JP2894617B2 - ２―フエニルインドール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−フエニルインドール誘導体に関
し、さらに詳しくは式 式中、 R₁は水素原子又は低級アルキル基を表わし； R₂、R₃及びR₄は同一もしくは相異なり、各々水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、
低級アルキルチオ基、低級ハロアルキル基、シアノ基、
ニトロ基又は を表わし、ここでR₆及びR₇は同一もしくは相異なり、各
々水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル
基を表わすか、或いはR₂、R₃及びR₄のうちの隣接する２
つは一緒になつて低級アルキレンジオキシ基を表わし； R₅は水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示され
る化合物及びその塩。

２−フエニルインドール誘導体としては、従来、例え
ば、特開昭51−11762号公報には２−（3,5−ジメチル−
４−ヒドロキシフエニル）インドールが塩化ビニル系重
合体の安定剤として有用であることが開示されており、
またワイ・イソムラ他ケミカル・アンド・フアーマシユ
ーテイカル・ビユレテイン（Y.Isomura et al.,Chem.Ph
arm.Bull.）、31巻3168−3178頁（1983年）には或る種
の２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール誘導体が抗炎症作用を有していること
が開示されている。

一方、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するインド
ール誘導体として、本発明者らは先に、１−位がC₃−C
₁₂アルキル基又はアルケニル基で置換され、そして２−
位にｐ−置換フエニル基が結合した或る種のインドール
誘導体を開示した（特開昭58−162573号公報）。

また、本発明者らは、３−位がｎ−ブチルチオ、フエ
ニルチオ又はピリジルチオ基で置換された２−フエニル
インドール誘導体が、リポキシゲナーゼ阻害作用及びシ
クロオキシゲナーゼ阻害作用の両作用を同時に有してい
ることを開示した（特開昭60−130567号公報）。

さらに、本発明者らは先に、２−位が3,5−ジ−C₁〜C
₃アルキル−４−ヒドロキシフエニル基で置換されたイ
ンドール誘導体が特異的なリポキシゲナーゼ阻害作用を
有していることを見い出し開示した（特開昭61−60648
号公報及び特開昭62−53962号公報）。

今回、本発明者らは、前記式（Ｉ）で示される２−フ
エニルインドール誘導体は従来の文献に未載の新規な化
合物であり、且つ多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ
阻害作用の選択性が更に改善されたものであることを見
い出し本発明を完成するに至つたものである。

多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜に存在
するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激（例えば、起
炎刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）等）により、生体
膜から細胞内に遊離される。遊離されたアラキドン酸
は、通常シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼに
より代謝されるが、このうち５−リポキシゲナーゼによ
つて代謝生成されるスロー・リアクテイング・サブスタ
ンス・オブ・アナフイラキシス［slow reacting substa
nce of anaphylaxis（SRS−Ａ）］は、アレルギー反応
に関与するアレルギー症状の原因物質の１つであると考
えられている。また、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナ
ーゼ代謝産物である過酸化脂肪酸は、生体組織の防禦に
重要な役割を果すプロスタサイクリンの生成を阻害する
など、生体に悪影響を及ぼす。

従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては３−アミノ
−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−２−ピラ
ゾリン［BW755C］及び5,8,11,14−エイコサテトライン
酸等が知られているが、共に特異性に欠け、リポキシゲ
ナーゼのみならずシクロオキシゲナーゼをも阻害するも
のであつた。

しかるに、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化
合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、殊に５
−リポキシゲナーゼを特異的に阻害し、特に経口投与す
る場合にもグルクロン酸抱合をうけにくく、優れた阻害
作用を発揮するという従来にないユニークな作用を有
し、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、食
品アレルギー等のアレルギー反応を効果的に抑制し、及
び／又は過酸化脂肪酸の産生を抑制して生体組織をこれ
ら過酸化物から防禦するのに極めて有用である。

本明細書において「低級」なる後は、この後が付され
た基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。

前記式（Ｉ）において「低級アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、「低級アルコキ
シ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブト
キシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が包含される。また、
「低級アルカノイルオキシ基」としてはアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ基等が挙げられ、「アラルキル
基」としては例えばベンジル、フエネチル基等が包含さ
れる。さらに、「低級アルキルチオ基」としては、例え
ばメチルチオ、エチルチオ基等が含まれ、「低級ハロア
ルキル基」にはトリフルオロメチル基等が挙げられる。

「アシル基」は、モノ−もしくはポリカルボン酸、有
機スルホン酸等の有機酸から少なくとも１つのOHを除い
た残基部分であり、具体的には、式−COR₈、−SO₂R₉又
は−COR₁₀CO−などの基が包含される。ここでR₈は水素
原子；ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、
カルバモイル基若しくはアリール基で置換されていても
よい低級アルキル基；アリール基で置換されていてもよ
い低級アルケニル基；低級シクロアルキル基；又はアリ
ール基を意味し、 R₉は低級アルキル基又は低級アルキル基で置換されてい
てもよいアリール基を意味し、 R₁₀は低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を意味
している。

しかして、「アシル基」の例には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチル、
グリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロ
イシル、バリル、リシル、アスパルチル、グルタミル、
アスパラギニル、グルタミニル、３−カルボキシプロピ
オニル、４−カルボキシブタノイル、３−エトキシカル
ボニルプロピオニル、４−エトキシカルボニルブタノイ
ル、アセトキシアセチル、アセトキシプロピオニル、３
−カルバモイルプロピオニル、フエニウアセチル、フエ
ニルプロピオニル、アクリロイル、メタクリロイル、シ
ンナモイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、
ナフトイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、
ｐ−トルエンスルホニル、マロニル、スクシニル、グル
タリル又はマレオイル基等 を挙げることができる。

前記式（Ｉ）において の基の例には次のものが挙げられる。

アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、
グリシルアミノ、アラニルアミノ、リシルアミノ、グル
タミルアミノ、アスパラギニルアミノ、３−カルボキシ
プロピオニルアミノ、３−エトキシカルボニルプロピオ
ニルアミノ、アセトキシアセチルアミノ、３−カルバモ
イルプロピオニルアミノ、フエニルアセチルアミノ、ア
クリロイルアミノ、シンナモイルアミノ、シクロヘキサ
ンカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、メタンスルホ
ニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、スクシン
イミド、グルタルイミド又はマレイミド基等。

他方、「ハロゲン原子」にはフツ素、塩素及び臭素原
子が包含される。

また、R₂、R₃及びR₄のうち隣接する２つが一緒になつ
て「低級アルキレンジオキシ基」を表わす例としては、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレンジ
オキシ基等が挙げられる。

しかして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化
合物の代表例を示せば次のとおりである。

これら式（Ｉ）の化合物の中、R₁としては水素原子、
メチル基又はエチル基が好適であり、また、R₅としては
水素原子が好適である。

また、式（Ｉ）の化合物中、好適な化合物としては、
式 式中、 R₁₁は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、 R₂₁、R₃₁及びR₄₁のうち１つ又は２つは水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は を表わし、ここでR₆₁は水素原子を表わし且つR₇₁は水素
原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を表
わすか或いはR₆₁及びR₇₁は一緒になつて２価のアシル基
を表わし、そして残りは水素原子を表わすか、或いはR
₂₁、R₃₁及びR₄₁のうち隣接する２つは一緒になつて低級
アルキレンジオキシ基を表わし、残りは水素原子を表わ
す、 の化合物が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物は塩として存在することがで
き、そのような塩の例としては、ナトリウム、カリウム
等の金属塩又は塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸或いは酢
酸、クエン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製
薬学的に許容しうる塩が好ましい。

前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のフイツシヤ
ーインドール合成法に従つて製造することができ、具体
的には、例えば式 式中、R₂、R₃、R₄及びR₅は前記の意味を有する、 のフエニルヒドラジン化合物又はその塩を式 式中、R₁₂は低級アルキル基又はフエニルチオ基を表
わす、 の化合物と反応させ、得られる式 式中、R₁₂、R₂、R₃、R₄及びR₅は前記の意味を有する、 の化合物を環化して式 式中、R₁₂、R₂、R₃、R₄及びR₅は前記の意味を有する、 の化合物を生成させ、次いでR₁₂がフエニルチオ基であ
る場合の式（Ｖ）の化合物からフエニルチオ基を離脱さ
せて水素原子に変換し、そして必要に応じてR₅が水素原
子である場合の式（Ｖ）の化合物のインドール環の１−
位に低級アルキル基を導入することにより製造すること
ができる。

上記反応において、式（II）の化合物又はその塩と式
（III）の化合物との反応は、通常適当な溶媒中で、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノールの如きア
ルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエ
ーテル類等の中で、或いはこれらの溶媒の二種以上の混
合溶媒等の中で行なうことができる。反応温度は臨界的
ではなく使用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じ
て広範に変えることができるが、一般には室温乃至反応
混合物の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混合物の還
流温度の範囲内の温度で反応を行なうことが望ましい。

また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行なうこと
ができる。使用しうる酸触媒としては、例えばトリフル
オロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸；塩酸、硫酸の如き無機
酸等が挙げられ、これら触媒は一般に式（II）の化合物
１モル当り1/1000〜10、好ましくは1/10〜１モル程度の
量で使用することができる。尚、上記式（II）の化合物
を塩酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸触媒は
特に必要はない。

式（II）の化合物又はその塩に対する式（III）の化
合物の使用量も特に制限されるものではないが、式（I
I）の化合物又はその塩１モル当り式（III）の化合物は
通常１〜２モル、特に１〜1.1モルの割合で使用するの
が有利である。

上記反応において出発原料として使用する式（II）の
化合物は大部分既知のものである。また、該化合物と反
応せしめられる式（III）の化合物もまた少なくとも部
分的には既知であり［例えば、ビルタン・デ・ラ・ソシ
エテ・シミク・デ・フランス（Bull.Soc.Chim.Franc
e）、1966年640頁参照］、また、新規なものであつても
既知の方法、例えばフリース転位又はフリーデルクラフ
ト反応を用いて製造することができる。

上記の反応により前記式（IV）の化合物が生成し、こ
のものはそのまま或いは常法に従い一旦反応混合物から
分離した後、環化反応に付すことができる。

式（IV）の化合物の環化は、溶媒の不在下に又は適当
な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類等
の中で、式（IV）の化合物をポリリン酸（五酸化リンと
リン酸の任意の割合の混合物も含む）又はその有機エス
テル（例えば、ポリリン酸エチルエステルのようなポリ
リン酸の低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチ
ルシリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキルシ
リルエステル）、又はルイス酸例えば４塩化スズ、４塩
化チタン等で処理するか、或いは式（IV）の化合物を酸
性アルコール溶媒で処理することにより行なうことがで
きる。前者のポリリン酸もしくはその有機エステル又は
ルイス酸での処理は一般に40〜150℃、好ましくは60〜1
20℃の温度で行なうことができ、後者の酸性アルコール
溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコールの如きアル
コール類中に無水塩化水素を飽和させたもの等）による
処理は一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好ましく
は50℃乃至反応混合物の還流温度で行なうことができ
る。

上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又はルイス
酸の使用量は臨界的ではないが、通常、式（IV）の化合
物に対して少なくともほぼ等重量、好ましくは５〜50倍
重量の過剰量で使用するのが有利である。また、上記酸
性アルコール溶媒は該アルコール溶媒中の酸の当量とし
て、式（IV）の化合物１モル当り少なうともほぼ１当
量、好ましくは大過剰量の割合で使用することができ
る。

上記環化反応により前記式（Ｖ）の化合物が良好な収
率で得られる。

かくして得られる前記式（Ｖ）の化合物においてR₁₂
がフエニルチオ基を表わす場合には、水素添加分解反応
に付してフエニルチオ基を離脱させることにより本発明
の式（Ｉ）の化合物に導くことができる。フエニルチオ
基の離脱反応はそれ自体公知の方法、例えば、式（Ｖ）
の化合物を通常メタノール、エタノール等の溶媒中でラ
ネーニツケル等の触媒の存在下に水素を作用させること
により行なうことができる。

また、前記式（Ｖ）の化合物においてR₅が水素原子を
表わす場合は、必要に応じてその水素原子を低級アルキ
ル基に換えることができる。

該変換は、例えば式（Ｖ）の化合物を先ず水素化ナト
リウムで処理してインドール環の１位の水素原子をナト
リウム原子で置換しておいて、しかる後低級アルキルハ
ライドと反応させることにより行なうことができる。

かくして得られる式（Ｉ）の化合物はそれ自体公知の
方法に従い、例えば抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラム
クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー等の方法
により反応混合物から分離し及び／又は精製することが
できる。

上記の如くして得られる式（Ｉ）の化合物において、
R₂、R₃及びR₄のうちの少なくとも１つが水素原子である
場合には、該水素原子を通常の芳香環のニトロ化法に従
い［例えばジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）、31巻65−69頁（1966年）参
照］、例えば、濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させるこ
とによりニトロ基と置換することができ、また、R₂、R₃
又はR₄がニトロ基である場合には、常法に従い［例え
ば、オーガニツク・シンセシス・コレクテイブ・ポリウ
ムＩ（Org.Synth.Coll.I）、240−241頁（1948年）参
照］該ニトロ基を接触還元することによりアミノ基に変
えることができ、さらに、R₂、R₃又はR₄が臭素原子であ
る場合には、該臭素原子はそれ自体既知の反応を用い
［例えばテトラヘドロン（Tetrahedron）、23巻3823−3
827頁（1967年）参照］、シアン化銅（Ｉ）で処理する
ことによりシアノ基に変えることができる。

さらにまた、式（Ｉ）のインドール環上のアミノ基
は、通常のアミノ基のアルキル化法［例えばアンナーレ
ン・デル・ヘミー（Ann.）、598巻174−185頁（1956
年）参照］により、該アミノ基をモノ−もしくはジ−
（低級アルキルもしくはアラルキル）アミノ基に変える
ことができ、通常のアミノ基のアシル化法［例えば、ベ
リヒテ・デア・ドイチエン・ヘミシエン・ゲゼルシヤフ
ト（Ber.）、71巻1480−1481頁（1938年）参照］により
該アミノ基をアシルアミノ基に変えることができる。こ
の反応において、該アシル基が遊離のアミノ基を含んで
いる場合には該アミノ基は予め公知の保護基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
等により保護しておいて、アシル化反応を行なつた後に
該保護基を離脱せしめるようにすることが望ましい。

また、R₂、R₃又はR₄がアシルアミノ基である場合に、
常法に従い［例えば、オーガニツク・シンセシス・コレ
クテイブ・ボリウムＩ（Org.Synth.Coll.Vol.I）、111
−113（1932年）参照］該アシルアミノ基を加水分解に
付して遊離のアミノ基に変換することもできる。

以上に述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、
必要に応じて、その塩に変えることができる。式（Ｉ）
の化合物の塩への転換は、それ自体公知の方法により、
例えば溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に
従い、酸又は無機の塩基により処理することにより行な
うことができる。

以上に説明した本発明により提供される前記式（Ｉ）
の化合物は、生体膜中に存在する多価不飽和脂肪酸のリ
ポキシゲナーゼ、殊に５−リポキシゲナーゼをより選択
的に阻害することにより、リポキシゲナーゼ系代謝産物
の生成のみを阻害する作用を有している。従つて、本発
明の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲナーゼ系代謝産物
の関与により引き起こされる、生体にとつて望ましくな
い種々の生理作用を制御するのに有用である。

特に本発明の化合物は、経口投与した場合に吸収もよ
く、且つグルクロン酸抱合もうけにくい（従つて、生体
内で不活性化されにくい）という著しい特徴を有してお
り、極めて有用である。

更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、生体内の活性酸
素を消去する作用をも併せもつているというユニークな
特徴を有している。

従つて、本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
は、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー性皮膚
炎）、アレルギー性鼻炎、じんま診、胃腸管アレルギ
ー、食品アレルギー等の予防、治療）、抗リユウマチ
剤、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、くも膜下出血時の晩
期攣縮治療剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、虚
血性心筋梗塞治療剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整
剤、潰瘍性大腸炎治療剤、皮膚乾癬症治療剤等として使
用することができる。

本発明の前記式（Ｉ）の化合物が選択的な多価不飽和
脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有することは、以
下の動物実験により立証することができる。

（１）リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ阻害
作用の測定 ５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性
に対する本発明化合物の抑制作用を、Siegelらの方法
［Prostaglandins、21巻、123頁（1981年）］に従つて
測定した。

すなわち、カラゲニン脳膜炎を誘発したラツトの脳腔
から採取した浸出液中の白血球（90％以上は多形核白血
球であり、５−リポキシゲナーゼを多量に含んでいる）
を、100mM塩化ナトリウム及び1mM塩化カルシウムを含有
する50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）に懸濁した。この
白血球懸濁液の一定量に、被検薬、¹⁴Cアラキドン酸及
びカルシウムイオノフオア（A₂₃₁₈₇）を加え２分間イン
キユベーシヨンし、その際生成する¹⁴Cアラキドン際代
謝物を薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、プラスチ
ツク板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸
＝40:60:2）により分画した。薄層板をＸ線フイルムに
露光させた後、標準品との比較により、各アラキドン酸
代謝物画分を同定し、各対応画分及びその他の放射能活
性画分を採取した。そして、液体シンチレーシヨン・カ
ウンターにより各画分の放射能活性を測定し、全放射能
に対する各画分の放射能の百分率を求めた（生成率）。
この生成率を指標として各画分の合成能に対する被検薬
の疎外率を求めた。

リポキシゲナーゼ活性は、5S−ヒドロキシ−6,8,11,1
4−エイコサテトラエン酸（５−HETE）及び5S,12R−ジ
ヒドロキシ−6,8,10,14−エイコサテトラエン酸（5,12
−diHETE）の生成を指標とし、シクロオキシゲナーゼ活
性は、12−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（HHT）の
生成を指標とした。

また、被検薬はすべて10％ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。まお、アツセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は2.5％となる。

結果を下記表に示す。

かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲ
ナーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる種々の疾
病の処置または予防のために、人間その他の温血動物に
対し、経口投与、非経口投与（例えば筋注、静注、皮下
予防、直腸投与など）又は局所投与することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、薬剤として用いる場
合、経口、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態
に製剤することができる。例えば、本発明の化合物は、
この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散
剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界
面活性剤等の添加物を使用して製剤することができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、
軟膏、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等の
いずれかの製剤形態に調製することができる。しかし
て、使用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばで
ん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、
炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースま
たはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロツプ、
エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボ
ワツクス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硝酸ソー
ダ、リン酸ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロ
メタン、1,2−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビ
タントリオレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治
療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。

本発明の式（Ｉ）化合物の投与量は、対象とする人間
をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等によつて広範に変えることができる
が、一般に１日当り、１〜100mg/kg、好適には２〜50mg
/kgとすることができる。しかし、上記の如く患者の症
状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも
少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろ
ん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて
投与することができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン60g及び４−アセチルアミノフエニルヒドラ
ジン塩酸塩55gをイソプロパノール１中で６時間加熱
還流する。反応後反応混合物を氷水中に注ぎ析出する結
晶を濾取し、メタノール−水より再結晶して、５−アセ
チルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフエニル）−３−メチルインドール78gを得
た。

融点:176.8−178.7℃ 実施例２ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフエニル）−３−メチルインドー
ル74.8gを濃塩酸200ml及びエタノール300mlの溶液に加
え２時間加熱還流する。反応後反応混合物を氷水中に注
ぎ析出する結晶を濾種し、エタノール−エーテルより再
結晶して、５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフエニル）−３−メチルインドー
ル62gを塩酸塩を得た。

実施例３ ４−ブタノイル−２−ｔ−ブチル−６−メチルフエノ
ール及び４−アセチルアミノフエニルヒドラジン塩酸塩
を実施例１と同様に処理して、５−アセチルアミノ−２
−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエ
ニル）−３−エチルインドールを得た。

融点:224.0−225.5℃（エタノール−ヘキサンより再結
晶） 実施例４ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフエニル）−３−エチルインドー
ルを実施例２と同様に処理して、５−アミノ−２−（３
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）
−３−エチルインドール塩酸塩を得た。

実施例５ ２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−フエニルチオアセ
チルフエノール4g及び４−アセチルアミノフエニルヒド
ラジン塩酸塩2.9gを実施例１と同様に処理して得られた
５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−５−メチルフエニル）−３−フエニルチオイン
ドール3.4gを、ラネーニツケル40ml（水100ml2回、アセ
トン100ml2回及びメタノール100ml2回洗浄し不活性化し
たもの）及びメタノール200mlに加え、水素500mlを吸収
させた後２時間加熱還流する。冷後触媒を濾去し、イソ
プロピルエーテルより再結晶して、５−アセチルアミノ
−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル
フエニル）インドール2.3gを得た。

融点:135.7−137.7℃ 実施例６ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフエニル）インドールを実施例２
と同様に処理して、５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）インドール塩
酸塩を得た。

実施例７ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及び４−アセチルアミノ−３−メトキシフエ
ニルヒドラジン塩酸塩を実施例１と同様に処理して、５
−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−５−メチルフエニル）−６−メトキシ−３−メチ
ルインドールを得た。

融点:246.1−247.4g（メタノール−酢酸エチルより再結
晶） 実施例８ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルフエニル）−６−メトキシ−３−
メチルインドールを実施例２と同様に処理して、５−ア
ミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフエニル）−６−メトキシ−３−メチルインドール
塩酸塩を得た。

融点:233.2−235.2℃（分解） 実施例９ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及び４−アセチルアミノ−３−クロロフエニ
ルヒドラジン塩酸塩を実施例１と同様に処理して、５−
アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフエニル）−６−クロロ−３−メチルイ
ンドール及び５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−４−クロ
ロ−３−メチルインドールの混合物を結晶として得た。

実施例10 実施例９で得られた混合物の結晶を実施例２と同様に
処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム：メタノール（20:1）］で分離し、第
一溶出物をメタノール中で塩酸塩にし、メタノール−酢
酸エチルより再結晶して、５−アミノ−２−（３−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−６−
クロロ−３−メチルインドール塩酸塩を得た。

融点:223.6−225.5℃（分解） 次いで、第二溶出物を上記と同様に処理して、５−ア
ミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフエニル）−４−クロロ−３−メチルインドール塩
酸塩を得た。

融点:183.6−186.8℃（分解） 実施例11 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及びフエニルヒドラジン塩酸塩を実施例１と
同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフエニル）−３−メチルインドールを得
た。

融点:133.0−133.6℃（エーテル−石油エーテルより再
結晶） 実施例12 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及び４−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩
を実施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−５−メトキシ
−３−メチルインドールを得た。

融点:141.4−143.0℃（エチルエーテル−ｎ−ヘキサン
より再結晶） 実施例13 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及び3,4−メチレンジオキシフエニルヒドラ
ジン塩酸塩を実施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−３
−メチル−5,6−メチレンジオキシインドールを得た。

融点:153.5−155.7℃（エチルエーテル−ｎ−ヘキサン
より再結晶） 実施例14 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及び４−フルオロフエニルヒドラジン塩酸塩
を実施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−５−フルオロ
−３−メチルインドールを得た。

融点:83.7−85.5℃（エチルエーテル−石油エーテルよ
り再結晶） 実施例15 ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフエノン及び４−メチルフエニルヒドラジン塩酸塩を
実施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−3,5−ジメチル
インドールを得た。

融点:65.1−68.2℃（石油エーテルより再結晶） 実施例16 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール600m
g、ギ酸320mg及びトルエン20mlの混合物を３時間加熱還
流する。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去後残渣をエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、２−（３−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−５−
ホルミルアミノ−３−メチルインドール570mgを得た。

融点:127.2−129.7℃ 実施例17 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロイシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール700mg
をピリジン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド300
mgを滴加し７時間室温にて撹拌する。反応後、反応混合
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、10％塩酸
及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノール（2
0:1）］で精製後エチルエーテル−ｎ−ヘキサンで再結
晶して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−
メチルフエニル）−５−メタンスルホニルアミノ−３−
メチルインドール770mgを得た。

融点:125.2−127.5℃ 実施例18 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフエニル）−３−インドールを実施例17と
同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフエニル）−５−メタンスルホニルアミ
ノインドールを得た。

融点:161.0−162.0℃（エチルエーテル−石油エーテル
より再結晶） 実施例19 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール500mg
をメタノール50mlに溶解し、酢酸２滴、アセトン2ml及
び水素化シアノホウ素ナトリウム500mgを加え、３時間
室温にて撹拌する。反応後溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え、10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
留去し、残渣を塩酸塩化した後エチルエーテルで再結晶
して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メ
チルフエニル）−５−イソプロピルアミノ−３−メチル
インドール塩酸塩430mgを得た。

融点:231.2−235.0℃（分解） 実施例20 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール1.0gを
ピリジン10mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸750mgを
滴加し、２時間室温にて撹拌する。反応後反応混合物を
氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、10％塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー［溶出溶媒：
クロロホルム：メタノール（40:1）］で精製後エチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、２−（３−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−５−ト
リフルオロアセチルアミノ−３−メチルインドール830m
gを得た。

融点:197.8−198.4℃ 実施例21 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロイシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール500mg
をピリジン5mlに溶解し、無水コハク酸180mgを加え２時
間加熱還流する。反応後反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した後、10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥する。溶媒を留去後残渣をエーテルで再結晶して、
２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフ
エニル）−３−メチル−５−スクシンイミドインドール
360mgを得た。

実施例22 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール1.0gを
メチルエチルケトン30mlに溶解し、ベンジルブロミド61
0mg及びトリエチルアミン360mgを加え、1.5時間加熱還
流する。反応後溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー［溶出溶媒：ク
ロロホルム］で精製後塩酸塩化し、エチルエーテル−ｎ
−ヘキサンで再結晶し、５−ベンジルアミノ−２−（３
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）
−３−メチルインドール塩酸塩を得た。

融点:193.0−196.3℃（分解） 実施例23 （ａ） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン44
6mgの塩化メチレン20ml溶液にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド420mgを加え、30分間室温にて撹拌した後、５
−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５
−メチルフエニル）−３−メチルインドール616mgの塩
化メチレン30ml溶液を滴加し、室温にて一晩撹拌する。
反応後不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム
10％塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノール
（20:1）］で精製して、（ｓ）−５−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）−２−（３
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）
−３−メチルインドールを定量的に得た。

（ｂ） 上記（ａ）工程で得られた（ｓ）−５−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）
−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチル
フエニル）−３−メチルインドール1.0gのメタノール30
ml溶液に５％パラジウム−炭素300mgを加え、水素気流
下８時間撹拌する。反応後触媒を濾去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー［溶出溶媒：クロロホルム：メ
タノール（9:1）］で精製し、塩酸塩化した後エチルエ
ーテルで再結晶して、（ｓ）−５−（２−アミノプロピ
オニルアミノ）−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール塩酸
塩520mgを得た。

実施例24 （ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン350mgの
塩化メチレン20ml溶液にジシクロヘキシルカルボジイミ
ド420mgを加え、室温にて30分間撹拌した後、５−アミ
ノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルフエニル）−３−メチルインドール616mgの塩化メチ
レン30ml溶液を滴加し、室温にて５時間撹拌する。反応
後不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、10
％塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノール（2
0:1）］で精製して、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノアセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール52
0mgを得た。

（ｂ） 上記（ａ）工程で得られた５−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノアセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−３−メチル
インドール520mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶解し、室
温にて１時間撹拌する。反応後反応混合物を氷水に注
ぎ、炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性とした後酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノ
ール（9:1）］で精製し、塩酸塩化した後エチルエーテ
ルで再結晶して、５−アミノアセチルアミノ−２−（３
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）
−３−メチルインドール塩酸塩250mgを得た。

実施例25 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール2gを乾
燥ピリジン20mlに溶解し、氷冷撹拌下エチルコハク酸ク
ロリド1.2gを滴加した後、室温にて1.5時間撹拌する。
反応後反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、
水、1N−塩酸、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥する。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノー
ル（95:5）］で精製して、２−（３−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−５−（３−エトキ
シカルボニルプロピオニルアミノ）−３−メチルインド
ール2.2gを得た。

実施例26 ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロイシ
−５−メチルフエニル）−３−メチルインドール500mg
のピリジン5ml溶液に、氷冷下、無水コハク酸180mgを加
え、10分間撹拌する。反応後反応混合物を氷水に注ぎ酢
酸エチルで抽出後10％塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去後残渣をエーテル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して、２−（３−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニル）−５−（３−
カルボキシプロピオニルアミノ）−３−メチルインドー
ル520mgを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＮ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 設楽 一博 神奈川県川崎市宮前区神木本町３―６― 20 ホワイトオーク101 (72)発明者 宮坂 克彦 神奈川県厚木市毛利台２―23―９ (72)発明者 見上 崇 神奈川県横浜市緑区すみよし台17―５ (72)発明者 宮澤 克彦 神奈川県川崎市中原区上小田中1198 (72)発明者 小林 基博 神奈川県川崎市高津区新作４―17―14 (72)発明者 萩原 雅文 東京都稲城市矢野口2232 帝国臓器矢野 口寮 (56)参考文献 特開 昭60−130567（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−60648（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−53962（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 209/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 R₁は水素原子又は低級アルキル基を表わし； R₂、R₃及びR₄は同一もしくは相異なり、各々水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
   級アルカノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級ア
   ルキルチオ基、低級ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ
   基又は を表わし、ここでR₆及びR₇は同一もしくは相異なり、各
   々水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル
   基を表わすか、或いはR₂、R₃及びR₄のうちの隣接する２
   つは一緒になつて低級アルキレンジオキシ基を表わし； R₅は水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示される
   化合物及びその塩。
2. 【請求項２】R₁が水素原子、メチル基又はエチル基を表
   わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】R₅が水素原子を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
4. 【請求項４】式 式中、 R₁₁は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、 R₂₁、R₃₁及びR₄₁のうち１つ又は２つは水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は を表わし、ここでR₆₁は水素原子を表わし且つR₇₁は水素
   原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を表
   わすか或いはR₆₁及びR₇₁は一緒になつて２価のアシル基
   を表わし、そして残りは水素原子を表わすか、或いはR
   ₂₁、R₃₁及びR₄₁のうち隣接する２つは一緒になつて低級
   アルキレンジオキシ基を表わし、残りは水素原子を表わ
   す、 で示される化合物又はその塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。