JP2868158B2 - Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウムの製造方法 - Google Patents
Ｌ―アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウムの製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２−ケト−Ｌ−グロン酸を使用して２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸−メチルエステルを生成し、重炭酸塩
を添加することによりラクトン化することを含むＬ−ア
スコルビン酸ナトリウムもしくはカリウムの製造方法に
関する。
ト−Ｌ−グロン酸−メチルエステルを生成し、重炭酸塩
を添加することによりラクトン化することを含むＬ−ア
スコルビン酸ナトリウムもしくはカリウムの製造方法に
関する。
従来の技術 工業上、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムは、通常多か
れ少なかれ改良されたいわゆるライヒシュタイン法（T.
Reichstein,A.Grussner,Helv.Chim.Acta17,311,1934
年）によるＬ−アスコルビン酸製造の中間生成物として
得られる。この方法によれば、初期反応段階における中
間生成物として、ジ−イソ−プロピリデン−２−ケト−
Ｌ−グロン酸−一水化物が生ずる。このメチルエステル
は、重炭酸ナトリウムの添加によるラクトン化によりＬ
−アスコルビン酸ナトリウムになり、これから最終的に
Ｌ−アスコルビン酸が得られる。
れ少なかれ改良されたいわゆるライヒシュタイン法（T.
Reichstein,A.Grussner,Helv.Chim.Acta17,311,1934
年）によるＬ−アスコルビン酸製造の中間生成物として
得られる。この方法によれば、初期反応段階における中
間生成物として、ジ−イソ−プロピリデン−２−ケト−
Ｌ−グロン酸−一水化物が生ずる。このメチルエステル
は、重炭酸ナトリウムの添加によるラクトン化によりＬ
−アスコルビン酸ナトリウムになり、これから最終的に
Ｌ−アスコルビン酸が得られる。
基本的にエステル化平衡により収率が限定される。ラ
イヒシュタイン法によれば、高いエステル化度を達成
し、それにより満足すべきエステル化度を達成するため
には、通増、加温時間を長くする。しかしこのことは純
度の点で障害がある。２−ケト−Ｌ−グロン酸及びその
メチルエステルも、加熱条件下で極めて不安定である。
これらは既に必要な反応温度下で分解する。分解生成物
及び分解しなかった２−ケト−Ｌ−グロン酸は最終生成
物を不純なものとし、これらを除去するためにはかなり
の費用がかかる。医薬目的のため十分な純度を有する最
終産物としてＬ−アスコルビン酸ナトリウムを製造する
ためには、従って、ライヒシュタイン法は適当でないか
或いは少なくとも経済的ではない。
イヒシュタイン法によれば、高いエステル化度を達成
し、それにより満足すべきエステル化度を達成するため
には、通増、加温時間を長くする。しかしこのことは純
度の点で障害がある。２−ケト−Ｌ−グロン酸及びその
メチルエステルも、加熱条件下で極めて不安定である。
これらは既に必要な反応温度下で分解する。分解生成物
及び分解しなかった２−ケト−Ｌ−グロン酸は最終生成
物を不純なものとし、これらを除去するためにはかなり
の費用がかかる。医薬目的のため十分な純度を有する最
終産物としてＬ−アスコルビン酸ナトリウムを製造する
ためには、従って、ライヒシュタイン法は適当でないか
或いは少なくとも経済的ではない。
醗酵学的に２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物を製造
する場合には、溶解する蛋白質を醗酵生産物から除くた
めの問題が生ずる。このような蛋白質は、最終生産物に
おいて不純物と同様な作用をする。このような不純物を
除くためには再結晶法によってまたイオン交換法によっ
ても、かなりの非経済的費用がかかる。
する場合には、溶解する蛋白質を醗酵生産物から除くた
めの問題が生ずる。このような蛋白質は、最終生産物に
おいて不純物と同様な作用をする。このような不純物を
除くためには再結晶法によってまたイオン交換法によっ
ても、かなりの非経済的費用がかかる。
そのため上述のように問題を考慮して、十分に純度の
高いＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウムを
製造するにあたっては、十分に純度の高いＬ−アスコル
ビン酸を通常出発物質として使用している。
高いＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウムを
製造するにあたっては、十分に純度の高いＬ−アスコル
ビン酸を通常出発物質として使用している。
本発明の課題 本発明の課題は、従って、２−ケト−Ｌ−グロン酸を
使用してＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウ
ムの製造方法であって、十分に高純度の所望最終製品を
経済的に製造する方法を提供することである。
使用してＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウ
ムの製造方法であって、十分に高純度の所望最終製品を
経済的に製造する方法を提供することである。
課題を解決するための手段 上記の課題及びその他の課題は、本発明によれば、２
−ケト−Ｌ−グロン酸を使用して２−ケト−Ｌ−グロン
酸−エチルエステルを生成し、重炭酸塩を添加してラク
トン化することを含むＬ−アスコルビン酸ナトリウムも
しくはカリウムの製造方法であって、下記工程： ２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物を含む混合物を、
少くとも触媒量の濃硫酸の存在下にメタノールに溶解す
ることにより２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエステル
を生成し； 前記エステルを含む液から、２−ケト−Ｌ−グロン酸
−メチルエステルに富むがエステル化反応平衡には達し
ないエステル化されない２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水
化物成並びに存在する不純物を除き、ラクトン化するた
めに、所望最終生成物に応じて重炭酸ナトリウムもしく
は重炭酸カリウムを前記溶液に加え； 沈澱物を分離し； 所望最終生成物に応じ重炭酸ナトリウムもしくは重炭
酸カリウムを加えて２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエ
ステルをラクトン化し；そして、 ラクトン化により生じ懸濁液中に存在するＬ−アスコ
ルビン酸ナトリウムもしくはＬ−アスコルビン酸カリウ
ムを分離する工程； を含むＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウ
ムの製造方法を提供することにより解決される。
−ケト−Ｌ−グロン酸を使用して２−ケト−Ｌ−グロン
酸−エチルエステルを生成し、重炭酸塩を添加してラク
トン化することを含むＬ−アスコルビン酸ナトリウムも
しくはカリウムの製造方法であって、下記工程： ２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物を含む混合物を、
少くとも触媒量の濃硫酸の存在下にメタノールに溶解す
ることにより２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエステル
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化物成並びに存在する不純物を除き、ラクトン化するた
めに、所望最終生成物に応じて重炭酸ナトリウムもしく
は重炭酸カリウムを前記溶液に加え； 沈澱物を分離し； 所望最終生成物に応じ重炭酸ナトリウムもしくは重炭
酸カリウムを加えて２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエ
ステルをラクトン化し；そして、 ラクトン化により生じ懸濁液中に存在するＬ−アスコ
ルビン酸ナトリウムもしくはＬ−アスコルビン酸カリウ
ムを分離する工程； を含むＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウ
ムの製造方法を提供することにより解決される。
本発明によれは、２−ケト−Ｌ−グロン酸とメタノー
ルとのエステル化を部分的にのみ行われる。即ち、エス
テル化平衡に達するまでは行われない。従って本発明方
法によれば、反応速度の大きい域を利用し反応速度の小
さい域を除外することにより、エステル化のためには加
めて短い反応時間でよい。このことは、分解産物の生成
が著しく小さくなる効果をもたらす。
ルとのエステル化を部分的にのみ行われる。即ち、エス
テル化平衡に達するまでは行われない。従って本発明方
法によれば、反応速度の大きい域を利用し反応速度の小
さい域を除外することにより、エステル化のためには加
めて短い反応時間でよい。このことは、分解産物の生成
が著しく小さくなる効果をもたらす。
本発明によれば更に、所望最終産物に応じ重炭酸ナト
リウムもしくは重炭酸カリウムの実質的にエステル溶液
の中和に十分な量を中間工程で添加し、エステル化され
ない２−ケト−Ｌ−グロン酸及び不純物を溶液から沈澱
させて分離する。その後更に重炭酸塩を追加することに
より、生成される２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルエステ
ルの、塩基性域で行われるラクトン化が可能になる。
リウムもしくは重炭酸カリウムの実質的にエステル溶液
の中和に十分な量を中間工程で添加し、エステル化され
ない２−ケト−Ｌ−グロン酸及び不純物を溶液から沈澱
させて分離する。その後更に重炭酸塩を追加することに
より、生成される２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルエステ
ルの、塩基性域で行われるラクトン化が可能になる。
本発明による方法は、エステル溶液が高純度であるこ
とによって特徴ずけられる。エステル化されない２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸や不純物、例えば先述分解生成物や、
２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物の醗酵学的製造によ
り生ずる先述の溶解蛋白質は、この中間工程で沈澱し分
離する。
とによって特徴ずけられる。エステル化されない２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸や不純物、例えば先述分解生成物や、
２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物の醗酵学的製造によ
り生ずる先述の溶解蛋白質は、この中間工程で沈澱し分
離する。
本発明方法は、Ｌ−アスコルビン酸合成の後、製薬学
的に純正であるＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくは
カリウムの直接製造を可能にする。
的に純正であるＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくは
カリウムの直接製造を可能にする。
最後に、本発明方法によれば、２−ケト−Ｌ−グロン
酸メチルエステルの経済的な連続製造、及び短い反応時
間、を可能にする。
酸メチルエステルの経済的な連続製造、及び短い反応時
間、を可能にする。
本発明のその他の利点及び好ましい例は、本発明の以
下の説明及び請求の範囲２以下から明らかになろう。
下の説明及び請求の範囲２以下から明らかになろう。
２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエステルを得るため
には、２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物及び２−ケト
−Ｌ−グロン酸ナトリウムの混合物を使用し、この場合
ナトリウム塩の量は50％までであってよい。50％一水化
物と50％塩の混合物は、純粋な一水化物よりも安定度が
高い。ナトリウム塩の含量が高い場合には、塩は先ず酸
に変り、これは十分な量の濃硫酸を添加することらによ
り行われる。この際に生ずる硫酸塩は、好ましくは重炭
酸塩を添加する前に分離する。この分離は、エステル化
触媒量の濃硫酸添加前に行うことも好ましい。装入混合
物中のナトリウム塩の量が少く僅か数％である場合に
は、硫酸塩による分離も必要ない。重炭酸塩添加により
生ずる沈澱と共に除かれるからである。
には、２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物及び２−ケト
−Ｌ−グロン酸ナトリウムの混合物を使用し、この場合
ナトリウム塩の量は50％までであってよい。50％一水化
物と50％塩の混合物は、純粋な一水化物よりも安定度が
高い。ナトリウム塩の含量が高い場合には、塩は先ず酸
に変り、これは十分な量の濃硫酸を添加することらによ
り行われる。この際に生ずる硫酸塩は、好ましくは重炭
酸塩を添加する前に分離する。この分離は、エステル化
触媒量の濃硫酸添加前に行うことも好ましい。装入混合
物中のナトリウム塩の量が少く僅か数％である場合に
は、硫酸塩による分離も必要ない。重炭酸塩添加により
生ずる沈澱と共に除かれるからである。
エステル化は87〜91％までのレベルで十分である。
エステル化は、60〜75℃の温度で行うことが望まし
い。
い。
エステル化は反応促進触媒量の濃硫酸の存在下に、出
発物質の不純物の程度に応じ15乃至90分間行う。
発物質の不純物の程度に応じ15乃至90分間行う。
沈澱物降下のために必要な重炭酸塩は、まだ存在する
２−ケト−Ｌ−グロン酸の中和のためばかりでなく、更
に装入された硫酸の中和のためにも十分な量でなければ
ならない。
２−ケト−Ｌ−グロン酸の中和のためばかりでなく、更
に装入された硫酸の中和のためにも十分な量でなければ
ならない。
重炭酸塩は好ましくは１〜２％僅かに過剰量（中和に
必要な量に対して）をエステル溶液に添加する。重炭酸
塩の添加中及び添加後30分乃至２時間、約60℃の等温条
件下で撹拌する。
必要な量に対して）をエステル溶液に添加する。重炭酸
塩の添加中及び添加後30分乃至２時間、約60℃の等温条
件下で撹拌する。
沈澱物の分離はろ過法により行うことが好ましいが、
基本的には、あらゆる個体／液体分離法を採用してよ
い。
基本的には、あらゆる個体／液体分離法を採用してよ
い。
ラクトン化に必要な重炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムは、沈澱物を分離した後のエステル溶液中に直接添加
する。
ムは、沈澱物を分離した後のエステル溶液中に直接添加
する。
高純度のアスコルビン酸塩を製造するためには、以下
の工程を採用することもできる：沈澱物を分離した後得
られるエステル溶液を冷却し（約０℃）、それにより生
ずる（部分的に）純粋なエステルを、好ましくは再度ろ
過することにより分離する。この純粋なエステルをメタ
ノール中に溶解し、このエステル溶液について本発明方
法を続行する。
の工程を採用することもできる：沈澱物を分離した後得
られるエステル溶液を冷却し（約０℃）、それにより生
ずる（部分的に）純粋なエステルを、好ましくは再度ろ
過することにより分離する。この純粋なエステルをメタ
ノール中に溶解し、このエステル溶液について本発明方
法を続行する。
本発明方法は母液についても続行し、これから冷却に
より（一部の）メチルエステルを沈澱させる。なぜなら
母液はなお十分なメチルエステルを含有しているからで
ある。このようにして得られるアスコルビン酸塩はもち
ろん不純であるが、限定された使用目的のためにはもと
より十分に使用できる。
より（一部の）メチルエステルを沈澱させる。なぜなら
母液はなお十分なメチルエステルを含有しているからで
ある。このようにして得られるアスコルビン酸塩はもち
ろん不純であるが、限定された使用目的のためにはもと
より十分に使用できる。
２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルエステルのラクトン化
のためには、エステル含有溶液に対し更に重炭酸ナトリ
ウム或いはカリウムを加えた後、30乃至180分、60〜67
℃に加温する。
のためには、エステル含有溶液に対し更に重炭酸ナトリ
ウム或いはカリウムを加えた後、30乃至180分、60〜67
℃に加温する。
この懸濁液中に含まれるＬ−アスコルビン酸ナトリウ
ム或いはカリウムは、好ましくは再度ろ過法により分離
する。
ム或いはカリウムは、好ましくは再度ろ過法により分離
する。
分離されたアスコルビン酸塩は更にメタノールで洗浄
することが有利である。
することが有利である。
収率は、先述中間工程で分離される沈澱物を新しい２
−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物の代りに再度使用する
ことにより、更に上昇する。前記分離される沈澱物はエ
ステル化の程度によりなお３〜10％の未エステル化出発
物質を含有しており、新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸−
一水化物の代りに、好ましくは溶剤としてメタノールに
溶かし、既に述べたと同様に、エステル化、沈澱、及び
沈澱物の分離が行われる。この際に新たに生ずる沈澱物
は捨てられる。これはなお僅かの出発物質を含んでいる
が、大部分は望ましくない不純物である。
−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物の代りに再度使用する
ことにより、更に上昇する。前記分離される沈澱物はエ
ステル化の程度によりなお３〜10％の未エステル化出発
物質を含有しており、新しい２−ケト−Ｌ−グロン酸−
一水化物の代りに、好ましくは溶剤としてメタノールに
溶かし、既に述べたと同様に、エステル化、沈澱、及び
沈澱物の分離が行われる。この際に新たに生ずる沈澱物
は捨てられる。これはなお僅かの出発物質を含んでいる
が、大部分は望ましくない不純物である。
沈澱物を除いた後、残る液体は２−ケト−Ｌ−グロン
酸−メチルエステルを含んでおり、これは、最初の、沈
澱物を除いた後に残る液体に加えられ、もとの方法が再
び繰り返されるか、或いは同様な方法で更に分別工程が
行われてアスコルビン酸塩を得る。
酸−メチルエステルを含んでおり、これは、最初の、沈
澱物を除いた後に残る液体に加えられ、もとの方法が再
び繰り返されるか、或いは同様な方法で更に分別工程が
行われてアスコルビン酸塩を得る。
最初のエステル溶液（第一溶液部分）から分離される
沈澱物を別にすることなく、新しい２−ケト−Ｌ−グロ
ン酸−一水化物と共に使用することは可能ではあるが有
利ではない。第一溶液部分中の不純物の含量はそれによ
り上昇する。第一溶液部分のろ過は厄介であり、従って
時間がかかり費用がかさむ。
沈澱物を別にすることなく、新しい２−ケト−Ｌ−グロ
ン酸−一水化物と共に使用することは可能ではあるが有
利ではない。第一溶液部分中の不純物の含量はそれによ
り上昇する。第一溶液部分のろ過は厄介であり、従って
時間がかかり費用がかさむ。
以下に、第一図を参照しつつ本発明方法のいくつかの
実施例を掲示する。実施例はＬ−アスコルビン酸ナトリ
ウムの製造に関するものであるが、掲示されるグラムや
cc等により表わされる量が対応するモル量で換算すれ
ば、Ｌ−アスコルビン酸カリウムにも同様に適用され
る。
実施例を掲示する。実施例はＬ−アスコルビン酸ナトリ
ウムの製造に関するものであるが、掲示されるグラムや
cc等により表わされる量が対応するモル量で換算すれ
ば、Ｌ−アスコルビン酸カリウムにも同様に適用され
る。
実施例１ 100gの２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物（98.3％）
を300ccのメタノール（0.2％H2O）と4.5ccのH2SO4（98
％）の溶液に溶かし、30分間67〜68℃でエステル化処理
した（エステル化Ａ）。続いて溶液に60℃で12.5gの重
炭酸ナトリウム（99％）を加え、２時間等温で撹拌した
（沈澱Ａ）。得られた沈澱物をろ別した（ろ過A/I）。
続いてろ液（ろ液Ａ）を２時間、追加した重炭酸塩によ
りラクトン化した（ラクトン化Ａ）。生じたアスコルビ
ン酸塩（生成物Ａ）をろ過（ろ過A/II）により分離し
た。
を300ccのメタノール（0.2％H2O）と4.5ccのH2SO4（98
％）の溶液に溶かし、30分間67〜68℃でエステル化処理
した（エステル化Ａ）。続いて溶液に60℃で12.5gの重
炭酸ナトリウム（99％）を加え、２時間等温で撹拌した
（沈澱Ａ）。得られた沈澱物をろ別した（ろ過A/I）。
続いてろ液（ろ液Ａ）を２時間、追加した重炭酸塩によ
りラクトン化した（ラクトン化Ａ）。生じたアスコルビ
ン酸塩（生成物Ａ）をろ過（ろ過A/II）により分離し
た。
薄層クロマトグラフによる実験ではろ液（ろ液Ａ）中
には２−ケト−Ｌ−グロン酸の痕跡は検出されなかった
が、ろ過残物（ろ過残物Ａ）中には認められた。ろ過残
物の乾重量は10.7gであった。得られたアスコルビン酸
塩（生成物Ａ）の乾重量は88.35gであり、これは論理的
収量の89.82％であった。得られたアスコルビン酸塩の
純度はヨード滴定では96.9％であり、GC法では99.87％
であった。
には２−ケト−Ｌ−グロン酸の痕跡は検出されなかった
が、ろ過残物（ろ過残物Ａ）中には認められた。ろ過残
物の乾重量は10.7gであった。得られたアスコルビン酸
塩（生成物Ａ）の乾重量は88.35gであり、これは論理的
収量の89.82％であった。得られたアスコルビン酸塩の
純度はヨード滴定では96.9％であり、GC法では99.87％
であった。
ろ過残物（10.7g）（ろ過残物Ａ）を、24ccのメタノ
ールに1.3ccのH2SO4を加えた対応する溶液中で、67〜68
℃で30分間処理した（エステル化Ｂ）。次いで1.3gの重
炭酸ナトリウムを加え１時間、50℃で撹拌した（沈澱
Ｂ）。生成する沈澱物（6.7g）をろ過し（ろ過B/I）、
ろ過残物（ろ過残物Ｂ）を捨てた。ろ液（ろ液Ｂ）を３
時間重炭酸塩によりラクトン化（ラクトン化Ｂ）し、生
成されるアスコルビン酸塩（生成物Ｂ）をろ過法（ろ過
B/II）により分離した。
ールに1.3ccのH2SO4を加えた対応する溶液中で、67〜68
℃で30分間処理した（エステル化Ｂ）。次いで1.3gの重
炭酸ナトリウムを加え１時間、50℃で撹拌した（沈澱
Ｂ）。生成する沈澱物（6.7g）をろ過し（ろ過B/I）、
ろ過残物（ろ過残物Ｂ）を捨てた。ろ液（ろ液Ｂ）を３
時間重炭酸塩によりラクトン化（ラクトン化Ｂ）し、生
成されるアスコルビン酸塩（生成物Ｂ）をろ過法（ろ過
B/II）により分離した。
先述の実験により、かくして乾重量4.4gのアスコルビ
ン酸塩（生成物Ｂ）が得らてた。これは、装入された10
0gの原材料の4.62％の収量に相当する。純度はヨード滴
定法では96.4％、GC法では99％である。
ン酸塩（生成物Ｂ）が得らてた。これは、装入された10
0gの原材料の4.62％の収量に相当する。純度はヨード滴
定法では96.4％、GC法では99％である。
実験で得られた全量は94.44％（生成物Ａ＋Ｂ）、全
量の平均純度は99.8％（GC法）である。
量の平均純度は99.8％（GC法）である。
実験例２ 実施例１と同様のエステル化を１時間、67〜68℃実施
し（エステル化Ａ）、次いで12.5gの重炭酸ナトリウム
を加えて２時間、60℃で撹拌した（沈澱Ａ）。
し（エステル化Ａ）、次いで12.5gの重炭酸ナトリウム
を加えて２時間、60℃で撹拌した（沈澱Ａ）。
実験によればろ過により（ろ過A/I）9.4gのろ過残物
（ろ過残物Ａ）が得らえた。ろ液（ろ液Ａ）には２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸は検出されなかった。ろ液（ろ液Ａ）
から、実施例１と同様の方法により乾重量88.35g（理論
量の90.83％）のアスコルビン酸ナトリウム（生成物
Ａ）が得られ、その純度は94.4％（ヨード滴定法）もし
くは99.6％（GC法）であった。
（ろ過残物Ａ）が得らえた。ろ液（ろ液Ａ）には２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸は検出されなかった。ろ液（ろ液Ａ）
から、実施例１と同様の方法により乾重量88.35g（理論
量の90.83％）のアスコルビン酸ナトリウム（生成物
Ａ）が得られ、その純度は94.4％（ヨード滴定法）もし
くは99.6％（GC法）であった。
先述ろ過残物（ろ過残物Ａ）は、再び実施例１の方法
により、24ccのメタノールと、1.3ccのH2SO4中で１時間
エステル化（エステル化Ｂ）し、溶液を1.3gの重炭酸ナ
トリウムを用いて60℃で30分間処理した。（沈澱Ｂ）。
沈澱物をろ別し、ろ過残物（ろ過残物Ｂ）を捨てた。
により、24ccのメタノールと、1.3ccのH2SO4中で１時間
エステル化（エステル化Ｂ）し、溶液を1.3gの重炭酸ナ
トリウムを用いて60℃で30分間処理した。（沈澱Ｂ）。
沈澱物をろ別し、ろ過残物（ろ過残物Ｂ）を捨てた。
上記手順による沈澱及びろ過後、6.3gのろ過残物が得
られた。ろ液（ろ液Ｂ）には２−ケト−グロン酸は認め
られなかった。ろ液（ろ液Ｂ）から実施例１と同様にし
て3.6gの乾重量のアスコルビン酸ナトリウム（生成物
Ｂ）が得られ、これは理論量の3.57％の収率であり、純
度は91％（ヨード滴定法）もしくは98.7％（GC法）であ
った。
られた。ろ液（ろ液Ｂ）には２−ケト−グロン酸は認め
られなかった。ろ液（ろ液Ｂ）から実施例１と同様にし
て3.6gの乾重量のアスコルビン酸ナトリウム（生成物
Ｂ）が得られ、これは理論量の3.57％の収率であり、純
度は91％（ヨード滴定法）もしくは98.7％（GC法）であ
った。
得られた全量の収率は94.4％（生成物Ａ＋Ｂ）、全量
の平均純度は99.6％（GC法）であった。
の平均純度は99.6％（GC法）であった。
実施例３ 100gの２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物、325ccの
メタノール及び5.5ccのH2SO4の調製物に例えば実施例１
のろ過残物Ａのような10gのろ過残物を加えた。この溶
液を次いで１時間、67〜68℃でエステル化し（エステル
化Ａ）、先述実施例と同条件で、13.5gの重炭酸ナトリ
ウムにより処理した。
メタノール及び5.5ccのH2SO4の調製物に例えば実施例１
のろ過残物Ａのような10gのろ過残物を加えた。この溶
液を次いで１時間、67〜68℃でエステル化し（エステル
化Ａ）、先述実施例と同条件で、13.5gの重炭酸ナトリ
ウムにより処理した。
沈澱及びろ過処理後、15.8gのろ過物が得られた。ろ
液を同様に先述実施例の如くラクトン化した後、乾重量
91.64gのアスコルビン酸ナトリウムが得られた。これは
理論量の93.52％の収率に対応し、純度は93.7％（ヨー
ド滴定法）もしくは99.3％（GC法）であった。
液を同様に先述実施例の如くラクトン化した後、乾重量
91.64gのアスコルビン酸ナトリウムが得られた。これは
理論量の93.52％の収率に対応し、純度は93.7％（ヨー
ド滴定法）もしくは99.3％（GC法）であった。
実施例４ 100gの２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物を実施例１
のように処理した（エステル化Ａ、沈澱Ａ、ろ過A/
I）。生ずるろ過残物（ろ過残物Ａ）を実施例１と同様
に処理した（エステル化Ｂ、沈澱Ｂ、ろ過B/I）。第二
ろ液（ろ液Ｂ）及びろ過残物（ろ過残物Ｂ）を生じた。
ろ過残物は捨てた。実施例１との相違は、両ろ液（ろ液
Ａ及びろ液Ｂ）を混合し重炭酸塩で二時間煮熟したこと
である。
のように処理した（エステル化Ａ、沈澱Ａ、ろ過A/
I）。生ずるろ過残物（ろ過残物Ａ）を実施例１と同様
に処理した（エステル化Ｂ、沈澱Ｂ、ろ過B/I）。第二
ろ液（ろ液Ｂ）及びろ過残物（ろ過残物Ｂ）を生じた。
ろ過残物は捨てた。実施例１との相違は、両ろ液（ろ液
Ａ及びろ液Ｂ）を混合し重炭酸塩で二時間煮熟したこと
である。
90.1g乾重量のアルコルビン酸塩が得られ、これは94.
22％の収量に対応し、純度は96.0％（ヨード滴定法）も
しくは99.7％（GC法）であった。
22％の収量に対応し、純度は96.0％（ヨード滴定法）も
しくは99.7％（GC法）であった。
実施例５ ２−ケト−Ｌ−グロン酸（51.57％）及び２−ケト−
Ｌ−グロン酸ナトリウム（48.43％）の混合物（50g）を
メタノール（130ml）で懸濁し、4.5mlの濃硫酸を添加し
た。懸濁液を１時間撹拌しつつ還流下に加熱し、次いで
生ずる硫酸ナトリウム（4.77g）を除去するため、ろ過
した。重炭酸ナトリウム（7.0g）をろ液に添加し、その
懸濁液を更に１時間、撹拌下に還流加熱した。次いで更
にろ過した。8.7gの沈降物が得られた。ラクトン化のた
め、更に重炭酸ナトリウム（15g）をろ液に添加した。
この懸濁液を撹拌しつつ２時間、還流加熱した。生じた
アスコルビン酸ナトリウムをろ過法により分離した。乾
重量38.35gの最終生成物が得られ、その純度は94.5％で
あった。
Ｌ−グロン酸ナトリウム（48.43％）の混合物（50g）を
メタノール（130ml）で懸濁し、4.5mlの濃硫酸を添加し
た。懸濁液を１時間撹拌しつつ還流下に加熱し、次いで
生ずる硫酸ナトリウム（4.77g）を除去するため、ろ過
した。重炭酸ナトリウム（7.0g）をろ液に添加し、その
懸濁液を更に１時間、撹拌下に還流加熱した。次いで更
にろ過した。8.7gの沈降物が得られた。ラクトン化のた
め、更に重炭酸ナトリウム（15g）をろ液に添加した。
この懸濁液を撹拌しつつ２時間、還流加熱した。生じた
アスコルビン酸ナトリウムをろ過法により分離した。乾
重量38.35gの最終生成物が得られ、その純度は94.5％で
あった。
実施例６ ２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物（300g、1.415モ
ル）を1000mlのガラス反応容器に入れ、メタノールを添
加した（780ml）。撹拌下に硫酸（3ml）を滴下し、反応
液を１時間、還流下に加熱した。（68℃）。この後上記
液を60℃に冷やし、31.2gの重炭酸ナトリウムを添加
し、撹拌及び還流加熱を更に一時間継続した。反応液に
含まれていた沈澱物をろ過法により分離した。乾重量3
3.19gの沈降物が得られた。２−ケト−Ｌ−グロン酸の4
8％がナトリウム塩の形で含まれていた。ろ液を５℃に
冷却し、沈降する純粋の２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチ
ルエステルを更にろ別し、乾燥した（190g）。この純粋
なエステルの20gをメタノール（80ml）に溶かし、重炭
酸ナトリウム（7.2g）を添加した。懸濁液を撹拌下に２
時間、還流加熱した。得られたアスコルビン酸塩をろ別
し、10mlのメタノールで洗い、最後に乾燥した。19.27g
の乾燥物が得られ、純度は98.15％であった。
ル）を1000mlのガラス反応容器に入れ、メタノールを添
加した（780ml）。撹拌下に硫酸（3ml）を滴下し、反応
液を１時間、還流下に加熱した。（68℃）。この後上記
液を60℃に冷やし、31.2gの重炭酸ナトリウムを添加
し、撹拌及び還流加熱を更に一時間継続した。反応液に
含まれていた沈澱物をろ過法により分離した。乾重量3
3.19gの沈降物が得られた。２−ケト−Ｌ−グロン酸の4
8％がナトリウム塩の形で含まれていた。ろ液を５℃に
冷却し、沈降する純粋の２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチ
ルエステルを更にろ別し、乾燥した（190g）。この純粋
なエステルの20gをメタノール（80ml）に溶かし、重炭
酸ナトリウム（7.2g）を添加した。懸濁液を撹拌下に２
時間、還流加熱した。得られたアスコルビン酸塩をろ別
し、10mlのメタノールで洗い、最後に乾燥した。19.27g
の乾燥物が得られ、純度は98.15％であった。
純度を高めるため得られたアスコルビン酸塩を再結晶
処理した。このため20mlの蒸溜水中に溶かした。溶液を
ろ過し、40mlのメタノールを加えた。生じた懸濁液を０
℃に冷却し、所望生成物をろ別して乾燥した。14.44gの
製薬学的に純粋なアスコルビン酸ナトリウムが得られ、
純度は99.34％であった。
処理した。このため20mlの蒸溜水中に溶かした。溶液を
ろ過し、40mlのメタノールを加えた。生じた懸濁液を０
℃に冷却し、所望生成物をろ別して乾燥した。14.44gの
製薬学的に純粋なアスコルビン酸ナトリウムが得られ、
純度は99.34％であった。
第１図は本発明方法を説明するためのブロック図であ
る。
る。
Claims (12)
- 【請求項１】２−ケト−Ｌ−グロン酸を使用して２−ケ
ト−Ｌ−グロン酸−メチルエステルを生成し、重炭酸塩
を添加してラクトン化することを含むＬ−アスコルビン
酸ナトリウムもしくはカリウムの製造方法であって、下
記工程： ２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物を含む混合物を、少
くとも触媒量の濃硫酸の存在下にメタノールに溶解する
ことにより２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエステルを
生成し； 前記エステルを含む液から、２−ケト−Ｌ−グロン酸−
メチルエステルに富むがエステル化反応平衡には達しな
いエステル化されない２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化
物成並びに存在する不純物を除き、ラクトン化するため
に、所望最終生成物に応じて重炭酸ナトリウムもしくは
重炭酸カリウムを前記溶液に加え； 沈澱物を分離し； 所望最終生成物に応じ重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸
カリウムを加えて２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエス
テルをラクトン化し；そして、 ラクトン化により生じ懸濁液中に存在するＬ−アスコル
ビン酸ナトリウムもしくはＬ−アスコルビン酸カリウム
を分離する工程； を含むＬ−アスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウム
の製造方法。 - 【請求項２】前記２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物含
有混合物が更に２−ケト−Ｌ−グロン酸ナトリウムを含
み、濃硫酸の全量は、２−ケト−Ｌ−グロン酸ナトリウ
ムを２−ケト−Ｌ−グロン酸に変えるためにも実質的に
十分であるように使用する請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】２−ケト−Ｌ−グロン酸ナトリウムを２−
ケト−Ｌ−グロン酸に変える際に生ずる硫酸ナトリウム
を、重炭酸塩を添加する前に分離する請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】２−ケト−Ｌ−グロン酸ナトリウムを２−
ケト−Ｌ−グロン酸に変えるために必要な量の濃硫酸を
先ず添加し、次いでエステル化のための触媒量の濃硫酸
を、生ずる硫酸ナトリウムを分離した後で添加する請求
項３記載の方法。 - 【請求項５】２−ケト−Ｌ−グロン酸とメタノールとの
エステル化を出発物質の不純度により15乃至90分間、60
〜75℃の温度で87〜91％までエステル化されるまで実施
する請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム
を最初に添加した後、ほぼ60℃の温度で、沈澱物が生ず
るまで30〜120分間撹拌する請求項１〜４のいずれか１
項記載の方法。 - 【請求項７】沈澱物を分離した後、残る液体を０〜５℃
に冷却し、それにより生ずる２−ケト−Ｌ−グロン酸−
メチルエステルを分離する請求項１〜６のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項８】沈澱物を分離し、かつ残る液体の冷却によ
り生ずる２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエステルを分
離した後、残る液体に、２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチ
ルエステルのラクトン化のために必要な重炭酸ナトリウ
ムもしくは重炭酸カリウムを添加する請求項７記載の方
法。 - 【請求項９】分離した２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチル
エステルを再びメタノールに溶かし、２−ケト−Ｌ−グ
ロン酸メチルエステルのラクトン化のために必要な重炭
酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムをこの溶液に添加
する請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】２−ケト−Ｌ−グロン酸−メチルエステ
ルを含む溶液に対し、このエステルをラクトン化するた
めに更に重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムを添
加した後、30乃至180分間、60〜67℃に加温する請求項
１〜９のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１１】分離した沈澱物を出発物質として、新し
い２−ケト−Ｌ−グロン酸−一水化物の代りに再度製造
工程中に使用する請求項１〜８のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１２】分離した沈澱物を新しい２−ケト−Ｌ−
グロン酸−一水化物の代りに再度使用し、溶液から生ず
る沈澱物を捨てる請求項10記載の方法。
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