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JP2787539B2 - ウイルス性疾患の予防または治療剤 - Google Patents

ウイルス性疾患の予防または治療剤

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Publication number
JP2787539B2
JP2787539B2 JP6025120A JP2512094A JP2787539B2 JP 2787539 B2 JP2787539 B2 JP 2787539B2 JP 6025120 A JP6025120 A JP 6025120A JP 2512094 A JP2512094 A JP 2512094A JP 2787539 B2 JP2787539 B2 JP 2787539B2
Authority
JP
Japan
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group
formula
therapeutic agent
substituted
alkyl
Prior art date
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Application number
JP6025120A
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English (en)
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Inventor
昭 松森
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication of JPH06305965A publication Critical patent/JPH06305965A/ja
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンＩＩ
拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有するウイ
ルス性疾患の予防または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ウイルス性疾患の予防にはウイル
スワクチンが主として用いられているが、ワクチンは各
々のウイルスに特異的なもので個々のワクチンに対して
のみ有効である。しかし、ウイルスの種類は多く、現
在、極めて限られたウイルスに対してのみ実用化されて
いる。また、ウイルスは変異株が多く同一のウイルスに
対してもワクチンが有効でないことも多い。さらに副作
用の少ないワクチンを数多く開発することは極めて困難
である。
【０００３】一方、種々の抗ウイルス剤（アシクロビ
ル、ガンシクロビル、アラＡなど）も開発され実用化さ
れているが極めて限られたウイルス感染症にのみ有効で
広範なウイルス性疾患に有効な薬剤は見当たっていな
い。また、これらの抗ウイルス剤は副作用が強く広く臨
床に用いることは困難である。近年、インターフエロン
がウイルス性肝炎などの治療に応用されているが、発熱
などの副作用が高頻度に出現している。またインターフ
ェロンはウイルスの増殖を抑制するが、細胞傷害を直接
防御するとの報告はみられない。ガンマグロブリンは、
広くウイルス性疾患の治療に用いられているが、その成
績は必ずしも一定ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前述のように、ウイル
スには数多くの種類があり、各ウイルスに対する特異的
治療を行うのは困難である。従って、多くのウイルス性
疾患において発生する種々の臓器における細胞傷害を予
防または治療することが極めて重要である。ウイルス性
疾患における細胞傷害はウイルスの増殖による直接的な
傷害のほか、ウイルス感染によって引き起こされる種々
の免疫反応が関与すると考えられている。本発明は、ウ
イルスの種類にかかわらず種々の臓器における細胞傷害
の発症予防および治療を行うことによりウイルス性疾患
の予防または治療を行おうとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、ウイルス疾患の予防または治療剤に
ついて鋭意研究した結果、意外にもアンジオテンシンＩ
Ｉ拮抗作用を有する化合物が有効であることを見いだ
し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、（１）アンジオテン
シンII拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有す
るウイルス性疾患の予防または治療剤、および（２）ア
ンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物が一般式
（Ｉ）
【化５】 （式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物またはその塩である上記（１）項の予防または治
療剤である。
【０００７】上記塩としては、薬学的に許容される塩が
挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。
【０００８】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ3としての
陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水
素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員
（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよ
い複素環残基または生体内でそれに変じ得る基が挙げら
れる。例えば、
【化６】 また、式Ｒ3で表される基と該基が結合するフェニル基
との結合は、上記に示すような炭素−炭素結合だけでな
く、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時などは複数個存在す
る窒素原子の１つを介して結合していてもよい。例え
ば、
【化７】
【化８】 ＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ’’はそれぞれカルボニ
ル基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫
黄原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)2など）（好ましく
はカルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましく
はカルボニル基）を示し、ｍは０，１または２の整数を
示し、Ｒ5は水素原子または置換されていてもよい低級
アルキル基を示す。〕
【０００９】上記複素環残基としては、例えば、オキサ
ジアゾロン環、オキサジアゾロチオン環またはチアジア
ゾロン環のようなプロトンドナーとしての−ＮＨや−Ｏ
Ｈ基とプロトンアクセプターとしてのカルボニル基、チ
オカルボニル基またはスルフィニル基などを同時に有す
る基などが好ましい。また、Ｒ3で示される複素環残基
は、環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよ
いが、Ｒ3としては、５−６員環さらに５員環残基が好
ましい。また、これらの基が置換されていてもよい低級
アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよ
く、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵
素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。Ｒ3
としては、式
【化９】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝Ｏ，
＞＝Ｓまたは＞＝Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは前記と同意
義〕で示される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）が好まし
い。Ｒ3の置換位置としては、オルト、メタ、パラのい
ずれの位置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。
【００１０】また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記に示
すように互変異性体が存在する。例えば、
【化１０】 のようなａ’，ｂ’およびｃ’の３つの互変異性体が存
在するが式
【化１１】 で示される複素環残基は上記のａ’，ｂ’およびｃ’の
すべてを含むものである。さらに、Ｒ3としては、カル
ボキシル、テトラゾリル、トリフルオロメタンスルホン
酸アミド（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、リン酸、スルホン酸、
シアノ、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルなどでも
よく、これらの基が置換されていてもよい低級アルキル
基またはアシル基などで保護されていてもよく、生物学
的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによ
る酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）
で、または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれ
に変じ得る基であればいずれでもよい。
【００１１】Ｒ3としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ3
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。上
記したＲ3，Ｘおよびｎで示される式
【化１２】 としては
【化１３】 で表されるものが好ましい。
【００１２】環Ｗで表される含窒素複素環残基の代表的
なものを、以下に具体的に示す。なお、以下の式中、Ｒ
1は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は
０，１または２を示す）または−Ｎ（Ｒ4）−（式中、
Ｒ4は水素または置換されていてもよいアルキル基を示
す）を示す。なかでも、Ｒ1は水酸基，アミノ基，ハロ
ゲンまたは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基で置換されてい
てもよい低級（Ｃ1-5）アルキル（好ましくは、低級
（Ｃ1-4）アルキル）が好ましく、Ｙは結合手，−Ｏ
−，−Ｓ−または−Ｎ （Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素ま
たは低級（Ｃ1-4）アルキル を示す）が好ましい。例え
ば、式（III）
【化１４】 （式中、複素環残基を構成するａおよびｅは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆは互いに独立に１個
からなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を
示し、ｂおよびｃは互いに独立に１個の置換されていて
もよい炭素または窒素原子を示す）で表される残基とし
て、
【００１３】
【化１５】
【００１４】
【化１６】 （式中、ｈは−ＣＨ2−，＞＝Ｏ，＞＝Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)
m，−Ｎ（Ｒ4）−または−Ｏ−を示し、m は０，１また
は２を示し、Ｒ4は水素または置換されていてもよいア
ルキル基（好ましくは水素または低級（Ｃ1-4）アルキ
ル）を示す）が挙げられる。さらに例えば、式（IV）
【化１７】 （式中、複素環残基を構成するａおよびｂは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換されていてもよ
い炭素またはヘテロ原子を示す）で表される残基とし
て、
【化１８】 （式中、Ａは置換されていてもよく、ヘテロ原子が含ま
れていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
（好ましくはフェニルなどの芳香族炭化水素残基）を示
し、h および h' はそれぞれ−ＣＨ2−，＞＝Ｏ，＞＝
Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ4）−および−Ｏ−を示し、
m およびＲ4は前記と同意義）などが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１５】上記の式（III）で示される複素環残基
は、Ｙ−Ｒ1で示される基以外にＲ2で示される基（例え
ば、陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基な
ど）で置換されていてもよい。Ｒ2の置換位置として
は、式（III）においてｆ原子の位置が好ましい。Ｒ2と
しての陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基
としては、例えばエステル化またはアミド化されていて
もよいカルボキシル、テトラゾリル、トリフルオロメタ
ンスルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、リン酸、ス
ルホン酸などが挙げられ、これらの基が置換されていて
もよい低級アルキル基またはアシル基などで保護されて
いてもよく、生物学的すなわち生理条件下（例えば、生
体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの
生体内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成し
うる基またはそれに変じ得る基であればいずれでもよ
い。
【００１６】Ｒ2としてのエステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−ＣＯ
−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基、置換されていてもよいアミノ
（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）ま
たは置換されていてもよいアルコキシ｛例、アルキル部
分が水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキ
シ、低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいは置換されてい
てもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ
−ＣＨ（Ｒ6）−ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ6は水素、炭素数
１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは
分枝状の低級アルケニル基または炭素数３−８のシクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど）を示し、Ｒ5は炭素数１−６の直鎖
もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしく
は分枝状の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロア
ルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど）、もしくは置換されていてもよいフェ
ニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低級
アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェ
ネチル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチ
ルなど）、炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換
されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換され
ていてもよい炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シ
ンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペ
ニルなどのアルケニル部を持つものなど）、置換されて
いてもよいフェニルなどのアリール基（例、フェニル、
p−トリル、ナフチルなど）、炭素数 １−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、n −プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ
など）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アル
ケニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ
基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチ
ルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアル
コキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアル
キル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルな
どのアリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケ
ニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロ
ペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのア
ルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよ
いフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキ
シ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕
で表される基 など｝を示す〕で表される基などが挙げ
られる。
【００１７】また、Ｒ2としての置換基は、陰イオンを
形成しうる基またはそれに変じうる基（例、アルキル
（例、低級（Ｃ1-4）アルキルなど）もしくはアシル
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていても
よいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラゾ
リル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸基
あるいはスルホン酸基など）であってもよい。置換基Ｒ
2の例としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、
−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイル
オキシメトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキ
シカルボニル、アセトキシメトキシカルボニル、プロピ
オニロキシメトキシカルボニル、n−ブチリロキシメ ト
キシカルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボニ
ル、１−（エトキシカルボニロキシ）エトキシカルボニ
ル、１−（アセトキシ）エトキシカルボニル、１−（イ
ソブチリロキシ）エトキシカルボニル、シクロヘキシル
カルボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイルオキ
シメトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、シ
クロペンチルカルボニロキシメトキシカルボニルなどが
挙げられる。さらにＲ2としては、生物学的すなわち生
理条件下（例えば、生体内酵素による酸化・還元あるい
は加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に
陰イオン（例、ＣＯＯ-、その誘導体など）を形成しう
る基またはそれに変じうる 基であればいずれであって
もよい。Ｒ2はカルボキシル基、またはそのプロドラ ッ
グ体であってもよい。Ｒ2は生体内などで生物学的また
は化学的に陰イオンに 変換せしめられるものであって
もよい。
【００１８】上記Ｒ2としては、式 −ＣＯ−Ｄ〔式中、
Ｄは水酸基またはアルキル部分が水酸基、アミノ、ハロ
ゲン、低級（Ｃ2-7）アルカノイルオキシ（例、アセト
オキシ，ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ4-9）シク
ロアルカノイルオキシ、低級（Ｃ1-6）アルコキシカル
ボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキ
シカルボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシなど）、低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシカルボ
ニロオキシ、低級（Ｃ1-4）アルコキシまたは低級（Ｃ
3-8）シクロアルコキシで置換され ていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基が好まし
い。また、式（III）で示される複素環残基は、Ｙ−Ｒ1
およびＲ2で表される基以外にさらに置換基を有してい
てもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrな
ど），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アルキル，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ
（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）
アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′〔式
中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-6）アルコキシカ ルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換され
ていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わ
される基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシ
ル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていて
もよいベンゾイル など）で保護されていてもよいテト
ラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン
酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましく
は、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンなどである。こ
れらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換
されていてもよい。
【００１９】式（III）で表される縮合複素環として
は、
【化１９】 （式中、Ｙ−Ｒ1およびＲ2は前記と同意義）などが好ま
しく、ベンスイミダゾール、チエイミダゾールまたはイ
ミダゾピリジン（とりわけベンズイミダゾール、チエイ
ミダゾール）骨格の化合物が好ましい。
【００２０】また、上記一般式（IV）で示される複素環
残基は、Ｙ−Ｒ1で示される基以外にさらに置換基を有
していてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），シアノ, ニトロ，置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，
Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例， ジメチルア
ミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノ
など）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、
ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）など）、式
−ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部
分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）
アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキ
シなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカ ルボニル
オキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカル
ボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
など）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキ
シを示す〕で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アル
キルもしくはアシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイ
ル、置換されていてもよいベンゾイル など）で保護さ
れていてもよいテトラゾリル、トリフルオロメタンスル
ホン酸アミド、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙
げられ、好ましくは、置換されていてもよい低級（Ｃ
1-4） アルキル，ハロゲンなどである。これらの置換基
が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換されていても
よい。該置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル
の置換基としては、水酸基、カルボキシル基，ハロゲン
などが挙げられる。
【００２１】上記の環Ｗとしては式（II）
【化２０】 （式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
は置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙは
結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１ま
たは２を示す）または−Ｎ（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素
または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示
す）で表されるベンズイミダゾール環を含む。上記
（Ｉ）式で表される化合物の中でも、
【化２１】 〔式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
は置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ3は陰
イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、
Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していることを示し、Ｒ2
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、
Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，
１または２を示す）または−Ｎ（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は
水素または置換されていてもよいアルキル基を示す）を
示し、nは１または２の整数を示す〕で表わされる化合
物またはその塩など、より具体的には特開平４−９３７
３号、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３に
記載されたベンズイミダゾール−７−カルボン酸または
その誘導体であればいずれでもよいが、なかでも上記一
般式（Ｉ）中、Ｒ1は水酸基，アミノ基，ハロゲンまた
は低級（Ｃ1-4）アルコキシ基で置換されていても よい
低級（Ｃ1-5）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ1-4）ア
ルキル）を示し、Ｒ2は式 −ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸
基またはアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低
級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピ
バロイル オキシなど），低級（Ｃ1-6）アルコキシカル
ボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキ
シカルボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシなど）あるいは低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換
されていてもよい低級 （Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で
表わされる基を示し、環ＡはＲ2で表わされる基以外に
さらにハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ
1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニトロ，式
−ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部
分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）
アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキ
シなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル
オキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカル
ボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
など）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキ
シを示す〕で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アル
キルで置換されていてもよいアミノなどの置換基（好ま
しくは、低級（Ｃ1-4）アルキル，ハロゲン などの置換
基）を有していてもよいベンゼン環（さらに好ましくは
式Ｒ2で表わされる基以外に置換基を有していないベン
ゼン環） を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ−または
−Ｎ（Ｒ4）−〔式中、Ｒ4は水素または低級（Ｃ1-4）
アルキル を示す〕を示し、Ｒ3は置換されていてもよい
低級 （Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメ
チル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシ
ベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）あるいはアシル基
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルまたはカルボキシ
ル基（好ましくは、テトラゾリル）を示し、n は１を示
し、Ｘは結合手を示す化合物（I′）が好ましい。
【００２２】本発明において使用されるアンジオテンシ
ンII拮抗化合物の例としては、アメリカ特許５１８３８
９９、ヨーロッパ特許公開公報のＥＰ０４２５９２Ａ
１，ＥＰ０４３０３００Ａ２，ＥＰ０４３４０３８Ａ
１，ＥＰ０４４２４７３Ａ１，ＥＰ０４４３５６８Ａ
１，ＥＰ０４４５８１１Ａ２，ＥＰ０４５９１３６Ａ
１，ＥＰ０４８３６８３Ａ２，ＥＰ０５２０４２３Ａ
２，ヨーロッパ特許出願Ｎo.９３．１１４７５４．０お
よび同Ｎo.９３．１２０１３５．４の明細書に開示され
たものを含む。本発明の有効成分として好ましい化合物
としては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２
３の実施例に挙げられたものが挙げられる。一般式
（Ｉ）で表される化合物としては、例えば特開平４−９
３７３号、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２
３などに開示されているものが挙げられ、またこれら公
報の開示にしたがって製造することができる。
【００２３】本発明において、アンジオテンシンＩＩ拮
抗作用を有する化合物として使用される式（Ｉ）の化合
物またはその塩は、低毒性で、動物とりわけ哺乳動物
（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，マウス、ラットなど）
に対するウイルス疾患の予防または治療剤として有用で
ある。本発明で対象とするウイルス性疾患には、ＤＮＡ
ウイルスあるいはＲＮＡウイルスのいずれに属する病原
ウイルスによって引き起こされる疾患も含まれる。その
ような病原ウイルスを以下に例示する。 ＤＮＡウイルス： ポックスウイルス、ヘルペスウイル
ス、アデノウイルス、パルボウイルス ＲＮＡウイルス： レオウイルス、トガウイルス、コロ
ナウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、オ
ルトミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウイル
ス、レトロウイルス、ピコナウイルス、カリシウイルス 次に、具体的なウイルス疾患名としては、ウイルス性肝
炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型）、インフルエンザ、ウイ
ルス性肺炎、ウイルス性気管支炎、ヘルペス感染症（単
純ウイルス、ＥＢウイルス（伝染性単核症）、帯状疱
疹）、ポリオ、エイズ（ＨＩＶ感染症）、成人Ｔ細胞白
血病（ＡＴＬ）、パピローマ、麻診、風疹、突発性発
疹、伝染性紅斑、ウイルス脳炎、ウイルス性髄膜炎、サ
イトメガロスウイルス感染症、流行性耳下腺炎、水痘、
狂犬病、ウイルス性腸炎、ウイルス性心筋炎、ウイルス
性心膜炎などが挙げられる。とりわけ、本発明の製剤は
ＲＮＡウイルスまたは肝炎ウイルスによって引き起こさ
れる疾患の治療または予防に好ましく適用し得る。ここ
で、特に、ＲＮＡウイルスとしてオルトミクソウイルス
あるいはピコナウイルスが挙げられる。さらに、上記に
挙げたウイルス性疾患の中でも、ウイルス性肝炎（Ａ
型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型）、インフルエンザ、ウイルス性
脳炎、ウイルス性腸炎、ウイルス性心筋炎、ウイルス性
心膜炎に対し好ましくは適用可能である。
【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩は、経口的に、非経口的に、吸入法、直腸投入、ある
いは局所投与により用いることができ、医薬品組成物あ
るいは製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプ
セル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることがで
き、それらは少なくとも一つの本発明の化合物を単独
で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド
剤、賦形剤、補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して
用いることができる。医薬用の組成物は通常の方法に従
って製剤化することができる。本明細書において、非経
口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注
射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、
例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、
適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該
分野で知られた方法で調整されうる。その無菌注射用調
剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与す
ることのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射ので
きる溶液または懸濁液であってよい。使用することので
きるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとして
は、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さ
らに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性
油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油
も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成
の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるい
は半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も
含められる。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなど
と混合して製造されることができる。
【００２５】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。ある特定の患者の投与量は、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方
法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療
を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他
の要因を考慮して決められる。一般式（Ｉ）で表される
化合物またはその塩は、低毒性で安全に使用することが
でき、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物
の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、成人
のウイルス性疾患の治療剤として投与する場合、経口投
与では１日量０．５〜２０ｍｇ，静注では１日量０．５
〜２０ｍｇを１回又は２ないし３回に分けて投与するの
が好ましい．
【００２６】アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化
合物またはその塩の生物活性について、試験例を挙げて
説明する。 試験例 ウイルス性心筋炎に対するアンジオテンシンＩＩ拮抗作
用を有する化合物の効果 化合物１：１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル２−エトキシ−１−〔〔２'−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ー
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート 方 法 ４週齢ＤＢＡ／２マウスを３グループ（各グループ ｎ
＝２１）に分け、ＥＭＣ（Encephalomyocarditis）ウイ
ルス10pfuを腹腔内接種し、接種２日後から、対照として
５％アラビアゴム液(溶媒)(グループＡ)、 化合物１を
０．３ｍｇ／ｋｇ（グループＢ）、３ｍｇ／ｋｇ（グル
ープＣ）を、連日１４日後まで投与した。１４日後の、
各グループの生存率は、Kaplan-Mayer法によって比較し
た。 生存例は、体重(ＢＷ)、 心重量（ＨＷ）、心体重
比（ＨＷ／ＢＷ）を測定し、心臓は、病理学的組織所見
を心筋細胞壊死、細胞浸潤、石灰化の３項目につきgrad
e 1(＜２５％)、２（２５％≦、 ＜５０％）、３（５
０％≦、＜７５％）、４（７５％≦）に分類した。 上
記の拡張型心筋症の動物モデルについては、Circulatio
n. ６５：１２３０−１２３５，１９８２またはCircula
tion. ６６：３５５−３６０，１９８２に記載されてい
る。なお、血中アンジオテンシンIIはラジオイムノアッ
セイにより測定した。各グループ間の比較は、ＡＮＯＶ
Ａ検定によった。 結 果 生存率は、１４日後で、グループＡ ４７．６％、 グ
ループＢ ４７．６％、グループＣ ５７．１％で、有
意差はなかった。生存例のＢＷ，ＨＷ，ＨＷ／ＢＷは、
以下の通りであった。 グループ ＢＷ（ｇ） ＨＷ(ｍｇ) ＨＷ／ＢＷ（×１０3) Ａ（ｎ＝１０） １４.７±２.５ １３３±３３ ９.６９±４.３４ Ｂ（ｎ＝１０） １４.２±２.１ １３９±２８ １０.１４±３.３０ Ｃ（ｎ＝１２） １４.６±２.２ １０６±２４＊ ７.４２±１.９９ ＊ p＜０．０５ vs グループＡ 病理所見は、以下の通りであった。 グループ 心筋細胞壊死 細胞浸潤 石灰化 Ａ（ｎ＝１０） ２.３±１.２ ２.６±１.３ ２.１±１.１ Ｂ（ｎ＝１０） １.６±０.５ ２.３±０.７ １.６±０.５ Ｃ（ｎ＝１２） １.１±０.３＊ １.４±０.７＊ １.１±０.３＊ ＊ p＜０．０５ VS グループＡ なお、血中アンジオテンシンIIは非感染マウスで平均３
２pg／ml (ｎ＝５)、感染マウス（１３日後）で平均７
３pg/ml (ｎ＝６）と有意に上昇していた。以上の結果
に示されるとおり、ウイルス性心筋炎に対して、アンジ
オテンシンIIレセプター拮抗薬は、心筋傷害を軽減し、
急性期後の心肥大を抑制し得ることが明らかとなった。
【００２７】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 製剤例 本発明のアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物を
有効成分として含有するウイルス性疾患の予防または治
療剤は、たとえば、次の様な処方によって製造すること
が可能である。 １．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００２８】 ３．注射剤 （１）２−メチルチオ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジナトリウ ム塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ− １−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ ル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。
【００２９】 ５．錠剤 （１）１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ− １−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ ル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。 ６．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジナトリウム 塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。
【００３０】
【発明の効果】本発明によると、ウイルスに起因する細
胞傷害がアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の
投与によって改善効果が認められ、ウイルス性疾患の治
療効果があり、また該疾患の予防にも有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ 413/10 ２３５ 413/10 ２３５ 417/10 ２３５ 417/10 ２３５ 495/04 １０３ 495/04 １０３ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 235/06 C07D 235/26 C07D 235/28 C07D 403/10 235 C07D 413/10 235 C07D 417/10 235 C07D 495/04 103 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アンジオテンシンII拮抗作用を有する一般
    式（Ｉ） 【化１】 （式中、環Ｗは置換されていてもよいベンズイミダゾー
    ル環を示し、Ｒ3は（１）プロトンとして遊離しうる水
    素原子を有し、Ｎ，ＳおよびＯの１個または２個以上を
    含む５〜７員の単環状の置換されていてもよい複素環残
    基（該複素環残基は置換されていてもよい低級アルキル
    基およびアシル基から選ばれた基で保護されていてもよ
    い）または（２）置換されていてもよい低級アルキル基
    およびアシル基から選ばれた基で保護されていてもよい
    （i）カルボキシル基、（ii）テトラゾリル基、（iii）
    トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、（iv）リン酸
    基、（v）スルホン酸基、（vi）シアノ基または（vii）
    低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基を示し、Ｘはフ
    ェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のス
    ペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１また
    は２の整数を示す）で表される化合物またはその塩を有
    効成分として含有するウイルス性疾患の予防または治療
    剤。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）で表される化合物がベンズイミダ
    ゾール−７−カルボン酸またはその誘導体である請求項
    １記載の予防または治療剤。
  3. 【請求項３】環Ｗが式（II） 【化２】 （式中、環ＡはＲ2で表される基以外にさらに置換基を
    有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素または
    置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2はエス
    テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙは結
    合手，−Ｏ−，−Ｓ(Ｏ)m−（式中、m は０，１または
    ２を示す）または−Ｎ(Ｒ4)−（式中、Ｒ4は水素または
    置換されていてもよいアルキル基を示す）を示す）で表
    されるベンズイミダゾール環である請求項１記載の予防
    または治療剤。
  4. 【請求項４】Ｒ2が式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基ま
    たはアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低級
    （Ｃ2-7）アルカノイルオキシ，低級（Ｃ4-9）シクロア
    ルカノイルオキシ，低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニ
    ルオキシ，低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシカルボニル
    オキシ，低級（Ｃ1-4）アルコキシまたは低級（Ｃ3-8）
    シクロアルコキシで置換されていてもよい低級
    （Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表される基である請求
    項３記載の予防または治療剤。
  5. 【請求項５】Ｒ3が 【化３】 である請求項１記載の予防または治療剤。
  6. 【請求項６】式（Ｉ）で表される化合物が一般式 【化４】 〔式中、環ＡはＲ2で表される基以外にさらに置換基を
    有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素または
    置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ3は
    （１）プロトンとして遊離しうる水素原子を有し、Ｎ，
    ＳおよびＯの１個または２個以上を含む５〜７員の単環
    状の置換されていてもよい複素環残基（該複素環残基は
    置換されていてもよい低級アルキル基およびアシル基か
    ら選ばれた基で保護されていてもよい）または（２）置
    換されていてもよい低級アルキル基およびアシル基から
    選ばれた基で保護されていてもよい（i）カルボキシル
    基、（ii）テトラゾリル基、（iii）トリフルオロメタ
    ンスルホン酸アミド基、（iv）リン酸基、（v）スルホ
    ン酸基、（vi）シアノ基または（vii）低級（Ｃ1-4）ア
    ルコキシカルボニル基を示し、Ｘはフェニレン基とフェ
    ニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して
    結合していることを示し、Ｒ2はエステル化されていて
    もよいカルボキシル基を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−
    Ｓ(Ｏ)m−（式中、mは０，１または２を示す）または−
    Ｎ(Ｒ4)−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよ
    いアルキル基を示す）を示し、n は１または２の整数を
    示す〕で表される化合物またはその薬理学的に許容し得
    る塩である請求項１記載の予防または治療剤。
  7. 【請求項７】環ＡがＲ2で表される基以外にハロゲン，
    低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニ
    トロ，式 −ＣＯ−Ｄ'〔式中、Ｄ'は水酸基またはアル
    キル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級
    （Ｃ2-6）アルカノイルオキシ，低級（Ｃ1-6）アルコキ
    シカルボニルオキシあるいはシクロヘキシルオキシカル
    ボニルオキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）ア
    ルコキシを示す〕で表される基，および低級（Ｃ1-4）
    アルキルで置換されていてもよいアミノから選ばれる置
    換基をさらに有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ1
    が水酸基，アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ1-4）ア
    ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アル
    キルであり、Ｒ3が 【化５】 であり、Ｒ2が式 −ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基また
    はアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ
    2-7）アルカノイルオキシ，低級（Ｃ4-9）シクロアルカ
    ノイルオキシ，低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオ
    キシ，低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシカルボニルオキ
    シ，低級（Ｃ1-4）アルコキシまたは低級（Ｃ3-8）シク
    ロアルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）ア
    ルコキシを示す〕で表される基であり、Ｙが結合手，−
    Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ4)−（式中、Ｒ4は水素また
    は低級（Ｃ1-4）アルキルを示す）である請求項６記載
    の予防または治療剤。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）で表される化合物が（±）−１−
    （シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２
    −エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾール−７−カルボキシラートである請求項１
    記載の予防または治療剤。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）で表される化合物が２−エトキシ
    −１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
    フェニル−４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７
    −カルボン酸である請求項１記載の予防または治療剤。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ）で表される化合物がピバロイル
    オキシメチル ２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
    ル〕ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートである
    請求項１記載の予防または治療剤。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ）で表される化合物が２−エトキ
    シ−１−〔〔２'−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
    −４−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボ
    ン酸である請求項１記載の予防または治療剤。
  12. 【請求項１２】ウイルス性疾患がＲＮＡウイルスまたは
    肝炎ウイルスによって引き起こされるものである請求項
    １記載の予防または治療剤。
  13. 【請求項１３】ＲＮＡウイルスがオルトミクソウイルス
    またはピコナウイルスである請求項１２記載の予防また
    は治療剤。
  14. 【請求項１４】ウイルス性疾患がウイルス性肝炎（Ａ
    型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型），インフルエンザ，ウイルス性
    脳炎，ウイルス性腸炎，ウイルス性心筋炎またはウイル
    ス性心膜炎である請求項１記載の予防または治療剤。
  15. 【請求項１５】ウイルス性疾患がウイルス性心筋炎であ
    る請求項１記載の予防または治療剤。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物を含有してなる、
    ウイルス性の細胞傷害の改善または予防用製剤。
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