またはその塩となすことを特徴とする２，３−ジヒドロ
    ベンゾフラン誘導体またはその塩の製造方法。
13. 【請求項１３】 請求項１２の製造法において、化合物
    が（−）−２−｛Ｎ−（４−ベンゾイルアミノ）ブチ
    ル｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランまた
    はその塩である請求項１２に記載の製造方法。
14. 【請求項１４】 式（１） 【化６】 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を；ｎは
    ２から６までの整数を；ＡはＣＯまたはＳＯ２を；Ｒ２
    は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて
    いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸
    基、ニトロ基もしくはシアノ基を；＊は不斉炭素をそれ
    ぞれ示す。）で表される２，３−ジヒドロベンゾフラン
    誘導体またはその塩を有効成分とする制吐のための、ま
    たは抗うつのための医薬組成物。
15. 【請求項１５】 請求項１４の制吐のための、または抗
    うつのための医薬組成物において、２，３−ジヒドロベ
    ンゾフラン誘導体またはその塩が、（−）−２−｛Ｎ−
    （４−ベンゾイルアミノ）ブチル｝アミノメチル−２，
    ３−ジヒドロベンゾフランまたはその塩である請求項１
    ４に記載の医薬組成物。