JP2851704B2 - 脳血栓症治療のための薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は脳血栓症治療のための薬学的組成物および治
療法に関する。さらに詳しくは、イソカルバサイクリン
類を有効成分とする脳血栓症治療のための薬学的組成物
および治療法に関する。

背景技術 プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血
管内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生
理活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等によ
り生体の機能を調節する重要な因子であり、このものを
直接医薬品として供する試みが行われている（P.J.Lewi
s ＆ J.O.Grady' Clinical Pharmacology of Prostacyc
lin' Raven Press,N.Y.,1981）。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水
分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中
性又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその
化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。こ
のため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有す
る化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外
で鋭意検討されてきた（R.C.Nickolson等、Medicinal R
esearch Reviews,5巻、１頁、1985年参照）。その中で
もプロスタサイクリンの6,9−位の酸素原子をメチレン
基（CH＝基）で置換し、5,6位の二重結合を単結合に変
換したイソカルバサイクリン類は、化学的に非常に安定
でかつ生物活性も天然プロスタサイクリンに匹敵する誘
導体であり、医薬品への応用が検討されている。

一方、プロスタグランジン類を脂肪製剤として安定化
させたものとして、近年PGE1やPGA1を含有する脂肪乳剤
が血管拡張作用、血小板凝集抑制及び降圧作用等を目的
に提案されている［特開昭58−222014号公報、特開昭59
−141518号公報及びアニュアル・オブ・リューマティッ
ク・ディズイーズ（Ann.Rheum.Diseases），41 263（19
82）；ジャーナル・オブ・ファーマシイー・アンド・フ
ァーマコロジイー（J.Pharm.Pharmacol.），35,398（19
83）参照］。この手法は制ガン剤へも適用され、制ガン
剤のターゲット臓器への選択的到達性をあげる提案もな
されている。（特開昭59−122423号公報参照）。しか
し、プロスタサイクリンは化学的に不安定なため脂肪乳
剤化が困難であった。そこで、前述のイソカルバサイク
リン類を脂肪乳剤化する試みがなされ、作用持続性を有
しかつターゲティング効果を有し効果の増強した安定な
製剤が開発されるに至っている（特開昭61−289034号公
報）。

ところで、天然プロスタサイクリンはその薬理作用か
ら脳梗塞の治療への適応が検討されてきた（Hsu C.Y.
等、Stroke 18巻、352ページ、1987年参照）。しかし、
その作用は十分でなく、副作用も問題になっている。そ
こで水島らは上述の欠点を克服するため、上述のイソカ
ルバサイクリン類の脂肪乳剤製剤を脳梗塞のうちでも症
状が比較的安定した慢性期の患者に投与することを試み
た（Prostaglandins,40巻、155ページ、1990年参照）。

発明の開示 本発明の目的は、脳血栓症治療のための薬学的組成物
を提供することにある。

本発明の他の目的は、急性期すなわち症状が急激に不
安定な時期である急性期の脳血栓症の治療に特に有効な
薬学的組成物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、特定構造のイソカルバサ
イクリン類を含有し、安全性に優れ、脂肪乳剤の形態に
ある脳血栓症治療のための薬学的組成物を提供すること
にある。

本発明のさらに他の目的は、本発明の薬学的組成物を
用いて脳血栓症を治療する方法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から
明らかになろう。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は第１
に、 （ここで、R¹は水素原子または炭素数１〜２のアルキル
基であり、そしてR²は炭素数３〜７のアルキル基であ
る。） で表わされるイソカルバサイクリン類組成物1ml当り0.2
〜1,000μｇ、植物油組成物1ml当り0.05〜0.5g、リン脂
質植物油1g当り0.01〜0.5g及び水を含有してなるエマル
ジョンであることを特徴とする脳血栓症治療のための薬
学的組成物によって達成される。

本発明において用いられるイソカルバサイクリン類は
上記式（１）で表わされる。

上記式（１）中、R¹は水素原子または炭素数１〜２の
アルキル基すなわちメチルまたはエチルであり、そして
R²は炭素数３〜７のアルキル基である。炭素数３〜７の
アルキル基としては、いかなるものであってもよいが、
好ましくは−R²が−CH₂CH₂R²¹又は−CH₂CH（CH₃）R²²を
表す。ここで、R²¹は炭素数１〜５のアルキル基であ
り、R²²は炭素数１〜４のアルキル基である。

R²¹に関する炭素数１〜５のアルキル基（R²²に関する
炭素数１〜４のアルキル基を含む）としては、例えば、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル
基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル−４−イル基、３−
メチルブチル−４−イル基、４−メチルブチル−４−イ
ル基等を挙げることができる。中でも、R²¹としては、
炭素数３〜５のアルキル基、R²²としては炭素数３〜４
のアルキル基が好ましい。R²¹またはR²²としては、さら
にｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましく、特にｎ−
ブチル基が好ましい。特にR²¹としてはｎ−プロピル基
が、R²²としてはｎ−ブチル基が好ましい。

これらの中でも、R²としてはｎ−ペンチル、２−メチ
ルヘキシルが特に好ましい。またR¹がメチル基でありそ
してR²がｎ−ペンチル基である組合せが望ましい。

上記式［Ｉ］で表わされるイソカルバサイクリン類を
具体的に例示すれば以下の通りである。

（１） ９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグ
ランジンI₁ （２） 20−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}
−プロスタグランジンI₁ （３） 19、20−ジノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （４） 20−ノル−９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}−
プロスタグランジンI₁ （５） 19−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}
−プロスタグランジンI₁ （６） 18−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}
−プロスタグランジンI₁ （７） 20−エチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ^{６（９α）}
−プロスタグランジンI₁ （８） （１）〜（７）のメチルエステル、（９）
（１）〜（７）のエチルエステル 本発明において用いられるイソカルバサイクリン類の
他の好ましい具体例を挙げれば、例えは次のとおりであ
る。

（201） 17−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （202） 17（Ｒ）、20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ
−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （203） 17（Ｓ）、20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ
−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （204） 20−ノル−17−メチル−９（Ｏ）−メタノ−
Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （205） 17、19−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （206） 17、18−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （207） （201）〜（206）のメチルエステル （208） （201）〜（206）のエチルエステル （209） （201）および（204）の17位のメチル基 がエチルであるものなどを挙げることができるが、これ
に限定されるものではない。

上記式［Ｉ］で表されるイソカルバサイクリン類は、
公知の方法により容易に製造され、その製造方法は、例
えば特開昭59−210044号及び同61−197518号公報、並び
に「有機合成化学」50巻143頁1992年等に詳しく記載さ
れている。

本発明の脳血栓症のための薬学的組成物は、式［Ｉ］
のイソカルバサイクリン類を有効成分として0.2〜1000
μg/mlの範囲で含有する。本発明の組成物は、その他、
組成物1ml当り0.05〜0.5gの植物油、植物油1g当り0.01
〜0.5gのリン脂質および適量の水を含む。リン脂質は植
物油1g当り0.05〜0.3gが好ましい。

大豆油は高純度の精製大豆油であり、好ましくは、精
製大豆油を例えば水蒸気蒸留法により更に精製して得た
高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグセリ
ドおよびモノグリセリドとして99.9％以上含有）であ
る。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リ
ン脂質であり、通常の方法である有機溶媒による分画法
によって調製することができる。すなわち、たとえば粗
卵黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、撹
拌下、徐々にアセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、
この操作を更にもう１回繰返した後溶媒を留去すること
によって精製リン脂質を得ることができる。これは主と
してホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミンからなる。他のリン脂質として、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエ
リンなどもあげられる。

本発明の薬学的組成物においては、必要に応じて更に
乳化補助剤、安定化剤、高分子物質の等張化剤、浸透圧
調整剤、pH調整剤などを添加することもできる。

乳化補助剤としては、組成物1ml当り例えば0.03gまで
の量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の脂肪酸または
その生理的に受入れられる塩などがある。この炭素数６
〜22の脂肪酸は、医薬に添加可能なものであればいずれ
も使用できる。かかる脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれ
でもよく、直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などが
好ましい。これらの塩としては、生理的に受け入れられ
る塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等を用
いることができる。

安定化剤としては、組成物1ml当り例えば0.005g以
下、好ましくは0.001g以下のコレステロール類または0.
001g以下の量のホスファチジン酸などがある。

コレステロールやホスファチジン酸は医薬用に使用が
可能なものであれば使用できる。

高分子物質の等張化剤としては例えば、イソカルバサ
イクリン類１重量部に対して0.1〜５重量部、好ましく
は0.5〜１重量部のアルブミン、デキストラン、ビニル
重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシ
エチル澱粉などがある。

アルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤と
しては次のものが好ましい。すなわち、アルブミンとし
ては、抗原性の問題からヒト由来のものを用いる。ビニ
ル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙げる
ことができる。非イオン性界面活性剤としては、ポリア
ルキレングリコール（たとえば平均分子量1000〜1000
0、好ましくは4000〜6000のポリエチレングリコー
ル）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、平均
分子量1000〜20000、好ましくは6000〜10000のポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒ
マシ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒ
マシ油ポリオキシエチレン−（40）−エーテル、同−
（20）−エーテル、同−（100）−エーテルなど）、ヒ
マシ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ
油ポリオキシエチレン−（20）−エーテル、同−（40）
−エーテル、同−（100）−エーテルなどを用いること
ができる。

浸透圧調整剤としてはグリセリンなどが用いられる。
また、pH調整剤としてはカセイソーダなどが用いられ
る。

イソカルバサイクリン類の組成物中の含有量は、乳剤
の形態および用途によって適宜増減できるが、一般には
組成物中に極微量たとえば0.2〜1000μg/ml、更に好ま
しくは0.2〜100μg/ml含有させることで充分である。

本発明の脂肪乳剤の形態にある薬学的組成物は、たと
えば次の方法によって製造される。すなわち、所定量の
大豆油、リン脂質、イソカルバサイクリン類その他の添
加剤などを混合、加熱して溶液とし、常用のホモジナイ
ザー、たとえば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホ
モジナイザーなどを用いて均質化処理をし、次いで必要
量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化をおこ
なって、本発明の組成物を製造することができる。製造
上の都合によっては、組成物の生成後に安定化剤、等張
化剤などの添加剤を加えてもよい。

また本発明の脂肪乳剤の形態にある薬学的組成物は、
その粒子が極めて微細で、その平均粒子径は１μｍ以下
であり、その保存安定性が極めて良好である。

本発明の薬学的組成物は、注射など非経口で投与する
ことができ特に静脈内投与が好ましい。たとえば、その
投与量はイソカルバサイクリン類として患者一人あた
り、１日当り0.1〜1000μｇ、好ましくは１〜20μｇ、
さらに好ましくは２〜６μｇ程度である。本投与量は１
日に１回あるいは数回に分けて投与することもできる。
本剤を静脈内投与するにあたっては、組成物そのもの
か、あるいはそれを適当な輸液等で希釈して、ワン シ
ョット（One Shot）静注するか、点滴静注するのが望ま
しい。希釈輸液等としては、生理食塩液、グルコース
液、キシリトール液、ソリタT₃等の電解基液、グリセオ
ール等があげられる。希釈率は、本組成物１重量部に対
し、０〜1000重量部である。なお本組成物を投与する方
法としては、本剤１重量部を約100重量部の希釈液で希
釈し、約60分間かけて１日１回投与するのが好ましい。
本組成物の投与日数は１日〜100日、好ましくは７日〜2
8日、特に好ましくは約14日間程度である。

本発明の脳血栓症のための薬学的組成物は、その作用
が強力で徐放性を有し、病巣選択性があるため、少量投
与によって効果的な治療が可能であり、副作用の発明も
少ない。本剤は、強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張
作用、細胞保護作用等を有することから、種々の循環器
系疾患等に効果を発揮する。その中でも特に、脳血管が
血栓等により塞がり脳循環が悪化することにより発生す
る脳梗塞に対して著明な効果を示す。本剤は、特に脳血
栓症に対して有用であり、さらに、脳血栓症発症後７日
以内の急性期の患者に対して投与を開始すると、特に効
果が著しいことが示された。脳血栓症発症後７日以内の
急性期の症候としては、神経症候、日常生活活動、精神
症候、自覚症状、意識レベル等に障害が現われるが、本
剤は、特に神経症候、日常生活活動の障害に対して効果
を示し、その中でも神経症候では上・下肢麻痺、握力、
構音障害等に、また日常生活活動障害では起立、歩行、
洗面等に顕著な改善効果を有することが判明した。

以下に本発明を実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ 精製した大豆油10gに卵黄レシチン1.2gと９（Ｏ）−
メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁、メチル
エステル（イソカルバサイクリンメチルエステル（前記
化合物（１）のメチルエステル体））100μｇを加えて
約65〜80℃で加熱混合した。得られた溶液に50mlの蒸留
水を加え、更に2.2gのグリセリンを加えた。さらに蒸留
水を注入して100mlの溶液とし、この溶液をホモミキサ
ーで粗く乳化した。

次いで530kg/cm²の圧力下でマントン（Manton）−ガ
ウリン（Gaulin）ホモジナイザーに11回通すことにより
さらに乳化して、イソカルバサイクリンメチルエステル
の最終濃度１μg/mlの10％大豆油含有脂肪乳剤を得た。

実施例２ 以下の方法で、脳血栓症急性期及び亜急性期患者に対
し、実施例１で得たイソカルバサイクリンメチルエステ
ルの脂肪乳剤を投与した。

・対象患者：脳血栓症発症後７日以内の急性期患者、及
び（７日を越える）１ケ月未満の亜急性期患者。

・試験薬剤：イソカルバサイクリンメチルエステルを２
μｇ含有する脂肪乳剤2mlアンプル ・投与量:2μg/日（１アンプル／日）または４μg/日
（２アンプル／日）・投与方法：上記アンプル１アンプ
ル（２μg/日）又は２アンプル（４μg/日）を輸液約25
0mlに混和希釈し、約60分間かけて１日１回点滴静注す
る。

・投与期間:2週間 ・解折対象例数:107例 ｉ） 投与終了時の全般改善度は表１−１（２μｇ投与
群）および表１−２（４μｇ投与群）の通りであり、明
らかな用量依存性を示した。

なお、全般改善度は次のようにして判定した。

神経症候、日常生活活動障害、精神症候、自覚症状、
意識レベル等の各々の項目に関して、あらかじめ例えば
正常と重症の間の５段階に分けた症状のランクを設定し
ておく。

薬剤投与開始前の患者の症状及び投与終了時の患者の
症状を各々ランクづけし、そのランクづけの結果を用い
て軽度改善、中等度改善及び著明改善の判定をした。各
項目の判定結果から総合して全般改善度を求めた。

ｉ） 発症後日数別の投与終了時全般改善度（４μｇ投
与群）は表２−１、表２−２の通りであり、発症後７日
以内の患者で高い改善効果が認められた。

iii） 概括安全度は表３の通りであり、「ほぼ安全」
と「安全」を含めると98％に達した。

なお、概括安全度は副作用の発生等を考慮した安全性
の指摘である。

式［Ｉ］で表わされるイソカルバサイクリン類を有効
成分として含有する本発明の脳血栓症治療のための薬学
的組成物は、徐放性を有し病巣選択性があるため、その
作用が強力で少量投与によって効果的な治療を可能にし
得る。本発明の薬学的組成物は特に急性の脳血栓症の治
療に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坂内 清 アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10583 スカースデール、クラレンス ロード 128 (72)発明者 中山 滋 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−210044（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−197518（ＪＰ，Ａ) Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．255，Ｎｏ．３, （1990），ｐ．1210−1217 炎症，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２, （1987），ｐ．201−202 ＰＲＯＳＴＡＧＬＡＮＤＩＮＳ，Ｖｏ ｌ．40，Ｎｏ．２，ｐ．155−164 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１） （ここで、R¹は水素原子または炭素数１〜２のアルキル
   基であり、そしてR²は炭素数３〜７のアルキル基であ
   る。） で表されるイソカルバサイクリン類を組成物1ml当り0.2
   〜1,000μｇ、植物油を組成物1ml当り0.05〜0.5g、リン
   脂質を植物油1g当り0.01〜0.5gおよび水を含有してなる
   エマルジョンであることを特徴とする、急性期にある脳
   血栓症治療のための薬学的組成物。
2. 【請求項２】上記式（１）において、R¹が水素原子また
   はメチル基である請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 【請求項３】上記式（１）においてR²がｎ−ペンチル基
   または２−メチルヘキシル基である請求項１または２に
   記載の薬学的組成物。
4. 【請求項４】上記式（１）において、R¹がメチル基であ
   りそしてR²がｎ−ペンチル基である請求項１に記載の薬
   学的組成物。
5. 【請求項５】非経口的に投与しうる請求項１〜４のいず
   れかに記載の薬学的組成物。
6. 【請求項６】静脈内に投与しうる請求項１〜４のいずれ
   かに記載の薬学的組成物。