JP2749923B2

JP2749923B2 - ４―置換アンスラサイクリノン及びアンスラサイクリングリコシド及びそれらの製造

Info

Publication number: JP2749923B2
Application number: JP1508175A
Authority: JP
Inventors: カブリ，ワルテル; ド・ベルナルデイニス，シルビア; フランカランチ，フラノ; ペンコ，セルジオ
Original assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Current assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Priority date: 1988-07-29
Filing date: 1989-07-24
Publication date: 1998-05-13
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: FI91762B; PT91323B; DK14691D0; EP0354995B1; WO1990001490A1; CA1337985C; US5218130A; DK14691A; HUT56847A; IL91100A; IE62000B1; ZA895729B; GB8818167D0; ATE71105T1; AU3983689A; KR900701811A; HU894607D0; IE892458L; EP0354995A1; ES2045282T3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アンスラサイクリノン中間体及びそれらか
ら得られるアンスラサイクリングリコシドに関する。

本発明によれば、式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素原子、または炭素原子10個まで、好ましく
は炭素原子４個までの直鎖若しくは分岐したアルキル、
アルケニル若しくはアルキニル基を表す］の４−置換アンスラサイクリノンが提供される。好まし
い化合物は、４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル−ダウノマ
イシノン、及び４−デメトキシ−４−（ブト−３′−エン−１′−オ
キシ）カルボニル−ダウノマイシノンである。

式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍性グリコシドの製造のた
めの重要な中間体である。従って、本発明はさらに、式
（IX）：［式中、Ｒは、上で定義されたとおりであり、Ｒ₁は、水素原子である］を有するアンスラサイクリングリコシド及びそれらの製
薬上受け入れられる塩を提供する。好ましい酸付加塩は
塩酸塩である。好ましい化合物は、４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル−ダウノマ
イシン及びその塩酸塩である。

本発明はまた、式（II）：［式中、Ｒ′は、一若しくはそれより多いハロゲン原子によっ
て随時置換された炭素原子１〜10個のアルキル基、また
はハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはニトロによ
って随時置換されたアリール基を表す］の４−デメチル−４−スルホニル−13−ジオキソラニル
ダウノマイシノンを、求核剤Ｒ−OH［式中、Ｒは上で定
義されたとおりである］、有機若しくは無機塩基並びに
触媒としての式（III）： ML_nＬ′_m （III）［式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、同一のまたは異なるＬ及びＬ′は、各々、アニオンま
たは中性分子を表し、ｎ及びｍは、０から４まで変動し得る］の化合物の存在下で一酸化炭素によってカルボニル化し
て、式（Ｖ）：［式中、Ｒは、上で定義されたとおりである］の化合物を得、酸加水分解によって13−オキソ保護基を
除去することから成る、上記式（Ｉ）の４−置換アンス
ラサイクリノンの製造方法も提供する。

さらに本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の４−置換アンスラ
サイクリノンを式（Ｘ）：［式中、 Halは、ハロゲン原子を表し、３″−アミノ基は保護されているかまたは未保護であ
り、４″−ヒドロキシ基は保護されているかまたは未保護
である］のハロ糖と反応させ、このようにして得られた生成物に
保護基が存在するならばその保護基を除去して式（IX）
［式中、Ｒ₁は水素原子である］のアンスラサイクリン
グリコシドを得、（ii）所望により、このようにして得られた式（IX）
の該グリコシドを製薬上受け入れられるその塩に転換さ
せ、（iii）所望により、式（II）の該グリコシドまたは
製薬上受け入れられるその塩を臭素化し、このようにし
て得られた14−ブロモ誘導体を加水分解して、式（IX）
［式中、Ｒ₁はヒドロキシ基である］の対応するグリコ
シドを生成させ、（iv）所望により、式（IX）［式中、Ｒ₁はヒドロキ
シである］の該グリコシドを製薬上受け入れられるその
塩に転換させること、から成る、式（IX）のアンスラサイクリングリコシドま
たは製薬上受け入れられるその塩の製造方法を提供す
る。

式（Ｉ）の化合物は、式（II）［式中、Ｒ′は、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基；ハ
ロゲン化またはポリハロゲン化されたこのようなアルキ
ル基、例えばペルフルオロアルキル基；または少なくと
も１個（例えば１〜３個）のハロゲン原子若しくはアル
キル、アルコキシ若しくはニトロ基によって随時置換さ
れたアリール基（例えばフェニル基）を表す］の４−スルホニルアンスラサイクリノンから得られる。
ハロゲン原子はクロロまたはフルオロでよい。アルキル
及びアルコキシ基は、１〜10個、例えば１〜４個の炭素
原子を含んでよい。Ｒ′が表すことができる好ましい基
は、トリフルオロメタンスルホニル、４−フルオロフェ
ニル及び４−トリルである。

式（II）Ｋ化合物は、ヨーロッパ出願第89301282.3号
及び第89303418.1号中に述べられているように天然に存
在するダウノマイシノン（IV）から製造することができ
る。

さらに詳細には、式（II）の化合物は、式（IV）の
（＋）ダウノマイシノンから製造することができる（以
下の機構１）。これは、US−Ａ−4012284中に述べられ
ているようにそれ自体は発酵によって得られるダウノル
ビシンの適切な加水分解によって製造することができ
る。ダウノマイシノンを、不活性有機溶媒（例えばニト
ロベンゼン）中還流温度でAlCl₃による処理によって脱
メチル化して、カルミノマイシノン（VI）とも呼ばれる
４−デメチルダウノマイシノンにする。このような方法
はUS−Ａ−4188377中に述べられている。

４−デメチルダウノマイシノンの13−ケト基を、ｐ−
トルエンスルホン酸の存在下還流温度でのエチレングリ
コールによる処理によって保護する。生成する式（VI
I）の化合物をC4-OHの位置でスルホン化して、残りのOH
基には何らの保護のない式（II）の化合物を得る。この
スルホン化剤は、式（VIII）：Ｒ′−SO₂Cl （VIII）［式中、Ｒ′は、上で定義されたとおりである］のスルホニルクロリドである。好ましくはこの反応はピ
リジン中で実施する。この選択的なスルホニル化は、特
定の条件下でのみ、即ち４−デメチルダウノマイシノン
誘導体（VI）をN,N−ジイソプロピルエチルアミン及び
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下でスルホ
ニルクロリドと反応させることによってのみ、フェノー
ル性のC6-OH及びC11-OHまたはベンジル性のC7-OHのどち
らにも影響を与えないことが強調されるべきである。

本発明の方法は、温和な条件下でＣ−４位置での炭素
−炭素結合を生成させて、そうでなければ全化学合成に
よってしか入手できないであろう式（Ｉ）の化合物を与
えることを可能にする。さらにまた、残りの官能基はい
ずれもこの反応によって影響を受けずそしてＣ−７及び
Ｃ−９での立体化学は完全に保存されることが注目され
る。

さらに特別には、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化
合物を、適当な求核剤ROH［式中、Ｒは上で定義された
とおりである］を含む溶媒中で、式（III）： ML_nＬ′_m （III）［式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、同一のまたは異なってよいＬ及びＬ′は、アニオン例
えばCl^-若しくはCH₃COO^-、または中性分子例えば溶媒分
子、モノ−若しくはジ−ホスフィン、ホスファイト若し
くはジアミンでよく、ｎ及びｍは、０から４まで変動し得る］の化合物（本明細書中では以下触媒と呼ぶ）を存在させ
て一酸化炭素と反応させることによって製造される。典
型的には、ｍ＋ｎは少なくとも１、例えば１、２、３ま
たは４である。Ｍが表すことができる遷移金属原子は、
パラジウムまたはニッケルが好ましい。Ｌ及び／または
Ｌ′が表すことができる好ましい基は、キレート形成性
ジホスフィン例えば1,3−ジフェニルルホスフィノプロ
パンまたは1,1′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセンである。それ故、式（II）の化合物は、遷移金
属錯体、好ましくは遷移金属原子（例えばパラジウムま
たはニッケル）と上のようなキレート形成性配位子との
間の錯体によってカルボニル化される。遷移金属原子：
キレート形成性配位子のモル比は1:1〜1:4である。

典型的には、式（II）の化合物を、適切な極性溶媒中
に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、求核剤ROH及び塩基の
存在下で、適当な前駆体から予め生成されたかまたは
“その場で”生成した触媒の溶液に添加する。適当な塩
基は、トルアルキルアミン及びアルカリまたはアルカリ
土類金属の炭酸塩または水酸化物である。この反応の温
度は、通常０〜150℃、好ましくは30〜100℃であり、触
媒は、（II）に対して、一般的には1:1〜1:10000、好ま
しくは1:20〜1:1000のモル比で使用する。COの圧力は、
101〜101x10²kPa（１〜100atm.）、好ましくは101〜101
x10kPa（１〜10atm.）で変えることができる。

このようにして得られた一般式（Ｖ）：［式中、Ｒは、上で定義されたとおりである］の化合物は、Ｃ−13カルボニルの保護基の酸加水分解に
よって最終生成物（Ｉ）に容易に転換される。化合物
（Ｉ）を回収する。

好ましい実施態様においては、ジオキサンまたはジメ
チルホルムアミド中に溶解させた式（II）の４−デメチ
ル−４−スルホニル−13−ジオキソラニルダウノマイシ
ノンを、求核剤Ｒ−OH［式中、Ｒは上で定義されたとお
りである］、有機または無機塩基並びに式（III）［式
中、Ｍは、パラジウムまたはニッケルを表し、Ｌ及び
Ｌ′は、各々独立に、Cl^-、CH₃COO^-、溶媒分子、モノ−
またはジ−ホスフィン、ホスファイトまたはジアミンを
表し、そしてｍ＋ｎは１、２、３または４である］の触
媒の存在下０〜150℃で反応させて、式（Ｖ）の化合物
を得て、これを、トリフルオロ酢酸によって０℃で15分
間処理すると、式（Ｉ）の４−アルコキシカルボニルア
ンスラサイクリノンになる。これを、引き続いて、溶離
剤系としてクロロホルム−アセトン（95:5v/v）を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
する。

アリールスルホネートのカルボニル化は、簡単な分子
に関しては既に公表されている（Tetrahedron Lett.27
（1986）3931;J.Chem.Soc.Chem.Comm.（1987）904;J.A
m.Chem.Soc.110（1988）1557）が、アンスラサイクリン
化学においては、多分他の干渉する官能基の存在のため
に全く報告されていない。そのような基が存在するため
に生じる問題、即ち環Ａの芳香族化、７−デオキシ誘導
体の生成、４−スルホニル誘導体の加水分解及び／また
はキノン部分の修飾は、本発明の条件下では抑制するこ
とができる。さらにまた、式（Ｉ）のエステル化合物
は、従来の技術によって他の誘導体に容易に転換するこ
とができる。例えば対応するアミドは、適当なアミンに
よる処理によって製造することができる。

式（IX）［式中、Ｒ₁は水素原子である］のアンスラ
サイクリングリコシドは、式（Ｉ）のアンスラサイクリ
ノンを式（Ｘ）のハロ糖と反応させることによって製造
される。式（Ｘ）において、Halは典型的には塩素原子
である。３″−アミノ基が保護されている場合、保護基
はトリフルオロアセチル基でよい。４″−ヒドロキシ基
が保護されている場合、保護基はやはりトリフルオロア
セチル基でよい。式（Ｉ）のアンスラサイクリノン及び
式（Ｘ）のハロ糖の縮合は、一般に、銀トリフルオロメ
タンスルホネート（トリフレート）の存在下で起きる。

アンスラサイクリノンは不活性有機溶媒例えば二塩化
メチレン中に溶解させることができ、反応は不活性雰囲
気例えばアルゴン下で５〜30℃の温度、典型的には周囲
の温度で実施できる。保護基がある場合、これは、温和
なアルカリ性加水分解によって、例えば0.1Nの水性水酸
化ナトリウムによる処理によって除去することができ
る。アンスラサイクリノングリコシドは、遊離の塩基を
メタノール性塩化水素で処理することによってその塩酸
塩として単離するのが好ましい。

薬剤組成物は、式（IX）のアンスラサイクリングリコ
シドまたは製薬上受け入れられるその塩を、製薬上受け
入れられる希釈剤または担体と共に含むことができる。
慣用の担体及び希釈剤が使用できる。本組成物は、通常
のやり方で調合及び投与できる。

本発明の化合物は、治療による人間または動物の体の
処置の方法において有用である。それらは抗腫瘍剤とし
て有用である。治療上有効な量を患者に投与する。腫瘍
の増殖を抑制するのに十分な量を投与すればよい。この
腫瘍は、結腸腺癌（大腸癌）またはグロス白血病などで
ある。

以下の実施例３〜８で本発明を例示する。

実施例1:4−デメチル−13−ジオキソラニル−ダウノマ
イシン（VII） 1.4リットルの塩化メチレンに溶かした15.04g（37.8
ミリモル）のダウノマイシノン（IV）の溶液に、窒素雰
囲気中で撹拌しながら、52.8g（396.4ミリモル）の無水
塩化アルミニウムを1.5時間にわたって少しづつ添加し
た。この反応混合物を１時間還流し、次に溶媒を留去し
た。０℃に冷却された200mLの水に溶かした22.8g（25.4
ミリモル）のシュウ酸の溶液を残渣に注意深く添加し、
得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を過に
よって回収し、水で洗浄し、ベンゼン（400mL）中に懸
濁させた。次にエチレングリコール（30mL）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸（0.3g）を添加し、得られた反応混合
物を水の共沸除去をしながら約６時間還流した。室温に
冷却した後、固体を過によって回収し、水及びエタノ
ールで洗浄し、乾燥後11.3gの（VII）を得た。この生成
物は、HPLC分析によると純度98％であった。

HPLC分析：カラム：メルクRP18/7μｍ（250x4.2mm）、移動相：Ａ−0.01Mヘプタンスルホン酸ナトリウム/0.02Mリン酸
６アセトニトリル４Ｂ−メタノール７アセトニトリル３勾配:25分で20％Ｂから70％Ｂへ、流量:1.5mL/min、検出器:254nmでのUV。

¹H-NMR 300MHz（CDCl₃中）：δ＝1.42（3H,s）、1.94
（1H,dd）、2.42（1H,dt）、2.75（1H,d）、3.18（1H,d
d）、4.04（4H,s）、5.20（1H,dd）、7.25（1H,d）、7.
65（1H,t）、7.84（1H,d）、12.18（1H,s）、12.92（1
H,s）、13.52（1H,s）。

M.S.:m/z＝428（Ｍ⁺、ベースピーク）。

クロロホルム／アセトン（容量で8:2）を使用してのKie
selgelプレートF254（メルク）の上のTLC、Rf＝0.52。

実施例2:4−デメチル−４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−13−ジオキソラニル−ダウノマイシノン（II;R′
＝CF₃）ピリジン（1.1L）中の11g（25.7ミリモル）の（VI
I）、22mL（128.5ミリモル）のジイソプロピルエチルア
ミン及び3.8g（25.7ミリモル）の４−ジメチルアミノピ
リジンの０℃に冷却された溶液に、12.7mL（75.5ミリモ
ル）のトリフルオロメタンスルホニル無水物を添加し、
この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にこの反応
混合物を０℃に冷却し、5Lの塩化メチレン及び3Lの10％
塩酸を添加した。分離後、この有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ
た。13.75gの固体が残り、これをエタノール（350mL）
中で15分間還流し、過すると8.25gの（II;R′＝CF₃）
が得られた。（HPLC:91％，実施例１中に述べた条
件）。

¹H-NMR 300MHz（CDCl₃中）：δ＝1.47（3H,s）、1.98
（1H,dd,）、2.45（1H,d）、2.79（1H,d）、3.21（2H,
m）、3.82（1H,bs）、4.09（4H,s）、5.27（1H,bs）、
7.63（1H,d）、7.88（1H,t）、8.48（1H,d）、13.26（1
H,s）、13.48（1H,s）。

M.S.:m/z＝560（Ｍ⁺、ベースピーク）。

クロロホルム／アセトン（容量で8:2）を使用してのK
ieselgelプレートF254（メルク）の上のTLC、Rf＝0.5
6。

実施例3:4−デメトキシ−４−メトキシカルボニルダウ
ノマイシノン（I;R＝CH₃） 50mlのジオキサンに溶かした1gの４−デメチル−４−
トリフルオロメタンスルホニル−13−ジオキソラニルダ
ウノマイシノン（II;R′＝CF₃）（1.78ミリモル）の溶
液に、一酸化炭素雰囲気下で、0.85mlのトリ−ｎ−ブチ
ルアミン、3mlのメタノール、37mgの1,3−ジフェニルホ
スフィノプロパン（0.089ミリモル）及び20mgの酢酸ハ
ラジウム（0.089ミリモル）を次々と添加した。この反
応混合物をCO吸収が止まるまで60℃で撹拌し、次に０℃
に冷却し、10％塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出し
た。この有機相を乾燥するまで蒸発させると、0.82gの
粗製４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル−13−ジ
オキソラニルダウノマイシノン（V;R＝CH₃）（HPLC95
％）が残った。

¹H-NMR 300MHz（CDCl₃中）：δ＝1.98（1H,dd,J＝14.
5Hz）、2.79（1H,d,j＝19Hz）、3.1-3.32（2H,m）、3.8
7（1H,bs）、4.02（3H,s）、4.1（4H,s）、5.26（1H,b
s）、7.72（1H,dd,J＝7.7;1.2Hz）、7.85（1H,t,J＝7.
7）、8.42（1H,dd,J＝7.7;1.2Hz）、13.18（1H,s）、1
3.26（1H,s）。

U.V.（EtOH中）：＝523,490,462,286,254,206nm;max＝2
54nm。

I.R.（KBrペレット）：＝3510,3390,1736,1623,1575c
m^-1。

［α］_D ²⁰（ジオキサン中でｃ＝0.1）＝＋133° M.S.m/z＝470（Ｍ⁺、ベースピーク）クロロホルム／アセトン（容量で9:1）を使用してのK
ieselgelプレートF254（メルク）の上のTLC、Rf＝0.2
8。

この粗製４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル−
13−ジオキソラニルダウノマイシノンを15mlのトリフル
オロ酢酸と0.25mlの水中で０℃で15分間撹拌した。この
反応混合物を150mlの水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと水で中性になる
まで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて乾
燥した。この残渣をシリカゲル上で（溶離液はクロロホ
ルム／アセトンの容量で95:5）クロマトグラフ分離をし
て、0.542g（IIから71.5％;R′＝CF₃）の４−デメトキ
シ−４−メトキシカルボニル−ダウノマイシノン（I;R
＝CH₃）（HPLC 98％）を得た。

¹H-NMR 300MHz（CDCl₃中）：δ＝2.04（1H,dd,J＝14.
5;4.7Hz）、2.32（1H,d,J＝14.5Hz）、2.45（3H,s）、
2.87（1H,d,J＝19Hz）、3.08（1H,dd,J＝19;1.8Hz）、
4.02（3H,s）、4.21（1H,bs）、4.76（1H,s）、5.21（1
H,bs）、7.71（1H,dd,J＝7.7;1.2Hz）、7.87（1H,t,J＝
7.7Hz）、8.38（1H,dd,J＝7.7;1.2Hz）、12.88（1H,
s）、12.98（1H,s）。

U.V.（EtOH中）：λ＝522,489,461,285,253,206nm;λ
max＝253nm。

I.R.（KBrペレット）：ν＝3440,1735,1713,1622,157
6cm^-1。

［α］_D ²⁰（ジオキサン中でｃ＝0.1）＝＋145° M.S.m/z＝426（Ｍ⁺、ベースピーク）クロロホルム／アセトン（容量で9:1）を使用してのK
ieselgelプレートF254（メルク）の上のTLC、Rf＝0.4
0。

実施例4.（Ｉ、Ｒ＝CH₃）ジメチルホルムアミド（50mL）を溶媒として使用し、
1,1′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（4
9mg、0.089ミリモル）をパラジウムの配位子として使用
した以外は、実施例３で述べたようにして反応を実施し
て、0.456gの４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル
−ダウノマイシノン（Ｉ、Ｒ＝CH₃）（HPLC 97.6％）を
得た。（II）からの収率60％。

実施例5.（Ｉ、Ｒ＝CH₃）ジメチルホルムアミド（50mL）を溶媒として使用し、
1,2−ビス−［Ｎ−（１−フェニルエチル）,N−（ジフ
ェニルホスフィノ）アミノ］エタン（57mg、0.089ミリ
モル）をパラジウムの配位子として使用した以外は、実
施例３で述べたようにして反応を実施して、0.500gの４
−デメトキシ−４−メトキシカルボニル−ダウノマイシ
ノン（Ｉ、Ｒ＝CH₃）（HPLC98.2％）を得た。（II）か
らの収率66％。

実施例6.（Ｉ、Ｒ＝CH₂-CH₂-CH−CH₂） 50mLのジオキサンに溶かした1gの４−デメチル−４−
トリフルオロメタンスルホニル−13−ジオキソラニルダ
ウノマイシノン（II;R′＝CF₃）（1.78ミリモル）の溶
液に、一酸化炭素雰囲気下で、0.5mLのトリエチルアミ
ン、3mlの３−ブテン−１−オール、37mgの1,3−ジフェ
ニルホスフィノプロパン（0.089ミリモル）及び20mgの
酢酸パラジウム（0.089ミリモル）を次々と添加した。

この反応混合物をCOの吸収が止まるまで60℃で撹拌
し、次に０°に冷却し、10％塩酸が酸性にし、塩化メチ
レンで抽出した。この有機相を乾燥するまで蒸発させ、
残渣をシリカゲル上で（溶離液は容量で95:5のクロロホ
ルム／アセトン）クロマトグラフ分離して、0.568g（6
2,3％）の４−デメトキシ−４−（３′−ブテン−１′
−オキシ）カルボニル−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノン（HPLC98％）を得た。

¹H-NMR 300MHz（CDCl₃中）：δ1.97（1H,dd,J＝4.9;1
4.6Hz）、2.46（1H,dt,J＝14.6;1.8Hz）、2.55（2H,q,J
＝6.8Hz）、2.78（1H,d,J＝19Hz）、3.2（1H,s）、3.24
（1H,dd,J＝19;1.8Hz）、3.86（1H,bs）、4.1（4H,
s）、4.5（2H,t,J＝6.8Hz）、5.1（1H,d,J＝10.2）、5.
17（1H,d,J＝17.3Hz）、5.25（1H,bs）、5.77-5.93（1
H,m）、7.70（1H,dd,J＝7.7;1.3）、7.85（1H,t,J＝7.7
Hz）、8.42（1H,dd,J＝7.7;1.3）、13.18（1H,s）、13.
26（1H,s）。

U.V.（EtOH中）：λ＝523,489,462,288,254,205nm;λ
max＝254nm。

I.R.（KBrペレット）：ν＝3440,1723,1624,1576c
m^-1。

M.S.:m/z＝510（Ｍ⁺、ベースピーク）クロロホルム／アセトン（容量で9:1）を使用してのK
ieselgelプレートF254（メルク）の上のTLC、Rf＝0.4
5。

上の生成物（Ｖ、Ｒ＝CH₂-CH₂-CH＝CH₂）を、実施例
３で述べたようにしてトリフルオロ酢酸によって処理す
ると、0.467gの４−デメトキシ−４−（３′−ブテン−
１′−オキシ）カルボニル−ダウノマイシノン（Ｉ、Ｒ
＝CH₂-CH₂-CH＝CH₂）（HPLC 96％）（IIIから56.1％、
Ｒ′＝CF₃）が得られた。

¹H-NMR 300MHz（CDCl₃中）：δ＝2.10（1H,dd,J＝4.
8;14.7）、2.34（1H,dt,J＝14.7;1.8）、2.44（3H,
s）、2.56（2H,tq,J＝6.7;1.2）、2.91（1H,d,J＝18.
8）、3.15（1H,dd,J＝18.8;1.9）、4.06（1H,d,J＝5.
7）、4.42-4.59（2H,m）、4.68（1H,s）、5.11（1H,d,J
＝10.2）、5.18（1H,d,J＝17.2）、5.23-5.32（1H,
m）、5.77-5.93（1H,m）、7.72（1H,dd,J＝7.7;1.2）、
7.88（1H,t,J＝7.7）、8.41（1H,dd,J＝7.7;1.2）、13.
03（1H,s）、13.09（1H,s）。

U.V.（EtOH中）：λ＝524,489,462,287,253,206nm;λ
max＝253nm。

I.R.（KBrペレット）：ν＝3440,1732,1715,1624,157
7cm^-1。

M.S.:m/z＝466（Ｍ⁺、ベースピーク）［α］_D ²⁰（ジオキサン中でｃ＝0.1）＝＋120° クロロホルム／アセトン（容量で9:1）を使用してのK
ieselgelプレートF254（メルク）の上のTLC、Rf＝0.5
0。

実施例７４−（メトキシカルボニル）−４−（デメトキシ）−ダ
ウノマイシン塩酸塩の製造 CH₂Cl₂（80ml）中の４−（メトキシカルボニル）−４
−（デメトキシ）−ダウノマイシノン（0.549g、1.28ミ
リモル）の撹拌された溶液に、CH₂Cl₂（10ml）中のクロ
ロダウノサムミン（chlorodaunosammine）（0.599g、1.
67ミリモル）の溶液及びEt₂Ｏ（14モル）中のAgCF₃SO₃
（0.431g、1.67ミリモル）の溶液を、室温のアルゴン下
で10分間かけて同時に添加した。30分後に、0.135mlの
ピリジンを添加し、反応混合物をdicalite上で過し
た。この溶液をHCl 1％で、次に水で洗浄し、乾燥（Na₂
SO₄）後真空中で蒸発させた。

残渣をアセトン（10ml）中に取り、０℃に冷却し、Na
OH 0.75M（10ml）によって処理した。１時間後にCH₂Cl₂
及び水を添加し、HCl 3％によってpHを４に調節した。
水相を分離し、NH₄OH 1％によってpH8に処理し、CH₂Cl₂
（3x100）によって抽出した。有機相を集めてNa₂SO₄上
で乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物をSiO₂カラムク
ロマトグラフィー（CH₂Cl₂/MeOH/CH₃COOH/H₂Ｏ＝180/25
/2/3）によって精製した。集められた画分を水によって
希釈し、NH₄OH 1％によってpHを８に調節した。有機相
を分離し、乾燥し、真空中で蒸発させると、0.302gの遊
離の塩基が得られた。

最小量のCHCl₃中に溶かした遊離塩基の溶液に、0.255
mlのHCl/MeOH 2.1Mを約10℃に冷却しながら添加した。
沈殿を過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると0.237gの
標題化合物が得られた。（HPLC＝96.95％）。

¹H-NMR 200MHz（DMSO-d6）：δ（ppm）＝1.16（3H,d;
J＝6.9Hz）、1.71（1H,m）、1.91（1H,m）、2.12（2H,
m）、2.28（3H,s）、2.97（2H,bs）、3.37（1H,m）、3.
57（1H,bs）、3.93（3H,s）、4.21（1H,q;J＝6.9Hz）、
4.94（1H,bs）、5.30（1H,bs）、5.49（1H,d;J＝6.1H
z）、5.59（1H,s）、7.90（2H,m）、7.93（1H,bd;J＝7.
7Hz）、8.02（1H,t;J＝7.6Hz）、8.40（1H,dd;J＝7.7H
z,J＝1.3Hz）、13.1（2H,bs）。

UV（EtOH）：＝487.6,252.4,205.2nm。max＝252.4n
m。

CH₂Cl₂/MeOH/CH₃COOH/H₂Ｏ（容量で8:2:0.7:0.3）を
使用してのKieselgelプレートF254（メルク）の上のTL
C、Rf＝0.73。

実施例８４−（メトキシカルボニル）−４−（デメトキシ）−ド
キソルビシン塩酸塩の製造標題の化合物は、US−Ａ−4122076中に述べられた方
法に従って４−（メトキシカルボニル）−４−（デメト
キシ）−ダウノマイシン塩酸塩から製造することができ
る。0.2gの４−（メトキシカルボニル）−４−（デメト
キシ）−ダウノマイシン塩酸塩を無水メタノール及びジ
オキサンの混合物中に溶解させる。US−Ａ−4122076中
に述べられたように、10mlの塩化メチレン中の1gの臭素
の溶液を添加して14−ブロモ誘導体を得る。この14−ブ
ロモ誘導体を室温の窒素下で蟻酸ナトリウム水溶液によ
って48時間加水分解する。かくして、４−（メトキシカ
ルボニル）−４−（デメトキシ）−ドキソルビシンが得
られ、これは、無水メタノール性塩化水素による処理に
よって、その塩酸塩として単離される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ペンコ，セルジオイタリー国、20147・ミラン、ビア・クリメア・13 (56)参考文献特開平１−308243（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：［式中、Ｒは、水素原子、または10個までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキル、アルケニル若しくはア
ルキニル基を表す］の４−置換アンスラサイクリノン。
【請求項２】Ｒが、水素原子、または炭素原子４個まで
の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル若しくは
アルキニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】４−デメトキシ−４−メトキシカルボニル
−ダウノマイシノンまたは４−デメトキシ−４−（ブト
−３′−エン−１′−オキシ）カルボニル−ダウノマイ
シノンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】式（II）：［式中、Ｒ′は、１個以上のハロゲン原子によって随時置換され
た炭素原子１〜10個のアルキル基、またはハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ若しくはニトロによって随時置換さ
れたアリール基を表す］の４−デメチル−４−スルホニル−13−ジオキソラニル
ダウノマイシノンを、求核剤Ｒ−OH［式中、Ｒは請求項
１中で定義したとおりである］、有機若しくは無機の塩
基並びに触媒としての式（III）： ML_nＬ′_m （III）［式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、同一または異なるＬ及びＬ′は、各々、アニオンまたは
中性分子を表し、ｎ及びｍは、０から４までで変化し得る］の化合物の存在下で、一酸化炭素によってカルボニル化
して、式（Ｖ）：［式中、Ｒは、上で定義したとおりである］の化合物を得、酸加水分解によって13−オキソ保護基を
除去することから成る、請求項１記載の式（Ｉ）の４−
置換アンスラサイクリノンの製造方法。
【請求項５】ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中
に溶解した式（II）の４−デメチル−４−スルホニル−
13−ジオキソラニルダウノマイシノンを、求核剤Ｒ−OH
［式中、Ｒは請求項４で定義したとおりである］、有機
または無機の塩基並びに式（III）［式中、Ｍは、パラ
ジウムまたはニッケルを表し、Ｌ及びＬ′は、各々独立
に、Cl^-、CH₃COO^-、溶媒分子、モノ−またはジ−ホスフ
ィン、ホスファイトまたはジアミンを表し、ｍ＋ｎは
１、２、３または４である］の触媒の存在下０〜150℃
で反応させて、式（Ｖ）の化合物を得、これをトリフル
オロ酢酸によって０℃で15分間処理して式（Ｉ）の４−
置換アンスラサイクリノンを得、次いで、これを溶離剤
系としてクロロホルム−アセトン（95:5v/v）を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製す
る、請求項４記載の方法。
【請求項６】カルボニル化のために使用する一酸化炭素
の圧力が101〜101x10²kPa（１〜100atm）である、請求
項４記載の方法。
【請求項７】カルボニル化に使用する塩基がトリアルキ
ルアミンまたはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭
酸塩若しくは水酸化物であり、式（II）の出発物質に対
して、触媒を1:1〜1:10,000のモル比で使用する、請求
項４記載の方法。
【請求項８】式（IX）：［式中、Ｒは、請求項１で定義したとおりであり、Ｒ₁は、水素原子である］のアンスラサイクリングリコシド及びその製薬上受け入
れられる塩。
【請求項９】（ｉ）請求項１記載の式（Ｉ）の４−置
換アンスラサイクリノンを式（Ｘ）：［式中、 Halは、ハロゲン原子を表し、３″−アミノ基は保護されているかまたは未保護であ
り、４″−ヒドロキシ基は保護されているかまたは未保護で
ある］のハロ糖と反応させ、こうして得られた生成物に保護基
が存在するならばその保護基を除去して式（IX）［式
中、Ｒ₁は水素原子である］のアンスラサイクリングリ
コシドを得、（ii）所望により、こうして得られた式（IX）の該グ
リコシドを製薬上受け入れられるその塩に転換させることから成る、請求項８記載の式（IX）のアンスラサイ
クリングリコシドまたは製薬上受け入れられるその塩の
製造方法。