JP2802547B2 - 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物 - Google Patents
抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物Info
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- A61K31/42—Oxazoles
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ホスホジエステラーゼIV型（PDEIV）の選
択的阻害剤であり、それ自体、エイズ、喘息、関節炎、
気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻
炎、皮膚炎及び他の炎症の治療に役立つ一連の３−アリ
ール−２−イソキサゾリン−５−ヒドロキサム酸化合物
に関する。
択的阻害剤であり、それ自体、エイズ、喘息、関節炎、
気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻
炎、皮膚炎及び他の炎症の治療に役立つ一連の３−アリ
ール−２−イソキサゾリン−５−ヒドロキサム酸化合物
に関する。
本発明は更に、該化合物の薬学的に許容される塩と;P
DEIVの阻止と、哺乳動物、特に人間、における炎症、エ
イズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎及び皮膚炎の治療とにおいてかか
る化合物を使用する方法と；それに使用される薬学的組
成物とに関する。
DEIVの阻止と、哺乳動物、特に人間、における炎症、エ
イズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎及び皮膚炎の治療とにおいてかか
る化合物を使用する方法と；それに使用される薬学的組
成物とに関する。
本発明により治療可能な“炎症”としては、慢性閉塞
性肺疾患、ショック、アトピー性皮膚炎、気管支炎、リ
ウマチ性関節炎及び変形性関節炎が包含されるが、これ
らに限定されることはない。
性肺疾患、ショック、アトピー性皮膚炎、気管支炎、リ
ウマチ性関節炎及び変形性関節炎が包含されるが、これ
らに限定されることはない。
サイクリックAMPは細胞内第二メッセンジャーである
（イー．ダブリュ・スザランド（E.W.Sutherland）、及
び、ティー．ダブリュ．ラール（T.W.Rall）、ファーマ
コル．レヴ（Pharmacol.Rev.）、1960、12、265）とい
う認識以来、ホスホジエステラーゼの阻害が調節の、従
って、疾病経過の過程における治療的関与の目標となっ
ている。更に最近は、異なる類のPDEが認識されており
（ジェイ．エー．ビーヴォ（J.A.Beavo）、及び、ディ
ー．エイチ．ライフスニダー（D.H.Reifsnyder）、チッ
プス（TiPS）、1990、11、150）、それらの選択的阻害
が、改良された薬物療法に至っている（シー．ディー．
ニコルソン（C.D.Nicholson）、アール．エイ．チャリ
ス（R.A.Challis）、及び、エム．シャヒド（M.Shahi
d）、チップス（TiPS）、1991、12、19）。より詳細に
は、PDEIVの阻害が、炎症メディエイター放出の阻止
（エム．ダブリュ．ヴェルゲーゼ（M.W.Verghese）等、
ジェイ．モル．セル．カルディオル．（J.Mol.Cell Car
diol.）、1989、12（補遺II）、エス（Ｓ）61）と、気
道平滑筋弛緩（ダイレクションズ フォー ニュー ア
ンチ−アズマドラッグズ（Directions for New Anti−A
sthma Drugs）中のティー．ジェイ．トルフィ（T.J.Tor
phy）、編者エス．アール．オドネル（S.R.O'Donnel
l）、及び、シー．ジー．エイ．パーソン（C.G.A.Perss
on）、ビルクハウザー（Birkhauser）出版）とに至る可
能性があることが認識されている。従って、PDEIVは阻
害するが、他のPDE類に対しては貧弱な活性を有する化
合物は、心臓血管効果或いは抗血小板効果を招来するこ
となく、炎症メディエイターの放出を阻止し、かつ、気
道平滑筋を弛緩させると思われる。
（イー．ダブリュ・スザランド（E.W.Sutherland）、及
び、ティー．ダブリュ．ラール（T.W.Rall）、ファーマ
コル．レヴ（Pharmacol.Rev.）、1960、12、265）とい
う認識以来、ホスホジエステラーゼの阻害が調節の、従
って、疾病経過の過程における治療的関与の目標となっ
ている。更に最近は、異なる類のPDEが認識されており
（ジェイ．エー．ビーヴォ（J.A.Beavo）、及び、ディ
ー．エイチ．ライフスニダー（D.H.Reifsnyder）、チッ
プス（TiPS）、1990、11、150）、それらの選択的阻害
が、改良された薬物療法に至っている（シー．ディー．
ニコルソン（C.D.Nicholson）、アール．エイ．チャリ
ス（R.A.Challis）、及び、エム．シャヒド（M.Shahi
d）、チップス（TiPS）、1991、12、19）。より詳細に
は、PDEIVの阻害が、炎症メディエイター放出の阻止
（エム．ダブリュ．ヴェルゲーゼ（M.W.Verghese）等、
ジェイ．モル．セル．カルディオル．（J.Mol.Cell Car
diol.）、1989、12（補遺II）、エス（Ｓ）61）と、気
道平滑筋弛緩（ダイレクションズ フォー ニュー ア
ンチ−アズマドラッグズ（Directions for New Anti−A
sthma Drugs）中のティー．ジェイ．トルフィ（T.J.Tor
phy）、編者エス．アール．オドネル（S.R.O'Donnel
l）、及び、シー．ジー．エイ．パーソン（C.G.A.Perss
on）、ビルクハウザー（Birkhauser）出版）とに至る可
能性があることが認識されている。従って、PDEIVは阻
害するが、他のPDE類に対しては貧弱な活性を有する化
合物は、心臓血管効果或いは抗血小板効果を招来するこ
となく、炎症メディエイターの放出を阻止し、かつ、気
道平滑筋を弛緩させると思われる。
1987年12月２日に公開された欧州特許出願EPO 247 72
5 A2には、サッコマノ（Saccomano）等により、特定の
ピリミドン化合物が抗うつ薬として有用であることが開
示されている。同一のピリミドン化合物が、1991年５月
30日に国際公開番号WO91/07178として公開された国際特
許出願PCT/US90/02162号に、喘息と特定の皮膚疾患とに
対して有用であることが開示されている。
5 A2には、サッコマノ（Saccomano）等により、特定の
ピリミドン化合物が抗うつ薬として有用であることが開
示されている。同一のピリミドン化合物が、1991年５月
30日に国際公開番号WO91/07178として公開された国際特
許出願PCT/US90/02162号に、喘息と特定の皮膚疾患とに
対して有用であることが開示されている。
発明の概要 本発明は、一連の３−アリール−２−イソキサゾリン
−５−ヒドロキサム酸化合物と、かかる化合物の薬学的
に許容される塩とに関する。これらの新規化合物は、PD
EIVに対する阻害活性を有し、それ自体、哺乳動物、特
に人間、において炎症、エイズ、喘息、関節炎、気管支
炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎或いは
皮膚炎の治療に役立つ。
−５−ヒドロキサム酸化合物と、かかる化合物の薬学的
に許容される塩とに関する。これらの新規化合物は、PD
EIVに対する阻害活性を有し、それ自体、哺乳動物、特
に人間、において炎症、エイズ、喘息、関節炎、気管支
炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎或いは
皮膚炎の治療に役立つ。
本発明の化合物は、式（Ｉ） で示されるものと、該化合物のラセミ、ラセミ−ジアス
テレオマー混合物及び光学異性体、及びそれらの薬学的
に許容される塩であり、式中、 ｍは０、１、２又は３であり； ｎは０、１、２又は３であり； Y1とY2とは、水素、（C1〜C6）アルキル、アルキル部分
に１〜６個の炭素を有し、置換されていてもよいフェニ
ルアルキル、アルキル部分に１〜６個の炭素を有し、置
換されていてもよいフェノキシアルキル、（C3〜C7）シ
クロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OR1及び−O
R2からなる群から相互依存なく選択され； ここで、置換されていてもよいフェニルアルキルの芳
香環部分と、置換されていてもよいフェノキシアルキル
の芳香環部分とは相互依存なく、（C1〜C4）アルキル、
（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン又はCF3で置換されて
いてもよく； R1は（C1〜C4）アルキル、アルキル部分に１〜４個の炭
素原子を有するフェニルアルキル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、或いは、式中の
ｑが１、２又は３である−（CH2）ｑ−キノリンであ
り； R2は、（C1〜C3）アルキル、（C3〜C7）シクロアルキ
ル、アルコキシ部分に３〜７個の炭素を、アルキル部分
に２〜４個の炭素を有するアルコキシアルキル、アルキ
ル部分に２〜６個の炭素を有し、置換されていてもよい
フェノキシアルキル、アルキル部分に１〜６個の炭素を
有し、置換されていてもよいフェニルアルキル、６〜９
個の炭素を有するビシクロアルキル、或いは、置換され
ていてもよいインダニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルアルキルの芳
香環部分と、置換されていてもよいフェノキシアルキル
の芳香環部分と、置換されていてもよいインダニルと
は、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロ
ゲン或いはCF3で置換されていてもよく； R3は、水素、（C1〜C3）アルキル、１〜３個のフルオロ
原子を有するフルオロ（C1〜C3）アルキル、１〜３個の
炭素を有するモノヒドロキシアルキル、或いは、アルキ
ル部分に１〜３個の炭素を、アルコキシ部分に１〜３個
の炭素を有するアルコキシアルキルであり； R4は、水素、（C1〜C5）アルキル、１〜３個のフルオロ
原子を有するフルオロ（C1〜C5）アルキル、１〜３個の
炭素を有するモノヒドロキシアルキル、フェニル、アル
キル部分に１〜３個の炭素を、アルコキシ部分に１〜３
個の炭素を有するアルコキシアルキル、１〜３個の炭素
を有するアミノアルキル、式中のX1が（C1〜C3）アルキ
ルであり、ｎが整数１〜３である アルキルアミノ部分に１〜３個の炭素を有し、アルキル
部分に１〜３個の炭素を有するＮ−アルキルアミノアル
キル、（C3〜C7）シクロアルキル、又は、ジアルキルア
ミノ部分に合計２〜６個の炭素を、アルキル部分に１〜
３個の炭素を有するN,N−ジアルキルアミノアルキルで
あり;R5が、水素又は（C1〜C3）アルキルであり； 或いは、R3とR4とは、それらが結合する炭素原子と一体
となって４〜７個の炭素原子を有する炭素環を形成す
る。
テレオマー混合物及び光学異性体、及びそれらの薬学的
に許容される塩であり、式中、 ｍは０、１、２又は３であり； ｎは０、１、２又は３であり； Y1とY2とは、水素、（C1〜C6）アルキル、アルキル部分
に１〜６個の炭素を有し、置換されていてもよいフェニ
ルアルキル、アルキル部分に１〜６個の炭素を有し、置
換されていてもよいフェノキシアルキル、（C3〜C7）シ
クロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OR1及び−O
R2からなる群から相互依存なく選択され； ここで、置換されていてもよいフェニルアルキルの芳
香環部分と、置換されていてもよいフェノキシアルキル
の芳香環部分とは相互依存なく、（C1〜C4）アルキル、
（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン又はCF3で置換されて
いてもよく； R1は（C1〜C4）アルキル、アルキル部分に１〜４個の炭
素原子を有するフェニルアルキル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、或いは、式中の
ｑが１、２又は３である−（CH2）ｑ−キノリンであ
り； R2は、（C1〜C3）アルキル、（C3〜C7）シクロアルキ
ル、アルコキシ部分に３〜７個の炭素を、アルキル部分
に２〜４個の炭素を有するアルコキシアルキル、アルキ
ル部分に２〜６個の炭素を有し、置換されていてもよい
フェノキシアルキル、アルキル部分に１〜６個の炭素を
有し、置換されていてもよいフェニルアルキル、６〜９
個の炭素を有するビシクロアルキル、或いは、置換され
ていてもよいインダニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルアルキルの芳
香環部分と、置換されていてもよいフェノキシアルキル
の芳香環部分と、置換されていてもよいインダニルと
は、（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロ
ゲン或いはCF3で置換されていてもよく； R3は、水素、（C1〜C3）アルキル、１〜３個のフルオロ
原子を有するフルオロ（C1〜C3）アルキル、１〜３個の
炭素を有するモノヒドロキシアルキル、或いは、アルキ
ル部分に１〜３個の炭素を、アルコキシ部分に１〜３個
の炭素を有するアルコキシアルキルであり； R4は、水素、（C1〜C5）アルキル、１〜３個のフルオロ
原子を有するフルオロ（C1〜C5）アルキル、１〜３個の
炭素を有するモノヒドロキシアルキル、フェニル、アル
キル部分に１〜３個の炭素を、アルコキシ部分に１〜３
個の炭素を有するアルコキシアルキル、１〜３個の炭素
を有するアミノアルキル、式中のX1が（C1〜C3）アルキ
ルであり、ｎが整数１〜３である アルキルアミノ部分に１〜３個の炭素を有し、アルキル
部分に１〜３個の炭素を有するＮ−アルキルアミノアル
キル、（C3〜C7）シクロアルキル、又は、ジアルキルア
ミノ部分に合計２〜６個の炭素を、アルキル部分に１〜
３個の炭素を有するN,N−ジアルキルアミノアルキルで
あり;R5が、水素又は（C1〜C3）アルキルであり； 或いは、R3とR4とは、それらが結合する炭素原子と一体
となって４〜７個の炭素原子を有する炭素環を形成す
る。
好ましい化合物群或いはその薬学的に許容される塩
は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の４−
位に結合しており:Y2が−OR2であり、フェニル環の３−
位に結合しており、ｍ、ｎ、R1、R2、R3、R4及びR5が式
（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それら化合
物である。
は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の４−
位に結合しており:Y2が−OR2であり、フェニル環の３−
位に結合しており、ｍ、ｎ、R1、R2、R3、R4及びR5が式
（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それら化合
物である。
より好ましい化合物群或いはその薬学的に許容される
塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル基の４
−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の
３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アルキ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;mが
０であり;nが０であり;R2、R3、R4及びR5が式（Ｉ）に
関して上記に定義した通りである、それら化合物であ
る。
塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル基の４
−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の
３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アルキ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;mが
０であり;nが０であり;R2、R3、R4及びR5が式（Ｉ）に
関して上記に定義した通りである、それら化合物であ
る。
別のより好ましい化合物或いはその薬学的に許容され
る塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の
４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環
の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アルキ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2は
アルキル部分に１〜６個の炭素を有するフェニルアルキ
ル、（C3〜C7）シクロアルキル、或いは、（C1〜C3）ア
ルキルであり;mが０であり;nが０であり;R3、R4及びR5
が式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それら
化合物である。
る塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の
４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環
の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アルキ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2は
アルキル部分に１〜６個の炭素を有するフェニルアルキ
ル、（C3〜C7）シクロアルキル、或いは、（C1〜C3）ア
ルキルであり;mが０であり;nが０であり;R3、R4及びR5
が式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それら
化合物である。
より一層好ましい化合物群或いはその薬学的に許容さ
れる塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環
の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル
環の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アル
キル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2
は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又
はメチルであり;mが０であり;nが０であり;R3、R4及びR
5が式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それ
ら化合物である。
れる塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環
の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル
環の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アル
キル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2
は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又
はメチルであり;mが０であり;nが０であり;R3、R4及びR
5が式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それ
ら化合物である。
特に好ましい化合物群或いはその薬学的に許容される
塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の４
−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の
３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アルキ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2は
５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又は
メチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素であ
り、R4とR5とが式（Ｉ）に関して上記に定義した通りで
ある、それら化合物である。
塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の４
−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の
３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アルキ
ル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2は
５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又は
メチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素であ
り、R4とR5とが式（Ｉ）に関して上記に定義した通りで
ある、それら化合物である。
別の特に好ましい化合物群或いはその薬学的に許容さ
れる塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環
の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル
環の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アル
キル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2
は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又
はメチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素で
あり;R4が水素又は（C1〜C5）アルキルであり、R5が式
（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それら化合
物である。
れる塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環
の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル
環の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アル
キル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2
は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又
はメチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素で
あり;R4が水素又は（C1〜C5）アルキルであり、R5が式
（Ｉ）に関して上記に定義した通りである、それら化合
物である。
より特に好ましい化合物群或いはその薬学的に許容さ
れる塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環
の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル
環の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アル
キル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2
は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又
はメチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素で
あり;R4が水素又は（C1〜C5）アルキルであり、R5が水
素又は（C1〜C3）アルキルである、それら化合物；式
（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の４−位に結
合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の３−位に
結合しており、ここでR1はメチルであり;R2はシクロペ
ンチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素であ
り;R4が水素であり、R5が水素である化合物或いはその
薬学的に許容される塩；及び、式（Ｉ）で、Y1が−OR1
であり、フェニル環の４−位に結合しており、Y2が−OR
2であり、フェニル環の３−位に結合しており、ここでR
1はメチルであり;R2はシクロペンチルであり;mが０であ
り;nが０であり;R3が水素であり;R4が水素であり、R5が
水素である化合物の左旋性（負回転）異性体、或いはそ
の薬学的に許容される塩である。
れる塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環
の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル
環の３−位に結合しており、ここでR1は（C1〜C4）アル
キル、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するフェ
ニルアルキル、又は、−（CH2）ｑ−キノリンであり;R2
は５−フェニルペンチル、ベンジル、シクロペンチル又
はメチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素で
あり;R4が水素又は（C1〜C5）アルキルであり、R5が水
素又は（C1〜C3）アルキルである、それら化合物；式
（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニル環の４−位に結
合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の３−位に
結合しており、ここでR1はメチルであり;R2はシクロペ
ンチルであり;mが０であり;nが０であり;R3が水素であ
り;R4が水素であり、R5が水素である化合物或いはその
薬学的に許容される塩；及び、式（Ｉ）で、Y1が−OR1
であり、フェニル環の４−位に結合しており、Y2が−OR
2であり、フェニル環の３−位に結合しており、ここでR
1はメチルであり;R2はシクロペンチルであり;mが０であ
り;nが０であり;R3が水素であり;R4が水素であり、R5が
水素である化合物の左旋性（負回転）異性体、或いはそ
の薬学的に許容される塩である。
別のより特に好ましい化合物群或いはその薬学的に許
容される塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニ
ル環の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェ
ニル環の３−位に結合しており、ここでR1はメチルであ
り;R2はシクロペンチルであり;mが０であり;nが０であ
り;R3が水素であり;R4がメチルであり、R5が水素であ
る、それら化合物；式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フ
ェニル環の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、
フェニル環の３−位に結合しており、ここでR1はメチル
であり;R2はシクロペンチルであり;mが０であり;nが０
であり;R3が水素であり;R4がメチルであり、R5が水素で
ある化合物の左旋性（負回転）異性体、或いはその薬学
的に許容される塩である。
容される塩は、式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フェニ
ル環の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、フェ
ニル環の３−位に結合しており、ここでR1はメチルであ
り;R2はシクロペンチルであり;mが０であり;nが０であ
り;R3が水素であり;R4がメチルであり、R5が水素であ
る、それら化合物；式（Ｉ）で、Y1が−OR1であり、フ
ェニル環の４−位に結合しており、Y2が−OR2であり、
フェニル環の３−位に結合しており、ここでR1はメチル
であり;R2はシクロペンチルであり;mが０であり;nが０
であり;R3が水素であり;R4がメチルであり、R5が水素で
ある化合物の左旋性（負回転）異性体、或いはその薬学
的に許容される塩である。
用語アルキルは、直鎖と分岐鎖との双方を包含する。
置換されていてもよいフェニルアルキルの芳香環部分
と、置換されていてもよいフェノキシアルキルの芳香環
部分と、置換されていてもよいインダニルとは、１個以
上の置換基位によって置換されていてもよい。
置換されていてもよいフェニルアルキルの芳香環部分
と、置換されていてもよいフェノキシアルキルの芳香環
部分と、置換されていてもよいインダニルとは、１個以
上の置換基位によって置換されていてもよい。
本発明の詳細な説明 式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、該化合物のラセ
ミ、ラセミ−ジアステレオマー混合物及び光学異性体、
及び、それらの薬学的に許容される塩を含む。本発明の
化合物は上記に定義される通りの式Ｉを有し、以下の反
応方法により容易に、一般的に製造される。
ミ、ラセミ−ジアステレオマー混合物及び光学異性体、
及び、それらの薬学的に許容される塩を含む。本発明の
化合物は上記に定義される通りの式Ｉを有し、以下の反
応方法により容易に、一般的に製造される。
ナトリウムメトキシドのアルコール溶液に、塩酸ヒド
ロキシルアミンと、式中のY1、Y2、R3、R4、ｍ及びｎが
式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義した通りであり、
Ｘがアルキル基である式 の化合物とのアルコール溶液を添加する。反応混合物を
室温で約12〜24時間、好ましくは16時間、撹拌する。溶
媒を蒸発させ、残渣を、当業者に良く知られている方法
により処理する。
ロキシルアミンと、式中のY1、Y2、R3、R4、ｍ及びｎが
式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義した通りであり、
Ｘがアルキル基である式 の化合物とのアルコール溶液を添加する。反応混合物を
室温で約12〜24時間、好ましくは16時間、撹拌する。溶
媒を蒸発させ、残渣を、当業者に良く知られている方法
により処理する。
式中のY1、Y2、R3、R4、ｍ及びｎが、式（Ｉ）の化合
物に関して上記に定義した通りであり、Ｘがアルキル基
である式 の中間エステル化合物は、以下の手順により合成され
る。塩化メチレン等の不活性溶媒中のＮ−クロロスクシ
ンイミドとピリジンとの混合物に、式中のY1とY2とが、
式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである式 のオキシムを添加する。混合物を約２〜５時間、好まし
くは約２時間、撹拌する。式中のR3とR4とが式Ｉに関し
て上記に定義した通りであり、Ｘがアルキル基である式 の化合物を添加し、次いで、混合物にトリエチルアミン
を添加し、混合物を室温で約２時間以上撹拌する。当業
者に良く知られた方法により反応を仕上げる。
物に関して上記に定義した通りであり、Ｘがアルキル基
である式 の中間エステル化合物は、以下の手順により合成され
る。塩化メチレン等の不活性溶媒中のＮ−クロロスクシ
ンイミドとピリジンとの混合物に、式中のY1とY2とが、
式（Ｉ）に関して上記に定義した通りである式 のオキシムを添加する。混合物を約２〜５時間、好まし
くは約２時間、撹拌する。式中のR3とR4とが式Ｉに関し
て上記に定義した通りであり、Ｘがアルキル基である式 の化合物を添加し、次いで、混合物にトリエチルアミン
を添加し、混合物を室温で約２時間以上撹拌する。当業
者に良く知られた方法により反応を仕上げる。
上記に略述した合成方法が、以下の実施例と相まっ
て、本発明の化合物の製造に使用された、又、使用可能
な方法の記載である。
て、本発明の化合物の製造に使用された、又、使用可能
な方法の記載である。
可能な場合には、本開示により可能とされる当業者の
確認に従うところであるが、本発明の特定の化合物の薬
学的に許容される酸付加塩には、Hcl、HBr、HNO3、H2SO
4、H3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、グル
コン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸と形成される
ものが包含されるが、それらに限定されるものではな
い。更に塩基性窒素を含む式（Ｉ）のそれら化合物の場
合には、当然、通常の一酸付加塩と同様に二酸付加塩
（例えば、二塩酸塩）を形成することが可能である。可
能な場合には、本開示により可能とされる当業者の確認
に従うところであるが、本発明の特定の化合物の薬学的
に許容される酸付加塩には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグ
ルミン）、エタノールアミン及びジエタノールアミンの
それらが包含されるが、それらに限定されることはな
い。
確認に従うところであるが、本発明の特定の化合物の薬
学的に許容される酸付加塩には、Hcl、HBr、HNO3、H2SO
4、H3PO4、CH3SO3H、ｐ−CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、グル
コン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸と形成される
ものが包含されるが、それらに限定されるものではな
い。更に塩基性窒素を含む式（Ｉ）のそれら化合物の場
合には、当然、通常の一酸付加塩と同様に二酸付加塩
（例えば、二塩酸塩）を形成することが可能である。可
能な場合には、本開示により可能とされる当業者の確認
に従うところであるが、本発明の特定の化合物の薬学的
に許容される酸付加塩には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグ
ルミン）、エタノールアミン及びジエタノールアミンの
それらが包含されるが、それらに限定されることはな
い。
本発明の化合物の合成に必要な出発原料と試薬とは、
市販品としてか、文献方法か、後の製造例に例示されて
いる方法かのいずれかにより容易に入手可能である。
市販品としてか、文献方法か、後の製造例に例示されて
いる方法かのいずれかにより容易に入手可能である。
化合物或いはその薬学的に許容される酸付加塩がPDE
IVを阻害し、その結果として炎症治療に対するそれらの
有効性を示す能力は以下のインヴィトロ分析法により実
証される。
IVを阻害し、その結果として炎症治療に対するそれらの
有効性を示す能力は以下のインヴィトロ分析法により実
証される。
生物検定法 ヒト肺PDEIV 30〜40gのヒト肺組織を50mLのpH7.4のトリス／フッ化
フェニルメチルスルホニル（PMSF）／スクロース緩衝液
に入れ、テクマール、ティシュマイザー （Tekmar Tis
sumizer ）（テクマールカンパニー（Tekmar Co.）、4
5249オハイオ州、シンシナテイ、ケンパーロード（Kemp
er Road）7143）を使用して30秒間、最高速度でホモジ
ナイズする。ホモジネートを48,000×ｇで70分間、４℃
で遠心分離する。上澄液を、0.02μｍフィルターで２度
ろ過し、pH7.4のトリス/PMSF緩衝液で前もって平衡化さ
れたモノ−Ｑ（Mono−Ｑ）FPLCカラム（ファルマシア
エルケイビー バイオテクノロジー（Pharmacia LKB Bi
otecohnology）,08845ニュ ージャージー州、ピスカタ
ウエイ（Piscataway）、センテニアルアヴェニュー（Ce
ntennial Avenue）800）にかける。1mL/分の流量を使用
してサンプルをカラムにかけ、次いで、2mL/分の流量で
溶出液を洗う。サンプルを、pH7.4のトリス/PMSF緩衝液
でNaClの段階的上昇勾配を使用して溶出する。8mL宛の
画分を採取する。画分の特異的PDEIV活性を検定し、［3
H］cAMP加水分解と、この加水分解を阻止する既知PDEIV
阻害剤の能力とにより決定する。適当な画分をプール
し、エチレングリコール（2mLのエチレングリコール/5m
Lの酵素剤）で希釈し、使用まで−20℃で保存する。
フェニルメチルスルホニル（PMSF）／スクロース緩衝液
に入れ、テクマール、ティシュマイザー （Tekmar Tis
sumizer ）（テクマールカンパニー（Tekmar Co.）、4
5249オハイオ州、シンシナテイ、ケンパーロード（Kemp
er Road）7143）を使用して30秒間、最高速度でホモジ
ナイズする。ホモジネートを48,000×ｇで70分間、４℃
で遠心分離する。上澄液を、0.02μｍフィルターで２度
ろ過し、pH7.4のトリス/PMSF緩衝液で前もって平衡化さ
れたモノ−Ｑ（Mono−Ｑ）FPLCカラム（ファルマシア
エルケイビー バイオテクノロジー（Pharmacia LKB Bi
otecohnology）,08845ニュ ージャージー州、ピスカタ
ウエイ（Piscataway）、センテニアルアヴェニュー（Ce
ntennial Avenue）800）にかける。1mL/分の流量を使用
してサンプルをカラムにかけ、次いで、2mL/分の流量で
溶出液を洗う。サンプルを、pH7.4のトリス/PMSF緩衝液
でNaClの段階的上昇勾配を使用して溶出する。8mL宛の
画分を採取する。画分の特異的PDEIV活性を検定し、［3
H］cAMP加水分解と、この加水分解を阻止する既知PDEIV
阻害剤の能力とにより決定する。適当な画分をプール
し、エチレングリコール（2mLのエチレングリコール/5m
Lの酵素剤）で希釈し、使用まで−20℃で保存する。
化合物を10mMの濃度でDMSOに溶解し、水で1:25に希釈
する（400μＭ化合物、４％DMSO）。更なる系列希釈を
４％DMSOで調製し、所望の濃度を達成する。検定用試験
官中の最終DMSO濃度は１％である。同様にして、以下を
順次、12×75mmガラス管に添加する（濃度は全て、検定
用試験管中の最終濃度として示す） ｉ）25μｌの化合物又はDMSO（１％、対照標準とブラン
ク） ii）25μｌのpH7.5のトリス希釈剤 iii）［3H］cAMP（１μＭ） iv）25μｌのPDEIV酵素（ブランク用には、酵素を沸騰
水中で５分間予備インキュベーションする） 反応用試験管を振盪し、水浴（37℃）に20分間入れ、
経過時点で試験管を沸騰水浴に４分間入れることにより
反応を停止する。洗浄用緩衝液（0.5mL、0.1Mの４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスル
ホン酸（HEPES）/0.1MのNaCl、pH8.5）を氷浴上の各試
験管に添加する。各試験管の内容物を、洗浄用緩衝液で
前もって平衡化させたアフィーゲル（Affi−Gel）601カ
ラム（バイオラッドラボアトリーズ（Biorad Laborator
ies）、私書函1229、11747ニューヨーク州、メルヴィ
ル、マーカスドライヴ（Marcus Drive）85A（ボロネー
ト親和ゲル）、1mLの吸着床容量）にかける。［3H］cAM
Pを２×6mLの洗浄用緩衝液で洗い、次いで、［3H］５′
AMPを4mLの0.25M酢酸で溶出する。渦動撹拌後に、溶出
液のうちの1mLを、適当なバイアル中の3mLのシンチレー
ション液に添加し、渦動撹拌し、［3H］を計数する。
する（400μＭ化合物、４％DMSO）。更なる系列希釈を
４％DMSOで調製し、所望の濃度を達成する。検定用試験
官中の最終DMSO濃度は１％である。同様にして、以下を
順次、12×75mmガラス管に添加する（濃度は全て、検定
用試験管中の最終濃度として示す） ｉ）25μｌの化合物又はDMSO（１％、対照標準とブラン
ク） ii）25μｌのpH7.5のトリス希釈剤 iii）［3H］cAMP（１μＭ） iv）25μｌのPDEIV酵素（ブランク用には、酵素を沸騰
水中で５分間予備インキュベーションする） 反応用試験管を振盪し、水浴（37℃）に20分間入れ、
経過時点で試験管を沸騰水浴に４分間入れることにより
反応を停止する。洗浄用緩衝液（0.5mL、0.1Mの４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスル
ホン酸（HEPES）/0.1MのNaCl、pH8.5）を氷浴上の各試
験管に添加する。各試験管の内容物を、洗浄用緩衝液で
前もって平衡化させたアフィーゲル（Affi−Gel）601カ
ラム（バイオラッドラボアトリーズ（Biorad Laborator
ies）、私書函1229、11747ニューヨーク州、メルヴィ
ル、マーカスドライヴ（Marcus Drive）85A（ボロネー
ト親和ゲル）、1mLの吸着床容量）にかける。［3H］cAM
Pを２×6mLの洗浄用緩衝液で洗い、次いで、［3H］５′
AMPを4mLの0.25M酢酸で溶出する。渦動撹拌後に、溶出
液のうちの1mLを、適当なバイアル中の3mLのシンチレー
ション液に添加し、渦動撹拌し、［3H］を計数する。
阻害率％は式： により決定する。
IC50を、［3H］５′AMPへの［3H］cAMPの特異的加水
分解の50％を阻害する化合物濃度として定義する。
分解の50％を阻害する化合物濃度として定義する。
人間に投与してPDEIVを阻害し、又、炎症、エイズ、
喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、ア
レルギー性鼻炎又は皮膚炎を治療するには、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容される塩の経口用量は一般
的に、平均的な成人患者（70kg）に対して１日0.1〜500
mgの範囲内である。従って、典型的な成人患者に対して
は、個々の錠剤或いはカプセル剤は、適当な薬学的に許
容される賦形剤或いは担体中に0.1〜50mgの活性化合物
を含む。用量要件を満たすために、複数の錠剤或いはカ
プセル剤が必要となることがある。静脈内投与のための
用量は典型的には、必要に応じて、１回投与当たり0.1
〜10mgの範囲内である。鼻腔内或いは吸入器による投与
のためには、投薬体は一般的に、0.1〜１％（w/v）溶液
として処方される。実際には、医師が、個々の患者に最
も適当な実際の用量を決定し、又、それは個々の患者の
年齢、体重及び反応で異なる。上記用量は平均的な場合
の例示であり、当然、よれより多い或いは少ない用量域
で効果がある個々の例はあり得、かかる用量は全て本発
明の範囲内にある。
喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、ア
レルギー性鼻炎又は皮膚炎を治療するには、式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容される塩の経口用量は一般
的に、平均的な成人患者（70kg）に対して１日0.1〜500
mgの範囲内である。従って、典型的な成人患者に対して
は、個々の錠剤或いはカプセル剤は、適当な薬学的に許
容される賦形剤或いは担体中に0.1〜50mgの活性化合物
を含む。用量要件を満たすために、複数の錠剤或いはカ
プセル剤が必要となることがある。静脈内投与のための
用量は典型的には、必要に応じて、１回投与当たり0.1
〜10mgの範囲内である。鼻腔内或いは吸入器による投与
のためには、投薬体は一般的に、0.1〜１％（w/v）溶液
として処方される。実際には、医師が、個々の患者に最
も適当な実際の用量を決定し、又、それは個々の患者の
年齢、体重及び反応で異なる。上記用量は平均的な場合
の例示であり、当然、よれより多い或いは少ない用量域
で効果がある個々の例はあり得、かかる用量は全て本発
明の範囲内にある。
人間に使用するには、式（Ｉ）の化合物とその薬学的
に許容される塩とは、単独で投与可能であるが、一般的
には、意図される投与経路と標準の薬学的事務とに関連
して選択される薬学的希釈剤或いは担体と混合して投与
する。例えば、それらは、スターチやラクトース等の賦
形剤を含む錠剤の形態で、或いは、単独又は賦形剤と混
合されたカプセル剤或いは卵形剤として、或いは、僑味
矯臭剤或いは着色剤を含むエリキシル剤或いは懸濁剤の
形態で経口投与可能である。それらは非経口的に注射可
能である；例えば、静脈内、筋肉内或いは皮下に。非経
口投与用としては、それらは他の物質；例えば、溶液を
等張とするのに充分な塩或いはグルコース、を含むこと
が可能である滅菌水溶液の形態で使用するのが最良であ
る。局所投与用としては、それらは、溶液、ローショ
ン、軟膏（ointments,salves）等の形態で使用するのが
最良である。
に許容される塩とは、単独で投与可能であるが、一般的
には、意図される投与経路と標準の薬学的事務とに関連
して選択される薬学的希釈剤或いは担体と混合して投与
する。例えば、それらは、スターチやラクトース等の賦
形剤を含む錠剤の形態で、或いは、単独又は賦形剤と混
合されたカプセル剤或いは卵形剤として、或いは、僑味
矯臭剤或いは着色剤を含むエリキシル剤或いは懸濁剤の
形態で経口投与可能である。それらは非経口的に注射可
能である；例えば、静脈内、筋肉内或いは皮下に。非経
口投与用としては、それらは他の物質；例えば、溶液を
等張とするのに充分な塩或いはグルコース、を含むこと
が可能である滅菌水溶液の形態で使用するのが最良であ
る。局所投与用としては、それらは、溶液、ローショ
ン、軟膏（ointments,salves）等の形態で使用するのが
最良である。
従って、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化
合物、或いはその薬学的に許容される塩を含み、PDEIV
の阻害と；哺乳動物、特に人間、における炎症の治療、
エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎及び皮膚炎の治療に役立つ薬学
的組成物を提供する。
合物、或いはその薬学的に許容される塩を含み、PDEIV
の阻害と；哺乳動物、特に人間、における炎症の治療、
エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、
乾癬、アレルギー性鼻炎及び皮膚炎の治療に役立つ薬学
的組成物を提供する。
本発明は又、それを必要とする哺乳動物において、PD
EIVを阻害する方法も提供し、この方法は、該哺乳動物
にPDEIV阻害量の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に
許容される塩を投与することからなる。
EIVを阻害する方法も提供し、この方法は、該哺乳動物
にPDEIV阻害量の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に
許容される塩を投与することからなる。
本発明は更に、それを必要とする哺乳動物において、
炎症を治療する方法を提供し、この方法は、該哺乳動物
に抗炎症量の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容
される塩を投与することからなる。
炎症を治療する方法を提供し、この方法は、該哺乳動物
に抗炎症量の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容
される塩を投与することからなる。
更に、本発明は、それを必要とする哺乳動物におい
て、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎或いはショックを
治療する方法も提供し、この方法は、該哺乳動物に有効
量の化合物或いはその薬学的に許容される塩を投与する
ことからなる。
て、エイズ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾
患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎或いはショックを
治療する方法も提供し、この方法は、該哺乳動物に有効
量の化合物或いはその薬学的に許容される塩を投与する
ことからなる。
本発明を以下の実施例により例示するが、それらの詳
細事項に限定されるものではない。
細事項に限定されるものではない。
実施例１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェ
ニル−２−イソキサゾリン−５−ヒドロキサム酸 97mg（4.2ミリモル）のナトリウムと10mLのメタノー
ルとから調製したナトリウムメトキシドの溶液に、146m
g（2.1ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンの、3mLの
メタノール中の溶液を、次いで、500mg（1.5ミリモル）
の製造例10の化合物を添加した。室温で約16時間撹拌後
に、溶媒を蒸発させ、残渣を50mLの水に溶解し、エーテ
ル（２×50mL）で洗った。水層をHCl水溶液でpH1の酸性
とし、沈澱物（231mg）をろ取し、CH2Cl2/EtOAcから２
度再結晶して、52mgの題記化合物、mp167〜168℃、を得
た。1H NMR（DMSO−d6）：δ 1.54〜1.92（8H,m）、3.
48〜3.67（2H,m）、3.78（3H,s）、4.79〜4.85（1H,
m）、4.95（1H,t,J＝８）、6.99（1H,d,J＝９）、7.17
（1H,d,J＝９）、7.23（1H,s）、9.03（1H,s）；分析。
C16H20N2O5に対する計算値:C,59.99;H,6.29;N,8.74。測
定値:C,59.82;H,6.05;N,8.65。
ニル−２−イソキサゾリン−５−ヒドロキサム酸 97mg（4.2ミリモル）のナトリウムと10mLのメタノー
ルとから調製したナトリウムメトキシドの溶液に、146m
g（2.1ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンの、3mLの
メタノール中の溶液を、次いで、500mg（1.5ミリモル）
の製造例10の化合物を添加した。室温で約16時間撹拌後
に、溶媒を蒸発させ、残渣を50mLの水に溶解し、エーテ
ル（２×50mL）で洗った。水層をHCl水溶液でpH1の酸性
とし、沈澱物（231mg）をろ取し、CH2Cl2/EtOAcから２
度再結晶して、52mgの題記化合物、mp167〜168℃、を得
た。1H NMR（DMSO−d6）：δ 1.54〜1.92（8H,m）、3.
48〜3.67（2H,m）、3.78（3H,s）、4.79〜4.85（1H,
m）、4.95（1H,t,J＝８）、6.99（1H,d,J＝９）、7.17
（1H,d,J＝９）、7.23（1H,s）、9.03（1H,s）；分析。
C16H20N2O5に対する計算値:C,59.99;H,6.29;N,8.74。測
定値:C,59.82;H,6.05;N,8.65。
実施例２〜16 下に示す式を有する以下の化合物を、製造例10のエス
テルのそれを表示エステルに置き換えて、実質上、実施
例１の手順により製造した。実施例５の場合には、塩酸
ヒドロキシルアミンを塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミ
ンに置き換えた。
テルのそれを表示エステルに置き換えて、実質上、実施
例１の手順により製造した。実施例５の場合には、塩酸
ヒドロキシルアミンを塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミ
ンに置き換えた。
実施例17〜22 下に示す式を有する以下の化合物を、製造例10のエス
テルのそれを表示エステルに置き換えて、実質上、実施
例１の手順により製造した。
テルのそれを表示エステルに置き換えて、実質上、実施
例１の手順により製造した。
製造例１ ４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベ
ンズアルデヒドオキシム 25.0g（0.164モル）のイソバニリンと、26.9g（0.164
モル）の５−フェニル−１−ペンタノールと、64.5g
（0.246モル）のトリフェニルホスフィンと、250mLのTH
Fとの混合物を、42.8g（0.246モル）のアゾジカルボン
酸ジエチルで滴下処理した。混合物を約90℃迄に約６時
間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を500mLのEtOAcで希釈し、水（1x400ml）、1N
のNaOH溶液（2x400ml）、ブライン（1x400ml）で洗い、
乾燥し（MgSO4）、蒸発させて119gの褐色油状物とし
た。EtOAc−ヘキサン（3:7）溶離剤を使用してのフラッ
シュクロマトグラフィー（750gのシリカゲル）による精
製により、29.8g（61％）の油状物が得られた。1 H NMR（CDCl3）：δ1.42〜1.92（6H,m）、2.61（2H,t,
J＝７）、3.91（3H,s）、4.03（2H,t,J＝７）,6.91（1
H,d,J＝８）、7.10〜7.40（m,7H）、9.77（s,1H）。
ンズアルデヒドオキシム 25.0g（0.164モル）のイソバニリンと、26.9g（0.164
モル）の５−フェニル−１−ペンタノールと、64.5g
（0.246モル）のトリフェニルホスフィンと、250mLのTH
Fとの混合物を、42.8g（0.246モル）のアゾジカルボン
酸ジエチルで滴下処理した。混合物を約90℃迄に約６時
間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を500mLのEtOAcで希釈し、水（1x400ml）、1N
のNaOH溶液（2x400ml）、ブライン（1x400ml）で洗い、
乾燥し（MgSO4）、蒸発させて119gの褐色油状物とし
た。EtOAc−ヘキサン（3:7）溶離剤を使用してのフラッ
シュクロマトグラフィー（750gのシリカゲル）による精
製により、29.8g（61％）の油状物が得られた。1 H NMR（CDCl3）：δ1.42〜1.92（6H,m）、2.61（2H,t,
J＝７）、3.91（3H,s）、4.03（2H,t,J＝７）,6.91（1
H,d,J＝８）、7.10〜7.40（m,7H）、9.77（s,1H）。
29.8g（0.100モル）の上記アルデヒドの300mLの95％
エタノール中に溶液に、100mLの水中の13.7g（0.197モ
ル）の塩酸ヒドロキシルアミン、次いで16.6g（0.197モ
ル）の重炭酸ナトリウムを少量部宛（ガス発生）添加し
た。混合物を室温で約４時間撹拌し、エタノールを蒸発
により除去した。残渣を250mLの水で希釈し、EtOAc（２
×200mL）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgS
O4）、蒸発して黄色油状物とし、これをヘキサン／エー
テルから晶出させて、15.0gの題記化合物、mp65〜67
℃、を得た。1H NMR（CDCl3）：δ1.46〜1.93、（6H,
m）、2.62（2H,t,J＝７）、3.88（3H,s）、4.02（2H,t,
J＝７）、6.99〜7.62（m,6H）、7.49（1H,s）、8.04（1
H,s）。
エタノール中に溶液に、100mLの水中の13.7g（0.197モ
ル）の塩酸ヒドロキシルアミン、次いで16.6g（0.197モ
ル）の重炭酸ナトリウムを少量部宛（ガス発生）添加し
た。混合物を室温で約４時間撹拌し、エタノールを蒸発
により除去した。残渣を250mLの水で希釈し、EtOAc（２
×200mL）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgS
O4）、蒸発して黄色油状物とし、これをヘキサン／エー
テルから晶出させて、15.0gの題記化合物、mp65〜67
℃、を得た。1H NMR（CDCl3）：δ1.46〜1.93、（6H,
m）、2.62（2H,t,J＝７）、3.88（3H,s）、4.02（2H,t,
J＝７）、6.99〜7.62（m,6H）、7.49（1H,s）、8.04（1
H,s）。
ろ液から第二の収穫物として更に2.00gの生成物、mp6
7〜69℃、を得た。ろ液の蒸発、EtOAc−ヘキサン（2:
3）溶離剤を使用してのフラッシュクロマトグラフィー
による精製により、更に4.18gの生成物、mp64〜66℃、
得られた。
7〜69℃、を得た。ろ液の蒸発、EtOAc−ヘキサン（2:
3）溶離剤を使用してのフラッシュクロマトグラフィー
による精製により、更に4.18gの生成物、mp64〜66℃、
得られた。
製造例２〜４ 下に示す式を有する以下の化合物を、イソバニリンを
表示フェノールに、５−フェニル−１−ペンタノールを
表示アルコールに置き換えて、実質上、製造例１の手順
により製造した。油状物である化合物はフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。
表示フェノールに、５−フェニル−１−ペンタノールを
表示アルコールに置き換えて、実質上、製造例１の手順
により製造した。油状物である化合物はフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。
製造例５〜６ 下に示す式を有する以下の化合物を、実質上、製造例
１の手順により、表示アルデヒドと塩酸ヒドロキシルア
ミンとの縮合により製造した。
１の手順により、表示アルデヒドと塩酸ヒドロキシルア
ミンとの縮合により製造した。
製造例７ ２−メチレン酪酸エチル 5.0g（0.019モル）の２−ホスホノ酪酸トリエチル
と、5.5g（0.039モル）のK2CO3と、6.2g（0.076モル）
のホルムアルデヒド37％水溶液と、15mLの水との混合物
を約80℃迄に約45分加熱した。室温に冷却後、75mLのエ
ーテルを添加し、有機層を分取し、ブライン（１×20m
L）で洗い、乾燥し（MgSO4）、ろ過した。エーテルを注
意しながら蒸留により除去して、2.1g（87％）の題記化
合物を澄明油状物として残留させ、これを更に精製する
ことなく、そのまま使用した。1H NMR（CDCl3）：δ1.0
1（3H,t,J＝７）、1.24（3H,t,J＝７）、2.26（2H,q,J
＝７）、4.14（2H,q,J＝７）、5.45（1H,s）、6.06（1
H,s）。
と、5.5g（0.039モル）のK2CO3と、6.2g（0.076モル）
のホルムアルデヒド37％水溶液と、15mLの水との混合物
を約80℃迄に約45分加熱した。室温に冷却後、75mLのエ
ーテルを添加し、有機層を分取し、ブライン（１×20m
L）で洗い、乾燥し（MgSO4）、ろ過した。エーテルを注
意しながら蒸留により除去して、2.1g（87％）の題記化
合物を澄明油状物として残留させ、これを更に精製する
ことなく、そのまま使用した。1H NMR（CDCl3）：δ1.0
1（3H,t,J＝７）、1.24（3H,t,J＝７）、2.26（2H,q,J
＝７）、4.14（2H,q,J＝７）、5.45（1H,s）、6.06（1
H,s）。
製造例８ ３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキ
シ）］フェニル−２−イソキサゾリン−５−カルボン酸
エチルエステル 1.28g（9.57ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミド
と、200μｌのピリジンと、200mLのCH2Cl2との混合物
に、2.00g（6.38ミリモル）の題記化合物の15mLのCH2Cl
2中の溶液を添加した。約10分後に発熱が観察され、そ
の後約２時間は室温で撹拌し、644mg（698μｌ、6.38ミ
リモル）のアクリル酸エチル、次いで966g（1.33ml、9.
57ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。発熱がお
さまった後、混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物
を250mlのCH2Cl2で希釈し、HClの1N水溶液、NaHCO3飽和
水溶液で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸発して油状物とし
た。EtOAc−ヘキサン（2:3）溶離液を使用してのフラッ
シュクロマトグラフィー（100gのシリカゲル）による精
製により、1.82g（69％）の題記化合物を油状物として
得た。1H NMR:（CDCl3）：δ1.29（3H,t,J＝７）、1.40
〜1.91（6H,m）、2.60（2H,t,J＝７）、3.55〜3.58（2
H,m）、3.95（3H,s）、3.99（2H,t,J＝７）、4.22（2H,
q,J＝７）、5.05〜5.12（1H,m）,6.79（1H,d,J＝８）,
6.95〜7.31（7H,m）。
シ）］フェニル−２−イソキサゾリン−５−カルボン酸
エチルエステル 1.28g（9.57ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミド
と、200μｌのピリジンと、200mLのCH2Cl2との混合物
に、2.00g（6.38ミリモル）の題記化合物の15mLのCH2Cl
2中の溶液を添加した。約10分後に発熱が観察され、そ
の後約２時間は室温で撹拌し、644mg（698μｌ、6.38ミ
リモル）のアクリル酸エチル、次いで966g（1.33ml、9.
57ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。発熱がお
さまった後、混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物
を250mlのCH2Cl2で希釈し、HClの1N水溶液、NaHCO3飽和
水溶液で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸発して油状物とし
た。EtOAc−ヘキサン（2:3）溶離液を使用してのフラッ
シュクロマトグラフィー（100gのシリカゲル）による精
製により、1.82g（69％）の題記化合物を油状物として
得た。1H NMR:（CDCl3）：δ1.29（3H,t,J＝７）、1.40
〜1.91（6H,m）、2.60（2H,t,J＝７）、3.55〜3.58（2
H,m）、3.95（3H,s）、3.99（2H,t,J＝７）、4.22（2H,
q,J＝７）、5.05〜5.12（1H,m）,6.79（1H,d,J＝８）,
6.95〜7.31（7H,m）。
製造例９〜21 下に示す式を有する以下の化合物を、製造例１のオキ
シムのそれを表示オキシムに、アクリル酸エチルを表示
オレフィンに置き換えて、実質上、製造例８の手順によ
り製造した。
シムのそれを表示オキシムに、アクリル酸エチルを表示
オレフィンに置き換えて、実質上、製造例８の手順によ
り製造した。
製造例22 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−イソキサゾリ
ン−５−カルボン酸メチルエステル 1.5g（6.00ミリモル）の製造例15の化合物の、25mLの
DMF中の溶液に、910mgのK2CO3（6.60ミリモル）と0.41m
L（940mg,6.6ミリモル）のヨウ化メチルとを添加した。
混合物を約50℃迄に加熱し、反応の進行をTLCでモニタ
ーした。それぞれ約１時間、２時間後に0.4mL宛のヨウ
化メチルを追加して添加した。約２時間更に加熱後に、
反応を冷却し、250mLの水で希釈し、EtOAc（３×100m
L）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、蒸発して油状物とし
た。EtOAc−ヘキサン（1:3）溶離剤を使用してのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製により、題記化合
物、mp106〜108℃、を得た。1H NMR（CDCl3）：δ3.59
〜3.63（2H,m）、3.79（3H,s）、3.89（3H,s）、5.15
（1H,t,J＝８）、6.83（1H,d,J＝８）、7.03（1H,dd,J
＝2,8）、7.37（1H,d,J＝８）； MS（m/e）:266（M+＋１）。
ン−５−カルボン酸メチルエステル 1.5g（6.00ミリモル）の製造例15の化合物の、25mLの
DMF中の溶液に、910mgのK2CO3（6.60ミリモル）と0.41m
L（940mg,6.6ミリモル）のヨウ化メチルとを添加した。
混合物を約50℃迄に加熱し、反応の進行をTLCでモニタ
ーした。それぞれ約１時間、２時間後に0.4mL宛のヨウ
化メチルを追加して添加した。約２時間更に加熱後に、
反応を冷却し、250mLの水で希釈し、EtOAc（３×100m
L）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、蒸発して油状物とし
た。EtOAc−ヘキサン（1:3）溶離剤を使用してのフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製により、題記化合
物、mp106〜108℃、を得た。1H NMR（CDCl3）：δ3.59
〜3.63（2H,m）、3.79（3H,s）、3.89（3H,s）、5.15
（1H,t,J＝８）、6.83（1H,d,J＝８）、7.03（1H,dd,J
＝2,8）、7.37（1H,d,J＝８）； MS（m/e）:266（M+＋１）。
製造例23〜25 下に示す式を有する以下の化合物を、製造例15のそれ
を表示フェノールに、ヨウ化メチルを表示アルキル化剤
に置き換えて、実質上、製造例22の手順により製造し
た。
を表示フェノールに、ヨウ化メチルを表示アルキル化剤
に置き換えて、実質上、製造例22の手順により製造し
た。
製造例26 ［3aR−（3aα,6α,7αβ］−ヘキサヒドロ−8,8−ジメ
チル−１−（１−オキソ−２−プロペニル）−3H−3a,6
−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール2,2−ジオキシド 題記化合物を、クラン（Curran）とヘフナー（Heffne
r）との方法（クラン、ディー．ピー．（Curran、D.
P.）とヘフナー、ティー．エイ．（Heffner,T.A.）、ジ
ェイ．オルグ．ケム．（J.Org.Chem.）、1990、55、458
5）により、フルカ（Fluka）より購入した（＋）−Ｌ−
2,10−樟脳スルタムから出発して製造した。
チル−１−（１−オキソ−２−プロペニル）−3H−3a,6
−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール2,2−ジオキシド 題記化合物を、クラン（Curran）とヘフナー（Heffne
r）との方法（クラン、ディー．ピー．（Curran、D.
P.）とヘフナー、ティー．エイ．（Heffner,T.A.）、ジ
ェイ．オルグ．ケム．（J.Org.Chem.）、1990、55、458
5）により、フルカ（Fluka）より購入した（＋）−Ｌ−
2,10−樟脳スルタムから出発して製造した。
還流冷却器、N2入口、ゴム製隔膜及びガラス栓を備え
る1Lの三頚丸底フラスコに4.03g（0.084モル）のNaH50
％分散物と、400mLのトルエンと、12.0g（0.056モル）
の（＋）−10,2−樟脳スルタムとを入れた。室温で１時
間撹拌後に、594mg（0.006モル）のCuCl、次いで9.10mL
（0.056モル）の塩化アクリロイルを添加し、撹拌を室
温で一夜続けた。混合物を次いで、15mLの水で処理し、
蒸発させ、水（200mL）で希釈し、EtOAc（３×200mL）
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発
して固体とした。3:7EtOAc−ヘキサン溶離剤を使用して
のフラッシュクロマトグラフィー（1kgのシリカゲル）
による精製により白色固体を得、これをエーテルと研和
して、7.4gの題記化合物、mp179〜182℃、を提供した。
る1Lの三頚丸底フラスコに4.03g（0.084モル）のNaH50
％分散物と、400mLのトルエンと、12.0g（0.056モル）
の（＋）−10,2−樟脳スルタムとを入れた。室温で１時
間撹拌後に、594mg（0.006モル）のCuCl、次いで9.10mL
（0.056モル）の塩化アクリロイルを添加し、撹拌を室
温で一夜続けた。混合物を次いで、15mLの水で処理し、
蒸発させ、水（200mL）で希釈し、EtOAc（３×200mL）
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸発
して固体とした。3:7EtOAc−ヘキサン溶離剤を使用して
のフラッシュクロマトグラフィー（1kgのシリカゲル）
による精製により白色固体を得、これをエーテルと研和
して、7.4gの題記化合物、mp179〜182℃、を提供した。
製造例27 ［3aS−（3aα,6α,7αβ］−ヒキサヒドロ−8,8−ジメ
チル−１−（１−オキソ−２−プロペニル）−3H−3a,6
−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール2,2−ジオキシド 題記化合物を製造例26の手順により、但し、フルカよ
り購入した（−）−Ｄ−2,10−樟脳スルタムから出発し
て製造した。
チル−１−（１−オキソ−２−プロペニル）−3H−3a,6
−メタノ−2,1−ベンズイソチアゾール2,2−ジオキシド 題記化合物を製造例26の手順により、但し、フルカよ
り購入した（−）−Ｄ−2,10−樟脳スルタムから出発し
て製造した。
製造例28〜31 下に示す式を有する以下の化合物を、実質上、製造例
８の手順により、但し、製造例１の化合物を製造例２の
化合物に、アクリル酸エチルを表示オレフィンに置き換
えて製造した。
８の手順により、但し、製造例１の化合物を製造例２の
化合物に、アクリル酸エチルを表示オレフィンに置き換
えて製造した。
製造例32 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェ
ニル−２−イソキサゾリン−５−酢酸 氷浴中の、約０℃に冷却された50mLのアセトン中の1.
85g（6.06ミリモル）の製造例30の化合物の溶液に9.70m
L（12.1ミリモル）の1.25Mジョーンズ試薬溶液を滴下し
て添加した。氷浴を放置して溶融させ、約４時間の撹拌
後に，更に2.00mLのジョーンズ試薬を添加し、撹拌を一
夜続けた。10mLのイソプロパノールの添加により過剰な
試薬を失活させ、固体をろ過により除去した。ろ液を濃
縮し、残渣を150mLのEtOAcに入れ、水（２×10mL）で洗
い、乾燥し（MgSO4）、蒸発して黄色油状物とした。エ
ーテル−エキサンから晶出させて、1.06gの題記化合
物、mp123〜126℃、を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ1.55〜2.06（8H,m）、2.66〜3.59
（4H,m）、3.87（3H,s）、4.78〜4.87（1H,m）、5.02〜
5.15（1H,m）、6.84（1H,d,J＝８）、7.02（1H,dd,J＝
2,8）、7.37（1H,d,J＝２）。
ニル−２−イソキサゾリン−５−酢酸 氷浴中の、約０℃に冷却された50mLのアセトン中の1.
85g（6.06ミリモル）の製造例30の化合物の溶液に9.70m
L（12.1ミリモル）の1.25Mジョーンズ試薬溶液を滴下し
て添加した。氷浴を放置して溶融させ、約４時間の撹拌
後に，更に2.00mLのジョーンズ試薬を添加し、撹拌を一
夜続けた。10mLのイソプロパノールの添加により過剰な
試薬を失活させ、固体をろ過により除去した。ろ液を濃
縮し、残渣を150mLのEtOAcに入れ、水（２×10mL）で洗
い、乾燥し（MgSO4）、蒸発して黄色油状物とした。エ
ーテル−エキサンから晶出させて、1.06gの題記化合
物、mp123〜126℃、を得た。1 H−NMR（CDCl3）：δ1.55〜2.06（8H,m）、2.66〜3.59
（4H,m）、3.87（3H,s）、4.78〜4.87（1H,m）、5.02〜
5.15（1H,m）、6.84（1H,d,J＝８）、7.02（1H,dd,J＝
2,8）、7.37（1H,d,J＝２）。
製造例33 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェ
ニル−２−イソキサゾリン−５−酢酸メチルエステル 5mLのMeOH中の530mgの製造例32の化合物の溶液をHCl
ガスで飽和し、混合物を、CaCl2管で大気水分から保護
しながら室温で約３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残
渣を50mLのEtOAcに入れ、NaHCO3飽和水溶液（２×50m
L）で洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発して530mgの油状物
とした。2:3−EtOAc:ヘキサン溶離剤を使用してのフラ
ッシュクロマトグラフィー（25gのシリカゲル）による
精製により油成物を得、これをヘキサン−エーテルから
晶出させて、323mgの題記化合物を白色固体、mp78〜80
℃、として得た。
ニル−２−イソキサゾリン−５−酢酸メチルエステル 5mLのMeOH中の530mgの製造例32の化合物の溶液をHCl
ガスで飽和し、混合物を、CaCl2管で大気水分から保護
しながら室温で約３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残
渣を50mLのEtOAcに入れ、NaHCO3飽和水溶液（２×50m
L）で洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発して530mgの油状物
とした。2:3−EtOAc:ヘキサン溶離剤を使用してのフラ
ッシュクロマトグラフィー（25gのシリカゲル）による
精製により油成物を得、これをヘキサン−エーテルから
晶出させて、323mgの題記化合物を白色固体、mp78〜80
℃、として得た。
分析。C18H23NO5に対する計算値;C、64.85;H、6.95;C、
4.20。測定値:H、64.49;H、7.08;N、4.13。
4.20。測定値:H、64.49;H、7.08;N、4.13。
製造例34〜36 下に示す式を有する以下の化合物を、トリエチルホス
ホノブチレートを表示エステルに置き換えて、実質上、
製造例７の手順により、油状物として製造した。
ホノブチレートを表示エステルに置き換えて、実質上、
製造例７の手順により、油状物として製造した。
製造例37及び38 Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチ
ル−２−イソキサゾリン−５−カルボキサミドの低極性
ジアステレオマー（製造例37） Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチ
ル−２−イソキサゾリン−５−カルボキサミドの低極性
ジアステレオマー（製造例38） 100mLの無水エタノール中の5.00g（14ミリモル）の製
造例12の化合物の溶液を2.36g（42ミリモル）のKOHで処
理し、混合物を室温で約４時間撹拌した。更に等量のKO
Hを添加し、撹拌を約３日続けた。混合物を濃縮し、水
で希釈し、HClの1N水溶液で酸性にし、EtOAc（２×100m
L）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸
発し、ヘキサン−エーテルと研和して、3.46gの３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル
−５−メチル−２−イソキサゾリン−５−カルボン酸、
mp153〜154℃、を得た。
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチ
ル−２−イソキサゾリン−５−カルボキサミドの低極性
ジアステレオマー（製造例37） Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］−３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−５−メチ
ル−２−イソキサゾリン−５−カルボキサミドの低極性
ジアステレオマー（製造例38） 100mLの無水エタノール中の5.00g（14ミリモル）の製
造例12の化合物の溶液を2.36g（42ミリモル）のKOHで処
理し、混合物を室温で約４時間撹拌した。更に等量のKO
Hを添加し、撹拌を約３日続けた。混合物を濃縮し、水
で希釈し、HClの1N水溶液で酸性にし、EtOAc（２×100m
L）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（MgSO4）、蒸
発し、ヘキサン−エーテルと研和して、3.46gの３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル
−５−メチル−２−イソキサゾリン−５−カルボン酸、
mp153〜154℃、を得た。
3.00g（94ミリモル）の題記化合物と、100mLのベンゼ
ンと、2.46mL（28.2ミリモル）の塩化オキサリルとの混
合物を約３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、100mL
のCH2Cl2で希釈し、2.42mL（18.8ミリモル）のＳ−
（−）−α−メチルベンジルアミンで処理した。室温で
約16時間撹拌後に混合物を濃縮し、200mLのEtOAcで希釈
し、Hclの1N水溶液（２×100mL）、NaHCO3飽和水溶液
（２×100mL）で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸発した。
残留固体（5.76g）を、溶離剤として15〜20％エーエル
−トルエンを使用して、600gのシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。500mLの初期画
分に続く35ml宛の画分を採取した。画分59〜68をプール
し、蒸発して、630mgの製造例37の化合物、mp154〜156
℃;Rf 0.20、20％エーテル−トルエン、を得た。
ンと、2.46mL（28.2ミリモル）の塩化オキサリルとの混
合物を約３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、100mL
のCH2Cl2で希釈し、2.42mL（18.8ミリモル）のＳ−
（−）−α−メチルベンジルアミンで処理した。室温で
約16時間撹拌後に混合物を濃縮し、200mLのEtOAcで希釈
し、Hclの1N水溶液（２×100mL）、NaHCO3飽和水溶液
（２×100mL）で洗い、乾燥し（Na2SO4）、蒸発した。
残留固体（5.76g）を、溶離剤として15〜20％エーエル
−トルエンを使用して、600gのシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。500mLの初期画
分に続く35ml宛の画分を採取した。画分59〜68をプール
し、蒸発して、630mgの製造例37の化合物、mp154〜156
℃;Rf 0.20、20％エーテル−トルエン、を得た。
分析。C25H30N2O4に対する計算値:C、71.06;H、7.16;
N、6.63。測定値:C、71.13;H、7.42;N、6.76。
N、6.63。測定値:C、71.13;H、7.42;N、6.76。
画分82〜104をプールし、濃縮して720mgの白色固体と
し、これをヘキサン−エーテルと研和して596gの白色固
体、mp165〜167℃、を得た。エーテル−CH2Cl2から再結
晶させて、435mgの製造例38の化合物、mp167〜168℃、
を得た。母液と画分69〜81との合わせた蒸発残渣の再結
晶（エーテル−CH2Cl2）により更に1.03gの製造例38の
化合物、mp166〜167℃、を得た。分析。C25H30N2O4:C、
71.06;H、7.16;N、6.63。測定値:C、70.89;H、7.40;N、
6.77。
し、これをヘキサン−エーテルと研和して596gの白色固
体、mp165〜167℃、を得た。エーテル−CH2Cl2から再結
晶させて、435mgの製造例38の化合物、mp167〜168℃、
を得た。母液と画分69〜81との合わせた蒸発残渣の再結
晶（エーテル−CH2Cl2）により更に1.03gの製造例38の
化合物、mp166〜167℃、を得た。分析。C25H30N2O4:C、
71.06;H、7.16;N、6.63。測定値:C、70.89;H、7.40;N、
6.77。
製造例39 （＋）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）フェニル−５−メチル−２−イソキサゾリン−５−
カルボン酸メチルエステル N2下の火炎乾燥三頚丸底フラスコに、鉱油中の549mg
（3.56ミリモル）の26％KHの懸濁剤を入れた。２回の連
続的なヘキサン洗浄により鉱油を除去後に、無処理の前
記水素化物を35mLのTHFに懸濁し、35mLの無水THF中の75
0mg（1.78ミリモル）の製造例37の化合物の溶液を滴下
して添加した。発泡がおさまった後に、161μｌ（2.67
ミリモル）の二硫化炭素を添加した。混合物を室温で約
16時間撹拌し、6mLの水の添加により失活させた。THFを
蒸発させ、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAc
（２×100mL）で洗った。水層をHClの6N水溶液でpH3の
酸性とし、EtOAc（２×100mL）で抽出し、乾燥し（MgSO
4）、蒸発して217mgの橙色油状物とした。
シ）フェニル−５−メチル−２−イソキサゾリン−５−
カルボン酸メチルエステル N2下の火炎乾燥三頚丸底フラスコに、鉱油中の549mg
（3.56ミリモル）の26％KHの懸濁剤を入れた。２回の連
続的なヘキサン洗浄により鉱油を除去後に、無処理の前
記水素化物を35mLのTHFに懸濁し、35mLの無水THF中の75
0mg（1.78ミリモル）の製造例37の化合物の溶液を滴下
して添加した。発泡がおさまった後に、161μｌ（2.67
ミリモル）の二硫化炭素を添加した。混合物を室温で約
16時間撹拌し、6mLの水の添加により失活させた。THFを
蒸発させ、残渣をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAc
（２×100mL）で洗った。水層をHClの6N水溶液でpH3の
酸性とし、EtOAc（２×100mL）で抽出し、乾燥し（MgSO
4）、蒸発して217mgの橙色油状物とした。
20mLのMeOH中の上記油状物の溶液をHClガスで飽和
し、室温で約16時間撹拌した。混合物を濃縮し、50mLの
EtOAcで洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発して黄色固体とし
た。60％EtOAc−ヘキサン溶離剤を使用しての、12gのシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
により、131mgの題記化合物、mp127〜128℃、をヘキサ
ン−エーテルでの研和後に得た。▲［α］25 D▼＋1000
（ｃ＝0.64,CHCl3）。分析。
し、室温で約16時間撹拌した。混合物を濃縮し、50mLの
EtOAcで洗い、乾燥し（MgSO4）、蒸発して黄色固体とし
た。60％EtOAc−ヘキサン溶離剤を使用しての、12gのシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
により、131mgの題記化合物、mp127〜128℃、をヘキサ
ン−エーテルでの研和後に得た。▲［α］25 D▼＋1000
（ｃ＝0.64,CHCl3）。分析。
C18H23NO5・1/4H2Oに対する計算値:C、63.99;H、7.01;
N、4.15。測定値:C、64.03;H、6.96;N、4.15。
N、4.15。測定値:C、64.03;H、6.96;N、4.15。
製造例40 （−）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）フェニル−５−メチル−２−イソキサゾリン−５−
カルボキサミド 題記化合物を、製造例37の化合物を製造例38の化合物
に置き換えて、実質上、手順39により製造した;mp124〜
125℃；▲［α］25 D▼−1010（ｃ＝0.61,CHCl3）。分
析。C18H23NO5・1/4H2Oに対する計算値:C、63.99;H、7.
01;N、4.15。測定値:C、64.04;H、7.00;N、4.17。
シ）フェニル−５−メチル−２−イソキサゾリン−５−
カルボキサミド 題記化合物を、製造例37の化合物を製造例38の化合物
に置き換えて、実質上、手順39により製造した;mp124〜
125℃；▲［α］25 D▼−1010（ｃ＝0.61,CHCl3）。分
析。C18H23NO5・1/4H2Oに対する計算値:C、63.99;H、7.
01;N、4.15。測定値:C、64.04;H、7.00;N、4.17。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ 31/425 ＡＢＧ 31/425 ＡＢＧ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ 31/47 ＡＢＦ 31/47 ＡＢＦ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (12)
- 【請求項１】式 の化合物、該化合物のラセミ、ラセミ−ジアステレオマ
ー混合物及び光学異性体、及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩であり、式中、 ｍは０、１、２又は３であり； ｎは０、１、２又は３であり； Y1とY2とは、水素、（C1〜C6）アルキル、アルキル部分
に１〜６個の炭素を有し、置換されていてもよいフェニ
ルアルキル、アルキル部分に１〜６個の炭素を有し、置
換されていてもよいフェノキシアルキル、（C3〜C7）シ
クロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、フルオロ、ブロモ、ヨード、−OR1及び−OR2からな
る群から相互依存なく選択され； ここで、置換されていてもよいフェニルアルキルの芳香
環部分と、置換されていてもよいフェノキシアルキルの
芳香環部分とは相互依存なく、（C1〜C4）アルキル、
（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン又はCF3で置換されて
いてもよく； R1は（C1〜C4）アルキル、アルキル部分に１〜４個の炭
素原子を有するフェニルアルキル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、或いは、式中の
ｑが１、２又は３である−（CH2）ｑ−キノリンであ
り； R2は、（C1〜C3）アルキル、（C3〜C7）シクロアルキ
ル、アルコキシ部分に３〜７個の炭素を、アルキル部分
に２〜４個の炭素を有するアルコキシアルキル、アルキ
ル部分に２〜６個の炭素を有し、置換されていてもよい
フェノキシアルキル、アルキル部分に１〜６個の炭素を
有し、置換されていてもよいフェニルアルキル、６〜９
個の炭素を有するビシクロアルキル、或いは、置換され
ていてもよいインダニルであり； ここで、置換されていてもよいフェニルアルキルの芳香
環部分と、 置換されていてもよいフェノキシアルキルの芳香環部分
と、置換されていてもよいインダニルとは、（C1〜C4）
アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン或いはCF3
で置換されていてもよく； R3は、水素、（C1〜C3）アルキル、１〜３個のフルオロ
原子を有するフルオロ（C1〜C3）アルキル、１〜３個の
炭素を有するモノヒドロキシアルキル、或いは、アルキ
ル部分に１〜３個の炭素を、アルコキシ部分に１〜３個
の炭素を有するアルコキシアルキルであり； R4は、水素、（C1〜C5）アルキル、１〜３個のフルオロ
原子を有するフルオロ（C1〜C5）アルキル、１〜３個の
炭素を有するモノヒドロキシアルキル、フェニル、アル
キル部分に１〜３個の炭素を、アルコキシ部分に１〜３
個の炭素を有するアルコキシアルキル、１〜３個の炭素
を有するアミノアルキル、式中のX1が（C1〜C3）アルキ
ルであり、ｎが整数１〜３である アルキルアミノ部分に１〜３個の炭素を有し、アルキル
部分に１〜３個の炭素を有するＮ−アルキルアミノアル
キル、（C3〜C7）シクロアルキル、又は、ジアルキルア
ミノ部分に合計２〜６個の炭素を、アルキル部分に１〜
３個の炭素を有するN,N−ジアルキルアミノアルキルで
あり； R5が、水素又は（C1〜C3）アルキルであり； 或いは、R3とR4とは、それらが結合する炭素原子と一体
となって４〜７個の炭素原子を有する炭素環を形成す
る。 - 【請求項２】Y1が−OR1であり、フェニル環の４−位に
結合しており、Y2が−OR2であり、フェニル環の３−位
に結合している、請求項１に記載の化合物或いはその薬
学的に許容される塩。 - 【請求項３】R1が（C1〜C4）アルキル、アルキル部分に
１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルキル、又は、
−（CH2）ｑ−キノリンであり;mが０であり、ｎが０で
ある、請求項２に記載の化合物或いはその薬学的に許容
される塩。 - 【請求項４】R2が、アルキル部分に１〜６個の炭素を有
するフェニルアルキル、（C3〜C7）シクロアルキル、或
いは、（C1〜C3）アルキルである、請求項３に記載の化
合物或いはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項５】R2が５−フェニルペンチル、ベンジル、シ
クロペンチル又はメチルである、請求項４に記載の化合
物或いはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項６】R3が水素である、請求項５に記載の化合物
或いはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項７】R4が水素又は（C1〜C5）アルキルである、
請求項６に記載の化合物或いはその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項８】R5が水素又は（C1〜C3）アルキルである、
請求項７に記載の化合物或いはその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項９】R1がメチルであり;R2がシクロペンチルで
あり;R4が水素であり;R5が水素である、請求項８に記載
の化合物或いはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項１０】請求項９に記載の化合物の左旋性（負回
転）エナンチオマー或いはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項１１】R1がメチルであり;R2がシクロペンチル
であり;R4がメチルであり;R5が水素である、請求項８に
記載の化合物或いはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項１２】請求項11に記載の化合物の左旋性（負回
転）エナンチオマー或いはその薬学的に許容される塩。
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| US26208694A | 1994-06-17 | 1994-06-17 | |
| US262,086 | 1994-06-17 | ||
| US08/262,086 | 1994-06-17 | ||
| US157,248 | 1994-06-17 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09500147A JPH09500147A (ja) | 1997-01-07 |
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|---|---|---|---|
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| IL (1) | IL111670A (ja) |
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| NZ (1) | NZ274244A (ja) |
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