JP2745163B2 - 芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法 - Google Patents
芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法Info
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- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ベンゼン環系へのホルミル基の直接導入に
よって、芳香族アルデヒドを製造する新規且つ有用な方
法に関する。本発明は、特には、５−置換−２−メトキ
シベンズアルデヒド化合物（ここで置換基はイソプロピ
ル基又はトリフルオロメトキシ基のいずれかである）の
新規な二工程合成方法に関する。これらの２種のアルデ
ヒド化合物は、或るサブスタンスＰ受容体アンタゴニス
トを導く中間体として価値があることが知られている。
よって、芳香族アルデヒドを製造する新規且つ有用な方
法に関する。本発明は、特には、５−置換−２−メトキ
シベンズアルデヒド化合物（ここで置換基はイソプロピ
ル基又はトリフルオロメトキシ基のいずれかである）の
新規な二工程合成方法に関する。これらの２種のアルデ
ヒド化合物は、或るサブスタンスＰ受容体アンタゴニス
トを導く中間体として価値があることが知られている。
背景技術 従来技術によれば、サブスタンスＰ受容体アンタゴニ
ストとして価値があることが公知である、或る化合物が
すでに開示されている。これらの中には、窒素含有複素
環式化合物、例えば、（２Ｓ,3Ｓ）−cis−３−（２−
メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン［発行されたP.C.T.国際特許
出願WO第93/00331号公報（1993年１月７日発行）にJ.A.
Lowe,IIIらにより開示され、そしてクレームされてい
る］、並びに（２Ｓ,3Ｓ）−cis−２−（ジフェニルメ
チル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェ
ニル）メチル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−アミン［発行されたP.C.T.国際特許出願WO第92/2
1677号公報1992年12月10日発行）にF.Itoらにより開示
され、そしてクレームされている］が含まれる。両方の
化合物は、関節炎、喘息、及び炎症性腸疾患の治療にお
いて特に価値のある非ステロイド抗炎症性（N.S.A.I.）
薬剤として有用である。
ストとして価値があることが公知である、或る化合物が
すでに開示されている。これらの中には、窒素含有複素
環式化合物、例えば、（２Ｓ,3Ｓ）−cis−３−（２−
メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン［発行されたP.C.T.国際特許
出願WO第93/00331号公報（1993年１月７日発行）にJ.A.
Lowe,IIIらにより開示され、そしてクレームされてい
る］、並びに（２Ｓ,3Ｓ）−cis−２−（ジフェニルメ
チル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェ
ニル）メチル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−アミン［発行されたP.C.T.国際特許出願WO第92/2
1677号公報1992年12月10日発行）にF.Itoらにより開示
され、そしてクレームされている］が含まれる。両方の
化合物は、関節炎、喘息、及び炎症性腸疾患の治療にお
いて特に価値のある非ステロイド抗炎症性（N.S.A.I.）
薬剤として有用である。
従来、これらの特定化合物は、種々の合成手段、但
し、本質的には適当なアルデヒド化合物の還元的アミノ
化を含む方法、すなわち、場合によって、２−メトキシ
−５−イソプロピルベンズアルデヒド又は２−メトキシ
−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドのいずれ
かと、相当する３−アミノ複素環式化合物とを、水素供
給源の存在下で反応させることにより、あるいは、前記
の３−アミノ化合物と前記のアルデヒドとを最初に縮合
し、そして、得られたイミン中間体を還元することによ
り、重要なベンジルアミン側鎖を最後に与える方法によ
って製造されていた。この特定反応工程中の芳香族アル
デヒド出発成分は、公知で、しかも容易に入手可能な、
相当する４−置換フェノール化合物から出発する二工程
で常に製造されていた。そして、この方法は、続いて、
（１）固体の炭酸カリウムの存在下、アセトン溶媒媒体
中で前記フェノール化合物をヨウ化メチルで最初にメチ
ル化し、続けて、（２）得られた４−置換メチル化フェ
ノール（すなわち、４−置換アニソール化合物）を、触
媒としての四塩化チタンの存在下、塩化メチレン溶媒系
中でα，α−ジクロロメチルメチルエーテルで直接ホル
ミル化することを初期には含んでいた。しかしながら、
この特定の二工程アルデヒド生成方法は、第一工程を非
均質反応系中で実施することの欠点、及びそれに付随す
るすべての欠点、並びに第二工程において触媒として多
少危険な四塩化チタン試薬を用いることにおける欠点を
被る。後者に関して、後者の試薬を取り扱う場合、特
に、大規模で単位操作を実施する場合には、或る厳格な
安全要件が通常要求されることに気をつける必要があ
る。加えて、前記の芳香族ホルミル化反応において通常
形成される四塩化チタン副生成物の除去のために、種々
の危険廃棄物処分技術の使用も要求される。
し、本質的には適当なアルデヒド化合物の還元的アミノ
化を含む方法、すなわち、場合によって、２−メトキシ
−５−イソプロピルベンズアルデヒド又は２−メトキシ
−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドのいずれ
かと、相当する３−アミノ複素環式化合物とを、水素供
給源の存在下で反応させることにより、あるいは、前記
の３−アミノ化合物と前記のアルデヒドとを最初に縮合
し、そして、得られたイミン中間体を還元することによ
り、重要なベンジルアミン側鎖を最後に与える方法によ
って製造されていた。この特定反応工程中の芳香族アル
デヒド出発成分は、公知で、しかも容易に入手可能な、
相当する４−置換フェノール化合物から出発する二工程
で常に製造されていた。そして、この方法は、続いて、
（１）固体の炭酸カリウムの存在下、アセトン溶媒媒体
中で前記フェノール化合物をヨウ化メチルで最初にメチ
ル化し、続けて、（２）得られた４−置換メチル化フェ
ノール（すなわち、４−置換アニソール化合物）を、触
媒としての四塩化チタンの存在下、塩化メチレン溶媒系
中でα，α−ジクロロメチルメチルエーテルで直接ホル
ミル化することを初期には含んでいた。しかしながら、
この特定の二工程アルデヒド生成方法は、第一工程を非
均質反応系中で実施することの欠点、及びそれに付随す
るすべての欠点、並びに第二工程において触媒として多
少危険な四塩化チタン試薬を用いることにおける欠点を
被る。後者に関して、後者の試薬を取り扱う場合、特
に、大規模で単位操作を実施する場合には、或る厳格な
安全要件が通常要求されることに気をつける必要があ
る。加えて、前記の芳香族ホルミル化反応において通常
形成される四塩化チタン副生成物の除去のために、種々
の危険廃棄物処分技術の使用も要求される。
従来、F.Mergerらは、米国特許第4,192,949号明細書
に、溶媒の不存在下で、触媒としての三級アミン塩基の
存在下で炭酸ジメチルを用いて、相当するフェノール化
合物から、４−メチルアニソール及び４−メトキシアニ
ソールの両方を含む、種々のメチルフェニルエーテルを
調製したことを開示している。F.Mergerらの特許には、
前記の反応における多数の他の可能なフェノール系出発
材料の長いリスト中にｐ−イソプロピルフェノールが含
まれているが、４−イソプロピルアニソールがこの特定
方法でこれまでに実際に製造されたという開示はない。
一方、W.E.Smithは、Journal of Organic Chemistr
y，第37巻，第24巻，第3972頁（1972）において、改良
ダフ（Duff）反応におけるトリフルオロ酢酸中のヘキサ
メチレンテトラミンの使用を含む方法により、2,6−ジ
メチルアニソールを含むいくつかの芳香族化合物の直接
Ｃ−ホルミル化について報告しているが、Smithによる
前記論文には、基質として他の非酸性アニソール誘導体
を用いて、前記の反応をこれまで成功裏に実施すること
ができたという開示はない。特に、Smithの反応をアニ
ソールのパラ置換誘導体に適用することができたという
開示はない。
に、溶媒の不存在下で、触媒としての三級アミン塩基の
存在下で炭酸ジメチルを用いて、相当するフェノール化
合物から、４−メチルアニソール及び４−メトキシアニ
ソールの両方を含む、種々のメチルフェニルエーテルを
調製したことを開示している。F.Mergerらの特許には、
前記の反応における多数の他の可能なフェノール系出発
材料の長いリスト中にｐ−イソプロピルフェノールが含
まれているが、４−イソプロピルアニソールがこの特定
方法でこれまでに実際に製造されたという開示はない。
一方、W.E.Smithは、Journal of Organic Chemistr
y，第37巻，第24巻，第3972頁（1972）において、改良
ダフ（Duff）反応におけるトリフルオロ酢酸中のヘキサ
メチレンテトラミンの使用を含む方法により、2,6−ジ
メチルアニソールを含むいくつかの芳香族化合物の直接
Ｃ−ホルミル化について報告しているが、Smithによる
前記論文には、基質として他の非酸性アニソール誘導体
を用いて、前記の反応をこれまで成功裏に実施すること
ができたという開示はない。特に、Smithの反応をアニ
ソールのパラ置換誘導体に適用することができたという
開示はない。
発明の開示 本発明によれば、相当する公知の４−置換フェノール
（ここで、置換基はイソプロピル基又はトリフルオロメ
トキシ基のいずれかである）から出発する新規の二工程
反応系列を用いることによって、純粋な形でしかも高収
率に、前記のタイプの５−置換−２−メトキシベンズア
ルデヒド化合物を製造する、新規で且つ改良された方法
を提供する。特には、本発明の新規の二工程方法は、式 （式中、Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキシ
基である）で表わされる５−置換−２−メトキシベンズ
アルデヒド化合物の製造方法であって、 （ａ）三級アミン塩基の存在下で、しかも反応に不活性
な極性有機溶媒の存在又は不存在下で（但し、Ｒがイソ
プロピル基の場合には、前記溶媒は常に存在するものと
する）、式 （式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表わされる相当
する４−置換フェノール化合物と炭酸ジメチルとを反応
させ、式 （式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表わされる相当
する４−置換アニソール化合物を形成するＯ−メチル化
反応が実質的に完了するまで、約120℃〜約170℃の範囲
内にある温度で前記反応を実施する工程；そして （ｂ）その後、アミノアルキル化反応が実質的に完了す
るまで、約65℃と反応混合物の還流温度との間の範囲に
ある温度で、トリフルオロ酢酸の存在下で、ヘキサメチ
レンテトラミンにより、前記工程（ａ）で得られた式
（III）で表わされる４−置換アニソール化合物中間体
とを、その環上において芳香族性Ｃ−ホルミル化し、続
けて、得られた混合物を周囲温度で加水分解し、構造式
（Ｉ）で表わされる所望のアルデヒド化合物を最終的に
生じる工程を含む前記方法に関する。
（ここで、置換基はイソプロピル基又はトリフルオロメ
トキシ基のいずれかである）から出発する新規の二工程
反応系列を用いることによって、純粋な形でしかも高収
率に、前記のタイプの５−置換−２−メトキシベンズア
ルデヒド化合物を製造する、新規で且つ改良された方法
を提供する。特には、本発明の新規の二工程方法は、式 （式中、Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキシ
基である）で表わされる５−置換−２−メトキシベンズ
アルデヒド化合物の製造方法であって、 （ａ）三級アミン塩基の存在下で、しかも反応に不活性
な極性有機溶媒の存在又は不存在下で（但し、Ｒがイソ
プロピル基の場合には、前記溶媒は常に存在するものと
する）、式 （式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表わされる相当
する４−置換フェノール化合物と炭酸ジメチルとを反応
させ、式 （式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表わされる相当
する４−置換アニソール化合物を形成するＯ−メチル化
反応が実質的に完了するまで、約120℃〜約170℃の範囲
内にある温度で前記反応を実施する工程；そして （ｂ）その後、アミノアルキル化反応が実質的に完了す
るまで、約65℃と反応混合物の還流温度との間の範囲に
ある温度で、トリフルオロ酢酸の存在下で、ヘキサメチ
レンテトラミンにより、前記工程（ａ）で得られた式
（III）で表わされる４−置換アニソール化合物中間体
とを、その環上において芳香族性Ｃ−ホルミル化し、続
けて、得られた混合物を周囲温度で加水分解し、構造式
（Ｉ）で表わされる所望のアルデヒド化合物を最終的に
生じる工程を含む前記方法に関する。
このように、従来技術に通常関連する前記のいかなる
欠点も招くことなく、最も簡単な方法で、４−トリフル
オロメトキシフェノールのような化合物は、公知の４−
トリフルオロメトキシアニソール中間体を経由して、２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒ
ドに容易に変換される。同様に、等しく容易な方法で、
４−イソプロピルフェノールを、公知の４−イソプロピ
ルアニソール中間体を経由して、２−メトキシ−５−イ
ソプロピルベンズアルデヒドに変換する。先に示したよ
うに、本発明の新規の二工程反応方法により生成される
最終生成物２種、すなわち、２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド及び２−メトキシ−５
−イソプロピルベンズアルデヒドは、サブスタンスＰ受
容体アンタゴニストとして公知である重要な医薬的最終
生成物を最終的にもたらす価値のある中間体として、共
に有用な化合物である。
欠点も招くことなく、最も簡単な方法で、４−トリフル
オロメトキシフェノールのような化合物は、公知の４−
トリフルオロメトキシアニソール中間体を経由して、２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒ
ドに容易に変換される。同様に、等しく容易な方法で、
４−イソプロピルフェノールを、公知の４−イソプロピ
ルアニソール中間体を経由して、２−メトキシ−５−イ
ソプロピルベンズアルデヒドに変換する。先に示したよ
うに、本発明の新規の二工程反応方法により生成される
最終生成物２種、すなわち、２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド及び２−メトキシ−５
−イソプロピルベンズアルデヒドは、サブスタンスＰ受
容体アンタゴニストとして公知である重要な医薬的最終
生成物を最終的にもたらす価値のある中間体として、共
に有用な化合物である。
詳細な説明 本発明方法によれば、式（Ｉ）で表わされる所望の５
−置換−２−メトキシベンズアルデヒド化合物（式中、
Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキシ基のいず
れかである）の調製用の新規の二工程反応系列の最初の
工程（ａ）には、式（III）で表わされる相当する４−
置換アニソール化合物（式中、Ｒは前記と同じ意味であ
る）を形成する所望のＯ−メチル化反応が実質的に完了
するまで、三級アミン塩基の存在下で、しかも反応に不
活性な極性有機溶媒の存在又は不存在下（但し、Ｒがイ
ソプロピル基の場合には前記溶媒は常に存在する必要が
あるものとする）で、約120℃〜約170℃の範囲内にある
温度、好ましくは約130〜155℃の範囲内にある温度で、
式（II）で表わされる相当するフェノール化合物を炭酸
ジメチルで最初にメチル化することが含まれる。この最
初の反応工程は、少なくとも約二時間が一般的に必要で
あろう。前記のように、Ｒがトリフルオロメトキシ基で
ある場合には、溶媒を用いて又は溶媒を用いないで前記
のメチル化工程は容易に達成されるが、Ｒがトリフルオ
ロメトキシ基である場合には、溶媒の不存在下で実施す
ることが最も好ましく、Ｒがイソプロピル基である場合
には、反応に不活性な極性有機溶媒の存在下で実施する
ことが最も確実である。これに関連して使用される好ま
しい反応に不活性な極性有機溶媒には、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどの溶媒が含まれる。メチル化工程では、反
応を助ける触媒として三級アミン有機塩基の使用も要求
される。この特定試薬は、反応平衡を完了方向へシフト
させる傾向があるからである。これに関連して使用され
る好ましい三級アミン有機塩基には、トリメチルアミ
ン、ｐ−ジメチルアミノアニリン、及び特には４−ジメ
チルアミノピリジンが含まれる。一般には、反応に用い
られる構造式（II）で表されるフェノール系出発材料
の、工程（ａ）の炭酸ジメチル試薬に対するモル比は、
ここで問題にしている目的に関しては、それぞれ、約1.
0:1.0〜約1.0:5.0の範囲内、好ましくは約1.0:1.5〜約
1.0:2.0の近傍にある範囲内にあるモル比である。一
方、前記の工程で用いられる三級アミン塩基の量は、式
（II）で表わされるフェノール系出発材料の全モル量に
対して、約20モル％〜約80モル％の範囲であり、好まし
い量は約25〜60モル％の範囲内にある。メチル化反応工
程の完了した際に、当業者に周知の多くの常法により、
反応済み混合物（spent reaction mixture）から、式
（III）で表わされる所望の４−置換アニソール化合物
を、続いて、容易に回収する（詳細は実施例１〜２を参
照）。
−置換−２−メトキシベンズアルデヒド化合物（式中、
Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキシ基のいず
れかである）の調製用の新規の二工程反応系列の最初の
工程（ａ）には、式（III）で表わされる相当する４−
置換アニソール化合物（式中、Ｒは前記と同じ意味であ
る）を形成する所望のＯ−メチル化反応が実質的に完了
するまで、三級アミン塩基の存在下で、しかも反応に不
活性な極性有機溶媒の存在又は不存在下（但し、Ｒがイ
ソプロピル基の場合には前記溶媒は常に存在する必要が
あるものとする）で、約120℃〜約170℃の範囲内にある
温度、好ましくは約130〜155℃の範囲内にある温度で、
式（II）で表わされる相当するフェノール化合物を炭酸
ジメチルで最初にメチル化することが含まれる。この最
初の反応工程は、少なくとも約二時間が一般的に必要で
あろう。前記のように、Ｒがトリフルオロメトキシ基で
ある場合には、溶媒を用いて又は溶媒を用いないで前記
のメチル化工程は容易に達成されるが、Ｒがトリフルオ
ロメトキシ基である場合には、溶媒の不存在下で実施す
ることが最も好ましく、Ｒがイソプロピル基である場合
には、反応に不活性な極性有機溶媒の存在下で実施する
ことが最も確実である。これに関連して使用される好ま
しい反応に不活性な極性有機溶媒には、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどの溶媒が含まれる。メチル化工程では、反
応を助ける触媒として三級アミン有機塩基の使用も要求
される。この特定試薬は、反応平衡を完了方向へシフト
させる傾向があるからである。これに関連して使用され
る好ましい三級アミン有機塩基には、トリメチルアミ
ン、ｐ−ジメチルアミノアニリン、及び特には４−ジメ
チルアミノピリジンが含まれる。一般には、反応に用い
られる構造式（II）で表されるフェノール系出発材料
の、工程（ａ）の炭酸ジメチル試薬に対するモル比は、
ここで問題にしている目的に関しては、それぞれ、約1.
0:1.0〜約1.0:5.0の範囲内、好ましくは約1.0:1.5〜約
1.0:2.0の近傍にある範囲内にあるモル比である。一
方、前記の工程で用いられる三級アミン塩基の量は、式
（II）で表わされるフェノール系出発材料の全モル量に
対して、約20モル％〜約80モル％の範囲であり、好まし
い量は約25〜60モル％の範囲内にある。メチル化反応工
程の完了した際に、当業者に周知の多くの常法により、
反応済み混合物（spent reaction mixture）から、式
（III）で表わされる所望の４−置換アニソール化合物
を、続いて、容易に回収する（詳細は実施例１〜２を参
照）。
本発明の新規の二工程反応方法の第二及び最終工程
は、トリフルオロ酢酸と共にヘキサメチレンテトラミン
を使用することを含む簡単で且つ直接的なホルミル化方
法による、工程（ａ）で得られる式（III）で表される
４−置換アニソール化合物中間体から、式（Ｉ）で表わ
される相当する５−置換２−メトキシベンズアルデヒド
化合物への変換に関する。特には、請求の範囲に記載し
た反応方法の第二工程（ｂ）には、前記工程（ａ）で得
られ、式（III）で表わされる４−置換アニソール化合
物中間体（Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキ
シ基である）について、その環上で芳香族性Ｃ−ホルミ
ル化することが含まれる。すなわち、そのＣ−ホルミル
化は、オルト置換反応が実質的に完了するまで、約65℃
と反応混合物の還流温度との間の範囲にある温度で、ト
リフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと
前記アニソール化合物とを、その所望のオルト位で最初
に反応させ、続いて、得られた混合物を周囲温度で加水
分解して、構造式（Ｉ）で表わされる所望のアルデヒド
化合物を最後に得ることが含まれる。一般に、この特定
反応工程において出発材料として作用する構造式（II
I）で表わされる４−置換アニソール化合物の、ヘキサ
メチレンテトラミン試薬に対するモル比は、それぞれ、
約4.0:1.0〜約1.0:2.0の範囲内にあるモル比であり、好
ましくは約1.0:1.0の近傍にあるモル比範囲である。こ
の特定反応工程の好適態様においては、酸触媒及び溶媒
の両方としてのトリフルオロ酢酸の存在下、４−置換ア
ニソール化合物とヘキサメチレンテトラミン試薬とを、
本質的に等モルを基準として最初に反応させる。この特
定反応は、約65℃〜約100℃のより好ましい温度範囲内
にある温度で、少なくとも約４時間、通常実施する。好
ましい反応条件としては、約70〜約90℃の温度範囲内に
ある好適温度である温度と、少なくとも約６時間である
時間（そして最も好ましくは、約６〜約14時間）とが通
常要求される。最初のオルト置換反応が完了した際に、
続いて、得られた反応混合物に、周囲温度で水を添加し
て加水分解し、その次に、最も通常の方法により所望の
１−アルデヒド化合物を最終混合物から単離する。例え
ば、減圧下の蒸発によって、反応済み混合物からトリフ
ルオロ酢酸溶媒を最初に除去し、その後、得られた残留
油を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にすることによ
り、pH9.0近傍の値にpHを調整し、そして、続いて、水
不混和性有機溶媒（例えば、ヘキサン又は塩化メチレン
など）で水系抽出を行ない、前記の水系から純粋な有機
生成物を効果的に単離する。
は、トリフルオロ酢酸と共にヘキサメチレンテトラミン
を使用することを含む簡単で且つ直接的なホルミル化方
法による、工程（ａ）で得られる式（III）で表される
４−置換アニソール化合物中間体から、式（Ｉ）で表わ
される相当する５−置換２−メトキシベンズアルデヒド
化合物への変換に関する。特には、請求の範囲に記載し
た反応方法の第二工程（ｂ）には、前記工程（ａ）で得
られ、式（III）で表わされる４−置換アニソール化合
物中間体（Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキ
シ基である）について、その環上で芳香族性Ｃ−ホルミ
ル化することが含まれる。すなわち、そのＣ−ホルミル
化は、オルト置換反応が実質的に完了するまで、約65℃
と反応混合物の還流温度との間の範囲にある温度で、ト
リフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテトラミンと
前記アニソール化合物とを、その所望のオルト位で最初
に反応させ、続いて、得られた混合物を周囲温度で加水
分解して、構造式（Ｉ）で表わされる所望のアルデヒド
化合物を最後に得ることが含まれる。一般に、この特定
反応工程において出発材料として作用する構造式（II
I）で表わされる４−置換アニソール化合物の、ヘキサ
メチレンテトラミン試薬に対するモル比は、それぞれ、
約4.0:1.0〜約1.0:2.0の範囲内にあるモル比であり、好
ましくは約1.0:1.0の近傍にあるモル比範囲である。こ
の特定反応工程の好適態様においては、酸触媒及び溶媒
の両方としてのトリフルオロ酢酸の存在下、４−置換ア
ニソール化合物とヘキサメチレンテトラミン試薬とを、
本質的に等モルを基準として最初に反応させる。この特
定反応は、約65℃〜約100℃のより好ましい温度範囲内
にある温度で、少なくとも約４時間、通常実施する。好
ましい反応条件としては、約70〜約90℃の温度範囲内に
ある好適温度である温度と、少なくとも約６時間である
時間（そして最も好ましくは、約６〜約14時間）とが通
常要求される。最初のオルト置換反応が完了した際に、
続いて、得られた反応混合物に、周囲温度で水を添加し
て加水分解し、その次に、最も通常の方法により所望の
１−アルデヒド化合物を最終混合物から単離する。例え
ば、減圧下の蒸発によって、反応済み混合物からトリフ
ルオロ酢酸溶媒を最初に除去し、その後、得られた残留
油を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にすることによ
り、pH9.0近傍の値にpHを調整し、そして、続いて、水
不混和性有機溶媒（例えば、ヘキサン又は塩化メチレン
など）で水系抽出を行ない、前記の水系から純粋な有機
生成物を効果的に単離する。
本発明の新規の全二工程反応方法に実施するための究
極の出発材料として必要とされる式（II）で表わされる
４−置換フェノール化合物は、容易に市販品として入手
可能であるか、あるいは有機合成の常法を用いることに
より通常の有機化学試薬から出発して当業者により容易
に合成することができるかのいずれかである、共に公知
の化合物である。これと同じ事情が、新規の二工程方法
において用いられるすべての他の反応体及び試薬、例え
ば、第一工程（ａ）で用いられる炭酸ジメチル及び４−
ジメチルアミノピリジン、並びに第二工程（ｂ）で用い
られるヘキサメチレンテトラミン及びトリフルオロ酢酸
にもあてはまる。
極の出発材料として必要とされる式（II）で表わされる
４−置換フェノール化合物は、容易に市販品として入手
可能であるか、あるいは有機合成の常法を用いることに
より通常の有機化学試薬から出発して当業者により容易
に合成することができるかのいずれかである、共に公知
の化合物である。これと同じ事情が、新規の二工程方法
において用いられるすべての他の反応体及び試薬、例え
ば、第一工程（ａ）で用いられる炭酸ジメチル及び４−
ジメチルアミノピリジン、並びに第二工程（ｂ）で用い
られるヘキサメチレンテトラミン及びトリフルオロ酢酸
にもあてはまる。
前記のように、本発明の新規の二工程反応方法により
与えられる５−置換２−メトキシベンズアルデヒド最終
生成物、すなわち、２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンズアルデヒド及び２−メトキシ−５−イソプ
ロピルベンズアルデヒドが、前記の従来技術で先に開示
した標準方法を用いることにより、それぞれ、（2S，3
S）−cis−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン及び
（2S，3S）−cis−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ンとして公知のサブスタンスＰ受容体アンタゴニスト２
種を最終的にもたらす、価値のある中間体として有用で
あることは、共に公知である。特に、ナトリウムトリア
セトキシボロハイドライドの存在下、氷酢酸中の２−メ
トキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドと
３−アミノ−２−フェニルピペリジンとの反応によっ
て、（2S，3S）−cis−３−（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジンが得られる（詳細は実施例５を参照）ことがJ.A.
Low IIIら［発行されたP.C.T.国際特許出願WO第93/003
31号公報（1993年１月７日発行）］により開示され、一
方、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在
下、塩化メチレン中の２−メトキシ−５−イソプロピル
ベンズアルデヒドと（2S，3S）−２−（ジフェニルメチ
ル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ンとの反応によって、（2S，3S）−cis−２−（ジフェ
ニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピ
ルフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−アミンが与えられる（詳細は実施例６を参
照）ことがF.Itoら［発行されたP.C.T.国際特許出願WO
第92/21677号公報（1992年12月10日発行）］により開示
されている。
与えられる５−置換２−メトキシベンズアルデヒド最終
生成物、すなわち、２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンズアルデヒド及び２−メトキシ−５−イソプ
ロピルベンズアルデヒドが、前記の従来技術で先に開示
した標準方法を用いることにより、それぞれ、（2S，3
S）−cis−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン及び
（2S，3S）−cis−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ンとして公知のサブスタンスＰ受容体アンタゴニスト２
種を最終的にもたらす、価値のある中間体として有用で
あることは、共に公知である。特に、ナトリウムトリア
セトキシボロハイドライドの存在下、氷酢酸中の２−メ
トキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドと
３−アミノ−２−フェニルピペリジンとの反応によっ
て、（2S，3S）−cis−３−（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジンが得られる（詳細は実施例５を参照）ことがJ.A.
Low IIIら［発行されたP.C.T.国際特許出願WO第93/003
31号公報（1993年１月７日発行）］により開示され、一
方、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在
下、塩化メチレン中の２−メトキシ−５−イソプロピル
ベンズアルデヒドと（2S，3S）−２−（ジフェニルメチ
ル）−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ンとの反応によって、（2S，3S）−cis−２−（ジフェ
ニルメチル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピ
ルフェニル）メチル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−アミンが与えられる（詳細は実施例６を参
照）ことがF.Itoら［発行されたP.C.T.国際特許出願WO
第92/21677号公報（1992年12月10日発行）］により開示
されている。
従って、本発明による新規の方法は、前記のように、
独特の二工程合成法により、純粋な形でしかも高収率で
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒド及び−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒ
ドを提供する。このことは、合成が容易であること、及
び方法全体の生産に含まれるコストが減少することを考
慮すると、先に論じた従来技術方法に比べて大きな改良
を表わしている。特に、本発明方法は、すべての潜在的
危険性を有する、ホルミル化工程における触媒としての
四塩化チタンの使用を回避し、加えて、最初のメチル化
工程を通常の均質な反応条件下で順調に進行させるの
で、必要な単位操作の過程において、しばしば嵩高くて
取り扱いにくい懸濁液を扱う必要を避けることができ
る。
独特の二工程合成法により、純粋な形でしかも高収率で
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデ
ヒド及び−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒ
ドを提供する。このことは、合成が容易であること、及
び方法全体の生産に含まれるコストが減少することを考
慮すると、先に論じた従来技術方法に比べて大きな改良
を表わしている。特に、本発明方法は、すべての潜在的
危険性を有する、ホルミル化工程における触媒としての
四塩化チタンの使用を回避し、加えて、最初のメチル化
工程を通常の均質な反応条件下で順調に進行させるの
で、必要な単位操作の過程において、しばしば嵩高くて
取り扱いにくい懸濁液を扱う必要を避けることができ
る。
実施例１ 温度計、還流冷却器、添加漏斗、及び機械的撹拌装置
を備えた12リットルの三つ口丸底反応フラスコに、全体
の混合工程の過程にわたって撹拌を維持しながら、周囲
温度（約20℃）で、４−トリフルオロメトキシフェノー
ル［セントラル硝子（東京，日本）から入手可能］2.5k
g（14モル）及び４−ジメチルアミノピリジン1.5kg（7.
8モル）を入れた。次に、得られた反応混合物を29℃ま
で発熱させ、その後、150℃まで外的に加熱した。ポッ
ト温度がついに152℃に到達したところで、次に、撹拌
している混合物中に、12時間かけて、炭酸ジメチル総量
1.9kg（21モル）をゆっくりと滴加した。すべての最初
の出発材料が、全体の反応混合物により完全に消費され
たことが観察されたところで、前記の添加工程が完了し
たと判断した。薄相クロマトグラフィー（TLC）により
前記のメチル化反応の過程全体を追跡し、130℃を越え
るポット温度を常に維持する方法により試薬添加の速度
を制御した。130℃より高いポット温度を維持するのを
助ける速度で、ヘッドスペースの蒸気も蒸留した。TLC
分析［溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝9:1（容積によ
る）;254mm］により証明される所望のＯ−メチル化反応
の完了した際に、反応済み混合物を周囲温度までゆっく
りと冷やした。この時点（加熱が最初に終了した点か
ら、約９時間が経過した）で、冷やした最終混合物にヘ
キサン2.5リットル及び水4.5リットルを加えた。希釈し
た混合物を、次に22リットルの三つ口丸底反応フラスコ
に移し、その次に、追加のヘキサン４リットル及び水４
リットルで、続いて、活性炭900gで撹拌しながら処理し
た。処理した混合物を1.5時間撹拌した後、次に、セラ
イドで濾過し、回収した炭の濾過ケーキをその後、新し
いヘキサンで洗浄した。次に、得られた二相の瀘液をそ
の構成部分に分離し、その次に、ヘキサンの分離層に水
1.5リットルを加え、続いて、３Ｎ塩酸の添加によりpH1
1.87からpH3.0にpHを調整した。
を備えた12リットルの三つ口丸底反応フラスコに、全体
の混合工程の過程にわたって撹拌を維持しながら、周囲
温度（約20℃）で、４−トリフルオロメトキシフェノー
ル［セントラル硝子（東京，日本）から入手可能］2.5k
g（14モル）及び４−ジメチルアミノピリジン1.5kg（7.
8モル）を入れた。次に、得られた反応混合物を29℃ま
で発熱させ、その後、150℃まで外的に加熱した。ポッ
ト温度がついに152℃に到達したところで、次に、撹拌
している混合物中に、12時間かけて、炭酸ジメチル総量
1.9kg（21モル）をゆっくりと滴加した。すべての最初
の出発材料が、全体の反応混合物により完全に消費され
たことが観察されたところで、前記の添加工程が完了し
たと判断した。薄相クロマトグラフィー（TLC）により
前記のメチル化反応の過程全体を追跡し、130℃を越え
るポット温度を常に維持する方法により試薬添加の速度
を制御した。130℃より高いポット温度を維持するのを
助ける速度で、ヘッドスペースの蒸気も蒸留した。TLC
分析［溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝9:1（容積によ
る）;254mm］により証明される所望のＯ−メチル化反応
の完了した際に、反応済み混合物を周囲温度までゆっく
りと冷やした。この時点（加熱が最初に終了した点か
ら、約９時間が経過した）で、冷やした最終混合物にヘ
キサン2.5リットル及び水4.5リットルを加えた。希釈し
た混合物を、次に22リットルの三つ口丸底反応フラスコ
に移し、その次に、追加のヘキサン４リットル及び水４
リットルで、続いて、活性炭900gで撹拌しながら処理し
た。処理した混合物を1.5時間撹拌した後、次に、セラ
イドで濾過し、回収した炭の濾過ケーキをその後、新し
いヘキサンで洗浄した。次に、得られた二相の瀘液をそ
の構成部分に分離し、その次に、ヘキサンの分離層に水
1.5リットルを加え、続いて、３Ｎ塩酸の添加によりpH1
1.87からpH3.0にpHを調整した。
次に、二層を再び分離し、続いて、新しく分離したヘ
キサン層に新しい活性炭500gを導入した。次に、処理し
た混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、そしてそ
の次に、回収した濾過ケーキを追加の新しいヘキサンで
洗浄すると、瀘液として透明な有機溶液が最後に得られ
る。無水硫酸ナトリウム400gで後者の瀘液を16時間乾燥
させた後、乾燥させた瀘液を次にセライトに通して乾燥
剤を除去し、次に、減圧下の蒸発により溶媒を除去する
と、残留油の形状の純粋な４−トリフルオロメトキシア
ニソール1.6kg（59％）が最後に得られた。次に、核磁
気共鳴（NMR）データにより、純粋な生成物を特徴づけ
た。
キサン層に新しい活性炭500gを導入した。次に、処理し
た混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、そしてそ
の次に、回収した濾過ケーキを追加の新しいヘキサンで
洗浄すると、瀘液として透明な有機溶液が最後に得られ
る。無水硫酸ナトリウム400gで後者の瀘液を16時間乾燥
させた後、乾燥させた瀘液を次にセライトに通して乾燥
剤を除去し、次に、減圧下の蒸発により溶媒を除去する
と、残留油の形状の純粋な４−トリフルオロメトキシア
ニソール1.6kg（59％）が最後に得られた。次に、核磁
気共鳴（NMR）データにより、純粋な生成物を特徴づけ
た。
NMRデータ； 1H NMR（CDCl3）δ3.8（s,3H）,6.88
（d,2H）,7.17（d,2H）。
（d,2H）,7.17（d,2H）。
実施例２ 20〜25℃でジメチルスルホキシド2.5リットル中に溶
解した４−イソプロピルフェノール［アルドリッチ・ケ
ミカル（ミルウォーキー，ウイスコンシン）から入手可
能］2.5kg（18.4モル）からなり、よく撹拌した溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン560g（4.6モル）を加
えた。次に、得られた溶液を135℃に加熱し、次に、そ
の時点で、炭酸ジメチル総量3.3kg（36.6モル;3.1リッ
トル）を、撹拌する混合物に4.5時間かけてゆっくりと
加えた。この添加時間の全体をとおして、反応温度を13
5〜153℃に維持しながら行なった。この工程の完了した
際に、反応混合物の薄層クロマトグラフィー（TLC）評
価（溶離剤として、実施例１で先に使用した同じ溶媒系
を使用）により、ここでの目的に用いる出発材料が残っ
ている証拠がないこと、そして極く少量の極性成分の存
在が明らかになった。次に、反応済み混合物を100℃以
下の温度にまで冷やし、その次に水10リットルで希釈
し、続いて、30℃まで更に冷却し、その後すぐにヘキサ
ン８リットルを加えた。次に、３Ｎ塩酸12リットルを加
えてpH10.3の値からpH3.0にpHを再調整し、その後、得
られた水性／有機混合物をセライトで濾過し、次に、二
層を沈降させ、分離させた。
解した４−イソプロピルフェノール［アルドリッチ・ケ
ミカル（ミルウォーキー，ウイスコンシン）から入手可
能］2.5kg（18.4モル）からなり、よく撹拌した溶液
に、４−ジメチルアミノピリジン560g（4.6モル）を加
えた。次に、得られた溶液を135℃に加熱し、次に、そ
の時点で、炭酸ジメチル総量3.3kg（36.6モル;3.1リッ
トル）を、撹拌する混合物に4.5時間かけてゆっくりと
加えた。この添加時間の全体をとおして、反応温度を13
5〜153℃に維持しながら行なった。この工程の完了した
際に、反応混合物の薄層クロマトグラフィー（TLC）評
価（溶離剤として、実施例１で先に使用した同じ溶媒系
を使用）により、ここでの目的に用いる出発材料が残っ
ている証拠がないこと、そして極く少量の極性成分の存
在が明らかになった。次に、反応済み混合物を100℃以
下の温度にまで冷やし、その次に水10リットルで希釈
し、続いて、30℃まで更に冷却し、その後すぐにヘキサ
ン８リットルを加えた。次に、３Ｎ塩酸12リットルを加
えてpH10.3の値からpH3.0にpHを再調整し、その後、得
られた水性／有機混合物をセライトで濾過し、次に、二
層を沈降させ、分離させた。
次に、分離した水性層を、ヘキサン1.0リットルで４
回洗浄し、その後、得られた有機層を一緒にし、活性炭
125g及び無水硫酸マグネシウム400gで処理した。次に、
処理した有機混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過
し、次に、回収した濾過ケーキを新しいヘキサンで洗浄
すると、瀘液として透明な無水溶液が得られた。続い
て、真空中で後者の溶液を濃縮すると、残留油として純
粋な４−イソプロピルアニソール2.4kg（83％）が得ら
れた。次に、核磁気共鳴（NMR）データにより、純粋な
生成物を特徴づけた。
回洗浄し、その後、得られた有機層を一緒にし、活性炭
125g及び無水硫酸マグネシウム400gで処理した。次に、
処理した有機混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過
し、次に、回収した濾過ケーキを新しいヘキサンで洗浄
すると、瀘液として透明な無水溶液が得られた。続い
て、真空中で後者の溶液を濃縮すると、残留油として純
粋な４−イソプロピルアニソール2.4kg（83％）が得ら
れた。次に、核磁気共鳴（NMR）データにより、純粋な
生成物を特徴づけた。
NMRデータ： 1H NMR（CDCl3）δ1.25（d,6H）,2.9
（m,1H）,3.8（s,3H）,6.88（d,2H）,7,18（d,2H）。
（m,1H）,3.8（s,3H）,6.88（d,2H）,7,18（d,2H）。
実施例３ 温度計、還流冷却器、及び機械的撹拌器を等しく備
え、２つに分離している22リットルの三つ口丸底反応フ
ラスコのそれぞれに、全体の添加工程の過程にわたって
一定の撹拌を維持しながら、周囲温度（約20℃）で、４
−トリフルオロメトキシアニソール（実施例１の生成
物）800g（4.2モル）及びトリフルオロ酢酸10.5リット
ルを加えた。これに続いて、反応フラスコ２個のそれぞ
れに含まれ、よく撹拌された混合物に、ヘキサメチレン
テトラミン600g（4.3モル）を少量ずつゆっくりと添加
した。次に、それぞれの反応フラスコ中の得られた反応
混合物を、それぞれの場合について22℃から38℃に発熱
させ、その後、この目的用の約80℃のポット温度を用い
て、反応混合物の還流温度まで外的に加熱した。次に、
撹拌及び加熱した反応混合物を12.5時間還流した。この
間、通常の方法により、薄層クロマトグラフィー（TL
C）により芳香族性ホルミル化反応の過程を追跡した。1
1時間のマークの終わりに、TLC分析［溶離剤：ヘキサン
／酢酸エチル＝9:1（容積による）;254nm］により証明
されたことから、反応は本質的に完了しているようにみ
えた。次に、前記還流工程が最終的に完了した際に、そ
のようにして得られた、２つに分離している反応済み混
合物を混合し、続いて、85℃のポット温度を用いて、単
一の22リットルの三つ口丸底反応フラスコ中で約８リッ
トルの容積まで大気圧で濃縮した。この時点で、部分的
に濃縮した最終反応混合物を、55℃のポット温度を用い
て、更に真空中で油状物にまで濃縮し、続いて、残留油
を等量に二等分し、次に、２つに分離している22リット
ルの三つ口丸底反応フラスコ中に各半量を挿入した（各
フラスコは油状物約４リットルを含む）。
え、２つに分離している22リットルの三つ口丸底反応フ
ラスコのそれぞれに、全体の添加工程の過程にわたって
一定の撹拌を維持しながら、周囲温度（約20℃）で、４
−トリフルオロメトキシアニソール（実施例１の生成
物）800g（4.2モル）及びトリフルオロ酢酸10.5リット
ルを加えた。これに続いて、反応フラスコ２個のそれぞ
れに含まれ、よく撹拌された混合物に、ヘキサメチレン
テトラミン600g（4.3モル）を少量ずつゆっくりと添加
した。次に、それぞれの反応フラスコ中の得られた反応
混合物を、それぞれの場合について22℃から38℃に発熱
させ、その後、この目的用の約80℃のポット温度を用い
て、反応混合物の還流温度まで外的に加熱した。次に、
撹拌及び加熱した反応混合物を12.5時間還流した。この
間、通常の方法により、薄層クロマトグラフィー（TL
C）により芳香族性ホルミル化反応の過程を追跡した。1
1時間のマークの終わりに、TLC分析［溶離剤：ヘキサン
／酢酸エチル＝9:1（容積による）;254nm］により証明
されたことから、反応は本質的に完了しているようにみ
えた。次に、前記還流工程が最終的に完了した際に、そ
のようにして得られた、２つに分離している反応済み混
合物を混合し、続いて、85℃のポット温度を用いて、単
一の22リットルの三つ口丸底反応フラスコ中で約８リッ
トルの容積まで大気圧で濃縮した。この時点で、部分的
に濃縮した最終反応混合物を、55℃のポット温度を用い
て、更に真空中で油状物にまで濃縮し、続いて、残留油
を等量に二等分し、次に、２つに分離している22リット
ルの三つ口丸底反応フラスコ中に各半量を挿入した（各
フラスコは油状物約４リットルを含む）。
次に、撹拌下の油状物を含む各フラスコに塩化メチレ
ン４リットルを加え、続いて、得られた水性有機系に、
認識することのできる発熱なしで、水４リットルを20分
間かけて加えた。次に、20％水酸化ナトリウム水溶液3.
6リットルを加えてpH0.1からpH9.0の新値に後者のpHを
再調整した。次に、２つに分離している塩基性にした二
相系を、それぞれの反応フラスコから、それぞれに相当
する２つの異なる分離用漏斗に移した。次に、水性層か
ら塩化メチレン層を分離し除去する前に、２つのそれぞ
れの分離層を沈降させた。続いて、２つの蓄えておいた
水性層を塩化メチレン４リットルでそれぞれ抽出し、次
に、一緒にした塩化メチレン層を水８リットルで洗浄
し、その後、無水硫酸マグネシウム1.0kgで1.5時間乾燥
した。吸引濾過により乾燥剤を除去し、得られた濾過ケ
ーキを新しい塩化メチレン２リットルで注意深く洗浄し
た後、次に、得られた有機瀘液を真空中で濃縮すると、
黄色の残留油の形状で純粋な２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド1.7kg（91％）が得ら
れた。核磁気共鳴（NMR）データにより、純粋な生成物
を特徴づけた。
ン４リットルを加え、続いて、得られた水性有機系に、
認識することのできる発熱なしで、水４リットルを20分
間かけて加えた。次に、20％水酸化ナトリウム水溶液3.
6リットルを加えてpH0.1からpH9.0の新値に後者のpHを
再調整した。次に、２つに分離している塩基性にした二
相系を、それぞれの反応フラスコから、それぞれに相当
する２つの異なる分離用漏斗に移した。次に、水性層か
ら塩化メチレン層を分離し除去する前に、２つのそれぞ
れの分離層を沈降させた。続いて、２つの蓄えておいた
水性層を塩化メチレン４リットルでそれぞれ抽出し、次
に、一緒にした塩化メチレン層を水８リットルで洗浄
し、その後、無水硫酸マグネシウム1.0kgで1.5時間乾燥
した。吸引濾過により乾燥剤を除去し、得られた濾過ケ
ーキを新しい塩化メチレン２リットルで注意深く洗浄し
た後、次に、得られた有機瀘液を真空中で濃縮すると、
黄色の残留油の形状で純粋な２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンズアルデヒド1.7kg（91％）が得ら
れた。核磁気共鳴（NMR）データにより、純粋な生成物
を特徴づけた。
NMRデータ： 1H NMR（CDCl3）δ3.95（s,3H）,7.0
（d,1H）,7,43（dd,1H）,10.4（s,1H）。
（d,1H）,7,43（dd,1H）,10.4（s,1H）。
実施例４ 温度計、還流冷却器、及び機械的撹拌器を等しく備
え、２つに分離している22リットルの三つ口丸底反応フ
ラスコのそれぞれに、全体の添加工程の過程にわたって
一定の撹拌を維持しながら、周囲温度（約20℃）で、４
−イソプロピルアニソール（実施例２の生成物）1.3kg
（7.4モル）及びトリフルオロ酢酸12.0リットルを装填
した。続いて、２つに分離している反応フラスコのそれ
ぞれに含まれ、よく撹拌された２つの反応混合物に、ヘ
キサメチレンテトラミン1.0kg（7.4モル）を50分間かけ
て少量ずつゆっくりと添加した。続いて、それぞれの反
応フラスコ中の得られた反応混合物を、それぞれの場合
について24℃から38℃に発熱させ、その後、81℃にて反
応混合物の還流温度まで外的に加熱した。次に、撹拌及
び加熱した反応混合物をこの温度で14時間還流した。こ
の工程が完了した際に、減圧下の濃縮により、２つの反
応済み混合物のそれぞれからトリフルオロ酢酸溶媒を除
去し、その後、得られた各残留油を、水４リットルとヘ
キサン４リットルとの間で分配した。次に、６Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液3.8リットル及び4.2リットルのそれぞ
れを別々に加えて、各フラスコに含まれている二相系の
pHを、pH値0.5からpH9.0の値に再調整した。次に、塩基
性にした二相系を沈降させ、分離し、その後、２つに分
離した水性層を蓄え、続いて、新しいヘキサン２リット
ルで洗浄した。次に、有機層を一緒にし、その次に水３
リットルでバックウォッシュし、続いて、活性炭200g及
び乾燥剤としての無水硫酸マグネシウム400gで処理し
た。セライトを通す吸引濾過により後者の２つの物質を
除去した後、得られた透明の有機瀘液を、次に真空中で
濃縮すると、暗い残留油の形状の粗製のアルデヒド最終
生成物2.0kg（72％）が得られた。続いて、真空中での
蒸留により後者の物質（1.8kg）を精製すると、純粋な
２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド880g
（44％）が最終的に得られた。核磁気共鳴（NMR）デー
タにより、純粋な生成物を特徴づけた。
え、２つに分離している22リットルの三つ口丸底反応フ
ラスコのそれぞれに、全体の添加工程の過程にわたって
一定の撹拌を維持しながら、周囲温度（約20℃）で、４
−イソプロピルアニソール（実施例２の生成物）1.3kg
（7.4モル）及びトリフルオロ酢酸12.0リットルを装填
した。続いて、２つに分離している反応フラスコのそれ
ぞれに含まれ、よく撹拌された２つの反応混合物に、ヘ
キサメチレンテトラミン1.0kg（7.4モル）を50分間かけ
て少量ずつゆっくりと添加した。続いて、それぞれの反
応フラスコ中の得られた反応混合物を、それぞれの場合
について24℃から38℃に発熱させ、その後、81℃にて反
応混合物の還流温度まで外的に加熱した。次に、撹拌及
び加熱した反応混合物をこの温度で14時間還流した。こ
の工程が完了した際に、減圧下の濃縮により、２つの反
応済み混合物のそれぞれからトリフルオロ酢酸溶媒を除
去し、その後、得られた各残留油を、水４リットルとヘ
キサン４リットルとの間で分配した。次に、６Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液3.8リットル及び4.2リットルのそれぞ
れを別々に加えて、各フラスコに含まれている二相系の
pHを、pH値0.5からpH9.0の値に再調整した。次に、塩基
性にした二相系を沈降させ、分離し、その後、２つに分
離した水性層を蓄え、続いて、新しいヘキサン２リット
ルで洗浄した。次に、有機層を一緒にし、その次に水３
リットルでバックウォッシュし、続いて、活性炭200g及
び乾燥剤としての無水硫酸マグネシウム400gで処理し
た。セライトを通す吸引濾過により後者の２つの物質を
除去した後、得られた透明の有機瀘液を、次に真空中で
濃縮すると、暗い残留油の形状の粗製のアルデヒド最終
生成物2.0kg（72％）が得られた。続いて、真空中での
蒸留により後者の物質（1.8kg）を精製すると、純粋な
２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド880g
（44％）が最終的に得られた。核磁気共鳴（NMR）デー
タにより、純粋な生成物を特徴づけた。
NMRデータ； 1H NMR（CD3CD）δ1.05（d,6H）,2.74
（m,1H）,3.75（s,3H）,6.95（d,1H）,7.35（dd,1H）,
7.35（dd,1H）,7.5 1H,10.23（s,1H）。
（m,1H）,3.75（s,3H）,6.95（d,1H）,7.35（dd,1H）,
7.35（dd,1H）,7.5 1H,10.23（s,1H）。
実施例５ 還流冷却器、電磁撹拌器、及び窒素ガス送込管を備え
た丸底反応フラスコに、乾燥窒素ガス雰囲気下で、氷酢
酸5ml中の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベ
ンズアルデヒド（実施例３の生成物）525mg（0.0024モ
ル）及び（２Ｓ,3Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペ
リジン（前記の発行されたP.C.T.国際特許出願WO第93/0
0331号公報にJ.W.Lowe IIIらにより開示された方法に
従って調製）350mg（0.0020モル）を挿入した。次に、
撹拌を始め、室温（約20℃）で１時間後、よく撹拌され
た有機溶液を、少量ずつに分けて添加したナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド933mg（0.0044モル）で
処理した。次に、得られた反応混合物を室温で３日間撹
拌し、その後、回転式蒸発器によって濃縮した。次に、
そのようにして得られた残さを、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液とクロロホルムとの間で分配し、続けて、得られ
た二層を分離し、更に、分離した水性相を、新しいクロ
ロホルムで３回抽出した。次に、一緒にしたクロロホル
ム抽出液を１Ｎ塩酸水溶液で３回抽出した。続いて、一
緒にした水性酸性抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性にし、その後、新しいクロロホルムで４回別々
に抽出した。次に、最終のクロロホルム抽出液を一緒に
し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続けて、濾過
し、得られた瀘液を回転式蒸発器によって濃縮すると、
残留油の形状の遊離の塩基性有機生成物760mgが最終的
に得られた。次に、後者の材料を酢酸エチルに溶解し、
次に、乾燥塩化水素で飽和したジエチルエーテルを溶液
に添加した。続いて、塩酸付加塩として沈殿して得られ
た白色の固体生成物を、吸引濾過により集め、その後、
ジエチルエーテルで洗浄及び乾燥し、最終的に、純粋な
（２Ｓ,3Ｓ）−cis−３−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン塩酸塩（融点：＞250℃）600mg（６％）が得られ
た。元素分析に加えて、高分解能質量スペクトル（HRM
S）分析及び核磁気共鳴（NMR）データにより、純粋な生
成物を更に特徴づけた。
た丸底反応フラスコに、乾燥窒素ガス雰囲気下で、氷酢
酸5ml中の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベ
ンズアルデヒド（実施例３の生成物）525mg（0.0024モ
ル）及び（２Ｓ,3Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペ
リジン（前記の発行されたP.C.T.国際特許出願WO第93/0
0331号公報にJ.W.Lowe IIIらにより開示された方法に
従って調製）350mg（0.0020モル）を挿入した。次に、
撹拌を始め、室温（約20℃）で１時間後、よく撹拌され
た有機溶液を、少量ずつに分けて添加したナトリウムト
リアセトキシボロハイドライド933mg（0.0044モル）で
処理した。次に、得られた反応混合物を室温で３日間撹
拌し、その後、回転式蒸発器によって濃縮した。次に、
そのようにして得られた残さを、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液とクロロホルムとの間で分配し、続けて、得られ
た二層を分離し、更に、分離した水性相を、新しいクロ
ロホルムで３回抽出した。次に、一緒にしたクロロホル
ム抽出液を１Ｎ塩酸水溶液で３回抽出した。続いて、一
緒にした水性酸性抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性にし、その後、新しいクロロホルムで４回別々
に抽出した。次に、最終のクロロホルム抽出液を一緒に
し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続けて、濾過
し、得られた瀘液を回転式蒸発器によって濃縮すると、
残留油の形状の遊離の塩基性有機生成物760mgが最終的
に得られた。次に、後者の材料を酢酸エチルに溶解し、
次に、乾燥塩化水素で飽和したジエチルエーテルを溶液
に添加した。続いて、塩酸付加塩として沈殿して得られ
た白色の固体生成物を、吸引濾過により集め、その後、
ジエチルエーテルで洗浄及び乾燥し、最終的に、純粋な
（２Ｓ,3Ｓ）−cis−３−（２−メトキシ−５−トリフ
ルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン塩酸塩（融点：＞250℃）600mg（６％）が得られ
た。元素分析に加えて、高分解能質量スペクトル（HRM
S）分析及び核磁気共鳴（NMR）データにより、純粋な生
成物を更に特徴づけた。
HRMS及びNMRデータ： HRMSスペクトル及び1H NMRスペ
クトルは、両方とも生成物と一致することがわかった。
クトルは、両方とも生成物と一致することがわかった。
分析：（C20H23F3N2O2・2HCl・0.2H2Oとして） 計算値:C＝52.57;H＝5.60;N＝6.13。
実測値:C＝52.58;H＝5.40;N＝5.97。
実施例６ 乾燥窒素ガス雰囲気下で、塩化メチレン40ml中に溶解
した２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド
（実施例４の生成物）748mg（0.0042モル）及び（２Ｓ,
3Ｓ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン（前記の発行されたP.
C.T.国際特許出願WO第92/21677号公報にF.Itoらにより
開示された方法に従って調製）1.17g（0.0040モル）か
らなり、よく撹拌した溶液に、少量ずつに分けたナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド933mg（0.0044モ
ル）を加えた。次に、有機アミン出発材料がゆっくりと
消失するのが観察されるまで、得られた反応混合物を室
温（約20℃）で撹拌した。この時点で、そうして得られ
た透明有機溶液を、氷冷した重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で注意深く中性化することによって、異なる二相を形
成した。有機層を分離し、蓄え、その後、水で数回洗浄
し、その次に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引
濾過により乾燥剤を除去し、そして減圧下の蒸発により
溶媒を除去した後、残留生成物として、本質的に純粋な
（２Ｓ,3Ｓ）−cis−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ン1.82g（ほとんど定量的な収率）が最終的に得られ
た。次に、アセトン溶液中の後者の有機塩基を当量のメ
タンスルホン酸で処理することにより、沈殿物の形状の
相当するメシル酸塩が得られた。次に、吸引濾過により
後者の材料を集め、一定の重量まで真空中で乾燥する
と、純粋な（２Ｓ,3Ｓ）−cis−２−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニ
ル）メチル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−
３−アミンメタンスルホン酸塩（融点:221℃）が得られ
た。赤外（IR）吸収スペクトル分析及び核磁気共鳴（NM
R）データにより、純粋な生成物を差合に特徴づけた。
した２−メトキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド
（実施例４の生成物）748mg（0.0042モル）及び（２Ｓ,
3Ｓ）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−アミン（前記の発行されたP.
C.T.国際特許出願WO第92/21677号公報にF.Itoらにより
開示された方法に従って調製）1.17g（0.0040モル）か
らなり、よく撹拌した溶液に、少量ずつに分けたナトリ
ウムトリアセトキシボロハイドライド933mg（0.0044モ
ル）を加えた。次に、有機アミン出発材料がゆっくりと
消失するのが観察されるまで、得られた反応混合物を室
温（約20℃）で撹拌した。この時点で、そうして得られ
た透明有機溶液を、氷冷した重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で注意深く中性化することによって、異なる二相を形
成した。有機層を分離し、蓄え、その後、水で数回洗浄
し、その次に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引
濾過により乾燥剤を除去し、そして減圧下の蒸発により
溶媒を除去した後、残留生成物として、本質的に純粋な
（２Ｓ,3Ｓ）−cis−２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニル）メチ
ル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミ
ン1.82g（ほとんど定量的な収率）が最終的に得られ
た。次に、アセトン溶液中の後者の有機塩基を当量のメ
タンスルホン酸で処理することにより、沈殿物の形状の
相当するメシル酸塩が得られた。次に、吸引濾過により
後者の材料を集め、一定の重量まで真空中で乾燥する
と、純粋な（２Ｓ,3Ｓ）−cis−２−（ジフェニルメチ
ル）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−イソプロピルフェニ
ル）メチル］−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−
３−アミンメタンスルホン酸塩（融点:221℃）が得られ
た。赤外（IR）吸収スペクトル分析及び核磁気共鳴（NM
R）データにより、純粋な生成物を差合に特徴づけた。
IR及びNMRデータ： IRスペクトル及び1H NMRスペクト
ルは、両方とも生成物と一致することがわかった。
ルは、両方とも生成物と一致することがわかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 45/56 Ｃ０７Ｃ 45/56 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ストュワート，アンドリュー エム. アメリカ合衆国コネチカット州ノース・ ストニントン市コサダック・ヒル・ロー ド 452
Claims (10)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒはイソプロピル基又はトリフルオロメトキシ
基である）で表わされる５−置換の２−メトキシベンズ
アルデヒド化合物の製造方法であって、 （ａ）三級アミン塩基の存在下で、しかも反応に不活性
な極性有機溶媒の存在下又は不存在下で（但し、Ｒがイ
ソプロピル基である場合には、前記溶媒は常に存在する
ものとする）、式 （式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表わされる相当
する４−置換フェノール化合物と炭酸ジメチルとを反応
させ、式 （式中、Ｒは前記と同じ意味である）で表わされる相当
する４−置換アニソール化合物を形成するＯ−メチル化
反応が実質的に完了するまで、約120℃〜約170℃の範囲
内にある温度で前記反応を実施する工程；そして （ｂ）その後、オルト置換反応が実質的に完了するま
で、約65℃と反応混合物の還流温度との間の範囲にある
温度で、トリフルオロ酢酸の存在下、ヘキサメチレンテ
トラミンと、工程（ａ）で得られた式（III）で表わさ
れる４−置換アニソール化合物中間体とを、その所望の
オルト位で最初に反応させ、続けて、得られた混合物を
周囲温度で加水分解し、構造式（Ｉ）で表わされる所望
のアルデヒド化合物を最終的に得ることによって、前記
アニソール化合物をその環上において芳香族性Ｃ−ホル
ミル化を実施する工程を含む前記方法。 - 【請求項２】Ｒがトリフルオロメトキシ基である、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】Ｒがイソプロピル基である、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項４】工程（ａ）の反応を溶媒の不存在下で実施
する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】工程（ａ）の反応をジメチルスルホキシド
の存在下で実施する、請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】式（II）で表わされるフェノール系出発材
料の、工程（ａ）の炭酸ジメチル試薬に対するモル比
が、それぞれ約1.0:1.0〜約1.0:5.0の範囲にある、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項７】工程（ａ）で用いられる三級アミン塩基の
量が、式（II）で表わされるフェノール系出発材料の全
モル量に対して、約20モル％〜約80モルの範囲にある、
請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】工程（ａ）で用いられる三級アミン塩基が
４−ジメチルアミノピリジンである、請求項７に記載の
方法。 - 【請求項９】構造式（III）で表わされる出発材料中間
体の、工程（ｂ）のヘキサメチレンテトラミン試薬に対
するモル比が、それぞれ、約4.0:1.0〜約1.0:2.0の範囲
にある、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】工程（ｂ）における最初の芳香族性Ｃ−
ホルミル化反応を、約70〜約90℃の範囲内にある温度で
実施する、請求項１に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US49,904 | 1993-04-20 | ||
| US08/049,904 US5294744A (en) | 1993-04-20 | 1993-04-20 | Formylation process for aromatic aldehydes |
| US08/049,904 | 1993-04-20 |
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