JP2818976B2 - ロイコトリエンｄ４拮抗薬としての二環式カルバメート - Google Patents
ロイコトリエンｄ４拮抗薬としての二環式カルバメートInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、二環式カルバメートと関連化合物、かかる
化合物を含む薬学的組成物、及び、ロイコトリエンD4の
拮抗薬としてのかかる化合物の使用に関する。本発明の
化合物は、喘息、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、気
管支炎、慢性閉鎖性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、ショック及び他の炎症疾患の治
療に役立つ。本発明は、これら化合物を含む組成物、及
び、ロイコトリエンD4レセプターを阻害する方法にも関
する。
化合物を含む薬学的組成物、及び、ロイコトリエンD4の
拮抗薬としてのかかる化合物の使用に関する。本発明の
化合物は、喘息、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、気
管支炎、慢性閉鎖性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、ショック及び他の炎症疾患の治
療に役立つ。本発明は、これら化合物を含む組成物、及
び、ロイコトリエンD4レセプターを阻害する方法にも関
する。
アラキドン酸（AA）が哺乳動物において２つの異なる
経路により代謝されることは知られている。シクロオキ
シゲナーゼによるアラキドン酸の代謝により、プロスタ
グランジン類とトロンボキサン類とが生産される。AAの
他の代謝経路にはリポキシゲナーゼ酵素が含まれ、又、
ロイコトリエンと呼ばれる多数の酸化的生成物が生産さ
れる。後者はLT命令法により命令され、又、リポキシゲ
ナーゼ代謝経路の最も意義ある生成物の中の１つはロイ
コロリエンD4である。ロイコトリエン類は炎症反応に関
与し、化学走行活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺
激し、即時過敏反応で重要な因子として作用する。例え
ば、LTD4は人間の気管支の強力な気管支収縮薬である。
経路により代謝されることは知られている。シクロオキ
シゲナーゼによるアラキドン酸の代謝により、プロスタ
グランジン類とトロンボキサン類とが生産される。AAの
他の代謝経路にはリポキシゲナーゼ酵素が含まれ、又、
ロイコトリエンと呼ばれる多数の酸化的生成物が生産さ
れる。後者はLT命令法により命令され、又、リポキシゲ
ナーゼ代謝経路の最も意義ある生成物の中の１つはロイ
コロリエンD4である。ロイコトリエン類は炎症反応に関
与し、化学走行活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺
激し、即時過敏反応で重要な因子として作用する。例え
ば、LTD4は人間の気管支の強力な気管支収縮薬である。
ロイコトリエン類の生物活性は、喘息、リウマチ性関
節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性気道疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショック
及び他の炎症疾患という徴候を予防し、除去し、緩和す
る薬物療法への合理的なアプローチでは、これらの症状
の媒介物の放出を阻害するか、それらの効果に拮抗させ
ることに焦点を合わせないといけないことを示してい
る。即ち、ロイコトリエン類の生物活性を示す化合物
は、上に定義したかかる症状の処置において価値がある
と思われる。
節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性気道疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショック
及び他の炎症疾患という徴候を予防し、除去し、緩和す
る薬物療法への合理的なアプローチでは、これらの症状
の媒介物の放出を阻害するか、それらの効果に拮抗させ
ることに焦点を合わせないといけないことを示してい
る。即ち、ロイコトリエン類の生物活性を示す化合物
は、上に定義したかかる症状の処置において価値がある
と思われる。
発明の概要 本発明は、式 の化合物と、その薬学的に許容される塩とに関し、式
中、破線は任意の二重結合を表し;XはCHかCH2であり、
ＹはＮ、CH又はCH2であり、但し、ＸとＹが共にCHであ
るか、ＸがCHで、ＹがＮであるときは、破線は二重結合
を表し;R1は（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケニ
ル、（C2−C6）アルキニル、（C1−C6）アルコキシか
（C2−C6）アルケニルオキシであり、R2は式 の基であり、式中、破線は任意の二重結合を表し;nは０
又は１であり;mは０、１又は２であり;pは０、１又は２
であり;QはCH又はCH2であり、R3はCH又はCH2であり、こ
こで、R2はエキソ又はエンドの立体配置にあるか、それ
らの混合であり、但し、ＱとR3とが共にCHであるとき
は、破線は二重結合を表す。
中、破線は任意の二重結合を表し;XはCHかCH2であり、
ＹはＮ、CH又はCH2であり、但し、ＸとＹが共にCHであ
るか、ＸがCHで、ＹがＮであるときは、破線は二重結合
を表し;R1は（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケニ
ル、（C2−C6）アルキニル、（C1−C6）アルコキシか
（C2−C6）アルケニルオキシであり、R2は式 の基であり、式中、破線は任意の二重結合を表し;nは０
又は１であり;mは０、１又は２であり;pは０、１又は２
であり;QはCH又はCH2であり、R3はCH又はCH2であり、こ
こで、R2はエキソ又はエンドの立体配置にあるか、それ
らの混合であり、但し、ＱとR3とが共にCHであるとき
は、破線は二重結合を表す。
用語「アルキル」は、本明細書での使用においては、
特記ない限り、直線、枝分かれ、或いは環式の部分、或
いはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を包含
する。
特記ない限り、直線、枝分かれ、或いは環式の部分、或
いはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を包含
する。
用語「アルケニル」は、本明細書での使用において
は、特記ない限り、１〜３個の二重結合を有し、共役或
いは非共役の、シス又はトランス配置の不飽和炭化水素
基を包含し、ここで該炭化水素基は、直線、枝分かれ、
或いは環式の部分、或いはそれらの組合せである。
は、特記ない限り、１〜３個の二重結合を有し、共役或
いは非共役の、シス又はトランス配置の不飽和炭化水素
基を包含し、ここで該炭化水素基は、直線、枝分かれ、
或いは環式の部分、或いはそれらの組合せである。
用語「アルキニル」は、本明細書での使用において
は、特記ない限り、１〜３個の三重結合を有する不飽和
炭化水素基を包含し、ここで該炭化水素基は、直線又は
枝分かれした部分、或いはそれらの組合せである。
は、特記ない限り、１〜３個の三重結合を有する不飽和
炭化水素基を包含し、ここで該炭化水素基は、直線又は
枝分かれした部分、或いはそれらの組合せである。
用語「アルコキシ」は、本明細書での使用において
は、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで、「アルキル」
は、前記定義通りである。
は、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで、「アルキル」
は、前記定義通りである。
用語「アルケニルオキシ」は、本明細書での使用にお
いては、Ｏ−アルケニル基を包含し、ここで、「アルケ
ニル」は、前記定義通りである。
いては、Ｏ−アルケニル基を包含し、ここで、「アルケ
ニル」は、前記定義通りである。
式Ｉの化合物はキラル中心を有し、それ故、異なる鏡
像異性体として存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全
ての光学異性体と立体異性体、及びそれらの混合物に関
する。
像異性体として存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全
ての光学異性体と立体異性体、及びそれらの混合物に関
する。
式Ｉの化合物で好ましいものとして、ｎが０、ｍが
１、ｐが０であるものが包含される。
１、ｐが０であるものが包含される。
式Ｉの化合物で他の好ましいものは、ＸがCH、Ｙが
Ｎ、R1がメチルであるものである。
Ｎ、R1がメチルであるものである。
式Ｉの化合物で他の好ましいものは、ＸとＹが共にCH
2であり、R1がメチルであるものである。
2であり、R1がメチルであるものである。
式Ｉの化合物で他の好ましいものは、ＸとＹが共にCH
であり、R1がメチルであるものである。
であり、R1がメチルであるものである。
式Ｉの化合物で他の好ましいものは、R2がエキソ又は
エンド立体配置にあるものである。
エンド立体配置にあるものである。
式Ｉの化合物でより好ましいものは、ｎが０であり、
ｍが１であり、ｐが０であり、ＸがCHであり、ＹがCHで
あり、R1がメチルであるものである。
ｍが１であり、ｐが０であり、ＸがCHであり、ＹがCHで
あり、R1がメチルであるものである。
式Ｉの化合物でより好ましいものは、ｎが０であり、
ｍが１であり、ｐが０であり、ＸがCHであり、ＹがＮで
あり、R1がメチルであるものである。
ｍが１であり、ｐが０であり、ＸがCHであり、ＹがＮで
あり、R1がメチルであるものである。
式Ｉの化合物でより好ましいものは、ｎが０であり、
ｍが１であり、ｐが０であり、ＸがCH2であり、ＹがCH2
であり、R1がメチルであるものである。
ｍが１であり、ｐが０であり、ＸがCH2であり、ＹがCH2
であり、R1がメチルであるものである。
式Ｉの化合物で特定の好ましいものには以下が包含さ
れる： ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾ
ール−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾ
ール−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドー
ル−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドー
ル−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリ
ン−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリ
ン−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオ
キシルフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオ
キシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニル
オキシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニル
オキシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エチニルフ
ェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エチニルフ
ェニルスルホニルベンズアミド。
れる： ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルス
ルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾ
ール−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾ
ール−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−
トリルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドー
ル−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドー
ル−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリ
ン−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−
５−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリ
ン−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオ
キシルフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオ
キシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニル
オキシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１
−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニル
オキシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エチニルフ
ェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エチニルフ
ェニルスルホニルベンズアミド。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、喘息、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するための、かかる症状を処置するのに有
効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含
む薬学的組成物に関する。
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するための、かかる症状を処置するのに有
効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含
む薬学的組成物に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、喘息、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するための、かかる症状を処置するのに有
効な量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与することを含
む方法に関する。
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するための、かかる症状を処置するのに有
効な量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与することを含
む方法に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、ロイコト
リエンD4レセプターを阻害するための、ロイコトリエン
D4レセプター阻害量の式Ｉの化合物と薬学的に許容され
る担体とを含む薬学的組成物に関する。
リエンD4レセプターを阻害するための、ロイコトリエン
D4レセプター阻害量の式Ｉの化合物と薬学的に許容され
る担体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、ロイコト
リエンD4レセプターを阻害するための、ロイコトリエン
D4レセプター阻害量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与
することを含む方法に関する。
リエンD4レセプターを阻害するための、ロイコトリエン
D4レセプター阻害量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与
することを含む方法に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、喘息、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するため、ロイコトリエンD4レセプターを
阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許容さ
れる担体とを含む薬学的組成物に関する。
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するため、ロイコトリエンD4レセプターを
阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物と薬学的に許容さ
れる担体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物において、喘息、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するための、ロイコトリエンD4レセプター
を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に
投与することを含む方法に関する。
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性
気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、ショック及び他の炎症疾患からなる群から選択され
る症状を処置するための、ロイコトリエンD4レセプター
を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を該哺乳動物に
投与することを含む方法に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物における障害を処置
するための薬学的組成物であり、その処置がロイコトリ
エンD4レセプターを阻害することにより達成ないし促進
されるものであり、かかる障害を処置するのに有効な量
の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含むもの
に関する。
するための薬学的組成物であり、その処置がロイコトリ
エンD4レセプターを阻害することにより達成ないし促進
されるものであり、かかる障害を処置するのに有効な量
の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含むもの
に関する。
本発明は又、人間を含む哺乳動物における障害を処置
するための方法であり、その処置がロイコトリエンD4レ
セプターを阻害することにより達成ないし促進されるも
のであり、かかる障害を処置するのに有効な量の式Ｉの
化合物を該哺乳動物に投与することを含むものに関す
る。
するための方法であり、その処置がロイコトリエンD4レ
セプターを阻害することにより達成ないし促進されるも
のであり、かかる障害を処置するのに有効な量の式Ｉの
化合物を該哺乳動物に投与することを含むものに関す
る。
発明の詳細な説明 次の反応図式は、本発明の化合物の製造の例示であ
る。特記ない限り、反応図式及びそれに続く記載中の
Ｘ、Ｙ、R1及びR2は前記通りに定義される。
る。特記ない限り、反応図式及びそれに続く記載中の
Ｘ、Ｙ、R1及びR2は前記通りに定義される。
図式１で使用されている出発物質である式IIの化合物
は、Matassa,V.G.等がJ.Med.Chem.,33,2621（1990）
に、Brown,F.J.等がJ.Med.Chem.33,1771（1990））に記
載の通りにして製造できる。
は、Matassa,V.G.等がJ.Med.Chem.,33,2621（1990）
に、Brown,F.J.等がJ.Med.Chem.33,1771（1990））に記
載の通りにして製造できる。
図式１の反応１で、式IIの化合物を、IIを式 式中、R2は式Ｉに関連して定義した通りである、 のエキソ又はエンド二環式クロロホルメート及びＮ−メ
チルモルホリンと、ジクロロメタンのような極性中性溶
媒中で反応させることにより、式IIIの対応ビシクロ
（オキシカルボニル）アミノ化合物に変える。反応液を
室温で約15分から約６時間の期間、好ましくは約30分、
撹拌する。
チルモルホリンと、ジクロロメタンのような極性中性溶
媒中で反応させることにより、式IIIの対応ビシクロ
（オキシカルボニル）アミノ化合物に変える。反応液を
室温で約15分から約６時間の期間、好ましくは約30分、
撹拌する。
図式１の反応２では、式IIIの化合物を、IIIを水性水
酸化リチウムのメタノール／水／テトラヒドロフラン溶
液と反応させることにより、式IVの対応３−メトキシ安
息香酸に変える。反応混合物を室温で約15時間から約30
時間の期間、好ましくは約24時間、撹拌する。
酸化リチウムのメタノール／水／テトラヒドロフラン溶
液と反応させることにより、式IVの対応３−メトキシ安
息香酸に変える。反応混合物を室温で約15時間から約30
時間の期間、好ましくは約24時間、撹拌する。
図式１の反応３では、式IVの化合物を、IVをスルホン
アミド、好ましくはｏ−トリルスルホンアミド、と、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドや１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカ
ルボジイミド、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド、と、４−ジメチ
ルアミノピリジンと、極性中性溶媒、好ましくはジクロ
ロメタン、中で反応させることにより、式Ｉの３−メト
キシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドに変え
る。生じた反応混合物を約15時間から約30時間の期間、
好ましくは約24時間、約０℃からほぼ室温の温度、好ま
しくは室温、で撹拌する。
アミド、好ましくはｏ−トリルスルホンアミド、と、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドや１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカ
ルボジイミド、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド、と、４−ジメチ
ルアミノピリジンと、極性中性溶媒、好ましくはジクロ
ロメタン、中で反応させることにより、式Ｉの３−メト
キシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニルベンズアミドに変え
る。生じた反応混合物を約15時間から約30時間の期間、
好ましくは約24時間、約０℃からほぼ室温の温度、好ま
しくは室温、で撹拌する。
式Ｉの化合物とそれらの薬学的に許容される塩（以
後、本発明の化合物とも称す）は、ロイコトリエンD4の
選択的拮抗薬として役立ち、即ち、それらは、哺乳動物
においてロイコトリエンD4レセプターを阻害する能力を
有し、それ故、それらは、罹病哺乳動物における前記障
害及び疾患の処置において治療剤として作用することが
できる。
後、本発明の化合物とも称す）は、ロイコトリエンD4の
選択的拮抗薬として役立ち、即ち、それらは、哺乳動物
においてロイコトリエンD4レセプターを阻害する能力を
有し、それ故、それらは、罹病哺乳動物における前記障
害及び疾患の処置において治療剤として作用することが
できる。
本発明の化合物はロイコトリエンD4の拮抗薬であると
信じられ、それ故、その処置がロイコトリエンD4レセプ
ター阻害により達成ないし促進される広範囲の臨床症状
の処置に価値がある。かかる症状には、喘息、リウマチ
性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性気道疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショ
ック及び他の炎症疾患が包含される。それ故、かかる化
合物は、人間を含む哺乳動物の前記臨床症状のいずれも
の抑制及び／又は処置のための、ロイコトリエンD4の選
択的拮抗薬として治療用途に容易に適合される。
信じられ、それ故、その処置がロイコトリエンD4レセプ
ター阻害により達成ないし促進される広範囲の臨床症状
の処置に価値がある。かかる症状には、喘息、リウマチ
性関節炎、変形性関節炎、気管支炎、慢性閉鎖性気道疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ショ
ック及び他の炎症疾患が包含される。それ故、かかる化
合物は、人間を含む哺乳動物の前記臨床症状のいずれも
の抑制及び／又は処置のための、ロイコトリエンD4の選
択的拮抗薬として治療用途に容易に適合される。
本発明の化合物は、ロイコトリエンD4の選択的拮抗薬
として臨床用途に容易に適合される。同化合物或いはそ
の薬学的に許容される塩の、ロイコトリエンD4レセプタ
ーを阻害する能力は、以下のインビトロカルシウム可動
化分析（calcium mobilization assay）により示すこと
ができる。Ｕ−937細胞を、50％RPMI1640、50％エチレ
ングリコールジメチルエーテル＋５％熱不活化FBS、2mM
の１−グルタミン、100単位/100μｇのペン／ストレプ
（Pen/Strep）及び20mMの４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（pH＝7.4）中
で増殖させる。実験の２〜４日前に、Ｕ−937細胞を、
化学伝達物質に応答して化学走化性及びリソソーム酵素
の放出を引き起こすと報告されている処理（参照:Kay
等、Infect.Immun.,41、1166、（1983））として、1.3
％メチルスルホキシドで培養する。Ｕ−937細胞はこの
メチルスルホキシド処理により誘発され、機能的にヒト
単核細胞様細胞系統に分化すると思われる。細胞を、37
℃の撹拌培養器中の50％RPMI1640、50％エチレングリコ
ールジメチルエーテル＋10％熱不活化FBS、2mMのグルタ
ミン、100単位/100μｇのペン／ストレプ（Pen/Stre
p）、20mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジン−エタンスルホン酸（pH＝7.4）及び1.3％メチル
スルホキシドに３〜8x105細胞/mlの密度で接種し、閉鎖
方式で増殖させる。
として臨床用途に容易に適合される。同化合物或いはそ
の薬学的に許容される塩の、ロイコトリエンD4レセプタ
ーを阻害する能力は、以下のインビトロカルシウム可動
化分析（calcium mobilization assay）により示すこと
ができる。Ｕ−937細胞を、50％RPMI1640、50％エチレ
ングリコールジメチルエーテル＋５％熱不活化FBS、2mM
の１−グルタミン、100単位/100μｇのペン／ストレプ
（Pen/Strep）及び20mMの４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（pH＝7.4）中
で増殖させる。実験の２〜４日前に、Ｕ−937細胞を、
化学伝達物質に応答して化学走化性及びリソソーム酵素
の放出を引き起こすと報告されている処理（参照:Kay
等、Infect.Immun.,41、1166、（1983））として、1.3
％メチルスルホキシドで培養する。Ｕ−937細胞はこの
メチルスルホキシド処理により誘発され、機能的にヒト
単核細胞様細胞系統に分化すると思われる。細胞を、37
℃の撹拌培養器中の50％RPMI1640、50％エチレングリコ
ールジメチルエーテル＋10％熱不活化FBS、2mMのグルタ
ミン、100単位/100μｇのペン／ストレプ（Pen/Stre
p）、20mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジン−エタンスルホン酸（pH＝7.4）及び1.3％メチル
スルホキシドに３〜8x105細胞/mlの密度で接種し、閉鎖
方式で増殖させる。
分化したＵ−937細胞を、２、３、４日目に1000rpmで
５分間遠心分離して採取する。クレブス−リンガー−ヘ
ンゼライト緩衝溶液で３度洗浄後に、細胞（６〜12x1
07）を、15mlの緩衝液（118mMの塩化ナトリウム、4.6mM
の塩化カリウム、1.1mMの塩化マグネシウム、1mMの塩化
カルシウム、5mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジン−エタンスルホン酸、24.9mMの炭酸水素ナ
トリウム、1mMの燐酸水素カリウム、11.1mMのＤ−グル
コース及び0.1％のビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、pH＝7.4）に再浮遊させる。この細胞浮遊液に、
緩衝液への添加に先立って、50μｌのフラ（fura）−2/
AM［分子プローブカタログ＃Ｆ−1221 50μg/バイア
ル、50μｌのシリル化メチルスルホキシド（Pierce）］
を含むクレブス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液を添加
する。細胞混合物を次いで、37℃で30分培養する。培養
終了時に25mlの加温クレブス−リンガー−ヘンゼライト
緩衝液（37℃）を加え、細胞浮遊液を1000rpmで５分間
遠心分離する。上澄液は捨て、細胞を新たな加温クレブ
ス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液に再浮遊させる。細
胞浮遊液を更に15分間37℃で培養して、細胞内フラ−２
エステルを完全に加水分解する。次いで、25mlの冷クレ
ブス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液を加え、サンプル
を1000rpmで５分間遠心分離する。細胞を冷クレブス−
リンガー−ヘンゼライト緩衝液に最終濃度1x107細胞/ml
で再浮遊させ、蛍光測定に使用する迄４℃で保存する。
５分間遠心分離して採取する。クレブス−リンガー−ヘ
ンゼライト緩衝溶液で３度洗浄後に、細胞（６〜12x1
07）を、15mlの緩衝液（118mMの塩化ナトリウム、4.6mM
の塩化カリウム、1.1mMの塩化マグネシウム、1mMの塩化
カルシウム、5mMの４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジン−エタンスルホン酸、24.9mMの炭酸水素ナ
トリウム、1mMの燐酸水素カリウム、11.1mMのＤ−グル
コース及び0.1％のビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、pH＝7.4）に再浮遊させる。この細胞浮遊液に、
緩衝液への添加に先立って、50μｌのフラ（fura）−2/
AM［分子プローブカタログ＃Ｆ−1221 50μg/バイア
ル、50μｌのシリル化メチルスルホキシド（Pierce）］
を含むクレブス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液を添加
する。細胞混合物を次いで、37℃で30分培養する。培養
終了時に25mlの加温クレブス−リンガー−ヘンゼライト
緩衝液（37℃）を加え、細胞浮遊液を1000rpmで５分間
遠心分離する。上澄液は捨て、細胞を新たな加温クレブ
ス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液に再浮遊させる。細
胞浮遊液を更に15分間37℃で培養して、細胞内フラ−２
エステルを完全に加水分解する。次いで、25mlの冷クレ
ブス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液を加え、サンプル
を1000rpmで５分間遠心分離する。細胞を冷クレブス−
リンガー−ヘンゼライト緩衝液に最終濃度1x107細胞/ml
で再浮遊させ、蛍光測定に使用する迄４℃で保存する。
［Ca2+］ｉ反応を、SLM−AMINCOイオン定量ソフトウ
エア（ヴァージョン3.5）を使用してSLM DMX−100TM分
光蛍光計により測定する。装置をセットするために、1.
8mlの加温クレブス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液＋
0.1mlのフラ−２添加Ｕ−937細胞浮遊液を、磁気撹拌棒
を含むキュベットチャンバに入れる。カルシウムソフト
ウエアで、積分を0.9秒に、チャネルＡの利得を100に等
しくし、周波数を、チャネルＡの読みがほぼ4.5〜5.0x1
04（チャネルＢは自動的に変わる）となるように調整す
る。各実験の開始時に、Rmax（1.8mlの加温クレブス−
リンガー−ヘンゼライト緩衝液＋0.1mlのフラ−２添加
細胞を含むキュベットに10μｌの10％トリトンＸ−100
を添加することにより）を、次いでRmin（Rmaxキュベッ
トに100mMのエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）
四酢酸を添加することにより）測定する。これら値は、
ソフトウエアが２つの励起波長でのフラ−２の発光強度
の比（340nmと380nmの比）から［Ca2+］ｉ濃度を測定す
るのに使用する。チャネルＡの波長をセットし、次い
で、 RmaxとRminを測定後に、機械は、［Ca2+］ｉ値を得る準
備が整う。1.8mlの加温クレブス−リンガー−ヘンゼラ
イト緩衝液と0.1mlの細胞浮遊液（2x106の細胞）とを含
むキュベットを加温キュベットホルダーに入れる。次い
でチャンバを閉じ、シャッターを開く。ソフトウエアは
０〜20秒にかけて［Ca2+］ｉの信号の獲得を開始する。
薬剤かメチルスルホキシドビヒクル（２μｌ）のいずれ
かを特別のポートから注入後に、信号を依然記録しなが
ら、培養を180秒続ける。正確に200秒後に、拮抗薬（メ
チルスルホキシドに溶解、２〜６μｌ）を同一のポート
からキュベットに注入し、更に100秒信号を記録する
（合計記録時間＝５分）。［Ca2+］ｉ値をソフトウエア
（バージョン3.5）で測定する。
エア（ヴァージョン3.5）を使用してSLM DMX−100TM分
光蛍光計により測定する。装置をセットするために、1.
8mlの加温クレブス−リンガー−ヘンゼライト緩衝液＋
0.1mlのフラ−２添加Ｕ−937細胞浮遊液を、磁気撹拌棒
を含むキュベットチャンバに入れる。カルシウムソフト
ウエアで、積分を0.9秒に、チャネルＡの利得を100に等
しくし、周波数を、チャネルＡの読みがほぼ4.5〜5.0x1
04（チャネルＢは自動的に変わる）となるように調整す
る。各実験の開始時に、Rmax（1.8mlの加温クレブス−
リンガー−ヘンゼライト緩衝液＋0.1mlのフラ−２添加
細胞を含むキュベットに10μｌの10％トリトンＸ−100
を添加することにより）を、次いでRmin（Rmaxキュベッ
トに100mMのエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）
四酢酸を添加することにより）測定する。これら値は、
ソフトウエアが２つの励起波長でのフラ−２の発光強度
の比（340nmと380nmの比）から［Ca2+］ｉ濃度を測定す
るのに使用する。チャネルＡの波長をセットし、次い
で、 RmaxとRminを測定後に、機械は、［Ca2+］ｉ値を得る準
備が整う。1.8mlの加温クレブス−リンガー−ヘンゼラ
イト緩衝液と0.1mlの細胞浮遊液（2x106の細胞）とを含
むキュベットを加温キュベットホルダーに入れる。次い
でチャンバを閉じ、シャッターを開く。ソフトウエアは
０〜20秒にかけて［Ca2+］ｉの信号の獲得を開始する。
薬剤かメチルスルホキシドビヒクル（２μｌ）のいずれ
かを特別のポートから注入後に、信号を依然記録しなが
ら、培養を180秒続ける。正確に200秒後に、拮抗薬（メ
チルスルホキシドに溶解、２〜６μｌ）を同一のポート
からキュベットに注入し、更に100秒信号を記録する
（合計記録時間＝５分）。［Ca2+］ｉ値をソフトウエア
（バージョン3.5）で測定する。
式Ｉの化合物がモルモットの肺膜の特異的レセプター
部位に対して放射標識化LTD4と競合する能力は、Cheng
等がBiochemical and Biophysical Research Communica
tion、118、１、20−26（1984）に記載した通りにして
テストできる。
部位に対して放射標識化LTD4と競合する能力は、Cheng
等がBiochemical and Biophysical Research Communica
tion、118、１、20−26（1984）に記載した通りにして
テストできる。
インビボで式Ｉの化合物を評価するために、それら
を、エアゾール化抗原誘発気道閉塞分析法でテストす
る。
を、エアゾール化抗原誘発気道閉塞分析法でテストす
る。
雄のハートリーモルモット（300〜250g）を、抗原投
与の48〜72時間前に、0.375mg/kgの精製モルモット抗オ
ボアルブミンIgG1の皮下注射によって受動免疫させる。
ピリルアミン（5mg/kg）とプロプラノロール（2mg/kg）
とを、抗原投与の30分前に皮下投与する。テスト化合物
を、アーガイル給餌チューブを使用して、水と２％ツイ
ーン80との懸濁液として、抗原投与の１又は２時間前に
胃に投与する。
与の48〜72時間前に、0.375mg/kgの精製モルモット抗オ
ボアルブミンIgG1の皮下注射によって受動免疫させる。
ピリルアミン（5mg/kg）とプロプラノロール（2mg/kg）
とを、抗原投与の30分前に皮下投与する。テスト化合物
を、アーガイル給餌チューブを使用して、水と２％ツイ
ーン80との懸濁液として、抗原投与の１又は２時間前に
胃に投与する。
次いで、モルモット（５匹／テスト薬投与＋5/対照）
をTri−Ｒ空中感染装置（Airborne infection apparatu
s）（A42型）に入れる。オボアルブミン（OA、0.01〜0.
03％）を0.9％塩水に溶かし、ガラス製噴霧器−ベンチ
ュリ装置に入れ、エーロゾルを５分間発生させる（主空
気流量は10にセット）。次いで８分間、雲霧衰弱（clou
d decay）（真空流量（vacuum flow）は7.0にセット）
させる。
をTri−Ｒ空中感染装置（Airborne infection apparatu
s）（A42型）に入れる。オボアルブミン（OA、0.01〜0.
03％）を0.9％塩水に溶かし、ガラス製噴霧器−ベンチ
ュリ装置に入れ、エーロゾルを５分間発生させる（主空
気流量は10にセット）。次いで８分間、雲霧衰弱（clou
d decay）（真空流量（vacuum flow）は7.0にセット）
させる。
取り出した後、動物を約2mlのペントバルビタールナ
トリウムの注射により殺す。動物は注射後１〜２分内で
死亡する。死亡したら即に、剣状突起に切り込んで肺を
陥凹させることにより、動物の胸膜腔を開く。次いで、
肺を除き、心臓を切り離し、気管を結束する。肺中に補
捉された空気の容量を、肺と錨とを塩水に沈めたとき
に、20gの錨に加わる上向きの力を測定することにより
求める。補捉されたガスの容量を動物の体重に合わせて
換算し、摘出された肺中の気体容量（ELGV）として、ml
/kgで表示する。
トリウムの注射により殺す。動物は注射後１〜２分内で
死亡する。死亡したら即に、剣状突起に切り込んで肺を
陥凹させることにより、動物の胸膜腔を開く。次いで、
肺を除き、心臓を切り離し、気管を結束する。肺中に補
捉された空気の容量を、肺と錨とを塩水に沈めたとき
に、20gの錨に加わる上向きの力を測定することにより
求める。補捉されたガスの容量を動物の体重に合わせて
換算し、摘出された肺中の気体容量（ELGV）として、ml
/kgで表示する。
テスト化合物の効能は、薬物処理群の平均ELGVを、対
照群の平均ELGVより低く下げる能力により判断する。対
数回帰 ELGV＝勾配・対数（用量）＋切片 を群ごとの平均データに基づいて行い、ED50は、対照群
のELGVより50％の低下をもたらすのに必要な用量として
計算する。
照群の平均ELGVより低く下げる能力により判断する。対
数回帰 ELGV＝勾配・対数（用量）＋切片 を群ごとの平均データに基づいて行い、ED50は、対照群
のELGVより50％の低下をもたらすのに必要な用量として
計算する。
ELGV50％＝（（（対照ELGV−２）/2）＋２） データはED50としてか、特定テスト薬の用量における対
照ELGVに対する低下率％ 低下率％＝（対照ELGV−テスト薬物ELGV）／（対照EL
GV−２） として報告されている。
照ELGVに対する低下率％ 低下率％＝（対照ELGV−テスト薬物ELGV）／（対照EL
GV−２） として報告されている。
前記した様々な症状の処置のために、本発明の化合物
は単独で、あるいは、好ましくは、標準の薬学的実務に
より薬学的に許容される担体或いは希釈剤と組み合わせ
て薬学的組成物として患者に投与できる。かかる投与
は、単一ないし複数回の投与として実行可能である。化
合物は、経口、非径口、吸入、局所を含む様々な常套投
与経路により投与できる。化合物を経口投与するとき、
用量範囲は単一或いは複数回に分けての用量として、平
均的な成人患者で一般に約0.5から約50mg/kg/日、好ま
しくは約２から約20mg/kg/日である。非経口投与が望ま
しいならば、有効用量は一般に約0.5から約50mg/kg/日
である。鼻腔内、或いは吸入器を使用しての投与には、
用量は一般に、約100から約1,000μg/回の量を与える0.
1〜１％（w/v）溶液として処方され、１日１〜４回与え
られる。式Ｉの化合物は又、軟膏かクリームとして、約
0.5から約１％の濃度で局所に投与でき、一般には、患
部に１日２ないし３回塗布される。場合によっては、こ
れら限度を越えた用量の使用が必要となることがある
が、それは、用量は、個々の患者の種、年令、体重、反
応、患者の徴候の重症度、投与される個々の化合物の効
力、選択される薬学的処方物のタイプ、投与を実施する
期間及び間隔により必然的に変動するからである。
は単独で、あるいは、好ましくは、標準の薬学的実務に
より薬学的に許容される担体或いは希釈剤と組み合わせ
て薬学的組成物として患者に投与できる。かかる投与
は、単一ないし複数回の投与として実行可能である。化
合物は、経口、非径口、吸入、局所を含む様々な常套投
与経路により投与できる。化合物を経口投与するとき、
用量範囲は単一或いは複数回に分けての用量として、平
均的な成人患者で一般に約0.5から約50mg/kg/日、好ま
しくは約２から約20mg/kg/日である。非経口投与が望ま
しいならば、有効用量は一般に約0.5から約50mg/kg/日
である。鼻腔内、或いは吸入器を使用しての投与には、
用量は一般に、約100から約1,000μg/回の量を与える0.
1〜１％（w/v）溶液として処方され、１日１〜４回与え
られる。式Ｉの化合物は又、軟膏かクリームとして、約
0.5から約１％の濃度で局所に投与でき、一般には、患
部に１日２ないし３回塗布される。場合によっては、こ
れら限度を越えた用量の使用が必要となることがある
が、それは、用量は、個々の患者の種、年令、体重、反
応、患者の徴候の重症度、投与される個々の化合物の効
力、選択される薬学的処方物のタイプ、投与を実施する
期間及び間隔により必然的に変動するからである。
本発明の化合物は、例えば錠剤、粉末、ロゼンジ、ト
ローチ、ハードキャンディー、スプレー、クリーム、軟
膏（salve）、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローシ
ョン、軟膏（ointment）、シロップやカプセル、水溶液
や懸濁水、注用液、エリキシル剤等、広範囲の様々な投
薬体で投与できる。かかる担体としては、固体の希釈剤
や充填剤、無菌水性媒体、様々な非毒性の有機溶媒等が
包含される。一般に、本発明の治療有効化合物は、かか
る投薬体中に重量で約5.0％から約70％の濃度レベルで
存在する。
ローチ、ハードキャンディー、スプレー、クリーム、軟
膏（salve）、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローシ
ョン、軟膏（ointment）、シロップやカプセル、水溶液
や懸濁水、注用液、エリキシル剤等、広範囲の様々な投
薬体で投与できる。かかる担体としては、固体の希釈剤
や充填剤、無菌水性媒体、様々な非毒性の有機溶媒等が
包含される。一般に、本発明の治療有効化合物は、かか
る投薬体中に重量で約5.0％から約70％の濃度レベルで
存在する。
経口投与には、微晶室セルロース、クエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン等
の様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくはコ
ーン、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸
及び特定の複合シリケート等の様々な崩壊剤と共に、
又、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、ア
ラビアゴム等の顆粒結合材と共に用いることができる。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルクの様な潤滑剤は、打錠目的に非常に役立つ
ことが多い。同様なタイプの固体組成物も、ゼラチンカ
プセル中の充填剤として採用可能である；これに関連し
て好ましい材料には、ラクトース即ち乳糖及び高分子量
ポリエチレングリコールも包含される。水性懸濁剤及び
／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましいとき
は、活性成分を様々な甘味或いは着香剤、着色剤或いは
色素、そして、所望ならば、乳化及び／又は懸濁剤も、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンの
ような希釈剤、及び、それらの様々な同様な組合せと組
み合わせることができる・ 非経口投与（筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内への使
用）のためには、活性成分の無菌注用液を製造するのが
普通である。本発明の治療化合物の、ゴマ或いは落花生
油、或いは水性プロピレングリコールでの溶液は使用可
能である。水溶液は、必要ならば適当に調整し、緩衝
（好ましくは、８より高いpH）し、液体希釈剤はまず、
等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈への注射
目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮
下への注射目的に適している。これら溶液の全ての、無
菌条件での製造は、当業者に良く知られている標準の薬
学的技術により容易に達成される。
ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、グリシン等
の様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好ましくはコ
ーン、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸
及び特定の複合シリケート等の様々な崩壊剤と共に、
又、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、ア
ラビアゴム等の顆粒結合材と共に用いることができる。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルクの様な潤滑剤は、打錠目的に非常に役立つ
ことが多い。同様なタイプの固体組成物も、ゼラチンカ
プセル中の充填剤として採用可能である；これに関連し
て好ましい材料には、ラクトース即ち乳糖及び高分子量
ポリエチレングリコールも包含される。水性懸濁剤及び
／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましいとき
は、活性成分を様々な甘味或いは着香剤、着色剤或いは
色素、そして、所望ならば、乳化及び／又は懸濁剤も、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンの
ような希釈剤、及び、それらの様々な同様な組合せと組
み合わせることができる・ 非経口投与（筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内への使
用）のためには、活性成分の無菌注用液を製造するのが
普通である。本発明の治療化合物の、ゴマ或いは落花生
油、或いは水性プロピレングリコールでの溶液は使用可
能である。水溶液は、必要ならば適当に調整し、緩衝
（好ましくは、８より高いpH）し、液体希釈剤はまず、
等張にすべきである。これらの水溶液は、静脈への注射
目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮
下への注射目的に適している。これら溶液の全ての、無
菌条件での製造は、当業者に良く知られている標準の薬
学的技術により容易に達成される。
更に、本発明の化合物は局所に投与することも可能で
あり、これは、好ましくは、クリーム、ゼリー、ゲル、
ペースト、軟膏（ointment）等により、標準の薬学的実
務により好ましく達成される。
あり、これは、好ましくは、クリーム、ゼリー、ゲル、
ペースト、軟膏（ointment）等により、標準の薬学的実
務により好ましく達成される。
本発明を以下の特定された詳細な実施例、製造例で例
示するが、それらには限定されない。融点は全て未補正
である。
示するが、それらには限定されない。融点は全て未補正
である。
製造例 ノルボルニルクロロホルメート類を、トルエン中で対
応ノルボルニルアルコールをホスゲンで処理することに
より製造した。鏡像異性的に純粋なクロロホルメート
は、鏡像異性的に純粋なノルボルニルアルコールから製
造した。エキソアルコール類は、鏡像異性的に純粋なエ
ンドアルコール（エンドアルコール類はEP428,302記載
の通りにして製造可能である）からミツノブ（Mitsunob
u）反応によるＣ−２転位により製造した。
応ノルボルニルアルコールをホスゲンで処理することに
より製造した。鏡像異性的に純粋なクロロホルメート
は、鏡像異性的に純粋なノルボルニルアルコールから製
造した。エキソアルコール類は、鏡像異性的に純粋なエ
ンドアルコール（エンドアルコール類はEP428,302記載
の通りにして製造可能である）からミツノブ（Mitsunob
u）反応によるＣ−２転位により製造した。
製造例Ａ （＋）−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オ
ール （＋）−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−エ
ン−２−オール（4.0g、36.4ミリモル）と炭素担持19％
パラジウム（2g）とをメタノール（50ml）に含めた溶液
を、１時間、周囲温度で30psiで水素化した。生成溶液
をセライトでろ過し、濃縮して、題記化合物（3.87g、8
7％）を得た。1H NMR（CDCl3、300MHz）δ4.25〜4.15
（m,1H）、δ2.2（s,2H）、δ2.18〜2.10（m,1H）、δ
2.00〜1.78（m,2H）、δ1.60〜1.45（m,1H）、δ1.40〜
1.20（ｍ、4H）、δ0.87〜0.76（m,1H）。
ール （＋）−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−エ
ン−２−オール（4.0g、36.4ミリモル）と炭素担持19％
パラジウム（2g）とをメタノール（50ml）に含めた溶液
を、１時間、周囲温度で30psiで水素化した。生成溶液
をセライトでろ過し、濃縮して、題記化合物（3.87g、8
7％）を得た。1H NMR（CDCl3、300MHz）δ4.25〜4.15
（m,1H）、δ2.2（s,2H）、δ2.18〜2.10（m,1H）、δ
2.00〜1.78（m,2H）、δ1.60〜1.45（m,1H）、δ1.40〜
1.20（ｍ、4H）、δ0.87〜0.76（m,1H）。
製造例Ｂ （＋）−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オ
ール （＋）−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
オール（2.0g、17.8ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン（23.3g、89.0ミリモル）及びｐ−ニトロ安息香酸（1
3.1g、78.3ミリモル）をベンゼン（75ml）に含めた溶液
に、ジエチルアゾジカルボキシレート（14.0ml、89.0ミ
リモル）を加えた。反応液を室温で48時間撹拌し、次い
で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り、ｐ−ニトロ安息香酸エステル（4.7g、100％）を得
た。
ール （＋）−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
オール（2.0g、17.8ミリモル）、トリフェニルホスフィ
ン（23.3g、89.0ミリモル）及びｐ−ニトロ安息香酸（1
3.1g、78.3ミリモル）をベンゼン（75ml）に含めた溶液
に、ジエチルアゾジカルボキシレート（14.0ml、89.0ミ
リモル）を加えた。反応液を室温で48時間撹拌し、次い
で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り、ｐ−ニトロ安息香酸エステル（4.7g、100％）を得
た。
ｐ−ニトロ安息香酸エステル（4.5g、17.2ミリモル）
のメタノール（30ml）溶液に5M水酸化ナトリウム（2m
l）を加えた。生成溶液を10分間加温還流し、次いで冷
却した。溶液を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに入
れた。酢酸エチル溶液を水と飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濃縮して、題記化合物（1.45
g、75％）を灰白色固体として得た。1H NMR（CDCl3、30
0MHz）δ3.74（m,1H）、δ2.26〜2.21（m,1H）、δ2.13
〜2.12（m,1H）、δ1.68〜1.20（m,6H）、δ1.13〜1.08
（m,1H）、δ1.04〜0.96（m,2H）;13CNMR（CDCl3、75MH
z）、δ74.9、44.3、42.3、35.4、34.4,28.1,24.4。
のメタノール（30ml）溶液に5M水酸化ナトリウム（2m
l）を加えた。生成溶液を10分間加温還流し、次いで冷
却した。溶液を真空濃縮し、粗生成物を酢酸エチルに入
れた。酢酸エチル溶液を水と飽和塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濃縮して、題記化合物（1.45
g、75％）を灰白色固体として得た。1H NMR（CDCl3、30
0MHz）δ3.74（m,1H）、δ2.26〜2.21（m,1H）、δ2.13
〜2.12（m,1H）、δ1.68〜1.20（m,6H）、δ1.13〜1.08
（m,1H）、δ1.04〜0.96（m,2H）;13CNMR（CDCl3、75MH
z）、δ74.9、44.3、42.3、35.4、34.4,28.1,24.4。
製造例Ｃ （＋）−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オ
キシカルボニルクロリド （＋）−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
オール（1.45g、12.9ミリモル）の０℃のトルエン（10m
l）溶液に、ホスゲンのトルエン（7.4ml、14.2ミリモ
ル）溶液を加えた。反応液を24時間、周囲温度で撹拌し
た。濃縮して、題記化合物（1.63g、74％）を得た。
［α］Ｄ＝＋7.2。
キシカルボニルクロリド （＋）−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
オール（1.45g、12.9ミリモル）の０℃のトルエン（10m
l）溶液に、ホスゲンのトルエン（7.4ml、14.2ミリモ
ル）溶液を加えた。反応液を24時間、周囲温度で撹拌し
た。濃縮して、題記化合物（1.63g、74％）を得た。
［α］Ｄ＝＋7.2。
製造例Ｄ〜Ｈ 上記に記載の製造例により、以下の化合物を製造し
た。
た。
製造例Ｉ〜Ｌ 上記に記載の製造例により、以下の化合物を製造し
た。
た。
実施例１ A.3−メトキシ−４−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾー
ル−１−イル］−メチル］安息香酸メチル ２−アミノ−インダゾール−１−イル−メチル安息香
酸（0.20g、0.64ミリモル）とＮ−メチルモルホリン
（0.07ml、0.64ミリモル）とのジクロロメタン（5ml）
溶液にエキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オキ
シカルボニルクロリド（0.71g、0.64ミリモル）を加え
た。生成溶液を、周囲温度で15分間撹拌した。1M塩酸の
添加により反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、題記化
合物（0.34g、100％）を得た。1H NMR（CDCl3、300MH
z）δ7.97（s,1H）、δ7.89（bs,1H）、δ7.60（d,J＝
8.5Hz,1H）、δ7.53（d,J＝1.4Hz,1H）、δ7.47（dd,J
＝7.8,1.5Hz,1H）、δ6.84〜6.79（m,2H）、δ6.73（d,
J＝7.8Hz,1H）、δ5.59（s,2H）、δ4.63（d,J＝6.9Hz,
1H）、δ3.94（s.3H）、δ3.87（s,3H）、δ2.36（d,J
＝4.5Hz,1H）、δ2.30〜2.25（m,1H）、δ1.78〜1.71
（m,1H）、δ1.59〜1.35（m,4H）、δ1.18〜1.06（m,3
H）。
プタン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾー
ル−１−イル］−メチル］安息香酸メチル ２−アミノ−インダゾール−１−イル−メチル安息香
酸（0.20g、0.64ミリモル）とＮ−メチルモルホリン
（0.07ml、0.64ミリモル）とのジクロロメタン（5ml）
溶液にエキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オキ
シカルボニルクロリド（0.71g、0.64ミリモル）を加え
た。生成溶液を、周囲温度で15分間撹拌した。1M塩酸の
添加により反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。
合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより、題記化
合物（0.34g、100％）を得た。1H NMR（CDCl3、300MH
z）δ7.97（s,1H）、δ7.89（bs,1H）、δ7.60（d,J＝
8.5Hz,1H）、δ7.53（d,J＝1.4Hz,1H）、δ7.47（dd,J
＝7.8,1.5Hz,1H）、δ6.84〜6.79（m,2H）、δ6.73（d,
J＝7.8Hz,1H）、δ5.59（s,2H）、δ4.63（d,J＝6.9Hz,
1H）、δ3.94（s.3H）、δ3.87（s,3H）、δ2.36（d,J
＝4.5Hz,1H）、δ2.30〜2.25（m,1H）、δ1.78〜1.71
（m,1H）、δ1.59〜1.35（m,4H）、δ1.18〜1.06（m,3
H）。
B.4−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オ
キシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−イル］
−メチル］−３−メトキシ安息香酸 ３−メトキシ−４−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾ
ール−１−イル］−メチル］安息香酸メチル（0.28g、
0.62ミリモル）を12mlのテトラヒドロフラン／メタノー
ル／水（5:5:2）に含めた溶液に、水性水酸化リチウム
（0.13g、3.1ミリモル）を加えた。生成溶液を周囲温度
で24時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残さを1M塩酸
で処理し、生成白色固体を濾過により集めて、題記化合
物（0.25g、92％）を得た。融点184〜188℃;HRMS C24H
25N2O5に対する計算値435.1794、測定値435.1752。
キシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−イル］
−メチル］−３−メトキシ安息香酸 ３−メトキシ−４−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］
ヘプタン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾ
ール−１−イル］−メチル］安息香酸メチル（0.28g、
0.62ミリモル）を12mlのテトラヒドロフラン／メタノー
ル／水（5:5:2）に含めた溶液に、水性水酸化リチウム
（0.13g、3.1ミリモル）を加えた。生成溶液を周囲温度
で24時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残さを1M塩酸
で処理し、生成白色固体を濾過により集めて、題記化合
物（0.25g、92％）を得た。融点184〜188℃;HRMS C24H
25N2O5に対する計算値435.1794、測定値435.1752。
C.4−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−オ
キシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−イル］
−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニル
ベンズアミド ４−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−イ
ル］−メチル−３−メトキシ安息香酸（0.20g、0.46ミ
リモル）と、ｏ−トリルスルホンアミド（0.079g、0.46
ミリモル）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（EDC）（0.13g、0.69ミリモ
ル）と、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.084
g、0.69ミリモル）とをジクロロメタン（10ml）に含め
た溶液を周囲温度で24時間撹拌した。1M塩酸により反応
を停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルで
のクロマトグラフィーを行い、次いで、ペンタンの急速
添加により生成物をジクロロメタン溶液から沈殿させ
て、題記化合物（0.23g、87％）を得た。融点224〜225
℃。HRMS C13H32N4O6Sに対する計算値588.2043、測定値
588.1973。
キシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−イル］
−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホニル
ベンズアミド ４−［［（６−［ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−イ
ル］−メチル−３−メトキシ安息香酸（0.20g、0.46ミ
リモル）と、ｏ−トリルスルホンアミド（0.079g、0.46
ミリモル）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（EDC）（0.13g、0.69ミリモ
ル）と、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（0.084
g、0.69ミリモル）とをジクロロメタン（10ml）に含め
た溶液を周囲温度で24時間撹拌した。1M塩酸により反応
を停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルで
のクロマトグラフィーを行い、次いで、ペンタンの急速
添加により生成物をジクロロメタン溶液から沈殿させ
て、題記化合物（0.23g、87％）を得た。融点224〜225
℃。HRMS C13H32N4O6Sに対する計算値588.2043、測定値
588.1973。
実施例２〜13 実施例１の方法で、次の化合物を製造した。
実施例２ 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:63.24,6.14,6.91;測
定値:63.70,6.19,6.86。HRMS:C32H35N3O6S・H2Oに対す
る計算値589.2247;測定値589.2216。融点（℃）:125〜1
35。
定値:63.70,6.19,6.86。HRMS:C32H35N3O6S・H2Oに対す
る計算値589.2247;測定値589.2216。融点（℃）:125〜1
35。
実施例３ 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:65.20,5.98,7.13;測
定値:65.10,6.51,6.90。HRMS:C32H35N3O6Sに対する計算
値589.2247;測定値589.2239。融点（℃）:161〜162。
定値:65.10,6.51,6.90。HRMS:C32H35N3O6Sに対する計算
値589.2247;測定値589.2239。融点（℃）:161〜162。
実施例４ 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:65.40,5.66,7.15;測
定値:64.84,5.99,6.87。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2101。融点（℃）:137〜143。
定値:64.84,5.99,6.87。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2101。融点（℃）:137〜143。
実施例５ 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:65.40,5.66,7.15;測
定値:64.99,6.21,6.80。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2149。融点（℃）:154〜155。
定値:64.99,6.21,6.80。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2149。融点（℃）:154〜155。
実施例６ HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算値587.2090;測定値58
7.2063。融点（℃）:162〜163。
7.2063。融点（℃）:162〜163。
実施例７ 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:65.40,5.66,7.15;測
定値:65.36,6.06,6.97。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2134。融点（℃）:155〜156。
定値:65.36,6.06,6.97。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2134。融点（℃）:155〜156。
実施例８ 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:65.40,5.66,7.15;測
定値:65.00,6.16,6.72。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2040。融点（℃）:160〜161。
定値:65.00,6.16,6.72。HRMS:C32H33N3O6Sに対する計算
値587.2090;測定値587.2040。融点（℃）:160〜161。
実施例９ HRMS:C31H32N4O6Sに対する計算値;588.2043測定値:58
8.2017。融点（℃）:216〜217。
8.2017。融点（℃）:216〜217。
実施例10 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:63.25,5.48,9.52;測
定値:63.04,5.87,9.47。HRMS:C31H32N4O6Sに対する計算
値;588.2043;測定値:588.1963。融点（℃）:183〜184。
定値:63.04,5.87,9.47。HRMS:C31H32N4O6Sに対する計算
値;588.2043;測定値:588.1963。融点（℃）:183〜184。
実施例11 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:63.25,5.48,9.52;測
定値:63.22,5.77,9.47。HRMS:C31H32N4O6Sに対する計算
値;588.2043;測定値:588.2042。融点（℃）:177〜178。
定値:63.22,5.77,9.47。HRMS:C31H32N4O6Sに対する計算
値;588.2043;測定値:588.2042。融点（℃）:177〜178。
実施例12 HRMS:C31H32N4O6Sに対する計算値；「588.2043;測定
値:588.2001。融点（℃）:174〜175。
値:588.2001。融点（℃）:174〜175。
実施例13 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:61.37,5.65,9.23;測
定値:61.05,5.88,8.62。HRMS:C31H32N4O6S・H2Oに対す
る計算値;588.2043;測定値:588.1963。融点（℃）:164
〜165。
定値:61.05,5.88,8.62。HRMS:C31H32N4O6S・H2Oに対す
る計算値;588.2043;測定値:588.1963。融点（℃）:164
〜165。
実施例14〜20 実施例１の方法により、以下の化合物を製造した。
実施例14 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:65.62,5.34,7.17;測
定値:65.36,6.04,6.82。HRMS:C32H31N3O6Sに対する計算
値;585.1934;測定値:585.1986。融点（℃）:174（化合
物はこの温度で発泡）。
定値:65.36,6.04,6.82。HRMS:C32H31N3O6Sに対する計算
値;585.1934;測定値:585.1986。融点（℃）:174（化合
物はこの温度で発泡）。
実施例15 HRMS:C32H31N3O6Sに対する計算値;585.1934;測定値:5
85.1951。融点（℃）:184（化合物はこの温度で発
泡）。
85.1951。融点（℃）:184（化合物はこの温度で発
泡）。
実施例16 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:63.67,5.51,6.97;測
定値:64.26,5.62,6.92。HRMS:C32H31N3O6Sに対する計算
値;585.1834;測定値:585.1975。融点（℃）:188（化合
物はこの温度で発泡）。
定値:64.26,5.62,6.92。HRMS:C32H31N3O6Sに対する計算
値;585.1834;測定値:585.1975。融点（℃）:188（化合
物はこの温度で発泡）。
実施例17 HRMS:C31H30N4O6Sに対する計算値;586.1886;測定値:5
86.1910。融点（℃）:186〜187。
86.1910。融点（℃）:186〜187。
実施例18 分析（％C,％H,％Ｎ）：計算値:63.47,5.15,9.55;測
定値:63.37,5.43,9.48。HRMS:C31H30N4O6Sに対する計算
値;586.1886;測定値:586.1907。融点（℃）:169〜170。
定値:63.37,5.43,9.48。HRMS:C31H30N4O6Sに対する計算
値;586.1886;測定値:586.1907。融点（℃）:169〜170。
実施例19 HRMS:C31H30N4O6Sに対する計算値;586.1886;測定値:5
86.1953。融点（℃）:163〜164。
86.1953。融点（℃）:163〜164。
実施例20 HRMS:C31H30N4O6Sに対する計算値;586.1886;測定値:5
86.1923。融点（℃）:165〜166。
86.1923。融点（℃）:165〜166。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＤ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/415 ＡＤＡ 31/415 ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｚ
Claims (10)
- 【請求項１】式 の化合物と、その薬学的に許容される塩。式中、破線は
任意の二重結合を表し;XはCHかCH2であり、ＹはＮ、CH
又はCH2であり、但し、ＸとＹが共にCHであるか、ＸがC
Hで、ＹがＮであるときは、破線は二重結合を表し;R1は
（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アルケニル、（C2−
C6）アルキニル、（C1−C6）アルコキシか（C2−C6）ア
ルケニルオキシであり、R2は式 の基であり、式中、破線は任意の二重結合を表し;nは０
又は１であり;mは０、１又は２であり;pは０、１又は２
であり;QはCH又はCH2であり、R3はCH又はCH2であり、こ
こで、R2はエキソ又はエンドの立体配置にあるか、それ
らの混合であり、但しＱとR3とが共にCHであるときは、
破線は二重結合を表す。 - 【請求項２】ｎが０、ｍが１、ｐが０である、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】ＸがCH、ＹがＮ、R1がメチルである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】ＸとＹが共にCH2であり、R1がメチルであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】ＸとＹが共にCHであり、R1がメチルであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】R2がエキソ又はエンド立体配置にある、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項７】ｎが０、ｍが１、ｐが０、ＸがCH、Ｙが
Ｎ、R1がメチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】ｎが０、ｍが１、ｐが０、ＸがCH、ＹがC
H、R1がメチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】ｎが０、ｍが１、ｐが０、ＸがCH2、ＹがC
H2、R1がメチルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】以下から構成される群から選択される、
請求項１記載の化合物。 ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスル
ホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホ
ニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホ
ニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホ
ニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリルスルホ
ニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５
−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾー
ル−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５
−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾー
ル−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−ト
リルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５
−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール
−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリ
ルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５
−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール
−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリ
ルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５
−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン
−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリ
ルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−５
−エン−２−オキシカルボニル）アミノ］−インドリン
−１−イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−トリ
ルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオキ
シフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオキ
シフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオ
キシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インダゾール−１−
イル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エテニルオ
キシフェニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エチニルフェ
ニルスルホニルベンズアミド； ４−［［（６−エンド−ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−オキシカルボニル）アミノ］−インドール−１−イ
ル］−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−ｏ−エチニルフェ
ニルスルホニルベンズアミド。
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