JP2811962B2 - Pyridine compounds and their pharmaceutical uses - Google Patents
Pyridine compounds and their pharmaceutical usesInfo
- Publication number
- JP2811962B2 JP2811962B2 JP6500399A JP50039994A JP2811962B2 JP 2811962 B2 JP2811962 B2 JP 2811962B2 JP 6500399 A JP6500399 A JP 6500399A JP 50039994 A JP50039994 A JP 50039994A JP 2811962 B2 JP2811962 B2 JP 2811962B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- methylthio
- benzimidazole
- ethylthio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 293
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims description 5
- BKACVUDPEYDFPN-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanylethanamine Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCCNCC1=CC=CC=C1)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 BKACVUDPEYDFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- QRUGBSZXSGYKAL-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC=CC1SCCN1CCOCC1)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCCN1CCOCC1)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 QRUGBSZXSGYKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCKUIDPEOOHIOT-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC=CC1SCCNC(C)=O)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCCNC(C)=O)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 VCKUIDPEOOHIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGFLMCGANDTUTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-3-methylpyridin-4-yl]sulfanylethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CCSC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CN=C3N=2)=C1C QGFLMCGANDTUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URCDAJGQGNQCCH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanyl-2-morpholin-4-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCC(C(=O)O)N1CCOCC1)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 URCDAJGQGNQCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVBPQBZGBADSOI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SC4CCN(CC4)CC5=CC=CC=C5 Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SC4CCN(CC4)CC5=CC=CC=C5 IVBPQBZGBADSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REIUUNLDDQXYPP-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-methyl-2-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanylethanamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C)CCSC1=C(C(=NC=C1)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2)C REIUUNLDDQXYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- NVGOVUYXRWZAMA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCN4CCC5=CC=CC=C5C4 Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCN4CCC5=CC=CC=C5C4 NVGOVUYXRWZAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000277306 Esocidae Species 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- HEZSBUNWERXKSX-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(SC)C=NC2=C1 HEZSBUNWERXKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- HZZIIKJKRISUQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-2-ylsulfanylethyl)morpholine Chemical compound O1CCN(CC1)CCSC1=NC=CC=C1 HZZIIKJKRISUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 9
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- BFOIKZOXOQEWQT-UHFFFAOYSA-N CC(N1CCN(CCSC2=C(C)C(C3=NC(C=CC=C4)=C4N3SC)=NC=C2)CC1)=O Chemical compound CC(N1CCN(CCSC2=C(C)C(C3=NC(C=CC=C4)=C4N3SC)=NC=C2)CC1)=O BFOIKZOXOQEWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKXXOMBVJYSSIX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCN Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCN OKXXOMBVJYSSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- XKSAPJSBJRTQAJ-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-(2-morpholin-4-ylethylsulfanyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1SCCN1CCOCC1 XKSAPJSBJRTQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLUMYXUHSVXEX-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-(2-piperidin-1-ylethylsulfanyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1SCCN1CCCCC1 KDLUMYXUHSVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHBZTQDZZFYWKB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethylsulfanyl]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1SCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 ZHBZTQDZZFYWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQZJEFOAQMFLCQ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[benzyl(methyl)amino]ethylsulfanyl]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCSC1=CC=NC(CO)=C1C GQZJEFOAQMFLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ACDAPUOXXWLLSC-UHFFFAOYSA-N (3-methylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=CN=C1CO ACDAPUOXXWLLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ZLYRPVTXHARSPL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=N1 ZLYRPVTXHARSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCARFFIFMQUARC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridine-2-thione Chemical compound C1=NC=C2NC(=S)NC2=C1 SCARFFIFMQUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- CYKCXYJILUPLJD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl]-2-[2-(hydroxymethyl)-3-methylpyridin-4-yl]sulfanylethanone Chemical compound C1COC(CN(C)C)CN1C(=O)CSC1=CC=NC(CO)=C1C CYKCXYJILUPLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRMNXVBRPDGNP-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-2-pyridin-2-ylbenzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C1=CC=CC=N1 IJRMNXVBRPDGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCIXBASZNMQFA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-oxido-4-(2-piperidin-1-ylethylsulfanyl)pyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1SCCN1CCCCC1 ARCIXBASZNMQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMZKAVJIFMJNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylbenzimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(N)=O)C(SC)=NC2=C1 JQMZKAVJIFMJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPZRVTXNHWWTA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylbenzimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(SC)=NC2=C1 IAPZRVTXNHWWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUFQXKJBCIWMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-methyl-4-(2-piperidin-1-ylethylsulfanyl)pyridine Chemical compound CC1=C(CCl)N=CC=C1SCCN1CCCCC1 XLUFQXKJBCIWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVPIZHFGBVEBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C JDVPIZHFGBVEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSAZDIPYSCGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)sulfanylethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1SCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 ZMSAZDIPYSCGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIZKROGDVEYBV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanylethylamino]ethanol Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCCNCCO)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 ZXIZKROGDVEYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIVMCDJJCWZAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanylethylamino]ethanol hydrate trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.CC=1C(=NC=CC1SCCNCCO)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 XOIVMCDJJCWZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROGKYLVXKFGCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCC(C(=O)O)N)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 XROGKYLVXKFGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSSQZBAHFNJEKU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylbenzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(SC)=NC2=C1 MSSQZBAHFNJEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMNSCDVFMQSLS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-methyl-2-(1-methylsulfanylbenzimidazol-2-yl)pyridin-4-yl]sulfanylethylamino]propanoic acid Chemical compound CC=1C(=NC=CC1SCCNCCC(=O)O)C1=NC2=C(N1SC)C=CC=C2 CTMNSCDVFMQSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMKAYKGPGOYSK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylsulfanyl)-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1SCCCl VUMKAYKGPGOYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPCRYJUWBJJIU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)sulfanylethyl]morpholine Chemical compound CC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1SCCN1CCOCC1 LIPCRYJUWBJJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPESEKSJLBFXOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-(chloromethyl)-3-methylpyridin-4-yl]sulfanylethyl]morpholine Chemical compound CC1=C(CCl)N=CC=C1SCCN1CCOCC1 HPESEKSJLBFXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OPGUZRRLMQSMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- GNKIFCPHTJNMEO-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=C(N2SC)C=CC(=C3)C(=O)O)SCCN4CCOCC4 Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=C(N2SC)C=CC(=C3)C(=O)O)SCCN4CCOCC4 GNKIFCPHTJNMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZVBMYHODWXPW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCC(C(=O)O)N4CCC5=CC=CC=C5C4 Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCC(C(=O)O)N4CCC5=CC=CC=C5C4 UPZVBMYHODWXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAKKGLGGNMQNJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCCN4CCOCC4 Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCCN4CCOCC4 RRAKKGLGGNMQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYITHZMHWIWFY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCN4CCOC(C4)CNCC(=O)O Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCN4CCOC(C4)CNCC(=O)O YLYITHZMHWIWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPNAPKVEFBHAK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCNCCCCC(=O)O Chemical compound CC1=C(C=CN=C1C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)SCCNCCCCC(=O)O ZMPNAPKVEFBHAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXZMKHQJFWDHQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CSC1=C(C(=NC=C1)C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)C)N4CCC5=CC=CC=C5C4 Chemical compound CCOC(=O)C(CSC1=C(C(=NC=C1)C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)C)N4CCC5=CC=CC=C5C4 MPXZMKHQJFWDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGIBYHUYYEGSU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(CSC1=C(C(=NC=C1)C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)C)N4CCOCC4 Chemical compound CCOC(=O)C(CSC1=C(C(=NC=C1)C2=NC3=CC=CC=C3N2SC)C)N4CCOCC4 RFGIBYHUYYEGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYILLRQLACKXAU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)COCC1CN(CCO1)CCSC2=C(C(=NC=C2)C3=NC4=CC=CC=C4N3SC)C Chemical compound CCOC(=O)COCC1CN(CCO1)CCSC2=C(C(=NC=C2)C3=NC4=CC=CC=C4N3SC)C TYILLRQLACKXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIAYZFFJAOAFR-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CSC1=C(C)C(C2=NC(C=CC=C3)=C3N2SC)=NC=C1)N)=O Chemical compound CCOC(C(CSC1=C(C)C(C2=NC(C=CC=C3)=C3N2SC)=NC=C1)N)=O GDIAYZFFJAOAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KFRPKKIFHNPNIU-UHFFFAOYSA-N Cl.CSN1C=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound Cl.CSN1C=NC2=C1C=CC=C2 KFRPKKIFHNPNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTIVRZHANDSJO-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CSN1C=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound Cl.Cl.CSN1C=NC2=C1C=CC=C2 JDTIVRZHANDSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HMPDVPJEKGLFMG-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-(3-morpholin-4-ylpropylsulfanyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)N=CC=C1SCCCN1CCOCC1 HMPDVPJEKGLFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCWJIININBYJL-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethylsulfanyl]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(SCCN2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1 BGCWJIININBYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBLZFKLVDSVAZ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl]ethylsulfanyl]-3-methylpyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1COC(CN(C)C)CN1CCSC1=CC=NC(CO)=C1C MGBLZFKLVDSVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940067131 aspirin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWLSNQBERQYLW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(chloromethyl)-3-methylpyridin-4-yl]sulfanyl-2-(dimethylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)CSC1=CC=NC(CCl)=C1C MRWLSNQBERQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOQAGPFQFJSJX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 OWOQAGPFQFJSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSJMRMQYQIJCZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(hydroxymethyl)-3-methylpyridin-4-yl]sulfanylethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCSC1=CC=NC(CO)=C1C PYSJMRMQYQIJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNKHFAHEKEOJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)sulfanyl-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCSC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1C KMNKHFAHEKEOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 「技術分野」 本発明は、抗潰瘍作用、胃腸細胞保護作用、潰瘍の再
燃再発防止作用、胃酸分泌抑制作用および／あるいはヘ
リコバクター・ピロリに対する抗菌作用などを有する新
規なピリジン化合物またはその医薬上許容し得る塩に関
する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pyridine having an anti-ulcer action, a gastrointestinal cell protective action, an ulcer relapse prevention action, a gastric acid secretion inhibitory action, and / or an antibacterial action against Helicobacter pylori. It relates to the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
「背景技術」 近年、抗潰瘍剤として開発されているもののなかで、
特公昭60−34956号公報に開示されてる５−メトキシ−
２−〔（（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジ
ル）メチル）スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール
（一般名をオメプラゾールという）の臨床上の有用性が
確認されている。"Background technology" Among those being developed as anti-ulcer agents in recent years,
5-methoxy- as disclosed in JP-B-60-34956
The clinical utility of 2-[((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole (generic name is omeprazole) has been confirmed.
その後、多数の化合物が報告されており、たとえば、
特開昭59−181277号、特開平１−6270号、同１−79177
号および国際公開WO89/00566号の各公報には、胃酸分泌
抑制作用を示し、抗潰瘍薬として有用な化合物が開示さ
れている。また、特開平３−48680号公報、同３−52887
号公報、同３−173817号公報、国際公開WO92/12976号公
報にはヘリコバクター・ピロリ（旧称キャンピロバクタ
ー・ピロリ）に対し、抗菌活性を有する一群の化合物が
開示されている。Since then, numerous compounds have been reported, for example,
JP-A-59-181277, JP-A-1-6270, 1-79177
And WO89 / 00566 disclose compounds which exhibit a gastric acid secretion inhibitory effect and are useful as anti-ulcer drugs. Also, JP-A-3-48680 and JP-A-3-52887.
No. 3,173,817 and International Publication WO92 / 12976 disclose a group of compounds having an antibacterial activity against Helicobacter pylori (formerly Campylobacter pylori).
消化性潰瘍患者の治療は酸分泌抑制剤が開発されて以
来、急速な進展を示しているが、これにともない潰瘍の
再燃再発の問題が浮上している。たとえば、H2拮抗剤に
よる治療を受けた患者での12カ月後の再発率は70〜90％
の高率であると報告されている。Although the treatment of peptic ulcer patients has progressed rapidly since the development of acid secretion inhibitors, the problem of ulcer relapse recurring has emerged. For example, recurrence rates after 12 months in patients treated with H 2 antagonists 70% to 90%
Is reported to be high.
一方、ヘリコバクター・ピロリは胃炎、消化性潰瘍患
者から高率に検出されていることから、胃炎、消化性潰
瘍にヘリコバクター・ピロリの関与が推測されている
〔グラハム（D.Y.Graham）ガストロエンテロロジー（Ga
stroenterology）第96巻、第615頁（1989年）〕。ま
た、ヘリコバクター・ピロリを除菌することにより潰瘍
の再燃再発が低くなるという報告も増加している〔ザ・
ランセット（The Lancet）第336巻、第755頁（1990
年）、同書第337巻、第1614頁（1991年）〕。On the other hand, Helicobacter pylori has been detected in gastritis and peptic ulcer patients at a high rate, and it is speculated that Helicobacter pylori is involved in gastritis and peptic ulcer [DYGraham Gastroenterology (Ga
stroenterology) 96, 615 (1989)]. There have also been increasing reports that eradication of Helicobacter pylori reduces the recurrence of ulcers.
The Lancet, 336, 755 (1990
Year, Vol. 337, p. 1614 (1991)].
ヘリコバクター・ピロリを除菌する薬剤として抗生物
質やビスマス製剤が用いられているが、抗生物質は他の
細菌にも影響を与え、長期間の使用は好ましくなく、ま
たビスマス製剤は力価が低く、嘔吐、下痢あるいは中枢
性の副作用が発現する。Antibiotics and bismuth preparations are used as agents to eradicate Helicobacter pylori, but antibiotics also affect other bacteria, long-term use is not preferred, and bismuth preparations have low potency, Vomiting, diarrhea or central side effects occur.
従って、ヘリコバクター・ピロリによる細菌感染の治
療に対して選択的で抗菌力の高い薬剤が望まれている。
同様に潰瘍の再燃再発防止のためには、このような特定
の抗菌・除菌作用に併せて、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制
作用などを有する新規な薬剤の開発が望まれている。Therefore, a drug that is selective and has high antibacterial activity for the treatment of bacterial infection caused by Helicobacter pylori is desired.
Similarly, in order to prevent the recurrence of ulcer relapse, it is desired to develop a novel drug having an anti-ulcer action, a gastric acid secretion inhibitory action, etc. in addition to such specific antibacterial and eradication actions.
上記の課題を解決するために、本発明者らは種々研究
を重ねてきたところ、ヘリコバクター・ピロリにい対し
て選択的に優れた抗菌作用を有するのみならず、抗潰瘍
作用、胃腸細胞保護作用、胃酸分泌抑制作用も併せ持つ
化合物を見出し、本発明を完成するに至った。In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted various studies. As a result, they have not only selectively excellent antibacterial activity against Helicobacter pylori, but also anti-ulcer effect, gastrointestinal cell protective effect. The present inventors have found a compound that also has a gastric acid secretion inhibitory action, and have completed the present invention.
「発明の開示」 本発明は以下の通りである。"Disclosure of the Invention" The present invention is as follows.
1.一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハ
ロアルキル、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルア
ミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノまたはカル
ボキシアルキルアミノを示す。1. General formula (I) Wherein R 1 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy,
Shows hydroxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, haloalkyl, nitro, amino, mono- or dialkylamino, alkoxycarbonylalkylamino or carboxyalkylamino.
R2,R3は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲ
ンまたはアルキルを示す。R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or alkyl.
−Ｐ＝Ｑ−は−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−または−CH＝Ｎ
−を示す。-P = Q- is -CH = CH-, -N = CH- or -CH = N
Indicates-.
Ａは酸素原子、硫黄原子またはＮ（R4）（R4は水素、
アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カル
バモイル、カルバモイルアルキル、モノまたはジアルキ
ルカルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイルア
ルキル、チオカルバモイル、またはモノまたはジアルキ
ルチオカルバモイルを示す。）を示す。A is an oxygen atom, a sulfur atom or N (R 4 ) (R 4 is hydrogen,
Alkyl, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carbamoyl, carbamoylalkyl, mono- or dialkylcarbamoyl, mono- or dialkylcarbamoylalkyl, thiocarbamoyl, or mono- or dialkylthiocarbamoyl. ).
ｎは０、１または２を示す。 n represents 0, 1 or 2.
Ｂは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐ（ｐは０、１または２を示
す）またはＮ（R5）（R5は水素またはアルキルを示す）
を示す。B is an oxygen atom, S (O) p (p represents 0, 1 or 2) or N (R 5 ) (R 5 represents hydrogen or alkyl)
Is shown.
Ｄは単結合、アルキレン、置換基を有するアルキレン
またはオキソを有するアルキレンを示す。D represents a single bond, alkylene, alkylene having a substituent or alkylene having oxo.
Ｅはアルコキシアルキル、式（ａ） （式中、R6,R7は同一または異なって、それぞれ水素、
アルキル、シクロアルキル、アシル、アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイ
ル、置換基を有していてもよいフェニルカルバモイル、
チオカルバモイル、モノまたはジアルキルチオカルバモ
イル、置換基を有していてもよいフェニルチオカルバモ
イル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、置換基を有していてもよいフェニルアルキルカル
バモイル、置換基を有していてもよいフェニルアルキル
チオカルバモイル、カルボキシアルキル、置換基を有し
ていてもよいフェニル、置換基を有していてもよいフェ
ニルアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロア
リールアルキルを示すか、またはR6,R7は結合して隣接
する窒素原子とともに縮合していてもよい複素環を形成
してもよく、当該複素環は置換基を有していてもよ
い。） により表される基または式（ｂ） （式中、R8は水素、アルキル、アシル、カルボキシアル
キルまたは置換基を有していてもよいフェニルアルキル
を、Ｙはメチレン、酸素原子または硫黄原子を、l,mは
同一または異なって０または１〜３の整数を示す。） により表される基を示す。ただし、−Ｐ＝Ｑ−が−CH＝
CH−で、ＡがＮ（R4）のとき、次の（１）〜（４）を示
す。E is an alkoxyalkyl, formula (a) (Wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen,
Alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or dialkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl which may have a substituent,
Thiocarbamoyl, mono- or dialkylthiocarbamoyl, optionally substituted phenylthiocarbamoyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, optionally substituted phenylalkylcarbamoyl, optionally substituted Good phenylalkylthiocarbamoyl, carboxyalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl, or R 6 , R 7 may combine to form a heterocyclic ring which may be condensed with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may have a substituent. Or a group represented by the formula (b) (Wherein, R 8 is hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl or phenylalkyl optionally having substituent (s), Y is methylene, an oxygen atom or a sulfur atom, l and m are the same or different and are 0 or And an integer of 1 to 3). Where -P = Q- is -CH =
In CH-, when A is N (R 4 ), the following (1) to (4) are shown.
（１） R4が水素であるとき、ＢはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは
０、１または２を示す）またはＮ（R5）（R5は水素また
はアルキルを示す）を示す。(1) When R 4 is hydrogen, B represents S (O) p (p represents 0, 1 or 2) or N (R 5 ) (R 5 represents hydrogen or alkyl).
（２） R4がカルバモイルあるいはモノまたはジアルキ
ルカルバモイルであり、Ｂが酸素原子であり、Ｄがアル
キレンであり、かつＥがアルコキシであるとき、Ｄは炭
素数３〜10個のアルキレンを示す。(2) R 4 is carbamoyl or mono- or di-alkylcarbamoyl, B is an oxygen atom, D is alkylene, and when E is alkoxy, D is showing a 3-10 alkylene carbon atoms.
（３） R4がカルバモイルあるいはモノまたはジアルキ
ルカルバモイルであり、Ｂが酸素原子であり、Ｄがアル
キレンであり、かつＥが式（ａ）により表される基であ
るとき、Ｄは炭素数５〜10個のアルキレンを示すか、ま
たは式（ａ）により表される基中、R6,R7は同一または
異なって、それぞれ水素、炭素数３〜20個のアルキル、
シクロアルキル、アシル、置換基を有していてもよいフ
ェニル、置換基を有していてもよいフェニルアルキルま
たは置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
を示すか、またはR6,R7は結合して隣接する窒素原子と
ともに縮合していてもよい複素環を形成してもよく、当
該複素環は置換基を有していてもよい。(3) When R 4 is carbamoyl or mono- or dialkylcarbamoyl, B is an oxygen atom, D is alkylene, and E is a group represented by the formula (a), D has 5 to 5 carbon atoms. In the group showing 10 alkylenes or represented by the formula (a), R 6 and R 7 are the same or different and are each hydrogen, alkyl having 3 to 20 carbon atoms,
A cycloalkyl, an acyl, a phenyl which may have a substituent, a phenylalkyl which may have a substituent or a heteroarylalkyl which may have a substituent, or R 6 , R 7 May be bonded to form a heterocyclic ring which may be condensed with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may have a substituent.
（４） R4が炭素数１〜６個のアルキルまたは炭素数２
〜７個のアルコキシカルボニルであり、Ｄがアルキレン
であり、かつＥがアルコキシであるとき、ＢはＳ（Ｏ）
ｐ（ｐは０、１または２を示す）またはＮ（R5）（R5は
水素またはアルキルを示す）を示す〕 により表されるピリジン化合物またはその医薬上許容し
得る塩。(4) R 4 is alkyl having 1 to 6 carbons or 2 carbons
When ~ 7 alkoxycarbonyls, D is alkylene and E is alkoxy, B is S (O)
p (p represents 0, 1 or 2) or N (R 5 ) (R 5 represents hydrogen or alkyl)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2.一般式（Ｉ）において、ＢがＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０、１
または２を示す）を示し、他の記号は前記第１項の通り
であることを特徴とする前記第１項に記載のピリジン化
合物またはその医薬上許容し得る塩。2. In the general formula (I), B is S (O) p (p is 0, 1
Or 2), and the other symbols are as defined in the above item 1. The pyridine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above item 1.
3.2−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール、 ２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルチオ）−３−メチル−２−ピリジル）メチル
チオ−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（４−（１−ベンジル−４−ピペリジル）チオ−
３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイ
ミダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ）イミダゾ〔5,4−ｂ〕ピリジン、 ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸エチル、 ２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール−１−カル
ボン酸メチル、 ４−（２−（（２−（1H−ベンズイミダゾール−２−
イル）メオメチル−３−メチル−４−ピリジル）チオ）
エチル）モルホリン Ｎ−オキサイド、 ２−（３−メチル−４−（２−アセチルアミノエチル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−ベンジルアミノエチル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ジ（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）
メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−（２−カルボキシエチ
ルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾール、および ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノ−２−カル
ボキシエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−
ベンズイミダゾール から選ばれる前記第１項に記載の化合物またはその医薬
上許容し得る塩。3.2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydro) Isoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (4- (2- (N-benzyl-N-methylamino) ethylthio) -3-methyl-2-pyridyl) methylthio -1H-benzimidazole, 2- (4- (1-benzyl-4-piperidyl) thio-
3-methyl-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl ) Methylthio) imidazo [5,4-b] pyridine, ethyl 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-carboxylate, 2- ( Methyl 3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-carboxylate, 4- (2- ((2- (1H-benzimidazole-2-
Il) meomethyl-3-methyl-4-pyridyl) thio)
Ethyl) morpholine N-oxide, 2- (3-methyl-4- (2-acetylaminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2-benzylamino) Ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (2-hydroxyethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-
1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-di (2-hydroxyethyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl)
Methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (2-carboxyethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-
1H-benzimidazole, and 2- (3-methyl-4- (2-morpholino-2-carboxyethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-
2. The compound according to the above item 1, which is selected from benzimidazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4.前記第１項記載の化合物と医薬用添加剤とからなる医
薬組成物。4. A pharmaceutical composition comprising the compound according to the above item 1 and a pharmaceutical additive.
5.前記第１項記載の化合物を有効成分として含有してな
るヘリコバクター菌に起因する各種疾患の予防または治
療剤。5. An agent for preventing or treating various diseases caused by Helicobacter bacteria, comprising the compound according to the above item 1 as an active ingredient.
6.前記第１項記載の化合物を有効成分として含有してな
る消火器系疾患の予防または治療剤。6. An agent for preventing or treating a fire extinguisher system disease, comprising the compound according to the above item 1 as an active ingredient.
一般式（Ｉ）におけるそれぞれの基の具体例は次の通
りである。Specific examples of each group in the general formula (I) are as follows.
R1において、ハロゲンとしては塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、オクタ
デシル、エイコシルなどの炭素数１〜20個のアルキル
を、アコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキ
シ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキ
シ、エイコシルオキシなどの炭素数１〜20個のアルコキ
シを、アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオ
キシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオ
キシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、エイ
コシルオキシカルボニルなどの炭素数２〜21個のアルコ
キシカルボニルを、ハロアルキルとはトリフルオロメチ
ル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,3,3−トリフルオロ
プロピル、1,1,2,2−テトラフルオロエチル、2,2,3,3−
テトラフルオロプロピルなどの炭素数１〜４個のハロア
ルキルを、モノまたはジアルキルアミノとはメチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジ
ブチルアミノなどを、特にモノまたはジC1-4アルキルア
ミノを、アルコキシカルボニルアルキルアミノとはメト
キシカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボニルメチ
ルアミノ、プロポキシカルボニルメチルアミノ、イソプ
ロポキシカルボニルメチルアミノ、ブトキシカルボニル
メチルアミノ、イソブトキシカルボニルメチルアミノ、
第３級ブトキシカルボニルメチルアミノ、２−メトキシ
カルボニルエチルアミノ、２−エトキシカルボニルエチ
ルアミノなどを、特にC1-4アルコキシカルボニルC1-4ア
ルキルアミノを、カルボキシアルキルアミノとはカルボ
キシメチルアミノ、２−カルボキシエチルアミノ、３−
カルボキシプロピルアミノ、４−カルボキシブチルアミ
ノなどを、特にカルボキシC1-4アルキルアミノを示す。In R 1 , halogen is chlorine, fluorine, bromine,
Iodine, alkyl is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, octadecyl, eicosyl; Is alkoxy having 1 to 20 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy, eicosyloxy, etc. , Alkoxycarbonyl is methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, octadecyloxycarbonyl, eicosyloxy C2 to C21 alkoxycarbonyl such as carbonyl, haloalkyl is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,3,3-trifluoropropyl, 1,1,2,2-tetra Fluoroethyl, 2,2,3,3-
A haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms such as tetrafluoropropyl, mono- or dialkylamino is methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino,
Propylamino, dipropylamino, butylamino, dibutylamino, etc., especially mono- or di-C 1-4 alkylamino, and alkoxycarbonylalkylamino are methoxycarbonylmethylamino, ethoxycarbonylmethylamino, propoxycarbonylmethylamino, isopropoxy Carbonylmethylamino, butoxycarbonylmethylamino, isobutoxycarbonylmethylamino,
Tertiary butoxycarbonylmethylamino, 2-methoxycarbonylethylamino, 2-ethoxycarbonylethylamino and the like, particularly C 1-4 alkoxycarbonyl C 1-4 alkylamino, and carboxyalkylamino are carboxymethylamino, Carboxyethylamino, 3-
Carboxypropylamino, 4-carboxybutylamino and the like, especially carboxy C 1-4 alkylamino.
R2,R3において、ハロゲンとは塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどの
炭素数１〜４個のアルキルを示す。R2としてはメチルが
好ましく、R3としては水素またはメチルが好ましい。In R 2 and R 3 , halogen is chlorine, fluorine, bromine,
As for iodine, alkyl means alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tertiary butyl. R 2 is preferably methyl, and R 3 is preferably hydrogen or methyl.
R4において、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシ
ル、オクタデシル、エイコイシルなどの炭素数１〜20個
のアルキルを、アルコキシカルボニルとはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、エキシルオキシカルボニル、オ
クチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ド
デシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニ
ル、エイコシルオキシカルボニルなどの炭素数２〜21個
のアルコキシカルボニルを、ヒドロキシアルキルとはヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチルなどの炭素数１〜４
個のヒドロキシアルキルを示す。アルコキシアルキルと
はメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブト
キシメチル、第３級ブトキシメチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−
メトキシブチルなどを、特にC1-4アルコキシC1-4アルキ
ルを示す。アシルオキシアルキルとはアセチルオキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、２−アセチルオキシ
エチル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセチルオ
キシブチル、ベンゾイルオキシメチル、２−ベンゾイル
オキシエチル、フェニル基にハロゲン、アルキル、アル
コキシ、ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノから選
ばれる１〜３個の置換基を有するベンゾイルオキシメチ
ルあるいは２−ベンゾイルオキシエチルなど、特にC1-7
アシルオキシC1-4アルキルを示す。アルコキシカルボニ
ルアルキルとはメトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルプロピル、プロポキシカルボニルエチル、イソ
プロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルメチ
ル、イソブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカ
ルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルメチル、オクチルオキシカルボ
ニルメチル、デシルオキシカルボニルエチル、ドデシル
オキシカルボニルメチル、オクタデシルオキシカルボニ
ルメチル、エイコシルオキシカルボニルメチルなど、特
にC1-20アルコキシカルボニルC1-4アルキルを示す。カ
ルボキシアルキルとはカルボキシメチル、２−カルボキ
シエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブ
チルなどの炭素数１〜５個のカルボキシアルキルを示
す。In R 4, methyl and alkyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, octadecyl, a C 1-20 alkyl carbons such Eikoishiru, alkoxy Carbonyl is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl,
Carbon number of isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, exyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, octadecyloxycarbonyl, eicosyloxycarbonyl, etc. Hydroxyalkyl represents 2 to 21 alkoxycarbonyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, and 4-hydroxybutyl.
Shows hydroxyalkyl. Alkoxyalkyl means methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, tertiary butoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxypropyl
Methoxybutyl and the like, especially C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl. Acyloxyalkyl refers to acetyloxymethyl, propionyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, benzoyloxymethyl, 2-benzoyloxyethyl, phenyl, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl Benzoyloxymethyl or 2-benzoyloxyethyl having 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, nitro and amino, especially C 1-7
And acyloxy C 1-4 alkyl. Alkoxycarbonylalkyl means methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylpropyl, propoxycarbonylethyl, isopropoxycarbonylethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, octyloxy It represents carbonylmethyl, decyloxycarbonylethyl, dodecyloxycarbonylmethyl, octadecyloxycarbonylmethyl, eicosyloxycarbonylmethyl and the like, especially C 1-20 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl. Carboxyalkyl refers to carboxyalkyl having 1 to 5 carbon atoms such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, and 4-carboxybutyl.
カルバモイルアルキルとはカルバモイルメチル、２−
カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−
カルバモイルブチルなど、特にカルバモイルC1-4アルキ
ルがあげられる。モノまたはジアルキルカルバモイルと
はカルバモイル基の窒素原子にアルキルが置換したもの
を意味し、Ｎ−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、N,N−ジエチル
カルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、N,N−ジプ
ロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、
Ｎ−ブチルカルバモイルなど、特にモノまたはジC1-4ア
ルキルカルバモイルがあげられる。モノまたはジアルキ
ルカルバモイルアルキルとはカルバモイル基の窒素原子
にアルキルが置換したものを意味し、Ｎ−メチルカルバ
モイルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ
−エチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモ
イルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、N,N−
ジプロピルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイルメチル、Ｎ−ブチルカルバモイルメチルなど、
特にモノまたはジC1-4アルキルカルバモイルC1-4アルキ
ルがあげられる。モノまたはジアルキルチオカルバモイ
ルとはチオカルバモイル基の窒素原子にアルキルが置換
したものを意味し、Ｎ−メチルチオカルバモイル、N,N
−ジメチルチオカルバモイル、Ｎ−エチルチオカルバモ
イル、N,N−ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−プロピル
チオカルバモイル、N,N−ジプロピルチオカルバモイ
ル、Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル、Ｎ−ブチルチ
オカルバモイルなど、特にモノまたはジC1-4アルキルチ
オカルバモイルがあげられる。Carbamoylalkyl is carbamoylmethyl, 2-
Carbamoylethyl, 3-carbamoylpropyl, 4-
Examples include carbamoyl butyl, especially carbamoyl C 1-4 alkyl. Mono- or dialkylcarbamoyl means a carbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted with alkyl, and N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl,
Mention may be made in particular of mono- or di-C 1-4 alkylcarbamoyl, such as N-butylcarbamoyl. Mono- or dialkylcarbamoylalkyl means a carbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted by alkyl, and includes N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl,
-Ethylcarbamoylmethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, N-propylcarbamoylmethyl, N, N-
Dipropylcarbamoylmethyl, N-isopropylcarbamoylmethyl, N-butylcarbamoylmethyl and the like,
In particular, mono or di C 1-4 alkylcarbamoyl C 1-4 alkyl is mentioned. Mono- or dialkylthiocarbamoyl means a thiocarbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted by alkyl, and N-methylthiocarbamoyl, N, N
-Dimethylthiocarbamoyl, N-ethylthiocarbamoyl, N, N-diethylthiocarbamoyl, N-propylthiocarbamoyl, N, N-dipropylthiocarbamoyl, N-isopropylthiocarbamoyl, N-butylthiocarbamoyl, etc. Di C 1-4 alkylthiocarbamoyl.
R5におけるアルキルとしては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ルなどの炭素数１〜４個のアルキルを示す。The alkyl in R 5, shows methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as butyl.
Ｄにおけるアルキレンとはメチレン、エチレン、プロ
ピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、プタメチレン、オクタメチレン、
ノナメチレン、デカメチレンなどの炭素数１〜10個のア
ルキレンを意味し、適宜分岐鎖を有していてもよい。置
換基を有するアルキレンとは、ヒドロキシ、ヒドロキシ
アルキル（ヒドロキシメチル、２−ヒドロキチエチル、
３−ヒドロキシプロピルなど、特にヒドロキシC1-4アル
キル）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニルなど、特にC1-4アルコキシカルボニル）、カ
ルボキシル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカル
バモイル（メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイルなど、特に
モノまたはジC1-4アルキルカルバモイル）などの置換基
が前記アルキレンの任意の位置に置換したものを意味
し、２−ヒドロキシトリメチレン、１−ヒドロキシメチ
ルエチレン、２−カルボキシエチレン、２−エトキシカ
ルボニルチレン、４−エトキシカルボニルテトラメチレ
ン、２−カルバモイルエチレン、２−Ｎ−メチルカルバ
モイルエチレン、２−Ｎ−エチルカルバモイルエチレ
ン、２−N,N−ジメチルカルバモイルエチレンなどが例
示される。オキソを有するアルキレンとは、たとえば−
CH2CO−，−CH2CH2CO−、−CH2CH2CH2CO−、−CH2CH2CH
2CH2CO−などを示す。The alkylene in D is methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, ptamethylene, octamethylene,
It means an alkylene having 1 to 10 carbon atoms such as nonamethylene or decamethylene, which may have a branched chain as appropriate. The alkylene having a substituent includes hydroxy, hydroxyalkyl (hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl,
3-hydroxypropyl and the like, especially hydroxy C 1-4 alkyl), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like, especially C 1-4 alkoxycarbonyl), carboxyl, carbamoyl, mono- or dialkylcarbamoyl (methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl and the like, especially mono- Or di-C 1-4 alkylcarbamoyl) or the like. , 4-ethoxycarbonyltetramethylene, 2-carbamoylethylene, 2-N-methylcarbamoylethylene, 2-N-ethylcarbamoylethylene, 2-N, N-dimethylcar Bamoyl ethylene and the like are exemplified. An oxo-containing alkylene is, for example,-
CH 2 CO−, −CH 2 CH 2 CO−, −CH 2 CH 2 CH 2 CO−, −CH 2 CH 2 CH
2 CH 2 CO- etc.
Ｅにおけるアルコキシアルキルとはメトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、第３級ブ
トキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチル、オクチルオキシメチル、デシルオキシメチル、
ドデシルオキシメチル、オクタデシルオキシメチル、エ
イコシルオキシメチル、２−メトキシエチル、３−メト
キシプロピル、３−プロポキシプロピル、４−メトキシ
ブチル、４−イソプロポキシブチルなど、特にC1-20ア
ルコキシC1-4アルキルを示す。Alkoxyalkyl in E is methoxymethyl,
Ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, tertiary butoxymethyl, pentyloxymethyl, hexyloxymethyl, octyloxymethyl, decyloxymethyl,
Dodecyloxymethyl, octadecyloxymethyl, eicosyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-isopropoxybutyl and the like, especially C 1-20 alkoxy C 1-4 Represents alkyl.
R6,R7において、アルキルとはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシ
ル、オクタデシル、エイコシルなどの炭素数１〜20個の
アルキルを、シクロアルキルとはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
ブチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキルを意味す
る。アシルとはアセチル、プロピオニル、イソプロピオ
ニル、ブチリル、ピバロイル、バレリルなどの炭素数１
〜５個のアルカノイルまたはベンゾイルを意味する。ア
ルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカル
ボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカル
ボニル、オクタデシルオキシカルボニル、エイコシルオ
キシカルボニルなどの炭素数２〜21個のアルコキシカル
ボニルを、モノまたはジアルキルカルバモイルとはカル
バモイル基の窒素原子にアルキルが置換したものを意味
し、Ｎ−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバ
モイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、N,N−ジプロピル
カルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブ
チルカルバモイル、特にモノまたはジC1-4アルキルカル
バモイルなどがあげられる。モノまたはジアルキルチオ
カルバモイルとはチオカルバモイル基の窒素原子にアル
キルが置換したものを意味し、Ｎ−メチルチオカルバモ
イル、N,N−ジメチルチオカルバモイル、Ｎ−エチルチ
オカルバモイル、N,N−ジエチルチオカルバモイル、Ｎ
−プロピルチオカルバモイル、N,N−ジプロピルチオカ
ルバモイル、Ｎ−イソプロピルチオカルバモイル、Ｎ−
ブチルチオカルバモイル、特にモノまたはジC1-4アルキ
ルチオカルバモイルなどがあげられる。ヒドロキシアル
キルとはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒ
ドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどの炭素
数１〜５個のヒドキシアルキルを示す。アルコキシカル
ボニルアルキルとはメトキシカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル、イ
ソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルメ
チル、イソブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシ
カルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、
ヘキシルオキシカルボニルメチル、オクチルオキシカル
ボニルメチル、デシルオキシカルボニルエチル、ドデシ
ルオキシカルボニルメチル、オクタデシルオキシカルボ
ニルメチル、エイコシルオキシカルボニルメチルなど、
特にC1-20アルコキシカルボニルC1-4アルキルを示す。
カルボキシアルキルとはカルボキシメチル、２−カルボ
キシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシ
ブチルなどの炭素数２〜５個のカルボキシアルキルを示
す。フェニルアルキルカルバモイルとはベンジルカルバ
モイル、２−フェニルエチルカルバモイル、３−フェニ
ルプロピルカルバモイルなど、特にフェニルC1-4アルキ
ルカルバモイルを、フェニルアルキルチオカルバモイル
とはベンジルチオカルバモイル、２−フェニルエチルチ
オカルバモイル、３−フェニルプロピルチオカルバモイ
ルなど、特にフェニルC1-4アルキルチオカルバモイルを
示す。フェニルアルキルとはベンジル、１−フェニルエ
チル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニ
ルオクチルなどのフェニル置換炭素数１〜８個のアルキ
ルを意味する。ヘテロアリールアルキルとは炭素数１〜
４個のアルキルにフリル、チエニル、ピリジル、ピリミ
ジニルなどのヘテロアリールが置換したものを意味し、
たとえば２−テニル、３−テニル、フルフリル、３−フ
リルメチル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２
−ピリミジニルメチルなどが例示される。置換基を有し
ていてもよいフェニル、フェニルカルバモイル、フェニ
ルチオカルバモイル、フェニルアルキルカルバモイル、
フェニルアルキルチオカルバモイル、フェニルアルキル
またはテロアリールアルキルの置換基としては、ハロゲ
ン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、アルキル（メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどC1-4アルキル）、アルコキシ
（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどC1-4アル
コキシ）、ハロアルキル（トリフルオロメチル、2,2,2
−トリフルオロエチルなどハロC1-4アルキル）、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノから選ばれる１〜３個の基があげ
られる。In R 6 and R 7 , alkyl means alkyl having 1 to 20 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, octadecyl and eicosyl. And cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexyl. Acyl is defined as having 1 carbon atom such as acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pivaloyl, and valeryl.
Means up to 5 alkanoyl or benzoyl. Alkoxycarbonyl is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, Octadecyloxycarbonyl, alkoxycarbonyl having 2 to 21 carbon atoms such as eicosyloxycarbonyl, mono- or dialkylcarbamoyl means a carbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted by alkyl, N-methylcarbamoyl, N, N -Dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, N, N-dipropylcarbamoyl, N-y Propylcarbamoyl, N- butylcarbamoyl, etc. mono- or di C 1-4 alkylcarbamoyl and the like particularly. Mono or dialkylthiocarbamoyl refers to a thiocarbamoyl group in which a nitrogen atom is substituted with alkyl, N-methylthiocarbamoyl, N, N-dimethylthiocarbamoyl, N-ethylthiocarbamoyl, N, N-diethylthiocarbamoyl, N
-Propylthiocarbamoyl, N, N-dipropylthiocarbamoyl, N-isopropylthiocarbamoyl, N-
Butylthiocarbamoyl, especially mono- or di-C 1-4 alkylthiocarbamoyl and the like. Hydroxyalkyl means hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2
-Hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-
And hydroxyoxy having 1 to 5 carbon atoms such as hydroxybutyl and 5-hydroxypentyl. Alkoxycarbonylalkyl is methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylethyl, isopropoxycarbonylethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl,
Hexyloxycarbonylmethyl, octyloxycarbonylmethyl, decyloxycarbonylethyl, dodecyloxycarbonylmethyl, octadecyloxycarbonylmethyl, eicosyloxycarbonylmethyl, etc.
Particularly, C 1-20 alkoxycarbonyl C 1-4 alkyl is shown.
Carboxyalkyl refers to carboxyalkyl having 2 to 5 carbon atoms such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, and 4-carboxybutyl. Phenylalkylcarbamoyl refers to benzylcarbamoyl, 2-phenylethylcarbamoyl, 3-phenylpropylcarbamoyl and the like, especially phenyl C 1-4 alkylcarbamoyl, and phenylalkylthiocarbamoyl refers to benzylthiocarbamoyl, 2-phenylethylthiocarbamoyl, 3-phenylpropylthio. And carbamoyl, especially phenyl C 1-4 alkylthiocarbamoyl. Phenylalkyl means benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl,
And phenyl-substituted alkyl having 1 to 8 carbon atoms such as -phenylbutyl, 6-phenylhexyl and 8-phenyloctyl. Heteroarylalkyl is a compound having 1 to 1 carbon atoms.
A 4-alkyl substituted with a heteroaryl such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl,
For example, 2-thenyl, 3-thenyl, furfuryl, 3-furylmethyl, 2-, 3- or 4-pyridylmethyl, 2
-Pyrimidinylmethyl and the like. Optionally substituted phenyl, phenylcarbamoyl, phenylthiocarbamoyl, phenylalkylcarbamoyl,
Phenylalkyl thiocarbamoyl, substituents phenylalkyl or heteroarylalkyl, halogen (chlorine, fluorine, bromine, iodine), alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc. tertiary butyl C 1-4 Alkyl), alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy,
C 1-4 alkoxy such as butoxy, isobutoxy and tertiary butoxy), haloalkyl (trifluoromethyl, 2,2,2
-HaloC1-4 alkyl such as trifluoroethyl), hydroxy, nitro, and amino.
R6,R7が結合して、隣接する窒素原子とともに形成さ
れる縮合していてもよい複素環とは１−ピロリジニル、
ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピ
ペラジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−置
換フェニル−１−ピペラジニル、４−アラルキル−１−
ピペラジニル、４−置換アラルキル−１−ピペラジニ
ル、４−アシル１−ピペラジニル、４−アルキル−１−
ホモピペラジニル、４−アシル−１−ホモピペラジニ
ル、モノホリノ、チオモルホリノ、２−オキソ−１−ピ
ロリジニル、2,4−ジオキソ−１−ピロリジニル、２−
オキソ−１−ピペリジニル、イソインドリン−２−イ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−１−イル、1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルなどが例示
される。モノホリノ、チオモノホリノにはカルボキシ
ル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなど）、アミノ
アルキル（アミノメチル、２−アミノエチルなど）、モ
ノまたはジアルキルアミノアルキル（メチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル
など）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カルボ
キシアルコキシアルキル（カルボキシメトキシメチル、
２−カルボキシエトキシメチル、３−カルボキシプロポ
キシメチルなど）、アルコキシカルボニルアルコキシア
ルキル（メトキシカルボニルメトキシメチル、エトキシ
カルボニルメトキシメチル、２−エトキシカルボニルエ
トキシメチル、３−エトキシカルボニルプロポキシメチ
ルなど）、カルボキシアルキルアミノアルキル（カルボ
キシメチルアミノメチル、２−カルボキシエチルアミノ
メチル、３−カルボキシプロピルアミノメチルなど）、
モノまたはジヒドロキシアルキルアミノ（ヒドロキシメ
チルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、2,3−ジヒ
ドロキシプロピルアミノなど）、モノまたはジアルコキ
シアルキルアミノ（メトキシメチルアミノ、エトキシメ
チルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、2,3−ジエト
キシプロピルアミノなど）などが置換されていてもよ
い。ピペラジンの４位に置換するアルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを、アシ
ルとはアセチル、プロピオニル、ブチリルなどを、アラ
ルキルとはベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピルなどを示し、フェニル、アラルキルの置換基
としてはハロゲン、アルキル、アルコキシなどが例示さ
れる。またイソインドリン環および1,2,3,4−テトラヒ
ドロ（イソ）キノリン環上はハロゲン、アルキル、アル
コキシ、ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノ、オキ
ソから選ばれる１〜３個の任意の組合せの置換基によっ
て置換されていてもよい。R 6 and R 7 are bonded to each other and may be a condensed heterocyclic ring formed with an adjacent nitrogen atom, which is 1-pyrrolidinyl,
Piperidino, 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4-substituted phenyl-1-piperazinyl, 4-aralkyl-1-
Piperazinyl, 4-substituted aralkyl-1-piperazinyl, 4-acyl 1-piperazinyl, 4-alkyl-1-
Homopiperazinyl, 4-acyl-1-homopiperazinyl, monoforino, thiomorpholino, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2,4-dioxo-1-pyrrolidinyl, 2-
Oxo-1-piperidinyl, isoindoline-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl, 1,2,
Examples include 3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl and the like. Monoholino and thiomonoholino include carboxyl, hydroxyalkyl (hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.), aminoalkyl (aminomethyl, 2-aminoethyl, etc.), mono- or dialkylaminoalkyl (methylaminomethyl, dimethylamino Methyl, 2-dimethylaminoethyl, etc.), alkoxycarbonyl (methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carboxyalkoxyalkyl (carboxymethoxymethyl,
2-carboxyethoxymethyl, 3-carboxypropoxymethyl, etc., alkoxycarbonylalkoxyalkyl (methoxycarbonylmethoxymethyl, ethoxycarbonylmethoxymethyl, 2-ethoxycarbonylethoxymethyl, 3-ethoxycarbonylpropoxymethyl, etc.), carboxyalkylaminoalkyl ( Carboxymethylaminomethyl, 2-carboxyethylaminomethyl, 3-carboxypropylaminomethyl, etc.),
Mono- or dihydroxyalkylamino (hydroxymethylamino, 2-hydroxyethylamino, 2,3-dihydroxypropylamino, etc.), mono- or dialkoxyalkylamino (methoxymethylamino, ethoxymethylamino, 2-ethoxyethylamino, 2,3 -Diethoxypropylamino) and the like. The alkyl substituted at the 4-position of piperazine is methyl,
Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc., acyl is acetyl, propionyl, butyryl, etc., aralkyl is benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, etc., and phenyl, aralkyl is halogen, alkyl. , Alkoxy and the like. On the isoindoline ring and the 1,2,3,4-tetrahydro (iso) quinoline ring, 1 to 3 arbitrary substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, nitro, amino and oxo May be replaced by
R6,R7が結合して隣接する窒素原子とともに形成する
複素環の具体例は次の通りである。Specific examples of the heterocyclic ring formed by R 6 and R 7 together with an adjacent nitrogen atom are as follows.
R8におけるアルキル、アシル、カルボキシアルキル、
置換基を有していてもよいフェニルアルキルとしては、
前記と同様のものが例示される。 Alkyl, acyl, carboxyalkyl at R 8 ,
As phenylalkyl optionally having a substituent,
The same thing as the above is illustrated.
式（ｂ）で表される基の具体例は次の通りである。 Specific examples of the group represented by the formula (b) are as follows.
Ｅで表される好ましい基としては、次のものがあげら
れる。 Preferred groups represented by E include the following.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物には種々の異性体が存
在し得るが、本発明はこれら異性体の１種またはそれら
異性体の混合物を含む。 Although various isomers may exist in the compound of the general formula (I) of the present invention, the present invention includes one of these isomers or a mixture of these isomers.
一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの
酸付加塩および、一般式 〔式中、ｔは１、２または４であり、A1+はLi+、Na+、K
+、Mg2+、Ca2+、Ti4+、N+（R4）（ここで、Ｒは炭素数
１〜４個のアルキルである。）を示し、他の各±は前記
と同義である。〕 により表される塩があげられる。一般式（Ｉ′）の化合
物において、特にナトリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩が好ましい。また、本発明の化合物は水和物
（半水和物、１水和物、セスキ水和物など）や溶媒和物
としても存在し、これらも本発明に包含される。Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates,
Acid addition salts such as phosphate, acetate, citrate, maleate, fumarate, malonate, malate, tartrate, succinate, methanesulfonate, benzenesulfonate and General formula Wherein t is 1, 2 or 4, and A 1+ is Li + , Na + , K
+ , Mg 2+ , Ca 2+ , Ti 4+ , N + (R 4 ) (where R is alkyl having 1 to 4 carbon atoms), and each other ± is as defined above. is there. ] The salt represented by these is mentioned. Among the compounds of the general formula (I '), sodium salts, calcium salts and magnesium salts are particularly preferred. The compounds of the present invention also exist as hydrates (hemihydrate, monohydrate, sesquihydrate and the like) and solvates, and these are also included in the present invention.
一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。The compound of the general formula (I) can be produced as follows.
方法1:一般式（II） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と一般式（III） 〔式中、Ｚは反応活性な原子または基（ハロゲンまたは
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ
基など）を示し、他の各記号は前記と同時である。〕 により表される化合物、またはその酸付加塩を反応させ
ることにより、一般式（Ｉ−１） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物が得られる。さらに、ｎが１また
は２である一般式（Ｉ）の化合物はｎが０である一般式
（Ｉ−１）の化合物を酸化反応に付すことにより製造さ
れる。Method 1: General formula (II) (Wherein each symbol is as defined above) and a compound represented by the general formula (III) Wherein Z is a reactive atom or group (halogen or methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy,
a sulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy), and other symbols are as defined above. By reacting the compound represented by the formula (I) or an acid addition salt thereof to obtain a compound represented by the general formula (I-1): (Wherein each symbol is as defined above). Further, the compound of the general formula (I) wherein n is 1 or 2 is produced by subjecting the compound of the general formula (I-1) wherein n is 0 to an oxidation reaction.
化合物（II）と化合物（III）との反応は通常、反応
不活性な溶媒（水またはメタノール、エタノール、ジメ
チルオルムアミドなど、あるいはそれらの混合溶媒、好
ましくは水性エタノールである。）中、塩基（水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、金属ナトリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジンなど）の存在下に約０℃から用いた溶媒の沸点まで
の温度、好ましくは20〜80℃で、約10分から24時間、好
ましくは30分から７時間で進行する。The reaction of the compound (II) with the compound (III) is usually carried out in a reaction-inactive solvent (water or methanol, ethanol, dimethylformamide or the like, or a mixed solvent thereof, preferably aqueous ethanol). Temperature in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydride, sodium methoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, metallic sodium, triethylamine, pyridine, etc.) from about 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. And preferably at 20-80 ° C. for about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 7 hours.
次に、酸化反応に用いられる酸化剤としては、メタク
ロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ酢酸塩、過マレ
イン酸、超酸化カリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜臭
素酸ナトリウム、過酸化水素などがあげられる。反応は
通常、反応に不活性な溶媒（水またはジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドあるいはそれらの混合溶媒）中、有機
酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マレイン酸、フ
マール酸、マロン酸、コハク酸、安息香酸、メタクロロ
安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸、フタル酸など）の存在
下、−70℃から用いた溶媒の沸点までの温度、通常−50
どから室温、好ましくは−20℃から０℃で、約５分から
24時間、好ましくは約５分から20時間で反応するか、も
しは水またはエタノール、メタノール、プロパノールな
どのアルコール系溶媒中、アルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化ア
ルカリ）の存在下、−70℃から用いた溶媒の沸点までの
温度、通常−50℃から室温、好ましくは−20℃から10℃
で、約５分から24時間、好ましくは１時間から10時間で
反応する。Next, as the oxidizing agent used in the oxidation reaction, metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroacetate, permaleic acid, potassium superoxide, sodium bromite, sodium hypobromite, hydrogen peroxide, etc. can give. The reaction is usually carried out in a solvent inert to the reaction (water or dichloromethane,
In chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or a mixed solvent thereof, in an organic acid (formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, succinic acid, benzoic acid, metachlorobenzoic acid, p-nitro) In the presence of benzoic acid, phthalic acid, etc.) from -70 ° C to the boiling point of the solvent used, usually -50
From about 5 minutes at room temperature, preferably -20 ° C to 0 ° C
The reaction is carried out in 24 hours, preferably about 5 to 20 hours, or in an alcoholic solvent such as water or ethanol, methanol or propanol, an alkali (an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide). In the presence of -70 ℃ to the boiling point of the solvent used, usually -50 ℃ to room temperature, preferably -20 ℃ to 10 ℃
In about 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
方法2:一般式（Ｉ−２） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と一般式（IV） R9−NCX （IV） （式中、R9はナトリウム、カリウムまたはアルキルを、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。） により表される化合物または一般式（Ｖ） （式中、R10,R11はアルキルを、Halはハロゲンを示し、
Ｘは前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒（酢酸、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリルなど）中にて反応させること
により、R4がカルボモイル、モノまたはジアルキルカル
ボモイル、チオカルボモイルもしくはモノまたはジアル
キルチオカルバモイルである一般式（Ｉ）の化合物（ｎ
＝０）が製造される。Method 2: General formula (I-2) (Wherein each symbol is as defined above) and a compound represented by the general formula (IV) R 9 -NCX (IV) (wherein R 9 represents sodium, potassium or alkyl,
X represents an oxygen atom or a sulfur atom. Or a compound represented by the general formula (V) (Wherein R 10 and R 11 represent alkyl, Hal represents halogen,
X has the same meaning as described above. Suitable solvents (acetic acid a compound represented by), tetrahydrofuran, by reacting with acetonitrile, etc.) in, R 4 is carbomoyl, mono- or dialkyl carbamoyl, Chiokarubomoiru or general formula is a mono or dialkyl thiocarbamoyl (I ) Compound (n
= 0) is manufactured.
方法3:一般式（Ｉ−２）の化合物とハロアルキルアルコ
ール、アルコキシハロアルキル、アシルオキシハロアル
キル、アルキル ハロアルキルエステル、ハロアルキル
カルボン酸、カルバモイルハロアルキル、またはモノま
たはジアルキルカルバモイルハロアルキルとを脱酸剤の
存在下に反応させることにより、R4がヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カル
バモイルアルキルまたはモノまたはジアルキルカルバモ
イルアルキルである一般式（Ｉ）の化合物（ｎ＝０）が
製造される。Method 3: reacting a compound of general formula (I-2) with a haloalkyl alcohol, an alkoxyhaloalkyl, an acyloxyhaloalkyl, an alkylhaloalkyl ester, a haloalkylcarboxylic acid, a carbamoylhaloalkyl, or a mono- or dialkylcarbamoylhaloalkyl in the presence of a deoxidizing agent. Thereby, a compound (n = 0) of the general formula (I) wherein R 4 is hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carbamoylalkyl or mono- or dialkylcarbamoylalkyl is produced.
方法4:一般式（Ｉ−３） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と一般式（IV）により表される化
合物または一般式（VI） （式中、R12,R13は同一または異なって、それぞれ水
素、アルキル、置換基を有していてもよいフェニルまた
は置換基を有していてもよいフェニルアルキルを示し、
Hal、Ｘは前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒（酢酸、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリルなど）中にて反応させること
により、Ｅの式（ａ）におけるR6,R7がカルバモイル、
モノまたはジアルキルカルバモイル、置換基を有してい
てもよいフェニルカルバモイル、チオカルバモイル、モ
ノまたはジアルキルチオカルバモイル、置換基を有して
いてもよいフェニルチオカルバモイル、置換基を有して
いてもよいフェニルアルキルカルバモイル、置換基を有
していてもよいフェニルアルキルチオカルバモイルであ
る一般式（Ｉ）の化合物（ｎ＝０）が製造される。Method 4: General formula (I-3) (Wherein each symbol is as defined above) and a compound represented by the general formula (IV) or a compound represented by the general formula (VI) (Wherein, R 12 and R 13 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, phenyl which may have a substituent or phenylalkyl which may have a substituent,
Hal and X are as defined above. Is reacted in a suitable solvent (acetic acid, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), whereby R 6 and R 7 in the formula (a) of E are carbamoyl,
Mono- or dialkylcarbamoyl, optionally substituted phenylcarbamoyl, thiocarbamoyl, mono- or dialkylthiocarbamoyl, optionally substituted phenylthiocarbamoyl, optionally substituted phenylalkyl A compound (n = 0) of the general formula (I) which is carbamoyl or phenylalkylthiocarbamoyl which may have a substituent is produced.
方法5:一般式（Ｉ−４） （式中R1aは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
カルボキシル、ハロアルキル、またはニトロを、Daはア
ルキレンまたはカルボキシルが置換したアルキレンを、
R14は水素、アシル、アルコキシカルボニルを示す。他
の記号は前記と同義である。） により表される化合物と一般式（VII） Hal−R15 （VII） （式中、R15はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
アルキル、カルボキシアルキル、置換基を有していても
よいフェニルアルキルまたは置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキルを示す。Halは前記と同義であ
る。） により表される化合物とを反応不活性な溶媒（メタノー
ル、エタノール等のアルコール、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド等、あるいはそれらの混合溶媒）中、脱酸剤（炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、カリウム第
三ブトキシド、トリエチルアミンなど）の存在下に反応
させることにより一般式（Ｉ−５） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物が製造される。Method 5: General formula (I-4) (Wherein R 1a is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy,
Carboxyl, haloalkyl or nitro, Da is alkylene or alkylene substituted by carboxyl,
R 14 represents hydrogen, acyl, or alkoxycarbonyl. Other symbols are as defined above. Compounds of the general formula (VII) Hal-R 15 ( VII) ( wherein represented by), R 15 is alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenyl alkyl optionally having substituents or substituted Represents a heteroarylalkyl which may have a group, wherein Hal has the same meaning as defined above, and a solvent represented by the following formula: Inactive solvent (alcohol such as methanol or ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, benzene, toluene) , Dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof) in a deoxidizing agent (potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methylate,
Reaction in the presence of sodium ethylate, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, etc.) to form a compound of the formula (I-5) (Wherein the symbols have the same meanings as described above).
一般式（Ｉ−５）の化合物をさらに酸あるいはアルカ
リで加水分解することにより一般式（Ｉ−６） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物が製造される。The compound of the general formula (I-6) is further hydrolyzed with an acid or alkali to give the compound of the general formula (I-6) (Wherein the symbols have the same meanings as described above).
さらに、一般式（Ｉ−６）と一般式（VIII） Hal−R7 （VIII） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物とを反応不活性な溶媒中脱酸剤の
存在下反応させることにより一般式（Ｉ−７） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物が製造される。Furthermore, the compound represented by the general formula (I-6) and the general formula (VIII) Hal-R 7 (VIII) (wherein each symbol is as defined above) is removed in a reaction inert solvent. By reacting in the presence of an acid agent, the compound represented by the general formula (I-7) (Wherein the symbols have the same meanings as described above).
方法6:置換基R1,A,D,またはＥにエステル基を有る一般
式（Ｉ−１）の化合物を酸またはアルカリで加水分解す
ることにより、対応するカルボン酸基を有する一般式
（Ｉ−１）の化合物が製造される。Method 6: A compound of the general formula (I-1) having an ester group at the substituent R 1 , A, D or E is hydrolyzed with an acid or alkali to give a compound of the general formula (I The compound of -1) is produced.
このようにして生成された化合物（Ｉ）は再結晶、カ
ラムクロマトグラフィーなどの慣用手段により単離精製
することができる。The compound (I) thus produced can be isolated and purified by conventional means such as recrystallization, column chromatography and the like.
本発明化合物（Ｉ）の光学異性体は反応生成物を分別
結晶などに付すことによるか、またはあらかじめ光学分
割された原料化合物を用いて上記した反応を行うことに
より製造することができる。The optical isomer of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the reaction product to fractional crystallization or the like, or by performing the above-mentioned reaction using a raw material compound that has been optically resolved in advance.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
などと常法により処理することにより前記した酸付加塩
とすることができる。また、一般式（Ｉ′）の化合物は
対応する塩基とを反応させることにより得られる。The compound of the general formula (I) of the present invention includes hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, malic acid, tartaric acid, The above-mentioned acid addition salt can be obtained by treating with succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or the like in a conventional manner. Further, the compound of the general formula (I ′) can be obtained by reacting with a corresponding base.
なお、一般式（III）の化合物は、たとえば次に示す
反応経路に従って製造することができる。The compound of the general formula (III) can be produced, for example, according to the following reaction route.
（上記経路において、Acはアセチルを示し、他の各記号
は前記と同義である。） すなわち、一般式（IX）の化合物を無水酢酸と加熱
し、得られる一般式（Ｘ）の化合物を加水分解したの
ち、チオニルクロリドなどのハロゲン化剤で処理する
か、あるいはメタンスルホニルクロリドなどのスルホニ
ル化剤で処理することによって、一般式（III）の化合
物が製造れる。 (In the above route, Ac represents acetyl, and other symbols are as defined above.) That is, the compound of the general formula (IX) is heated with acetic anhydride, and the obtained compound of the general formula (X) is hydrolyzed. After the decomposition, the compound of the formula (III) can be produced by treating with a halogenating agent such as thionyl chloride or treating with a sulfonylating agent such as methanesulfonyl chloride.
一般式（IX）の化合物は次に示す反応経路に従って製
造することができる。The compound of the general formula (IX) can be produced according to the following reaction route.
（上記反応において、Ｂ′は硫黄原子またはＮ（R5）を
示し、Ｚ′は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を示
し、他の各記号は前記と同義である。） （上記反応において、Ｂ″は酸素原子、硫黄原子または
Ｎ（R5）を示し、他の各記号は前記と同義である。） （上記反応において、各記号は前記と同義である。） 上記のいずれの反応も、通常反応に不活性な溶媒（水
またはメタノール、エタノールなどのアルコール類、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミドなどあるいはそれらの混合溶媒）
中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、金属ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下に約０
℃から用いた溶媒の沸点までの温度、好まくは20〜80℃
で、約10分から24時間、好ましくは30分から７時間で進
行する。 (In the above reaction, B ′ represents a sulfur atom or N (R 5 ), Z ′ represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and other symbols are It is the same as the above.) (In the above reaction, B ″ represents an oxygen atom, a sulfur atom or N (R 5 ), and other symbols are as defined above.) (In the above reaction, each symbol is as defined above.) In any of the above reactions, a solvent which is usually inert to the reaction (water or alcohols such as methanol, ethanol, chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, dimethylformamide) Etc. or their mixed solvents)
Medium in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, metallic sodium, triethylamine, pyridine, etc.)
Temperature from ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 20-80 ° C
And proceeds in about 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 7 hours.
なお、ＢがSOまたはSO2である一般式（IX）の化合物
は、Ｂが硫黄原子である一般式（IX）の化合物を酸化反
応に付すことにより製造できる。酸化反応に用いられる
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、トリ
フルオロ過酢酸、過マレイン酸、超酸化カリウム、亜臭
素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水素な
どがあげられる。反応は通常、反応に不活性な溶媒（水
またはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドあるいはそれ
らの混合溶媒）中、有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク
酸、安息香酸、メタクロロ安息香酸、ｐ−ニトロ安息香
酸、フタル酸など）の存在下、−70℃から用いた溶媒の
沸点までの温度、通常−50℃ら室温、好ましくは−20℃
から０℃で、約５分から24時間、好ましくは約５分から
20時間で反応するか、もしくは水またはエタノール、メ
タノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、ア
ルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウムなどの水酸化アルカリ）の存在下、−70℃から
用いた溶媒の沸点までの温度、通常−50℃から室温、好
ましくは−20℃から10℃で、約５分から24時間、好まし
くは１時間から10時間で反応する。The compound of the general formula (IX) in which B is SO or SO 2 can be produced by subjecting a compound of the general formula (IX) in which B is a sulfur atom to an oxidation reaction. Examples of the oxidizing agent used in the oxidation reaction include metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, permalic acid, potassium superoxide, sodium bromite, sodium hypobromite, hydrogen peroxide and the like. The reaction is usually carried out in an inert solvent (water or dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or a mixed solvent thereof) in an organic acid (formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid). Acid, succinic acid, benzoic acid, metachlorobenzoic acid, p-nitrobenzoic acid, phthalic acid, etc.) in the presence of -70 ° C to the boiling point of the solvent used, usually -50 ° C to room temperature, preferably -20 ° C. ° C
From about 5 minutes to 24 hours, preferably from about 5 minutes to
React in 20 hours, or use in water or alcoholic solvent such as ethanol, methanol, propanol, etc. in the presence of alkali (alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide) from -70 ° C The reaction is carried out at a temperature up to the boiling point of the solvent used, usually -50 ° C to room temperature, preferably -20 ° C to 10 ° C, for about 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロリに代表さ
れるヘリコバクター属の菌に対して選択的に抗菌活性を
示し、ヘリコバクター菌に起因する各種疾患の予防およ
び治療に有効である。すなわち、本発明化合物はヒトを
含む哺乳動物のヘリコバクター属菌に起因する各種疾患
の予防および治療、潰瘍の再燃・再発防止、嘔吐の抑制
またはノン−アルサージスペプシア（Non−ulcer dyspe
psia）の予防および治療、潰瘍の予防および治療に使用
される。また、本発明化合物は抗潰瘍作用、胃酸分泌抑
制作用、胃腸細胞保護作用、抗下痢作用を有し、消火器
系疾患（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、下痢、大腸炎な
ど）の予防・治療薬として有用である。また、低毒性
で、かつ酸などに対し安定であり、血中ガストリン値の
上昇が小さいなどの特性を有する。これら本発明化合物
の薬理作用はゴーシュ（Ghosi）らの方法〔ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pha
rmacol.）第13巻、第54頁（1958年）〕等の方法により
確かめられる。さらに、本発明化合物は骨代謝障害、緑
内障の治療および関節リューマチ、痛風などの炎症性疾
患の予防、治療に用いることができる。The compound of the present invention exhibits an antibacterial activity selectively against bacteria of the genus Helicobacter represented by Helicobacter pylori, and is effective for prevention and treatment of various diseases caused by Helicobacter. That is, the compound of the present invention is used for prevention and treatment of various diseases caused by Helicobacter spp. In mammals including humans, prevention of relapse / relapse of ulcers, suppression of vomiting or non-ulcer dyspea.
psia) and for the prevention and treatment of ulcers. Further, the compound of the present invention has an anti-ulcer effect, an inhibitory effect on gastric acid secretion, a protective effect on gastrointestinal cells, an anti-diarrheal effect, and a preventive / therapeutic agent for fire extinguisher system diseases (stomach ulcer, duodenal ulcer, gastritis, diarrhea, colitis, etc.). Useful as Further, it has low toxicity, is stable against acids and the like, and has characteristics such as a small increase in blood gastrin level. The pharmacological action of these compounds of the present invention can be determined by the method of Ghosi et al. [British Journal of Pharmacology (Br. J. Pha
rmacol.), vol. 13, p. 54 (1958)]. Further, the compound of the present invention can be used for the treatment of bone metabolic disorders and glaucoma, and the prevention and treatment of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and gout.
実験例１ 本発明化合物のヘリコバクター・ピロリに対する試験
管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求めた。Experimental Example 1 The in vitro antibacterial activity of the compound of the present invention against Helicobacter pylori was determined by the following agar plate dilution method.
５％馬血清を用い、37℃微好気性条件下で72時間培養
した臨床分離下株（18株）をブルセラ・プロスで希釈
し、菌数約106個/mlの菌液を作製した。２倍希釈濃度系
列の試験化合物を含有した寒天平板上に、ミクロプラン
タを使用して希釈菌液をスポット接種し、８％二酸化炭
素下37℃で３〜４日間培養した後、各々の株に対する最
小発育阻止濃度（MIC）を測定した。その値をもとに、M
IC50およびMIC90値を算出した。結果を第１表に示す。A clinically isolated strain (18 strains) cultured for 72 hours at 37 ° C in microaerobic conditions using 5% horse serum was diluted with Brucella Pros to prepare a bacterial solution having a bacterial count of about 10 6 cells / ml. The diluted bacterial solution was spot-inoculated on an agar plate containing a test compound in a 2-fold dilution series using a microplanter, and cultured at 37 ° C. in 8% carbon dioxide for 3 to 4 days. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined. Based on that value, M
IC 50 and MIC 90 values were calculated. The results are shown in Table 1.
参考化合物1: ２（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール
（WO92/12976号の化合物16） 参考化合物2: ２（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−２−ピリジル）
メチルスルフィニル−1H−ベンズイミダゾール・1/2マ
グネシウム塩（WO92/12976号の化合物17） 参考化合物3: ２（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ）−
２−ピリジル）メチルスルフィニル−1H−ベンズイミダ
ゾール・1/2マグネシウム塩（WO92/12976号の化合物2
0） 実験例２ ミューラ・ヒント液体倍地で前培養した試験菌を同倍
地で菌数約106個/mlに希釈し、接種菌液とした。２倍希
釈濃度系列の試験化合物を含有した寒天平板上に、ミク
ロプランタを使用して希釈菌液をスポット接種し、８％
二酸化炭素下37℃で３〜４日間培養した後、各々の株に
対する最小発育阻止濃度（MIC）を測定した。その値を
もとに、MIC値を算出した。その結果を第２表に示す。 Reference compound 1: 2 (3-methyl-4- (2- (1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy)-
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole (compound 16 of WO92 / 12976) Reference compound 2: 2 (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-methylamino) ethoxy) -2-pyridyl )
Methylsulfinyl-1H-benzimidazole 1/2 magnesium salt (compound 17 of WO92 / 12976) Reference compound 3: 2 (3-methyl-4- (2- (1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethoxy)-
2-pyridyl) methylsulfinyl-1H-benzimidazole.1 / 2 magnesium salt (compound 2 of WO92 / 12976)
0) Experimental Example 2 A test bacterium pre-cultured in a Muller hint liquid medium was diluted to about 10 6 cells / ml in the same medium to obtain an inoculum. The diluted bacterial solution was spot-inoculated on agar plates containing test compounds in a two-fold dilution series using a microplanter, and 8%
After culturing at 37 ° C under carbon dioxide for 3 to 4 days, the minimum inhibitory concentration (MIC) for each strain was measured. The MIC value was calculated based on the value. Table 2 shows the results.
第２表から明らかなように、グラム陽性菌、グラム陰
性菌およびカビに対して、一般式（Ｉ）の化合物は無効
であった。 As is clear from Table 2, the compound of the general formula (I) was ineffective against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and mold.
実験例３ 体重200g前後の雄性ラット（１群16匹）を20時間絶食
後、被験液を経口投与し、30分後に0.3N塩酸を含むアス
ピリン100mg/kgを経口投与した。Experimental Example 3 Male rats weighing about 200 g (16 rats per group) were fasted for 20 hours, and the test solution was orally administered, and 30 minutes later, aspirin 100 mg / kg containing 0.3 N hydrochloric acid was orally administered.
その４時間後に胃を摘出し、潰瘍面積の和の平方根を
潰瘍指数とした。Four hours later, the stomach was removed, and the square root of the sum of the ulcer areas was defined as the ulcer index.
実験例４ 実施例２の化合物をddY系雄性マウスに1000mg/kg経口
および300mg/kg腹腔内投与して５日間観察したところ死
亡例は観察されなかった。 Experimental Example 4 The compound of Example 2 was orally administered at 1000 mg / kg and intraperitoneally at 300 mg / kg to male ddY mice and observed for 5 days. No death was observed.
本発明の化合物を医薬として用いる場合、治療上有効
量の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容しえる塩を医薬
として許容される賦形剤、担体、希釈剤、溶解補助剤な
どの添加剤と混合してカプセル剤、錠剤（糖衣錠、フィ
ルムコート錠も含む）、顆粒剤、注射剤、点滴用剤など
の剤型として投与することができる。投与量は経口投与
の場合、成人１日当たり約0.01〜30mg/kg、好ましくは
0.1〜3mg/kgであるが、患者の症状、年齢、耐薬性など
によって変わり得るものであることはいうまでもない。When the compound of the present invention is used as a medicament, a therapeutically effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with pharmaceutically acceptable excipients, carriers, diluents, and solubilizing agents. They can be mixed and administered as capsules, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), granules, injections, and infusions. In the case of oral administration, the dose is about 0.01 to 30 mg / kg per day for an adult, preferably
The dose is 0.1 to 3 mg / kg, but it goes without saying that it may vary depending on the patient's symptoms, age, drug resistance and the like.
「発明を実施するための最良の形態」 以下、参考例、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより限定されないことはいうま
でもない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference examples and examples, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.
参考例１ ４−（２−クロロエチルチオ）−2,3−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド6gをジメチルホルムアミド−トルエ
ン（1:1）の混液に溶解し、炭酸カリウム4.3g、ヨウ化
カリウム4.4g、モルホリン1.9mlを加え、50〜55℃で12
時間反応させた。反応終了後、無機物を濾去し、溶媒を
留去した。残査に水を加え、クロロホルムにて抽出し
た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、クロロホルムを
留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトによ
り精製し、2,3−ジメチル−４−（２−モルホリノエチ
ルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド3.4gを得た。1 H−NMR（CDCl3）:2.34（s,3H）,2.55（s,3H）,2.44−
2.60（m,4H）,2.71（t,2H）,3.09（t,2H）,3.64−3.80
（m,4H）,6.96（d,1H）,8.07（d,1H） 同様にして以下の化合物が得られる。Reference Example 1 6 g of 4- (2-chloroethylthio) -2,3-dimethylpyridine-N-oxide was dissolved in a mixture of dimethylformamide-toluene (1: 1), and 4.3 g of potassium carbonate and 4.4 g of potassium iodide were dissolved. , Add 1.9 ml of morpholine and add 12
Allowed to react for hours. After completion of the reaction, the inorganic substances were removed by filtration, and the solvent was distilled off. Water was added to the residue and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, chloroform was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.4 g of 2,3-dimethyl-4- (2-morpholinoethylthio) pyridine-N-oxide. Obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44-
2.60 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.64-3.80
(M, 4H), 6.96 (d, 1H), 8.07 (d, 1H) The following compounds are obtained in the same manner.
参考例２ 2,3−ジメチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−Ｎ−オ
キシド1 H−NMR（CDCl3）:2.32（s,3H）,2.52（s,3H）,2.70−
3.00および3.08−3.29（m,8H）,3.70（s,2H）,7.00（d,
1H）,7.02−7.20（m,4H）,8.05（d,1H） 参考例３ ４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
チオ）−2,3−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド1 H−NMR（CDCl3）:2.28（s,3H）,2.31（s,3H）,2.53
（s,3H）,2.70（t,2H）,3.04（t,2H）,3.58（s,2H）,6.
76（d,1H）,7.26（s,5H）,7.93（d,1H） 参考例４ 2,3−ジメチル−４−（２−ピペリジノエチルチオ）ピ
リジン−Ｎ−オキシド 参考例５ 2,3−ジメチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）
ピリジン−Ｎ−オキシド3.0gを無水酢酸30mlに溶解し、
90℃で1.5時間攪拌した。溶媒を留去したのち、残査に
水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。残査（２−アセトキシ
メチル−３−メチル−４−（２−モノホリノエチルチ
オ）ピリジン3.2g）をメタノール30mlに溶解し、氷冷
下、水10mlに溶解した水酸化ナトリウム0.88gを加え、
氷冷下1.5時間、さらに室温下２時間攪拌した。反応終
了後、メタノールを留去し、残査をクロロホルムから抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去し、２−ヒドロキシメチル−３−メチ
ル−４−（２−モルホリノエチルチオ）ピリジン2.1gを
得た。1 H−NMR（CDCl3）:2.36（s,3H）,2.47−2.67（m,4H）,
2.75（t,2H）,3.15（t,2H）,3.68−3.87（m,4H）,4.68
（s,2H）,7.05（d,1H）,8.23（d,1H） 同様にして以下の化合物が得られる。Reference Example 2 2,3-dimethyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) pyridine-N-oxide 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.70−
3.00 and 3.08-3.29 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 7.00 (d,
1H), 7.02-7.20 (m, 4H), 8.05 (d, 1H) Reference Example 3 4- (2- (N-benzyl-N-methylamino) ethylthio) -2,3-dimethylpyridine-N-oxide 1 H-NMR (CDCl 3): 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.53
(S, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.
76 (d, 1H), 7.26 (s, 5H), 7.93 (d, 1H) Reference Example 4 2,3-dimethyl-4- (2-piperidinoethylthio) pyridine-N-oxide Reference Example 52 3-dimethyl-4- (2-morpholinoethylthio)
Dissolve 3.0 g of pyridine-N-oxide in 30 ml of acetic anhydride,
The mixture was stirred at 90 ° C for 1.5 hours. After the solvent was distilled off, water was added to the residue, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue (3.2 g of 2-acetoxymethyl-3-methyl-4- (2-monophorinoethylthio) pyridine) was dissolved in 30 ml of methanol, and 0.88 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water was added under ice-cooling. ,
The mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling and further for 2 hours at room temperature. After completion of the reaction, methanol was distilled off, and the residue was extracted from chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 2.1 g of 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) pyridine. 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.36 (s, 3H), 2.47-2.67 (m, 4H),
2.75 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.68−3.87 (m, 4H), 4.68
(S, 2H), 7.05 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) The following compounds are obtained in the same manner.
参考例６ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２（1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチ
オ）ピリジン 参考例７ ４−（２（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチ
オ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン1 H−NMR（CDCl3）:2.18（s,3H）,2.33（s,3H）,2.81
（t,2H）,3.10（t,2H）,3.60（s,2H）,4.81（s,2H）,6.
92（d,1H）,7.30（s,5H）,8.21（d,2H） 参考例８ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−ピペリ
ジノエチルチオ）ピリジン 実施例１ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−モルホ
リノエチルチオ）ピリジン2gに氷冷下、塩化チオニル20
mlを滴下し、室温下1.5時間攪拌した。反応終了後、塩
化チオニルを留去し、残査を炭酸カリウムでアルカリ過
飽和したのちクロロホルムにて抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち溶媒を留去
して２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−モルホ
リノエチルチオ）ピリジンの油状物2.1gを得た。これ
を、２−メルカプトベンズイミダゾール1.0gおよび水酸
化ナトリウム0.6gを水10mlに溶解したものを含有するエ
タノール50ml中に加え、５時間加熱還流した。反応終了
後、エタノールを留去し、残査に水を加えてクロロホル
ムで抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を留去した。残査にアセトンを加えて結晶化させ、エタ
ノール−アセトン混合溶媒より再結晶を行い、２−（３
−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールの白色結
晶を得た。融点201〜203℃1 H−NMR（CDCl3）:2.37（s,3H）,2.43〜2.60（m,4H）,
2.70（t,2H）,3.10（t,2H）,3.72（m,4H）,4.41（s,2
H）,7.08（d,1H）,8.29（d,1H）,7.08−7.26および7.45
−7.56（m,4H） 実施例２ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−（1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル
チオ）ピリジン2.8gに氷冷下、塩化チオニル20mlを滴下
し、室温下1.5時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニ
ルを留去し、残査を炭酸カリウムでアルカリ過飽和した
のちクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥したのち溶媒を留去して２−
クロロホルム−３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）ピリ
ジン2.1gを得た。これを２−メルカプトベンズイミダゾ
ール1.3gおよび水酸化ナトリウム1.2gを水10mlに溶解し
たものを含有するエタノール30ml中に加え、２時間加熱
還流した。反応終了後、エタノールを留去し、残査を水
を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶媒を留去した。残査にアセトンを加え
て結晶化させ、イソプロピルアルコールより再結晶を行
い、２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テオラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールの結晶を
得た。融点90〜94℃1 H−NMR（CDCl3）:2.38（s,3H）,2.94（t,2H）,2.94
（s,4H）,3.26（t,2H）,3.84（s,2H）,4.43（s,2H）,7.
00−7.60（m,9H）,8.30（d,1H） 実施例３ ４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルチオ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン
1.8gに氷冷下、塩化チオニル10mlを滴下し、室温下1.5
時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、残
査を炭酸カリウムでアルカリ過飽和にしたのちクロロホ
ルムにて抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥したのち溶媒を留去して４−（２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ）−２−クロ
ロメチル−３−メチルピリジン1.7gを得た。これを、２
−メルカプトベンズイミダゾール0.9gおよび水酸化ナト
リウム0.5gを水10mlに溶解したものを含有するエタノー
ル30ml中に加え、７時間加熱還流した。反応終了後、エ
タノールを留去し、残査を水を加えてクロロホルムで抽
出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去
した。残査にアセトン−イソプロピルエーテル混合溶媒
を加えて結晶化させ、濾過したのち、アセトン−イソプ
ロピルエーテルの混合溶媒より再結晶を行い、２−（４
−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチ
オ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベ
ンズイミダゾールの結晶を得た。融点110〜112℃1 H−NMR（CDCl3）:2.31（s,6H）,2.76（t,2H）,3.10
（t,2H）,3.60（s,2H）,4.40（s,2H）,6.90（d,1H）,7.
10−7.58（m,9H）,8.20（d,1H） 実施例４ ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４（２−ピペリ
ジノエチルチオ）ピリジン2.5gに氷冷下、塩化チオニル
15mlを滴下し、室温下３時間攪拌した。反応終了後、塩
化チオニルを留去し、残査を炭酸カリウムでアルカリ過
飽和したのちクロロホルムにて抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち溶媒を留去
して２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−ピペリ
ジノエチルチオ）ピリジンの油状物2.0gを得た。これを
２−メルカプトベンズイミダゾール1.0gおよび水酸化ナ
トリウム0.6gを水10mlに溶解したものを含有するエタノ
ール50ml中に加え、５時間加熱還流した。反応終了後、
エタノールを留去し、残査に水を加えてクロロホルムで
抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留
去した。残査を再結晶して２−（３−メチル−４−（２
−ピペリジノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ
−1H−ベンズイミダゾールを得た。融点138〜140℃ 実施例５ 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに４−
（２−（２−ジメチルアミノメチルモルホリノ）エチル
チオ）−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンを
用いて同様に反応を行い、２−（４−（２−ジメチルア
ミノメチルモルホリノ）エチルチオ）−３−メチル−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールを得
た。1 H−NMR（CDCl3）:1.72−2.88（m,8H）,2.26（s,6H）,
2.35（s,3H）,3.09（t,2H）,3.50−4.00（m,3H）,4.44
（s,2H）,7.00−7.28および7.30−7.60（m,5H）,8.20
（d,1H） 実施例６ 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに２−
ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−（２−ジメ
チルアミノメチルモルホリノ）−２−オキソエチルチ
オ）ピリジンを用いて同様に反応を行い、２−（３−メ
チル−４−（２−（２−ジメチルアミノメチルモルホリ
ノ）−２−オキソエチルチオ）−２−ピリジル）メチル
チオ−1H−ベンズイミダゾール3/2水和物の結晶を得
た。融点160℃ 実施例７ 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに４−
（１−ベンジル−４−ピペリジル）チオ−２−ヒドロキ
シメチル−３−メチルピリジンを用いて同様に反応を行
い、エタノール性塩酸で処理して２−（４−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）チオ−３−メチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール塩酸塩１水和
物を得た。融点168℃（分解） 実施例８ 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに４−
（２−アセチルピペラジン−１−イル）エチルチオ）−
２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンを用いて同
様に反応を行い、２−（３−メチル−４−（２−（４−
アセチルピペラジン−１−イル）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール1/2水和
物を得た。融点129〜131℃ 実施例９ 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに２−
ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−アセチルア
ミノエチルチオ）ピリジンを用いて実施例１と同様に反
応を行い２−（３−メチル−４−（２−アセチルアミノ
エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズ
イミダゾール1/4エタノール和物を得た。融点211〜213
℃ 実施例10 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに２−
ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（３−モルホリノ
プロピルチオ）ピリジンを用いて同様に反応を行い、２
−（３−メチル−４−（３−モルホリノプロピルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール
の結晶を得た。融点149〜150℃ 実施例11 実施例１の２−メルカプトベンズイミダゾールの代わ
りに２−ケルカプトベンゾチアゾールを用いて同様に反
応を行い、２−（（３−メチル−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）ベンゾチア
ゾールの結晶を得た。融点91〜93℃ 実施例12 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに２−
ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン２−イル）エチルチオ）ピ
リジンを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代
わりに２−メルカプトイミダゾ〔5,4−ｂ〕ピリジンを
用いて同様に反応を行い、２−（（３−メチル−４−
（２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）イミダ
ゾ〔5,4−ｂ〕ピリジンの結晶を得た。融点180℃ 実施例13 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに２−
ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−（1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）
ピリジンを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの
代わりに２−メルカプトイミダゾ〔5,4−ｃ〕ピリジン
を用いて同様に反応を行い、２−（（３−メチル−４−
（２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ）イミダ
ゾ〔5,4−ｃ〕ピリジンの結晶を得た。融点215℃（分
解） 実施例14 実施例１の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
（２−モルホリノエチルチオ）ピリジンの代わりに２−
ヒドロキシメチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）ピリジンを用
いて同様に反応を行い、２−（４−（２−（1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールの
結晶を得た。融点125〜127℃ 実施例15 ２−（３−メチル−４−（２−（４−アセチルピペラ
ジン−１−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチル
チオ−1H−ベンズイミダゾール38gを6N塩酸に溶解し、5
0℃にて２時間撹拌した。反応終了後、炭酸カリウムで
アルカリとし、クロロホルム−メタノール混合溶媒より
抽出した。クロロホルム−メタノール層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、エタノールよ
り再結晶を行って、２−３−メチル−４−（２−（ピペ
ラジン−１−イル）エチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−1H−ベンズイミダゾールの結晶を得た。融点16
6〜168℃ 実施例16 実施例15の２−（３−メチル−４−（２−（４−アセ
チルピペラジン−１−イル）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールの代わりに２
（３−メチル−４−（２−アセチルアミノエチルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール
を用いて同様に反応を行い、２−（３−メチル−４−
（２−（アミノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチ
オ−1H−ベンズイミダゾール1/5水和物を得た。融点158
〜160℃ 実施例17 ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール10gをジメチルホルムアミド溶液中、水素化ナトリ
ウム1.1当量の存在下、室温にてクロロ炭酸エチル1.1当
量と反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水
を加えてクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、
２−（３−メチル−４−（２−モノホリノエチルチオ）
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸エチルの結晶11gを得た。融点145〜147
℃ 実施例18 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにクロロ酢酸を
用いて同様に反応を行い、２−（３−メチル−４−（２
−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ
−1H−ベンズイミダゾール−１−酢酸の結晶を得た。融
点223〜225℃ 実施例19 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにクロロ炭酸メ
チルを用いて同様に反応を行い、２−（３−メチル−４
−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−1H−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸メチ
ルの結晶を得た。融点151〜153℃ 実施例20 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにエチレンブロ
モヒドリンを用いて同様に反応を行い、２−（２−（３
−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダゾール−１−
イル）エタノールの結晶を得た。融点141〜143℃ 実施例21 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにクロロ酢酸メ
チルを用いて同様に反応を行い、２−（３−メチル−４
−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−1H−ベンズイミダゾール−１−酢酸メチルの結
晶を得た。融点128〜129℃ 実施例22 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにジメチルカル
バミルクロライドを用いて同様に反応を行い、N,N−ジ
メチル−２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチ
ルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミ
ダゾール−１−アセタミドの結晶を得た。融点178〜180
℃ 実施例23 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにジメチルカル
バミルクロライドを用いて、同様に反応を行い、１−
（N,N−ジメチルカルバモイル）−２−（３−メチル−
４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−1H−ベンズイミダゾール1/4水和物の結晶を
得た。融点117〜119℃ 実施例24 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりにヨウ化メチル
を用いて同様に反応を行い、エタノール性塩酸で処理し
て１−メチル−２−（３−メチル−４−（２−モルホリ
ノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベン
ズイミダゾール塩酸塩1/5水和物の結晶を得た。融点214
〜216℃ 実施例25 実施例17のクロロ炭酸エチルの代わりに２−クロロア
セタミドを用いて同様に反応を行い、２−（３−メチル
−４−（２−モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）
メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール−１−アセタミド
1/5水和物の結晶を得た。融点178〜180℃ 実施例26 実施例17の２−（３−メチル−４−（２−モルホリノ
エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズ
イミダゾールの代わりに２−（３−メチル−４−（２−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エ
チルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイ
ミダゾールを用いてクロロ炭酸エチルと同様に反応さ
せ、２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール−１−カ
ルボン酸エチル1/2エタノール和物の結晶を得た。融点1
34〜136℃（分解） 実施例27 ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−（２−モル
ホリノエチルチオ）ピリジン6.2gをクロロホルムに溶解
し、氷冷下塩化チオニル2mlを滴下し、室温下１時間撹
拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ炭酸カリウム
でアルカリにしたのちクロロホルムにて抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を留去して２−クロロメチル−３−メチル−４−（２−
モルホリノエチルチオ）ピリジンの油状物6.0gを得た。
これを５−メトキシカルボニル−２−メルカプトベンズ
イミダゾール5.1gおよび水酸化ナトリウム1.6gを水10ml
に溶解したものを含有するエタノール60ml中に加え、3.
5時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを留去し
残渣を水に溶解させ、クロロホルムで水層を洗った後、
水層に結晶が析出するまで希塩酸を滴下した。析出した
結晶をろ取し、２−（３−メチル−４−（２−モルホリ
ノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベン
ズイミダゾール−５−カルボン酸7/2水和物を得た。融
点120〜124℃ 実施例28 ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール3gをクロロホルムに溶解し、−50℃にてメタクロロ
過安息香酸1.9gを加え、−30℃にて５時間撹拌した。反
応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、撹拌した
のちクロロホルム層を分液して無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィにて精製し、４−（２−（（２−（1H−ベン
ズイミダゾール−２−イル）チオメチル−３−メチル−
４−ピリジル）チオ）エチル）モルホリン Ｎ−オキサ
イド1/2水和物の結晶を得た。融点141〜143℃ 実施例29 ２−（３−メチル−４−（２−アミノエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール8.
5gをエタノールに溶解し、これにベンズアルデヒド2.8g
を加えて50〜55℃にて５時間撹拌したのち、氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム0.98gを加え、室温にて２時間撹
拌した。反応終了後、エタノールを留去し、残渣をクロ
ロホルムにより抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィにて精製し、２−（３−メチル−４−
（２−ベンジルアミノエチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−1H−ベンズイミダゾールを得た。1 H−NMR（CDCl3）:2.33（s,3H）,3.00（m,4H）,3.80
（s,2H）,4.40（s,2H,7.00および8.18（d,2H）,7.05−
7.51（m,9H） 実施例30 ２−（３−メチル−４−（２−ベンジルアミノエチル
チオ）ピリジン−２−イル）メチルチオ−1H−ベンズイ
ミダゾール2gをジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カ
リウム0.71gの存在下、クロロ酢酸メチル0.45mlと50〜6
0℃にて反応させた。反応終了後、ジメチルホルムアミ
ドを留去し、残渣を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エ
チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を
留去し得られた油状物をカラムクロマトグラフィにより
精製し、２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メトキシカルボニルメチルアミノ）エチルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール
を得た。Reference Example 6 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2 (1,2,3,
4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) pyridine Reference Example 7 4- (2 (N-benzyl-N-methylamino) ethylthio) -2-hydroxymethyl-3-methylpyridine 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81
(T, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.
92 (d, 1H), 7.30 (s, 5H), 8.21 (d, 2H) Reference Example 8 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-piperidinoethylthio) pyridine Example 1 2-hydroxy 2 g of methyl-3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) pyridine was added to thionyl chloride 20 under ice cooling.
ml was added dropwise and stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, and the residue was alkali-supersaturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 2.1 g of an oil of 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) pyridine. This was added to 50 ml of ethanol containing 1.0 g of 2-mercaptobenzimidazole and 0.6 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water, and heated under reflux for 5 hours. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. Acetone was added to the residue to crystallize it, and recrystallized from an ethanol-acetone mixed solvent to obtain 2- (3
White crystals of -methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole were obtained. 201-203 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.37 (s, 3H), 2.43-2.60 (m, 4H),
2.70 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.41 (s, 2
H), 7.08 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.08-7.26 and 7.45
-7.56 (m, 4H) Example 2 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2- (1,
20 ml of thionyl chloride was added dropwise to 2.8 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) pyridine under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, and the residue was alkali-supersaturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to give 2-
2.1 g of chloroform-3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) pyridine was obtained. This was added to 30 ml of ethanol containing 1.3 g of 2-mercaptobenzimidazole and 1.2 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, and the residue was added with water and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was crystallized by adding acetone, and recrystallized from isopropyl alcohol to give 2- (3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-teolahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio). -2-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole crystals were obtained. 90-94 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.38 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.94
(S, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.
00-7.60 (m, 9H), 8.30 (d, 1H) Example 3 4- (2- (N-benzyl-N-methylamino) ethylthio) -2-hydroxymethyl-3-methylpyridine
Under ice-cooling, 1.8 ml of thionyl chloride (10 ml) was added dropwise to 1.8 g,
Stirred for hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, and the residue was alkali-supersaturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and 4- (2- (N-
1.7 g of benzyl-N-methylamino) ethylthio) -2-chloromethyl-3-methylpyridine were obtained. This is 2
-Mercaptobenzimidazole (0.9 g) and sodium hydroxide (0.5 g) dissolved in water (10 ml) in ethanol (30 ml) were added, and the mixture was refluxed for 7 hours. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, and the residue was added with water and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was crystallized by adding an acetone-isopropyl ether mixed solvent, filtered, and then recrystallized from an acetone-isopropyl ether mixed solvent to obtain 2- (4
Crystals of-(2- (N-benzyl-N-methylamino) ethylthio) -3-methyl-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole were obtained. 110-112 ° C 1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.31 (s, 6H), 2.76 (t, 2H), 3.10
(T, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.
10-7.58 (m, 9H), 8.20 (d, 1H) Example 4 Thionyl chloride was added to 2.5 g of 2-hydroxymethyl-3-methyl-4 (2-piperidinoethylthio) pyridine under ice cooling.
15 ml was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, thionyl chloride was distilled off, and the residue was alkali-supersaturated with potassium carbonate and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 2.0 g of an oil of 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2-piperidinoethylthio) pyridine. This was added to 50 ml of ethanol containing 1.0 g of 2-mercaptobenzimidazole and 0.6 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water, and heated under reflux for 5 hours. After the reaction,
Ethanol was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was recrystallized to give 2- (3-methyl-4- (2
-Piperidinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained. 138-140 ° C. Example 5 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
Instead of (2-morpholinoethylthio) pyridine, 4-
The same reaction was carried out using (2- (2-dimethylaminomethylmorpholino) ethylthio) -2-hydroxymethyl-3-methylpyridine to obtain 2- (4- (2-dimethylaminomethylmorpholino) ethylthio) -3- Methyl-2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.72-2.88 (m, 8H), 2.26 (s, 6H),
2.35 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.50-4.00 (m, 3H), 4.44
(S, 2H), 7.00-7.28 and 7.30-7.60 (m, 5H), 8.20
(D, 1H) Example 6 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
(2-morpholinoethylthio) pyridine instead of 2-
The same reaction was carried out using hydroxymethyl-3-methyl-4- (2- (2-dimethylaminomethylmorpholino) -2-oxoethylthio) pyridine, and 2- (3-methyl-4- (2- ( Crystals of 2-dimethylaminomethylmorpholino) -2-oxoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 3/2 hydrate were obtained. 160 DEG C. Example 7 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
Instead of (2-morpholinoethylthio) pyridine, 4-
The same reaction was carried out using (1-benzyl-4-piperidyl) thio-2-hydroxymethyl-3-methylpyridine, followed by treatment with ethanolic hydrochloric acid to give 2- (4- (1-benzyl-4-piperidyl). Thio-3-methyl-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole hydrochloride monohydrate was obtained. Melting point 168 ° C. (decomposition) Example 8 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
Instead of (2-morpholinoethylthio) pyridine, 4-
(2-acetylpiperazin-1-yl) ethylthio)-
The same reaction was carried out using 2-hydroxymethyl-3-methylpyridine, and 2- (3-methyl-4- (2- (4-
Acetylpiperazin-1-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole hemihydrate was obtained. Mp 129-131 ° C. Example 9 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
(2-morpholinoethylthio) pyridine instead of 2-
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-acetylaminoethylthio) pyridine, and 2- (3-methyl-4- (2-acetylaminoethylthio) -2- Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 1/4 ethanol solvate was obtained. Melting point 211-213
° C Example 10 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
(2-morpholinoethylthio) pyridine instead of 2-
The same reaction was carried out using hydroxymethyl-3-methyl-4- (3-morpholinopropylthio) pyridine, and 2
-(3-methyl-4- (3-morpholinopropylthio)
-2-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole crystals were obtained. Melting point: 149-150 ° C. Example 11 The same reaction was carried out using 2-quercaptobenzothiazole instead of 2-mercaptobenzimidazole in Example 1, and 2-((3-methyl-4- (2-morpholinoethyl) was obtained. Crystals of thio) -2-pyridyl) methylthio) benzothiazole were obtained. Melting point 91 DEG-93 DEG C. Example 12 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
(2-morpholinoethylthio) pyridine instead of 2-
Hydroxymethyl-3-methyl-4- (2- (1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) pyridine and the same reaction using 2-mercaptoimidazo [5,4-b] pyridine instead of 2-mercaptobenzimidazole to give 2-((3-methyl- 4-
Crystals of (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) imidazo [5,4-b] pyridine were obtained. Melting point 180 ° C. Example 13 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
(2-morpholinoethylthio) pyridine instead of 2-
Hydroxymethyl-3-methyl-4- (2- (1,2,3,4
-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio)
Using pyridine, the same reaction was performed using 2-mercaptoimidazo [5,4-c] pyridine instead of 2-mercaptobenzimidazole, and 2-((3-methyl-4-
Crystals of (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) imidazo [5,4-c] pyridine were obtained. Melting point 215 ° C (decomposition) Example 14 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- of Example 1
(2-morpholinoethylthio) pyridine instead of 2-
The same reaction was carried out using hydroxymethyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) pyridine to give 2- (4- (2- (1,2,3 , 4-
Tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio)-
Crystals of 2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole were obtained. Melting point: 125-127 ° C. Example 15 38 g of 2- (3-methyl-4- (2- (4-acetylpiperazin-1-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in 6N hydrochloric acid. ,Five
Stirred at 0 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was made alkaline with potassium carbonate and extracted from a mixed solvent of chloroform and methanol. After the chloroform-methanol layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from ethanol to give 2-3-methyl-4- (2- (piperazin-1-yl) ethylthio) -2-. Crystals of (pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole were obtained. Melting point 16
6-168 ° C. Example 16 2- (3-methyl-4- (2- (4-acetylpiperazin-1-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole of Example 15 was replaced with 2
(3-methyl-4- (2-acetylaminoethylthio)
The same reaction was carried out using -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole to give 2- (3-methyl-4-
(2- (Aminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 1/5 hydrate was obtained. Melting point 158
160160 ° C. Example 17 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole (10 g) in dimethylformamide solution at room temperature in the presence of 1.1 equivalents of sodium hydride To 1.1 equivalents of ethyl chlorocarbonate. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After drying the chloroform layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
2- (3-methyl-4- (2-monophorinoethylthio)
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-
11 g of ethyl 1-carboxylate crystals were obtained. 145-147
° C Example 18 The reaction was carried out in the same manner as in Example 17 except that chloroacetic acid was used instead of ethyl chlorocarbonate, and 2- (3-methyl-4- (2
Crystals of -morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-acetic acid were obtained. Melting point: 223 to 225 ° C. Example 19 The reaction was carried out in the same manner as in Example 17 except that methyl chlorocarbonate was used instead of ethyl chlorocarbonate.
Crystals of methyl-(2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-carboxylate were obtained. Melting point: 151 to 153 ° C. Example 20 The same reaction was carried out using ethylene bromohydrin instead of ethyl chlorocarbonate of Example 17, and 2- (2- (3
-Methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole-1-
Il) Crystals of ethanol were obtained. Melting point: 141 to 143 ° C. Example 21 The reaction was carried out in the same manner as in Example 17 except that methyl chloroacetate was used instead of ethyl chlorocarbonate.
Crystals of-(2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-methyl acetate were obtained. Melting point: 128 to 129 ° C. Example 22 The reaction was carried out in the same manner as in Example 17 except that dimethylcarbamyl chloride was used instead of ethyl chlorocarbonate. Crystals of ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-acetamide were obtained. Melting point 178-180
° C Example 23 The same reaction was carried out using dimethylcarbamyl chloride in place of ethyl chlorocarbonate of Example 17 to give 1-
(N, N-dimethylcarbamoyl) -2- (3-methyl-
Crystals of 4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 1/4 hydrate were obtained. Melting point: 117-119 ° C. Example 24 The reaction was carried out in the same manner as in Example 17 except that methyl iodide was used instead of ethyl chlorocarbonate. Crystals of (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole hydrochloride 1/5 hydrate were obtained. Melting point 214
216216 ° C. Example 25 The same reaction was carried out using 2-chloroacetamide instead of ethyl chlorocarbonate of Example 17 to give 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl)
Methylthio-1H-benzimidazole-1-acetamide
Crystals of 1/5 hydrate were obtained. Melting point 178-180 ° C. Example 26 Instead of 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole of Example 17, 2- (3-methyl-4 − (2-
Using (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, it is reacted in the same manner as ethyl chlorocarbonate to give 2- (3-methyl-4- Crystals of (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-carboxylate ethyl 1/2 ethanol solvate were obtained. Melting point 1
34-136 ° C (decomposition) Example 27 6.2 g of 2-hydroxymethyl-3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) pyridine was dissolved in chloroform, 2 ml of thionyl chloride was added dropwise under ice-cooling, and the solution was cooled to room temperature. Stirred for hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, alkalified with potassium carbonate, and extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and 2-chloromethyl-3-methyl-4- (2-
6.0 g of an oil of morpholinoethylthio) pyridine was obtained.
This was combined with 5.1 g of 5-methoxycarbonyl-2-mercaptobenzimidazole and 1.6 g of sodium hydroxide in 10 ml of water.
Add to 60 ml of ethanol containing what was dissolved in 3.
The mixture was refluxed for 5 hours. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, the residue was dissolved in water, and the aqueous layer was washed with chloroform.
Dilute hydrochloric acid was added dropwise until crystals precipitated in the aqueous layer. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid 7/2 hydrate. Melting point: 120-124 ° C. Example 28 3 g of 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in chloroform, and metachloroperbenzoic acid was added at -50 ° C. 1.9 g of acid was added, and the mixture was stirred at -30 ° C for 5 hours. After the reaction was completed, an aqueous solution of sodium thiosulfate was added, and the mixture was stirred. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and chloroform was distilled off. The residue was purified by column chromatography to give 4- (2-((2- (1H-benzimidazol-2-yl) thiomethyl-3-methyl-
Crystals of 4-pyridyl) thio) ethyl) morpholine N-oxide hemihydrate were obtained. Melting point 141-143 [deg.] C Example 29 2- (3-methyl-4- (2-aminoethylthio)-
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 8.
Dissolve 5 g in ethanol and add 2.8 g of benzaldehyde
Was added and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 5 hours. Then, 0.98 g of sodium borohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, ethanol was distilled off, and the residue was extracted with chloroform. After the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography to give 2- (3-methyl-4-
(2-Benzylaminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3) : 2.33 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 3.80
(S, 2H), 4.40 (s, 2H, 7.00 and 8.18 (d, 2H), 7.05-
7.51 (m, 9H) Example 30 2 g of 2- (3-methyl-4- (2-benzylaminoethylthio) pyridin-2-yl) methylthio-1H-benzimidazole was dissolved in dimethylformamide, and 0.71 g of potassium carbonate was dissolved. In the presence of methyl chloroacetate 0.45 ml and 50-6
The reaction was performed at 0 ° C. After completion of the reaction, dimethylformamide was distilled off, and the residue was extracted with ethyl acetate. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the resulting oil was purified by column chromatography to give 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-methoxycarbonyl). Methylamino) ethylthio)
-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained.
実施例31 ２−（３−メチル−４−（２−ベンジルアミノエチル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール1.88gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、ブ
ロモ酢酸エチル0.784g、炭酸カリウム0.925gを加え、40
〜50℃で１時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出後、水洗、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム−メタノー
ル系で留出し、淡黄色結晶の２−（３−メチル−４−
（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ル）アミノエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾールを得た。Example 31 2- (3-methyl-4- (2-benzylaminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole (1.88 g) was dissolved in dimethylformamide (20 ml), and ethyl bromoacetate (0.784 g) and potassium carbonate (0.925) were dissolved. g and add 40
Stirred at 5050 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography and distilled out with a chloroform-methanol system to obtain 2- (3-methyl-4-l
(2- (N-benzyl-N-ethoxycarbonylmethyl) aminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-
1H-benzimidazole was obtained.
以下、２−（３−メチル−４−（２−ベンジルアミノ
エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズ
イミダゾールを原料として実施例32〜40の化合物を合成
することができる。Hereinafter, the compounds of Examples 32 to 40 can be synthesized using 2- (3-methyl-4- (2-benzylaminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole as a raw material.
実施例32 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例33 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ）エチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例34 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ）エチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例35 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−エトキシカルボニルプチル）アミノ）エチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例36 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（５−エトキシカルボニルペンチル）アミノ）エチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例37 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例38 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）エチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例39 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−ヒドロキシブチル）アミノ）エチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例40 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）アミノ）エチルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例41 ２−（３−メチル−４−（３−ベンジルアミノプロピ
ルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミ
ダゾール2.0gをジメチルホルムアミド25mlに溶解し、ブ
ロモ酢酸エチル0.834g、炭酸カリウム0.984gを加え、40
〜50℃で１時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出後、水洗、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィに対し、クロロホルム−メタノー
ル系で留出し、２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノ）プロピ
ルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミ
ダゾールを得た。Example 32 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
Ethoxycarbonylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 33 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(2-Ethoxycarbonylethyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 34 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-)
(3-Ethoxycarbonylpropyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 35 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(4-ethoxycarbonylbutyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 36 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(5-Ethoxycarbonylpentyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 37 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(2-hydroxyethyl) amino) ethylthio) -2-
Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 38 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(3-hydroxypropyl) amino) ethylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 39 2- (3-Methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(4-hydroxybutyl) amino) ethylthio) -2-
Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 40 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(2,3-dihydroxypropyl) amino) ethylthio)
-2-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 41 2.0 g of 2- (3-methyl-4- (3-benzylaminopropylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole is dissolved in 25 ml of dimethylformamide Then, 0.834 g of ethyl bromoacetate and 0.984 g of potassium carbonate were added, and 40
Stirred at 5050 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was distilled with a chloroform-methanol system for column chromatography, and 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-ethoxycarbonylmethylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H- Obtained benzimidazole.
以下、２−（３−メチル−４−（３−ベンジルアミノ
プロピルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベン
ズイミダゾールを原料として実施例42〜50の化合物を合
成することができる。Hereinafter, the compounds of Examples 42 to 50 can be synthesized using 2- (3-methyl-4- (3-benzylaminopropylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole as a raw material.
実施例42 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルアミノ）プロピルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例43 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ）プロピルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例44 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ）プロピル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール 実施例45 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−エトキシカルボニルブチル）アミノ）プロピルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例46 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（５−エトキシカルボニルペンチル）アミノ）プロピル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール 実施例47 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例48 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロピルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例49 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−ヒドロキシブチル）アミノ）プロピルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例50 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（2,3−ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロピルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール 実施例51 ２−（３−メチル−４−（２−アミノエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール2.
9gをジメチルホルムアミド20mlに溶解させエチレンブロ
モヒドリン0.83g、炭酸カリウム1.25gを加え、60〜70℃
で２時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出後、水洗し、無水炭酸マグネシウムにより乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィに
付し、クロロホルム−メタノール系で留出したのち、エ
タノール−塩酸を加え、エタノール−メタノールで再結
晶を行い、無色結晶の２−（３−メチル−４−（２−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール３塩酸塩
１水和物を得た。融点215〜217℃（分解） 以下、２−（３−メチル−４−（２−アミノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ールを原料として実施例52〜54の化合物を合成すること
ができる。Example 42 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
Ethoxycarbonylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 43 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(2-Ethoxycarbonylethyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 44 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(3-Ethoxycarbonylpropyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 45 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(4-ethoxycarbonylbutyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 46 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(5-Ethoxycarbonylpentyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 47 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(2-hydroxyethyl) amino) propylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 48 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(3-hydroxypropyl) amino) propylthio)-
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 49 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(4-hydroxybutyl) amino) propylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 50 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(2,3-Dihydroxypropyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 51 2- (3-methyl-4- (2-aminoethylthio)-
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 2.
9 g was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, and 0.83 g of ethylene bromohydrin and 1.25 g of potassium carbonate were added.
For 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium carbonate.
The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography and distilled with a chloroform-methanol system, and then ethanol-hydrochloric acid was added, followed by recrystallization with ethanol-methanol to obtain colorless crystals of 2- (3-methyl-4- (2-
(2-Hydroxyethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole trihydrochloride monohydrate was obtained. Melting point: 215 to 217 ° C (decomposition) Hereinafter, the compounds of Examples 52 to 54 are synthesized using 2- (3-methyl-4- (2-aminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole as a raw material. be able to.
実施例52 ２−（３−メチル−４−（２−（３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ
−1H−ベンズイミダゾール 実施例53 ２−（３−メチル−４−（２−エトキシカルボニルメ
チルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ
−1H−ベンズイミダゾール２塩酸塩、融点233〜234℃
（分解） 実施例54 ２−（３−メチル−４−（２−（エトキシカルボニル
アミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H
−ベンズイミダゾール 実施例55 ２−（３−メチル−４−（３−アミノプロピルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール
2.0gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、エチレンプ
ロモヒドリン0.83g、炭酸カリウム1.25gを加え、60〜70
℃で２時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出後、水洗し、無水炭酸マグネシウムにより乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィに付し、クロロホルム−メタノール系で留出し、２−
（３−メチル−４−（３−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）プロピルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−
ベンズイミダゾールを得た。Example 52 2- (3-Methyl-4- (2- (3-hydroxypropylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 53 2- (3-methyl-4- (2- Ethoxycarbonylmethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole dihydrochloride, mp 233-234 ° C.
(Decomposition) Example 54 2- (3-methyl-4- (2- (ethoxycarbonylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H
-Benzimidazole Example 55 2- (3-Methyl-4- (3-aminopropylthio)
-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole
Dissolve 2.0 g in dimethylformamide 20 ml, add ethylene promohydrin 0.83 g, potassium carbonate 1.25 g, 60-70
Stirred at C for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography and distilled with a chloroform-methanol system to give 2-
(3-methyl-4- (3- (2-hydroxyethylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-
Obtained benzimidazole.
以下、２−（３−メチル−４−（３−アミノプロピル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾールを原料として実施例56−58の化合物を合成するこ
とができる。Hereinafter, the compounds of Examples 56 to 58 can be synthesized using 2- (3-methyl-4- (3-aminopropylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole as a raw material.
実施例56 ２−（３−メチル−４−（３−（３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）プロピルチオ）−２−ピリジル）メチルチ
オ−1H−ベンズイミダゾール 実施例57 ２−（３−メチル−４−（３−（2,3−ジヒドロキシ
プロピルアミノ）プロピルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例58 ２−（３−メチル−４−（３−（エトキシカルボニル
メチルアミノ）プロピルチオ）−２−ピリジル）メチル
チオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例59 ２−（３−メチル−４−（２−アミノエチルチオ−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール2.0g
をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、エチレンブロモ
ヒドリン1.59g、炭酸カリウム2.1gを加え、70〜80℃で
３時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィに付
し、クロロホルム−メタノール系で留出し、淡黄色油状
の２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールを得た。Example 56 2- (3-Methyl-4- (3- (3-hydroxypropylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 57 2- (3-methyl-4- (3- (2,3-Dihydroxypropylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 58 2- (3-Methyl-4- (3- (ethoxycarbonylmethylamino) propylthio) -2-pyridyl) Methylthio-1H-benzimidazole Example 59 2- (3-Methyl-4- (2-aminoethylthio-2)
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 2.0 g
Was dissolved in dimethylformamide (20 ml), ethylene bromohydrin (1.59 g) and potassium carbonate (2.1 g) were added, and the mixture was stirred at 70 to 80 ° C. for 3 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography and distilled out with a chloroform-methanol system to obtain 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethylthio) -2 as a pale yellow oil. -Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained.
以下、２−（３−メチル−４−（２−アミノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチル）チオ）−1H−ベンズイミ
ダゾールを原料として実施例60〜65の化合物を合成する
ことができる。Hereinafter, the compounds of Examples 60 to 65 can be synthesized using 2- (3-methyl-4- (2-aminoethylthio) -2-pyridyl) methyl) thio) -1H-benzimidazole as a raw material.
実施例60 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（エトキ
シカルボニルメチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ）−1H−ベンズイミダゾール 実施例61 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（３−ヒ
ドロキシプロピル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例62 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（エトキ
シカルボニルエチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例63 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（３−エ
トキシカルボニルプロピル）アミノ）エチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例64 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（４−エ
トキシカルボニルプチル）アミノ）エチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例65 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ジエトキシカ
ルボニルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチル
チオ）−1H−ベンズイミダゾール 実施例66 ２−（３−メチル−４−（３−アミノプロピルチオ）
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール2.
0gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、エチレンブロ
モヒドリン1.52g、炭酸カリウム2.0gを加え、70〜80℃
で３時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち
溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィに
付し、クロロホルム−メタノール系で留出し、淡黄色油
状の２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ）プロピルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールを得た。Example 60 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-bis (ethoxycarbonylmethyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole Example 61 2- (3- Methyl-4- (2- (N, N-bis (3-hydroxypropyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 62 2- (3-methyl-4- (2- ( N, N-bis (ethoxycarbonylethyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 63 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-bis (3-ethoxy) Carbonylpropyl) amino) ethylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 64 2- (3-Methyl-4- (2- (N, N-bis (4-ethoxycarbonylbutyl) amino) ethylthio) -2-
Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 65 2- (3-Methyl-4- (2- (N, N-diethoxycarbonylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio) -1H-benzimidazole Example 66 2- (3-methyl-4- (3-aminopropylthio)
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole 2.
Dissolve 0 g in dimethylformamide 20 ml, add ethylene bromohydrin 1.52 g, potassium carbonate 2.0 g, 70-80 ° C
For 3 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography and distilled out with a chloroform-methanol system to obtain 2- (3-methyl-4- (3- (N, N-bis (2-
Hydroxyethyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained.
以下、２−（３−メチル−４−（３−アミノプロピル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾールを原料として実施例67〜71の化合物を合成するこ
とができる。Hereinafter, the compounds of Examples 67 to 71 can be synthesized using 2- (3-methyl-4- (3-aminopropylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole as a raw material.
実施例67 ２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ビス（エトキ
シカルボニルメチル）アミノ）プロピルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例68 ２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ビス（３−ヒ
ドロキシプロピル）アミノ）プロピルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例69 ２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ビス（２−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ）プロピルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例70 ２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ビス（３−エ
トキシカルボニルプロピル）アミノ）プロピルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例71 ２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ビス（４−エ
トキシカルボニルブチリル）アミノ）プロピルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例72 ２−（３−メチル−４−（３−（N,N−ジエトキシカ
ルボニルアミノ）プロピルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例73 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチルアミノ）エチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール1.0gを
エタノール10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液3m
lを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、希酢酸水溶液でpH4とした。析出した結晶をろ過
し、無色結晶の２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−カルボキシメチルアミノ）エチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールを
得る。Example 67 2- (3-Methyl-4- (3- (N, N-bis (ethoxycarbonylmethyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 68 2- (3-methyl -4- (3- (N, N-bis (3-hydroxypropyl) amino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 69 2- (3-methyl-4- (3- (N , N-Bis (2-ethoxycarbonylethyl) amino) propylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 70 2- (3-methyl-4- (3- (N, N-bis (3-ethoxycarbonylpropyl) amino) propylthio)-
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 71 2- (3-methyl-4- (3- (N, N-bis (4-ethoxycarbonylbutyryl) amino) propylthio)-
2-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 72 2- (3-Methyl-4- (3- (N, N-diethoxycarbonylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 73 2- (3-Methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
Ethoxycarbonylmethylamino) ethylthio) -2-
Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole (1.0 g) was dissolved in ethanol (10 ml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 m) was added.
l was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and adjusted to pH 4 with a dilute acetic acid aqueous solution. The precipitated crystals were filtered and colorless crystals of 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-carboxymethylamino) ethylthio)-
This gives 2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole.
以下、同様の方法に従い、実施例74〜95の化合物を合
成することができる。Hereinafter, the compounds of Examples 74 to 95 can be synthesized according to the same method.
実施例74 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）アミノ）エチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例75 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−カルボキシプロピル）アミノ）エチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例76 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−カルボキシブチル）アミノ）エチルチオ）−２−
ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例77 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
カルボキシアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチ
ルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例78 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
カルボキシメチルアミノ）プロピルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例79 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−カルボキシエチル）アミノ）プロピルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例80 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−カルボキシプロピル）アミノ）プロピルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例81 ２−（３−メチル−４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−カルボキシブチル）アミノ）プロピルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例82 ２−（３−メチル−４−（２−（カルボキシメチルア
ミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−
ベンズイミダゾール、融点215〜216℃（分解） 実施例83 ２−（３−メチル−４−（２−（２−カルボキシエチ
ルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾール 実施例84 ２−（３−メチル−４−（２−（３−カルボキシプロ
ピルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ
−1H−ベンズイミダゾール 実施例85 ２−（３−メチル−４−（２−（４−カルボキシブチ
ルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾール 実施例86 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ジカルボキシ
メチルアミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチ
オ−1H−ベンズイミダゾール 実施例87 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（２−カ
ルボキシエチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例88 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（３−カ
ルボキシプロピル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例89 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ビス（４−カ
ルボキシブチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例90 ２−（３−メチル−４−（２−ジメチルアミノ−２−
カルボキシエチル）チオ−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾール 実施例91 ２−（３−メチル−４−（２−アミノ−２−カルボキ
シエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベン
ズイミダゾール 実施例92 ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノ−２−カル
ボキシエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−
ベンズイミダゾール 実施例93 ２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−カルボキシエチル
チオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール 実施例94 ２−（３−メチル−４−（２−（２−カルボキシメト
キシメチル）モルホリノエチルチオ）−２−ピリジル）
メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例95 ２−（３−メチル−４−（２−（２−カルボキシメチ
ルアミノメチルモルホリノ）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例96 ２−メルカプトベンズイミダゾール1.5gをエタノール
20mlに溶解し、２−ジメチルアミノ−３−（２−クロロ
メチル−３−メチル−４−ピリジルチオ）プロピオン酸
エチル3.16g、1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、5
0℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィに付し、クロロホルム−メタノール系で
留出し、淡黄色油状の２−（３−メチル−４−（２−ジ
メチルアミノ−２−エトキシカルボニルエチルチオ）−
２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾールを
得た。Example 74 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(2-carboxyethyl) amino) ethylthio) -2-
Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 75 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(3-carboxypropyl) amino) ethylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 76 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(4-carboxybutyl) amino) ethylthio) -2-
Example 7 Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 77 2- (3-methyl-4- (2- (N-benzyl-N-
(Carboxyamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 78 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(Carboxymethylamino) propylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 79 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(2-carboxyethyl) amino) propylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 80 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(3-carboxypropyl) amino) propylthio)-
2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 81 2- (3-methyl-4- (3- (N-benzyl-N-
(4-carboxybutyl) amino) propylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 82 2- (3-Methyl-4- (2- (carboxymethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-
Example 83 2- (3-Methyl-4- (2- (2-carboxyethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-benzimidazole, melting point 215-216 ° C (decomposition)
1H-benzimidazole Example 84 2- (3-Methyl-4- (2- (3-carboxypropylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 85 2- (3-methyl-4 -(2- (4-carboxybutylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-
1H-benzimidazole Example 86 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-dicarboxymethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 87 2- (3- Methyl-4- (2- (N, N-bis (2-carboxyethyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 88 2- (3-methyl-4- (2- ( N, N-bis (3-carboxypropyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 89 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-bis (4- (Carboxybutyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 90 2- (3-methyl-4- (2-dimethylamino-2-)
Carboxyethyl) thio-2-pyridyl) methylthio-
1H-benzimidazole Example 91 2- (3-Methyl-4- (2-amino-2-carboxyethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 92 2- (3-methyl-4- (2-morpholino-2-carboxyethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-
Benzimidazole Example 93 2- (3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -2-carboxyethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benz Imidazole Example 94 2- (3-methyl-4- (2- (2-carboxymethoxymethyl) morpholinoethylthio) -2-pyridyl)
Methylthio-1H-benzimidazole Example 95 2- (3-methyl-4- (2- (2-carboxymethylaminomethylmorpholino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 96 2-mercaptobenz 1.5 g of imidazole in ethanol
20 ml, and 3.16 g of ethyl 2-dimethylamino-3- (2-chloromethyl-3-methyl-4-pyridylthio) propionate and 10 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution were added thereto.
Stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography and distilled with a chloroform-methanol system to give 2- (3-methyl-4- (2-dimethylamino-2-ethoxycarbonylethylthio)-as a pale yellow oil.
2-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole was obtained.
以下、同様の方法に従い、実施例97〜101の化合物を
合成することができた。Hereinafter, the compounds of Examples 97 to 101 could be synthesized according to the same method.
実施例97 ２−（３−メチル−４−（２−アミノ−２−エトキシ
カルボニルエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−
1H−ベンズイミダゾール 実施例98 ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノ−２−エト
キシカルボニルエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチ
オ−1H−ベンズイミダゾール 実施例99 ２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−２−エトキシカルボニ
ルエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベン
ズイミダゾール 実施例100 ２−（３−メチル−４−（２−（２−エトキシカルボ
ニルメトキシメチルモルホリノ）エチルチオ）−２−ピ
リジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例101 ２−（３−メチル−４−（２−（２−エトキシカルボ
ニルメチルアミノメチルモルホリノ）エチルチオ）−２
−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール 実施例102 ２−（３−メチル−４−（２−（２−アミノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール2.0gをエタノール20mlに溶解し、フェニルイソシア
ナート0.7mlを加えて5.5時間攪拌した。エタノールを減
圧濃縮して析出した結晶を濾取し、Ｎ−フェニル−Ｎ′
−（２−（２−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル）
チオメチル）−３−メチル−４−ピリジルチオ）エチル
尿素を得た。融点208〜210℃ 以下、同様にして次表に示す化合物を製造することが
できた。表中、各記号の意味は次の通りである。Example 97 2- (3-methyl-4- (2-amino-2-ethoxycarbonylethylthio) -2-pyridyl) methylthio-
1H-benzimidazole Example 98 2- (3-Methyl-4- (2-morpholino-2-ethoxycarbonylethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 99 2- (3-methyl-4 -(2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -2-ethoxycarbonylethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 100 2- (3-methyl-4 -(2- (2-ethoxycarbonylmethoxymethylmorpholino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 101 2- (3-methyl-4- (2- (2-ethoxycarbonylmethylaminomethylmorpholino) ) Ethylthio) -2
-Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole Example 102 Dissolve 2.0 g of 2- (3-methyl-4- (2- (2-aminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole in 20 ml of ethanol. Then, 0.7 ml of phenyl isocyanate was added, and the mixture was stirred for 5.5 hours.The ethanol was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to give N-phenyl-N '.
-(2- (2- (1H-benzimidazol-2-yl)
Thiomethyl) -3-methyl-4-pyridylthio) ethylurea was obtained. The compounds shown in the following table could be produced in the same manner at a melting point of 208 to 210 ° C or lower. In the table, the meaning of each symbol is as follows.
Me:メチル Et:エチル ｉ−Pr:イソプロピル Bu:ブチル Ac:アセチル 製剤処方例 錠剤 有効成分20mg含有錠剤は以下の組成により調製さ
れる。Me: methyl Et: ethyl i-Pr: isopropyl Bu: butyl Ac: acetyl Pharmaceutical Formulation Example Tablet A tablet containing 20 mg of the active ingredient is prepared according to the following composition.
化合物（Ｉ） 20mg コーンスターチ 15mg 乳糖 57mg 微結晶セルロース 25mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 120mg カプセル剤 有効成分20mg含有カプセル剤は以下の組成
により調製される。Compound (I) 20 mg Corn starch 15 mg Lactose 57 mg Microcrystalline cellulose 25 mg Magnesium stearate 3 mg 120 mg Capsule A capsule containing 20 mg of the active ingredient is prepared according to the following composition.
化合物（Ｉ） 20mg コーンスターチ 30mg 乳糖 63mg ヒドロキシプロピルセルロース 6mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 120mg 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例に
より適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神
および範囲を逸脱することなく、変更または修飾するこ
とができる。Compound (I) 20 mg Corn starch 30 mg Lactose 63 mg Hydroxypropylcellulose 6 mg Magnesium stearate 1 mg 120 mg The invention has been adequately and fully described in the foregoing specification and examples contained therein, but they depart from the spirit and scope of the invention. Can be changed or modified without doing so.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３５ 413/14 ２１３ 413/14 ２１３ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ (72)発明者 池田 敬史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−139689（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−181277（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−22273（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−6270（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−79177（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−505450（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 413/14 C07D 417/14 C07D 471/04 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/535 A61K 31/535 C07D 401/14 235 C07D 401/14 235 413/14 213 413/14 213 417/14 213 417 / 14 213 471/04 107 471/04 107A (72) Inventor Takashi Ikeda 955, Koiji, Yoshitomi-cho, Chikugami-gun, Fukuoka Prefecture, Japan Central Research Laboratory of Yoshitomi Pharmaceutical Co., Ltd. (56) References JP-A-60-139689 (JP, A JP-A-59-181277 (JP, A) JP-A-2-22273 (JP, A) JP-A-64-6270 (JP, A) JP-A-64-79177 (JP, A) 505450 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 413/14 C07D 417/14 C07D 471/04 CA, REGISTRY (STN)
Claims (4)
ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハ
ロアルキル、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルア
ミノ、アルコキシカルボニルアルキルアミノまたはカル
ボキシアルキルアミノを示す。 R2,R3は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン
またはアルキルを示す。 −Ｐ＝Ｑ−は−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−または−CH＝Ｎ−
を示す。 Ａは酸素原子、硫黄原子またはＮ（R4）（R4は水素、ア
ルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、カルバモ
イル、カルバモイルアルキル、モノまたはジアルキルカ
ルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキ
ル、チオカルバモイル、またはモノまたはジアルキルチ
オカルバモイルを示す。）を示す。 ｎは０、１または２を示す。 ＢはＳ（Ｏ）ｐ（ｐは０、１または２を示す）を示す。 Ｄは単結合、アルキレン、置換基を有するアルキレンま
たはオキソを有するアルキレンを示す。 Ｅはアルコキシアルキル、式（ａ） （式中、R6,R7は同一または異なって、それぞれ水素、
アルキル、シクロアルキル、アシル、アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイ
ル、置換基を有していてもよいフェニルカルバモイル、
チオカルバモイル、モノまたはジアルキルチオカルバモ
イル、置換基を有していてもよいフェニルチオカルバモ
イル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、置換基を有していてもよいフェニルアルキルカル
バモイル、置換基を有していてもよいフェニルアルキル
チオカルバモイル、カルボキシアルキル、置換基を有し
ていてもよいフェニル、置換基を有していてもよいフェ
ニルアルキルまたは置換基を有していてもよいヘテロア
リールアルキルを示すか、またはR6,R7は結合して隣接
する窒素原子とともに縮合していてもよい複素環を形成
してもよく、当該複素環は置換基を有していてもよ
い。） により表される基または式（ｂ） （式中、R8は水素、アルキル、アシル、カルボキシアル
キルまたは置換基を有していてもよいフェニルアルキル
を、Ｙはメチレン、酸素原子または硫黄原子を、l,mは
同一または異なって０または１〜３の整数を示す。） により表される基を示す。〕により表されるピリジン化
合物またはその医薬上許容し得る塩。(1) General formula Wherein R 1 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy,
Shows hydroxy, alkoxycarbonyl, carboxyl, haloalkyl, nitro, amino, mono- or dialkylamino, alkoxycarbonylalkylamino or carboxyalkylamino. R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or alkyl. -P = Q- is -CH = CH-, -N = CH- or -CH = N-
Is shown. A is an oxygen atom, a sulfur atom or N (R 4 ) (R 4 is hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl,
Shows alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carbamoyl, carbamoylalkyl, mono- or dialkylcarbamoylalkyl, mono- or dialkylcarbamoylalkyl, thiocarbamoyl, or mono- or dialkylthiocarbamoyl. ). n represents 0, 1 or 2. B represents S (O) p (p represents 0, 1 or 2). D represents a single bond, alkylene, alkylene having a substituent or alkylene having oxo. E is an alkoxyalkyl, formula (a) (Wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen,
Alkyl, cycloalkyl, acyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or dialkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl which may have a substituent,
Thiocarbamoyl, mono- or dialkylthiocarbamoyl, optionally substituted phenylthiocarbamoyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, optionally substituted phenylalkylcarbamoyl, optionally substituted Good phenylalkylthiocarbamoyl, carboxyalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenylalkyl or optionally substituted heteroarylalkyl, or R 6 , R 7 may combine to form a heterocyclic ring which may be condensed with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may have a substituent. Or a group represented by the formula (b) (Wherein, R 8 is hydrogen, alkyl, acyl, carboxyalkyl or phenylalkyl optionally having substituent (s), Y is methylene, an oxygen atom or a sulfur atom, l and m are the same or different and are 0 or And an integer of 1 to 3). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズ
イミダゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（４−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルチオ）−３−メチル−２−ピリジル）メチルチオ
−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（４−（１−ベンジル−４−ピペリジル）チオ−３
−メチル−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミ
ダゾール、 ２−（（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリ
ジル）メチルチオ）イミダゾ〔5,4−ｂ〕ピリジン、 ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノエチルチオ）
−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール
−１−カルボン酸エチル、 ２−（３−メチル−４−（２−（1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イル）エチルチオ）−２−ピリジ
ル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾール−１−カルボ
ン酸メチル、 ４−（２−（（２−（1H−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）メオメチル−３−メチル−４−ピリジル）チオ）エ
チル）モルホリン Ｎ−オキサイド、 ２−（３−メチル−４−（２−アセチルアミノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール、 ２−（３−メチル−４−（２−ベンジルアミノエチルチ
オ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール、 ２−（３−メチル−４−（２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H
−ベンズイミダゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−（N,N−ジ（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メ
チルチオ−1H−ベンズイミダゾール、 ２−（３−メチル−４−（２−（２−カルボキシエチル
アミノ）エチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H
−ベンズイミダゾール、および ２−（３−メチル−４−（２−モルホリノ−２−カルボ
キシエチルチオ）−２−ピリジル）メチルチオ−1H−ベ
ンズイミダゾール から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物またはその
医薬上許容し得る塩。(2) 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (1,2, 3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (4- (2- (N-benzyl-N-methylamino)
Ethylthio) -3-methyl-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (4- (1-benzyl-4-piperidyl) thio-3
-Methyl-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2-((3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2-pyridyl) Methylthio) imidazo [5,4-b] pyridine, 2- (3-methyl-4- (2-morpholinoethylthio)
-2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-carboxylate, 2- (3-methyl-4- (2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethylthio) -2 -Pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole-1-carboxylate, 4- (2-((2- (1H-benzimidazol-2-yl) meomethyl-3-methyl-4-pyridyl) thio) ethyl) morpholine N-oxide, 2- (3-methyl-4- (2-acetylaminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2-benzylaminoethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (2-hydroxyethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) me Lucio -1H
-Benzimidazole, 2- (3-methyl-4- (2- (N, N-di (2-hydroxyethyl) amino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, 2- (3-methyl -4- (2- (2-carboxyethylamino) ethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H
The compound according to claim 1, which is selected from -benzimidazole, and 2- (3-methyl-4- (2-morpholino-2-carboxyethylthio) -2-pyridyl) methylthio-1H-benzimidazole, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts.
として含有してなるヘリコバクター菌に起因する各種疾
患の予防または治療剤。[3] An agent for preventing or treating various diseases caused by Helicobacter, comprising the compound according to [1] as an active ingredient.
として含有してなる消火器系疾患の予防または治療剤。4. A preventive or therapeutic agent for a fire extinguisher system disease, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6500399A JP2811962B2 (en) | 1992-06-01 | 1993-05-31 | Pyridine compounds and their pharmaceutical uses |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-167017 | 1992-06-01 | ||
| JP16701792 | 1992-06-01 | ||
| JP6500399A JP2811962B2 (en) | 1992-06-01 | 1993-05-31 | Pyridine compounds and their pharmaceutical uses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2811962B2 true JP2811962B2 (en) | 1998-10-15 |
Family
ID=26491189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6500399A Expired - Lifetime JP2811962B2 (en) | 1992-06-01 | 1993-05-31 | Pyridine compounds and their pharmaceutical uses |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2811962B2 (en) |
-
1993
- 1993-05-31 JP JP6500399A patent/JP2811962B2/en not_active Expired - Lifetime
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6982343B2 (en) | Therapeutic inhibitor compound | |
| JP6768857B2 (en) | Lysine-specific inhibitor of demethylase-1 | |
| RU2764243C2 (en) | Heterocyclic compounds as pad inhibitors | |
| JP4909068B2 (en) | Carboxamide derivatives | |
| TW200417546A (en) | New compounds | |
| JPH01316363A (en) | Piperazine derivative and salt thereof | |
| WO1992012976A1 (en) | Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound | |
| KR101280809B1 (en) | Anthranilamide pyridinureas as vegf receptor kinase inhibitors | |
| WO2013100672A1 (en) | 3,6-disubstituted indazole derivative having protein kinase inhibiting activity | |
| US5859030A (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| WO1993024480A1 (en) | Pyridine compound and medicinal use thereof | |
| CS276785B6 (en) | PROCESS FOR PREPARING NOVEL DERIVATIVES OF 1H,3H-PYRROLO-(1,2-c)THIAZOLE-7-CARBOXAMIDE | |
| JPH05117268A (en) | Pyridine compound | |
| JP6353899B2 (en) | Inhibitors of leukotriene production | |
| WO1998054172A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2811962B2 (en) | Pyridine compounds and their pharmaceutical uses | |
| US20030130325A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| JP2000212180A (en) | Quinoline compounds | |
| US6107312A (en) | Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| JP2024534208A (en) | PARP7 inhibitors and uses thereof | |
| WO1997032854A1 (en) | 2-sulfinylnicotinamide derivatives, intermediate thereof, process for producing 2-sulfinylnicotinamide derivatives, and medicinal composition containing the same as active ingredient | |
| US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
| JPH08512037A (en) | Substituted arylthioalkylthiopyridine | |
| JP2011508758A (en) | N-phenylimidazo [1,2-α] pyridine-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| KR101220328B1 (en) | Benzothiophene compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060131 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20071108 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071113 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080229 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20080425 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080819 |