JP2820459B2 - 制がん剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な制がん剤に関するものである。

［従来の技術］ 従来から制がん剤には、核酸や酵素など重要な機能を
有する生体高分子をアルキル化することにより制がん性
を発揮するアルキル化剤、核酸代謝を阻害する代謝拮抗
剤、細胞の核酸の生合成に関与する細胞分裂毒であり、
分裂増殖の盛んな細胞に対して殺細胞作用を示す制がん
抗生物質、さらには植物由来の制がん物質やホルモン剤
などがある。

［発明が解決しようとする課題］ 従来の制がん剤は、いずれも副作用があり、有効性に
満足できるものは少なく、より優れた制がん剤の開発が
要望されている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、副作用がない制がん剤について鋭意研
究の結果、一般式が、 で示され、Ｒが水素原子又は炭素数１〜５のアルキル
基、およびｎが３〜21の整数であるα，β−ジオールが
顕著な制がん作用を有することを見出したものである。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜５のアルキル
基、およびｎは３〜21の整数を表わす）で示されるα，
β−ジオールを有効成分とする制がん剤を提供するもの
である。

［実施例］ 本発明において、α−β−ジオールのアルキル鎖の鎖
長は一般式（Ｉ）におけるｎが３〜21の整数であり、ま
たＲは水素原子または炭素数１〜５のアルキル基である
ものである。ｎが３より小さいときは全く制がん作用を
発揮しない、また21より大きいときも同様制がん作用を
発揮しないという問題がある。Ｒがアルキル基であると
きは、炭素数が６以上のばあい制がん作用を発揮しない
という問題がある。前記一般式（Ｉ）中、急激に制がん
作用が強くなるのはｎの値が12〜16、また同様の理由で
Ｒは水素原子あるいはメチル基である。

なかでも、式（II）： で示される16−メチル−1,2−ヘプタデカンジオールお
よび式（III）： で示される1,2−ヘキサデカンジオールはとくに高い制
がん作用を示し、とくに好ましい。

本発明に用いるα，β−ジオールはワックスのような
天然物を分解してえられる。用いる天然物としては、羊
毛ロウ、鯨ロウ、ミツロウ、虫白ロウ、カルナウバロウ
などのワックスがあげられる。

本発明に用いるα，β−ジオールは、たとえば以下の
方法によってうる。

（鹸化反応） たとえば、ウールグリースのような天然物を1,18倍mo
lのアルカリ（NaOH）存在下水中で懸濁物とし、135±５
℃で加圧下で３時間撹拌しながら鹸化反応を行なう（オ
ートクレーブ使用）。

（アルコールと脂肪酸の分離） 鹸化反応終了物（高級脂肪酸のNa塩と高級アルコール
の混合物）にH₂OとCH₃COC₂H₅（以下、MEKという）を加
え、分液漏斗に移し、70〜75℃に加熱してアルコールを
MEK中に油出分離する。ウールアルコールのMEK溶液を減
圧下で溶媒を除去して固形物としてのウールアルコール
をうる。

（ウールアルコールの分子蒸留） 固形ウールアルコールを分子蒸留し低沸点留分（温
度：＜80℃、圧力:1×10^-2Torr）をうる。この留分をMD
1−Alcとする。

（MD1−Alcの逆相カラムクロマトグラフィーによる分
画） MD1−Alcを逆相カラムクロマトグラフィー（オープン
カラム）で６分画する。

分画条件 充填剤:ODS破砕状、細孔径60Å、粒径60/200メッシュ
（商品名:YMC・GEL、山村化学研究所（株）製） 溶離液:CHCl₃/CH₃OH/H₂O＝5/15/1（容量比） 最初に溶出した画分、換言すれば最も極性の高い画分
をODS＃１とする。

（ODS＃１のHPLCによる分画：α，β−ジオールの分離
・分取） ODS＃１を高速液体クロマドグラフィー（HPLC）で分
画し、目的化合物を単離する。

HPLC条件 カラム:TSK gel ODS−120T（商品名、東ソー（株）
製、（21.5（内径）×300mm）） 移動相:CH₃OH/H₂O＝90/10（容量比） 流速:5.0ml/分 カラム温度：室 温 α，β−ジオールはその他の方法で分離・分取しても
良い。その他の方法としては、たとえば、サトシ・タカ
ノ、マコト・ヤマナカ、キクヒコ・オカモトおよびフミ
オ・サイトー、アレルゲンズ・オブ・ラノリン：パート
ＩアンドII、パートI:アイソレーション・アンド・アイ
デンティフィケーション・オブ・ジ・アレルゲンズ・オ
ブ・ハイドロゲネーティッド・ラノリン、ジャーナル・
オブ・ザ・ソサイエティ・オブ・コスメティック・ケミ
スツ、34巻、99〜116頁（1983年）（SATOSHI TAKANO,MA
KOTO YAMANAKA,KIKUHIKO OKAMOTO,and FUMIO SAITO,All
ergens of lanolin:parts I and II,PART I:ISOLATION
AND IDENTIFICATION OF THE ALLERGENS OF HYDROGENATE
D LANOLIN,Journal of the Society of Cosmetic Chemi
sts,34,p99〜116,1983）に記載された方法がある。

α，β−ジオールとしては、たとえばＲがメチル基で
あるとき、イソ−C₁₆−（OH）_２［14−メチル−1,2−ペ
ンタデカンジオール］、イソ−C₁₇−（OH）_２［15−メ
チル−1,2−ヘキサデカンジオール］、イソ−C₁₈−（O
H）_２［16−メチル−1,2−ヘプタデカンジオール］、イ
ソ−C₁₉−（OH）_２［17−メチル−1,2−オクタデカンジ
オール］、イソ−C₂₀−（OH）_２［18−メチル−1,2−ノ
ナデカンジオール］などがあげられ、また、Ｒが水素原
子であるとき、C₁₅−（OH）_２［1,2−ペンタデカンジオ
ール］、C₁₆−（OH）_２［1,2−ヘキサデカンジオー
ル］、C₁₇−（OH）_２［1,2−ヘプタデカンジオール］、
C₁₈−（OH）_２［1,2−オクタデカンジオール］、C₁₉−
（OH）_２［1,2−ノナデカンジオール］などがあげられ
る。

これらのジオールは単独または２種以上混合して使用
してもよい。

本発明の制がん剤を注射、点滴用製剤とするにはプル
ロニックＦ−68（商品名、旭電化工業（株）製）、HCO
−60（商品名、日光ケミカルズ（株）製）などの界面活
性剤を添加し、超音波で分散させるか、リポソームまた
は水中油乳液とし、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルなど
の防腐剤、レシチン、リノール酸などの安定剤、ココナ
ツ油などの非水性ビヒクル、グルコースなどの懸濁剤を
含ませることができる。

また、経口用製剤とするには腸管吸収に適したカプセ
ルとして、ゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグ
ネシウムのような安定剤、乳糖のような賦形剤、ポスト
スターチのような崩壊剤を含ませ、酢酸フタル酸セルロ
ース、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体などで
腸溶性皮膜を形成することができる。その他、顆粒剤、
徐放性埋没カプセル、坐剤、ネブライザー、バッカル剤
としても製剤化できる。

本発明の制がん剤は、静脈内、皮下注射、点滴などの
非経口投与剤では、有効成分の投与量（成人の体重1k
g、１日あたり）10〜1500mg、とくに50〜400mgが好まし
く、カプセルなどの経口投与剤では、0.2〜50g、とくに
１〜10gが好ましい。

本発明の制がん剤は、腹水がんや、白血病だけでなく
固形がんにも、有効であり、各組織の腺がん、扁平上皮
がん、未分化がん、肉腫など広範囲の適応症を有する。
また、がん移植動物だけでなく、ヒト、マウス、ラッ
ト、ハムスターなどの培養悪性細胞に対しても有効なの
で、直接的がん細胞致死効果を有し、種特異性もなく、
医薬や家畜および動物のがん化学療法剤として使用でき
る。

さらに腫瘍移植部位への直接投与だけでなく、遠隔投
与でも治療効果が認められる。毒性LD₅₀はラット皮下注
射で5.4/18g/kgであり、１〜2g/kgの10日間連続投与で
も副作用は認められない。

以下に実施例をあげて本発明の制がん剤の有効成分で
あるα，β−ジオールの製造法を説明するが、本発明は
かかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ウールグリースを鹸化反応することによりえたウール
アルコール200gを分子蒸留し、低沸点留分MD1−Alc（温
度：＜80℃、圧力:1×10^-2（Torr）を15.2gえた。

MD1−Alcを逆相カラムクロマトグラフィー（オープン
カラム）に付し、移動相CHCl₃/CH₃OH/H₂O＝5/15/1（容
量比）で６分画した。このうち、最も極性の高い画分
（ODS＃１）は1.36gえられた。

ODS＃１を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で分
画し、目的化合物を単離した。1,2−ヘキサデカンジオ
ール、16−メチル−1,2−ヘプタデカンジオール、17−
メチル−1,2−オクタデカンジオール、1,2−オクタデカ
ンジオール、14−メチル−1,2−ペンタデカンジオー
ル、1,2−トリデカンジオールをえた。

そして、キャピラリーガスクロマトグラフィーで各々
のジオールが明らかに単離されていることを確認した。

構造決定には、¹³C−NMRおよびGC−MSを使用し、単離
物質が本願発明の一般式で示されるジオール群であるこ
とを同定した。

1,2−ヘキサデカンジオールについて、第２図に¹³C−
NMRスペクトル（100.40MHz、CDCl₃）δ（ppm）を示し、
第３図および第４図にGC−MSのデータを示す。また16−
メチル−1,2−ヘプタデカンジオールについて、第５図
に¹³C−NMRスペクトル（100.40MHz、CDCl₃）δ（ppm）
を示し、第６図および第７図にGC−MSのデータを示す。
なお、第３図および第６図のデータは、モードがEI、イ
オン化電圧が70eV、イオン源温度が250℃という条件で
測定したものであり、第４図および第７図のデータは、
モードがCI、反応ガスがイソブタン、イオン化電圧が20
0eV、イオン源温度が250℃という条件で測定したもので
ある。

ここで単離したジオールを制がん剤としてのin vivo
試験に供した。

試験例１ ５週令のddY系マウスの腹腔にエールリッヒ腹水がん
細胞10⁶個を接種し、24時間後より0.25％（重量％、以
下同様）プルロニックF68生理食塩水溶液に各試料を50m
g/mlの濃度に懸濁した液を１群10匹、10mg/kg/日で５日
間腹腔内注射した。

試料を含まない同液を投与した対照群は接種後平均生
存日数14,0日であるのに対して、16−メチル−1,2−ヘ
プタデカンジオールの投与群は60日以上、1,2−ヘキサ
デカンジオールは56.5日であり、これらの等量混合物は
60日以上であり、有意の延命効果が認められた。

試験例２ C57BL/6とDBA/2系の一代雑種の６週令マウスの背部皮
下にアデノカルシノーマ755細胞10⁶個を移植し、24時間
後より0.25％HCO−60生理食塩水溶液に各試料を50mg/ml
の濃度に懸濁した液を１群８匹、10mg/kg/日で５日間皮
下注射した。アデノカルシノーマ755細胞移植後10日間
に、マウスを屠殺し、腫瘍を切取した。

平均腫瘍重量（ｇ）は各々、対照群の6.5に対して17
−メチル−1,2−オクタデカンジオールおよび1,2−オク
タデカンジオール投与群はそれぞれ1.8および1.5であ
り、有意の腫瘍抑制効果が認められた。

試験例３ 14−メチル−1,2−ペンタデカンジオールおよび1,2−
トリデカンジオールをタイプの異なるがん細胞３株（マ
ウス腹水がんエールリッヒ細胞、ヒト肺がん種A549細
胞、マウス神経芽腫NAs−１細胞）を用い、これらに対
する増殖抑制効果を調べた。その結果、前記２種類のジ
オールは、これら３種のがん細胞すべてに有効であっ
た。

これらジオールは10μＭ、６時間処理で、ヒト肺がん
腫A549細胞のコロニー形成率をそれぞれ2.0×10^-3およ
び3.5×10^-3に抑制した。

また、これらジオールは10μＭ、５日間処理でエール
リッヒ細胞の細胞増殖数をそれぞれ5.0×10^-3および1.0
×10^-2に抑制した。マウス神経芽種NAs−１細胞の増殖
数はそれぞれ8.0×10^-3および6.1×10^-3に抑制した。

［発明の効果］ 本発明の制がん剤は、優れた制がん効果を示し、しか
もその有効成分は生体（高等動物）由来であり、生体に
重篤な副作用を示さないものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明におけるα，β−ジオールの製法を示す
フローチャートである。 第２図は1,2−ヘキサデカンジオールの¹³C−NMRスペク
トルを示すチャートである。 第３図および第４図は1,2−ヘキサデカンジオールのGC
−MSを示すチャートである。 第５図は16−メチル−1,2−ヘプタデカンジオールの¹³C
−NMR スペクトルを示すチャートである。 第６図および第７図は16−メチル−1,2−ヘプタデカン
ジオールのGC−MSを示すチャートである。

フロントページの続き (72)発明者 三羽 信比古 広島県庄原市三日市町20―17 県公舎２ ―303 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/045 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子または炭素原子１〜５のアルキル
   基、およびｎは３〜21の整数を表わす）で示されるα，
   β−ジオールを有効成分とする制がん剤。
2. 【請求項２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒが水素原子
   またはメチル基、およびｎが12〜16の整数である請求項
   １記載の制がん剤。
3. 【請求項３】有効成分が、式（II）： で示される16−メチル−1,2−ヘプタデカンジオールで
   ある請求項１記載の制がん剤。
4. 【請求項４】有効成分が、式（III）： で示される1,2−ヘキサデカンジオールである請求項１
   記載の制がん剤。