JP2923156B2

JP2923156B2 - 内用製剤

Info

Publication number: JP2923156B2
Application number: JP5001196A
Authority: JP
Inventors: 照夫伊藤; 征幸古谷; 信行清水
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1993-01-07
Filing date: 1993-01-07
Publication date: 1999-07-26
Anticipated expiration: 2014-07-26
Also published as: JPH06199666A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は中枢性筋弛緩剤として有
用な（±）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその光
学異性体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する安定な内用製剤を提供するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】（±）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはその光学異性体またはそれらの薬理学的に許容され
る塩は中枢性筋弛緩剤として頸肩腕症候群、腰背痛症等
の疾患に対し有用な化合物である（特開平３−１５７３
７５）。一般に、上記化合物の固形製剤化に際して、製
剤用の担体、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等の添加
物が使用される。また、内用液状製剤化に際して、精製
水、アルコール、単シロップ、保存剤等が使用される。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記３
−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チリル｝イソオキサゾールまたはその薬理学的に許容さ
れる塩の固形製剤化について検討を行った結果、汎用さ
れる添加物の使用により得られた錠剤を加温加湿条件下
に保存した場合、経時的に錠剤の着色および有効成分の
著しい分解を生じる等の問題が認められた。また、当業
者が通常行う造粒、製錠、コーティング等の製剤工程を
実施するごとに有効成分の分解が促進されることも判明
した。さらに、溶剤に対する有効成分の安定性が懸念さ
れたため精製水中での安定性を検討した結果極めて不安
定であることが判明した。

【０００４】本発明は、上記実情を踏まえ、（±）−３
−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブ
チリル｝イソオキサゾールまたはその光学異性体または
それらの薬理学的に許容される塩を有効成分としてなる
安定な内用製剤を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等はこれらの課
題を解決すべく種々研究を重ねた結果、植物油脂特にこ
れらの油脂中に存在する不飽和脂肪酸の二重結合を１部
分または全てを水素添加して得られる硬化油が製剤の安
定化に有効であることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は（±）−３−フェニル
−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イ
ソオキサゾールまたはそれらの薬理学的に許容される
塩、（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそれら
の薬理学的に許容される塩、（−）−３−フェニル−５
−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオ
キサゾールまたはそれらの薬理学的に許容される塩に、
植物油脂よりなる群から選択される少なくとも１種を主
な配合成分としてなることを特徴とする安定な内用製剤
を提供するものである。

【０００７】本発明の製剤の有効成分である３−フェニ
ル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝
イソオキサゾールまたはその薬理学的に許容される塩は
例えば特開平３−１５７３７５号公報記載の方法で製造
することができる。また、光学異性体はラセミ体より光
学活性スルホン酸を使用して光学分割することにより得
られる。

【０００８】本発明に使用される植物油脂とは食用に供
する植物性脂肪油であり、例えば大豆油等の乾性油、ゴ
マ油、ナタネ油等の半乾性油、落花生油等の不乾性油、
ヤシ油、パーム核油等の植物油脂等が挙げられ、好まし
くは大豆油、落花生油、ゴマ油、ナタネ油、ヤシ油、パ
ーム核油またはこれらの硬化油がよく、さらに好ましく
はこれらの植物性脂肪油中に存在する不飽和脂肪酸の二
重結合の、一部分または全てを水素添加して得られる硬
化油等がよい。

【０００９】固形製剤化または液状製剤化に際しては使
用する植物油脂の性状により適宜選択する必要があり、
例えば常温で固体の植物油脂は固形製剤に、常温で液体
のものは液状製剤に使用される。また、これらの植物油
脂の使用量としては特に制限はないが、好ましくは有効
成分に対して１〜１０倍量が良い。

【００１０】次に本発明の具体的な製剤例について説明
する。本発明において製剤化する剤形としては顆粒剤、
細粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤や懸濁剤等が挙
げられる。このうち固形製剤の製造方法としては例えば
有効成分に常温で固体の植物油脂をアルコール、塩化メ
チレン等の有機溶剤に適当量溶解したものを、スプレー
コーティング法、混練法等の当業者が通常行う方法で被
覆混合し、造粒する方法が挙げられる。また、有機溶剤
に有効成分と植物油脂を均一に溶解し、噴霧乾燥法また
は噴霧冷却法等により造粒してもよい。得られた造粒物
は乾燥し、溶媒除去を行う。ところが、有機溶剤使用に
よる環境問題や製剤中の残留溶媒、溶剤中での有効成分
の安定性等の問題からこれらの溶剤を使用しない造粒方
法が望まれる。このため、本発明では、加温し融解させ
た植物油脂中に有効成分を均一に混和し、徐冷すること
により有効成分を含有した固形物を得、必要に応じて粉
砕する溶融造粒法を採用することが好ましい。

【００１１】また、得られた造粒物は所望の粒子サイズ
に整粒され、顆粒剤、細粒剤または打錠用顆粒とする。
錠剤は前記のようにして得られた顆粒を打錠機で打錠す
ることにより調製できる。さらに必要に応じてステアリ
ン酸等の滑沢剤、乳糖等の賦形剤、カルボキシメチルセ
ルロース等の崩壊剤、レシチン等の界面活性剤などを適
宜添加することは何ら差し支えない。懸濁剤は、例えば
常温で液状の植物油脂に有効成分を適当な方法で懸濁し
全質を均等にする。さらに、経口投与しやすい剤形とす
るために、これを硬カプセル等に充填することも可能で
ある。

【００１２】

〔（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩の製造〕

１）（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルＬ−１０−
カンファ−スルホン酸塩特開平３−１５７３７５号公報に記載の方法により製造
した（±）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩１０ｇ
（０．０３ｍｏｌ）を水６０ｍｌおよび酢酸エチル７０
ｍｌの混合液に溶解した。この溶液に６％炭酸水素ナト
リウム水溶液７２ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪
拌した後、分液して有機層を得た。水層を再度酢酸エチ
ル６０ｍｌで抽出して得られた有機層を先に得た有機層
と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾別して得た濾液にＬ−１０−カンファ−スルホ
ン酸（［α］^２０ _Ｄ＝２１°（ｃ＝２，水））１４．
２ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌し溶
解させた。反応液を氷冷下、６時間攪拌して析出した結
晶を濾取し，酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して目的
とする（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルＬ−１０−
カンファ−スルホン酸塩を得た。収量９．５ｇ収率４２％融点１１５．８〜１１６．３℃ ［α］^２０ _Ｄ＝−１４．４°（ｃ＝０．５，エタノ−
ル）光学純度９８．７％ｅｅ２）（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ルＬ−１０−カン
ファ−スルホン酸塩９．４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を水
５４ｍｌおよび酢酸エチル５４ｍｌの混合液に溶解し、
１０％炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを滴下した。反応
液を１０分間攪拌した後、分液して有機層を得た。得ら
れた有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗
浄し、さらに水１５ｍｌで洗浄した。この有機層に、２
Ｎ塩酸２８ｍｌを加えて分液抽出して水層を得た。有機
層を再び２Ｎ塩酸１５ｍｌで抽出して得られた水層を先
に得た水層と合わせた。得られた水溶液にクロロホルム
１７．６ｍｌを加え抽出してクロロホルム層を得た。水
層を再度クロロホルム１７．６ｍｌで抽出して得られた
クロロホルム層を先に得たクロロホルム層と合わせた。
得られたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを濾別して得たクロロホルム溶液
に酢酸エチル１０６ｍｌを滴下した。この溶液を氷冷
下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチ
ルで洗浄して目的とする（＋）−３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾ−ル塩酸塩を得た。収量３．４ｇ収率８２％融点１５８〜１５９．５℃ ［α］^２０ _Ｄ＝＋２９°（ｃ＝０．５，水）光学純度９９．９％ｅｅ以上ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ_ＰＰＭ）；０．９９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９８〜
２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．２３（２Ｈ，
ｍ），２．７０〜２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７９〜
２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４
７〜３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６８〜３．７１（１
Ｈ，ｍ），３．８３〜３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３３
〜４．３８（１Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５０（３Ｈ，
ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８７〜７．９０（２
Ｈ，ｍ）元素分析（Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２・ＨＣｌ）計算値Ｃ：６４．５７，Ｈ：６．９２，Ｎ：８．３
７，Ｃｌ：１０．５９測定値Ｃ：６４．５１，Ｈ：６．９６，Ｎ：８．２
０，Ｃｌ：１０．４２

【００１３】実施例１硬化大豆油を６５゜Ｃで加温し融解させ、処方量の有効
成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール塩酸塩）を
高速攪拌機を用いて均一に混和し、室温に冷却し固形物
を得た。この固形物を粉砕機を用いて整粒し顆粒剤（１
２〜４８メッシュ）とした。さらに、前記顆粒を打錠機
で錠剤とし、本発明試料Ａを得た。また、比較試料Ｂ
〜Ｄは処方例の各原料を混合し、乾式造粒法により打錠
用顆粒とし、打錠機で錠剤とした。

【００１４】

【表１】

【００１５】実施例２処方例の各原料を高速攪拌機により均一に懸濁または溶
解し、さらに気密容器に充填し、本発明試料Ｅ〜Ｇを、
比較対照試料Ｈをそれぞれ得た。また、ここで使用した
ヤシ油・パーム核油は水素添加を施して飽和脂肪酸を主
な成分として含有するものを用いた。

【００１６】

【表２】

【００１７】試験例実施例１および２の各試料を４０℃または４０℃相対湿
度８０％の条件に保存し、経時的に分解生成物量を順相
系光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。表３は実施例１で得られた試料を４０℃
で２箇月間保存した際の高速液体クロマトグラフ法によ
る試験結果を示したものである。表４は実施例２で得ら
れた試料を４０℃で１週間保存した際の高速液体クロマ
トグラフ法による試験結果を示したものである。表５は
試料Ｅを５０℃または６０℃で１週間保存した試料の高
速液体クロマトグラフ法による試験結果である。また、
４０℃相対湿度８０％で保存した場合も実施例１および
２の各試料はそれぞれの比較対照に比して安定であっ
た。

【００１８】

【表３】

【００１９】

【表４】

【００２０】

【表５】

【００２１】

【発明の効果】本発明によれば、従来の技術では達成さ
れなかった製剤化に際しての有効成分の安定性確保が十
分に達成される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/42 A61K 47/44 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（±）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはそれらの薬理学的に許容される塩に、植物油脂より
なる群から選択される少なくとも１種を主な配合成分と
してなることを特徴とする安定な内用製剤。
【請求項２】（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはそれらの薬理学的に許容される塩に、植物油脂より
なる群から選択される少なくとも１種を主な配合成分と
してなることを特徴とする安定な内用製剤。
【請求項３】（−）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはそれらの薬理学的に許容される塩に、植物油脂より
なる群から選択される少なくとも１種を主な配合成分と
してなることを特徴とする安定な内用製剤。
【請求項４】植物油脂が食用に供する植物性脂肪油で
あり、大豆油、落花生油、ゴマ油、ナタネ油、ヤシ油、
パーム核油またはこれらの硬化油よりなる群から選択さ
れたものであることを特徴とする請求項１〜３の何れか
１項記載の内用製剤。