JP2724396B2

JP2724396B2 - 骨粗鬆症予防治療剤

Info

Publication number: JP2724396B2
Application number: JP63318750A
Authority: JP
Inventors: 隆左右田; 惠司久保; 昌夫津田; 宏佐藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-16
Publication date: 1998-03-09
Anticipated expiration: 2013-03-09
Also published as: JPH01238529A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、1,2,4−ベンゾチアジアジン誘導体を含有
してなる骨粗鬆症予防治療剤に関する。

従来の技術骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以上になって、
そのために何らかの症状または危険を起こしている病的
状態あるいは疾患である。その主要症状は脊椎の後彎，
腰背骨ならびに椎体，大腿骨頚部，橈骨下端，肋骨，上
腕骨上端等の骨折である。その原因は内分泌および栄養
障害等多様である。従来、治療薬としてはエストロゲン
剤，カルシトニン，ビタミンＤおよびカルシウム剤等が
投与されている。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、上記の治療薬を投与する場合、投与対
象が限定されたり、効果が不確実である場合もあり十分
な効果が得られていない。

問題点を解決するための手段そこで本発明者らは、骨に直接作用して骨吸収を抑制
する、より一般的な薬剤の開発を目的として鋭意研究を
行なった結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる1,2,4−
ベンゾチアジアジン誘導体が骨に直接作用してすぐれた
骨吸収抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成し
た。

すなわち本発明は、一般式（Ｉ）［式中、R¹およびR²は同一または異なって水素，ハロゲ
ン原子，置換されていてもよい低級アルキル，置換され
ていてもよい水酸基，または低級アシルを示すか、ある
いは隣接するR¹とR²とが互いに連結して式CH₂ _m［式
中、ｍは３〜５の整数を示す］または式−ＯCH₂ _nＯ
−［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を
形成することを示し、R³は水素，低級アルキルあるいは
アラルキルを、R⁴は水素またはそれぞれ置換されていて
もよいアルキル，アラルキル，アルケニル，芳香族ある
いは複素環基を示す。］で表わされる化合物またはその
塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤および一般式［式中、R¹およびR²は同一または異なって水素，ハロゲ
ン原子，置換されていてもよい低級アルキル，置換され
ていてもよい水酸基，または低級アシルを示すか、ある
いは隣接するR¹とR²とが互いに連結して式−（CH₂）ｍ
−（式中、ｍは３〜５の整数を示す）または式−Ｏ−
（CH₂）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す）で
表される環を形成することを示し、R³は水素，低級アル
キルあるいはアラルキルを、R⁴″はメチル，エチルまた
はベンジルを示す。ただし、R¹，R²およびR³は同時に水
素ではない］で表される化合物またはその塩に関する。

前記式（Ｉ）中、R¹またはR²で示されるハロゲンの例
としてはフッ素，塩素，臭素およびヨウ素があげられ、
とりわけ塩素が好ましい。

R¹またはR²で示される置換されていてもよい低級アル
キルにおける低級アルキルとしては炭素数１〜６のもの
が好ましく、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブ
チル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシ
ルなどがあげられる。

R¹またはR²で示される置換されていてもよい水酸基と
しては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特に
水酸基の保護基として用いられるものを有した、たとえ
ばアルコキシ，アラルキルオキシ，アシルオキシなどが
あげられる。該アルコキシとしては，炭素数が１〜６の
低級アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ,sec−ブ
トキシ,tert−ブトキシ，ペントキシ，イソペントキ
シ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシなど）が好まし
い。該アラルキルオキシとしては、たとえばフェニル−
C_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ，フェネチル
オキシなど）があげられる。該アシルオキシとしては、
炭素数が２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオ
キシ，プロピオニルオキシ,n−ブチリルオキシ,iso−ブ
チリルオキシなど）が好ましい。

R¹またはR²で示される低級アシルとしては、ホルミル
または前記R¹，R²について記した炭素数１〜６のアルキ
ルとカルボニル基の結合したもの（例、アセチル，プロ
ピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバ
レリル，ピバロイル等）があげられる。

R¹とR²とが互いに隣接しているときは、R¹とR²とが連
結してCH₂ _mまたは−ＯCH₂ _nＯ−で示される環を
形成していてもよく、かかる環はベンゼン環の炭素原子
とともに形成される５〜７員環を含む。これら環の中で
はｍが３または４の５〜６員環，およびｎが１または２
の５〜６員環が好ましい。

R³で示される低級アルキルとしては、前記R¹およびR²
について記した炭素数が１〜６のものが好ましい。R³で
示されるアラルキルとしては、たとえばベンジル，フェ
ネチル等のフェニル−C_1-4アルキルが好ましい。

R⁴で示される置換されていてもよいアルキルにおける
アルキルとしては炭素数１〜10の直鎖状，分枝状，環状
いずれでもよく，その例としては、R¹およびR²について
記したC_1-6アルキルに加えて、たとえばヘプチル，オク
チル，ノニル，デシル，シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル等が挙げられる。

R⁴で示される置換されていてもよいアラルキルにおけ
るアラルキルとしては、R³で示されるアラルキルと同様
のものが挙げられる。

R⁴で示される置換されていてもよい芳香族基における
芳香族基としては、たとえばフェニル，ナフチル，アン
トリルおよびフェナントリル等のC_6-14アリールが挙げ
られる。

R⁴で示される置換されていてもよい複素環における複
素環としては、たとえば１個の硫黄原子，窒素原子また
は酸素原子を含む５〜７員複素環,2〜４個の窒素原子を
含む５〜６員複素環,1〜２個の窒素原子および１個の硫
黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環が挙げら
れ、これらの複素環は２個以下の窒素原子を含む６員
環，ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮
合していてもよい。

上記の複素環の具体例としては、たとえば、２−ピリ
ジル,3−ピリジル,4−ピリジル，ピリミジル，ピラジニ
ル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾリル、チアゾ
リル，イソチアゾリル，オキサゾリル，イソキサゾリ
ル，ピリド［2,3−ｄ］ピリミジル，ベンゾピラニル,1,
8−ナフチリジル,1,5−ナフチリジル,1,6−ナフチリジ
ル,1,7−ナフチリジル,2,7−ナフチリジル,2,6−ナフチ
リジル，キノリル，チエノ［2,3−ｂ］ピリジル，テト
ラゾリル，チアジアゾリル，オキサジアゾリル，トリア
ジニル，トリアゾリル，チエニル，ピロリル，ピロリニ
ル，フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，インドリ
ル，イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペ
ラジニル，モルホリニル，モルホリノなどが挙げられ
る。

R⁴で示される置換されていてもよいアルケニルにおけ
るアルケニルとしては炭素数２〜６のものが好ましく、
例としてはアリル（allyl），ビニル，クロチル,2−ペ
ンテン−１−イル,3−ペンテン−１−イル,2−ヘキセン
−１−イル,3−ヘキセン−１−イル,2−シクロヘキセニ
ル,2−シクロペンテニル,2−メチル−２−プロペン−１
−イル,3−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられ
る。

上記R¹またはR²で示される置換されていてもよいアル
キルにおける置換基としては、たとえばハロゲン（例、
フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等），水酸基，炭素数１〜
６のアルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキ
シルオキシ等）などが挙げられ、置換基の数は１〜３個
が好ましい。

R¹およびR²について置換された低級アルキルの具体例
としては、たとえばトリフルオロメチル，トリフルオロ
エチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル，ヒドロ
キシメチル,1−ヒドロキシエチル,2−ヒドロキシエチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル,1−メトキシエチ
ル,2−メトキシエチル,2−エトキシメチル,2,2−ジメト
キシエチル,2,2−ジエトキシエチルなどがあげられる。

R⁴で示される置換されていてもよいアルキルにおける
置換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素等），水酸基，炭素数１〜６のアルコ
キシ，炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜10のア
シルで置換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等），炭素
数１〜６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイ
ル（例、ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，ジプロピルカルバモイル等），炭素数１〜６のアル
コキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，プロポキシカルボニル等），前記した複素
環などが挙げられる。R⁴について置換されたアルキルの
具体例としては、たとえばトリフルオロメチル，トリフ
ルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル,2
−ヒドロキシエチル,2−メトキシエチル,2−エトキシメ
チル,2,2−ジメトキシエチル,2,2−ジエトキシエチル,2
−ピリジルメチル,3−ピリジルメチル,4−ピリジルメチ
ル,2−（２−チエニル）エチル,3−（３−フリル）プロ
ピル,2−モルホリノエチル,3−ピロリルブチル,2−ピペ
リジノエチル,2−（N,N−ジメチルアミノ）エチル,2−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル,2−（N,N−
ジイソプロピルアミノ）エチル,5−（N,N−ジメチルア
ミノ）ペンチル,N,N−ジエチルカルバモイルメチル,N,N
−ジメチルカルバモイルエチル,N,N−ジメチルカルバモ
イルペンチル，エトキシカルボニルメチル，イソプロポ
キシカルボニルエチル,tert−ブトキシカルボニルプロ
ピルなどが挙げられる。

R⁴で示される置換されていてもよいアルキル、芳香族
基、複素環における置換基としては、たとえばハロゲン
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等），炭素数１−６
のアルコキシ，炭素数１〜６のアルキル，ハロゲン化C
_1-6アルキル（例、トリフルオロメチル，ジフルオロメ
チル,2,2,2−トリフルオロエチル,2,2,2−トリクロロエ
チル等），炭素数１−６のアルキルまたは炭素数１−10
のアシルで置換されていてもよいアミノ（例、メチルア
ミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジブチルアミ
ノ，アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイル
アミノ等），C_1-6アルコキシで置換されていてもよいホ
スホリルまたはホスホリル−C_1-6アルキル（例、ジエト
キシホスホリル，ジエトキシホスホリルメチル等），前
記したものと同様の芳香族基（ただしハロゲン置換され
ていてもよい。）などが挙げられる。

R⁴について、置換されたアラルキルの具体例として
は、たとえば４−クロロベンジル,3−（２−フルオロフ
ェニル）プロピル,3−メトキシベンジル,3,4−ジメトキ
シフェネチル,4−エチルベンジル,3,4−ジメチルフェネ
チル,3−トリフルオロメチルベンジル,4−（３−トリフ
ルオロフェニル）ブチル,4−アセチルアミノベンジル,2
−プロピオニルアミノフェネチル等が挙げられる。

R⁴について、置換された芳香族基の具体例としては、
たとえば４−クロロフェニル,2,4−ジフルオロフェニ
ル,6−メトキシ−２−ナフチル,3,4−ジエトキシフェニ
ル,3,4−ジメチルフェニル,3−トリフルオロフェニル,4
−シクロヘキシルフェニル,4−アセチルアミノフェニ
ル,2−ベンゾイルアミノフェニル,4−ジエトキシホスホ
リルフェニル,4−ジエトキシホスホリルメチルフェニル
等があげられる。

R⁴について、置換された複素環の具体例としては、た
とえば５−クロロ−２−ピリジル,3−メトキシ−２−ピ
リジル,5−メチル−２−ベンゾチアゾリル,5−メチル−
４−フェニル−２−チアゾリル,3−フェニル−５−イソ
オキサゾリル,4−（４−クロロフェニル）−５−メチル
−２−オキサゾリル,4−ブチル−１−ピペラジニル,3−
フェニル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル,5−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル,5−アセチルア
ミノ−２−ピリミジル,3−メチル−２−チエニル,4,5−
ジメチル−２−フラニル,4−メチル−２−モルホリニル
等が挙げられる。

R⁴で示される置換されていてもよいアルケニルにおけ
る置換基としては、R⁴で示される置換されていてもよい
アルキルにおける置換基と同じものが挙げられる。

R⁴について、置換されたアルケニルの具体例としては2,
2−ジフルオロビニル,4−エトキシクロチル,1−シクロ
ヘキセニルメチル,3−シクロヘキシル−２−ブテン−１
−イル,4−（２−ピリジル）−２−ブテン−１−イル,4
−（N,N−ジエチルアミノ）クロチル,3−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−プロペン−
１−イル,4−（N,N−ジメチルカルバモイル）クロチル
等が挙げられる。

上記化合物（Ｉ）のうちR⁴がメチル，エチルまたはベ
ンジルである時，R¹，R²およびR³のうち少なくとも１つ
は置換されている化合物は新規化合物である。

上記化合物（Ｉ）はたとえば次の様にして製造でき
る。すなわちＡ法一般式［式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前記と同意義を有する］
で表わされる化合物を適当な溶媒中、あるいは溶媒なし
で加熱することにより得ることができる。かかる溶媒と
しては、たとえばメタノール，エタノール，プロパノー
ル,2−プロパノール，ブタノール,2−メトキシエタノー
ルなどのアルコール類，ジオキサン，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタンなどのエーテル類，ベンゼン，ト
ルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類，酢酸エチ
ル，アセトニトリル，ピリジン,N,N−ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロル
メタン,1,2−ジクロルエタン,1,1,2,2−テトラクロルエ
タンあるいはこれらの混合溶媒などがあげられる。本反
応においては適宜の塩素、たとえば炭酸カリウム，トリ
エチルアミン,N−メチルモルホリン,N,N−ジメチルアミ
ノピリジン,N,N−ジメチルアニリン，ピリジンなどの存
在下に行うこともできる。塩素の使用量は化合物（II）
１モルに対し0.1〜10モル程度が好ましい。反応温度は
いずれの場合も約10℃〜約200℃、好ましくは約20℃〜
約150℃であり、反応時間は、通常約0.5〜100時間、好
ましくは約２〜20時間である。

Ｂ法本法ではＡ法において、化合物（II）のうちR⁴が水素
である化合物（II−１）を用いて得られた化合物
（Ｉ′）［式中、R¹，R²およびR³は前記と同意義を有する］と式 R⁴′−Ｘ（III）［式中、R⁴′はそれぞれ置換されていてもよいアルキ
ル、アラルキルまたはアルケニルを示し、Ｘは脱離基を
示す］で表わされる化合物（III）とを反応させること
により得ることができる。R⁴′で示される置換されてい
てもよいアルキル、アラルキルおよびアルケニルは前記
R⁴で示されるそれらと同様のものがあげられる。またＸ
で示される脱離基としては、たとえばハロゲン，好まし
くは塩素，臭素またはヨウ素やエステル化することによ
り活性化されたヒドロキシル基，たとえば有機スルホン
酸の残基であるアリールスルホニルオキシ基（例、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニルオキ
シ基），炭素数１−４のアルキルスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ基）や、有機リン酸の残
基であるジフェニルフォスフォリルオキシ基，ジベンジ
ルフォスフォリルオキシ基，炭素数１−４のジアルキル
フォスフォリルオキシ基（例、ジメチルフォスフォリル
オキシ基）などが挙げられる。本反応は有機溶媒中、塩
基の存在下に反応させることにより行なわれる。溶媒と
しては用いる塩基の種類によっても異なるが、たとえば
メタノール，エタノールなどのアルコール類，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチル
エーテルなどのエーテル類,N,N−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシドなどが適宜用いることができ
る。塩基としてはたとえば炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナト
リウムエトキシド，カリウムｔ−ブトキシド，水素化ナ
トリウム，水素化カリウム，ナトリウムアミドなどが用
いられる。本反応ではまず化合物（Ｉ′）と塩基とを溶
媒中で反応させてアニオンを形成させ、ついで化合物
（III）を反応させるのが好ましい。反応温度は通常約1
0℃〜約100℃、好ましくは約０℃〜約40℃、反応時間は
通常約0.5〜10時間、好ましくは約１〜５時間である。

Ｃ法本法ではＡ法において、化合物（II）のうちR³が水素
である化合物（II−２）を用いてあるいはＢ法におい
て、化合物（Ｉ′）のうちR³が水素である化合物（Ｉ′
−１）を用いて得られた下式化合物（Ｉ″）［式中、R¹，R²およびR⁴は前記と同意義を有する］で表
わされる化合物と式 R³′−Ｘ（IV）［式中、R³′は低級アルキルまたはアラルキルを示し、
Ｘは前記と同意義を有する。］で表わされる化合物（I
V）とを反応させることにより得ることができる。R³′
で示される低級アルキルおよびアラルキルは前記R³で示
されるそれらと同様のものが挙げられる。本反応はＢ法
における化合物（Ｉ′）と化合物（III）との反応とま
ったく同様の条件下で行うことができる。

このようにして得られる1,2,4−ベンゾチアジアジン
誘導体（Ｉ）は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

本発明の原料化合物（II）はたとえばつぎのＤ法に示
すような方法で製造することができる。

［式中、R¹〜R⁴およびＸは前記と同意義を有する］本法ではまず（Ｖ）をアリル（allyl）化して（VII）
とし、ついでイソシアナート類（VIII）と反応させてウ
レイド誘導体（IX）とし、（Ｘ）と反応させた後、酸化
して（II）を製造する。（Ｖ）と（VI）の反応は適宜の
溶媒中で行なわれる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキ
シド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロ
メタン、1,1,2,2−テトラクロロエタンあるいは水、及
びこれらの混合溶媒があげられる。塩基としては水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアニリンなどのアミン類などがあ
げられる。本反応は通常約−10〜150℃、好ましくは約
０〜50℃で行われる。

（VII）とイソシアナート類（VIII）との反応は適宜
の溶媒中で行なわれる。

該溶媒としてはたとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢
酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、
ジクロルメタン、1,2−ジクロルメタン、1,1,2,2−テト
ラクロルエタン；酢酸，水あるいはこれらの混合溶媒が
あげられる。本反応は通常約−10℃〜150℃、好ましく
は約20℃〜100℃で約0.5〜20時間反応させて行なわれ
る。

ついで得られた（IX）と化合物（Ｘ）とを反応させて
（XI）を製造する。本反応工程はＢ法における化合物
（Ｉ′）と化合物（III）との反応とまったく同様にし
て行うことができる。

さらに（XI）を酸化して化合物（II）を製造する。水
酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えばｍ−クロロ過安
息香酸、過酸化水素、過エステル（peresters）、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行なわれる。この酸化
は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばハロゲン
化された炭化水素（例、塩化メチレン、クロロホルム，
ジクロロエタン等）、または炭化水素（例、ベンゼン，
トルエン等），アルコール類（メタノール，エタノー
ル，プロパノール等）中にて有利に行なわれる。酸化剤
として過酸化水素を用いる場合、また酸化を酢酸、水性
酢酸中にて行なうことができる。酸化剤はやや過剰に用
いることが好ましい。本反応は室温またはこれ以下、好
ましくは約−50℃〜10℃の温度で通常約0.5〜10時間か
けて行なわれる。

ウレイド誘導体（IX）は、また次の方法で得ることも
できる。

本法では、まず安息香酸誘導体（XII）を通常のクル
チウム転位反応によりイソシアナート類（XIII）とす
る。本反応は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば
新実験化学講座，第14巻，「有機化合物の合成と反応
［III］」（1978年）等に記載の方法あるいはそれに準
じた方法により行なわれる。例えば塩化オキサリルまた
は塩化チオニル等により（XII）を酸塩化物とし、つい
でナトリウムアジドとの反応で酸アジドとする。酸アジ
ドをベンゼン，トルエンまたはジフェニルエーテル等の
溶媒中で加熱することによりイソシアナート類（XIII）
が得られる。ついで（XIII）をアミン類（XIV）と反応
させウレイド誘導体（IX）を製造する。本反応工程はＤ
法における化合物（VII）と化合物（VIII）とを反応さ
せる場合の反応条件とまったく同様にして行うことがで
きる。

以下に化合物（Ｉ）の薬理効果を示す試験結果を示
す。

［骨吸収抑制作用］骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.）44,103-116（1965）］によった。すなわち、妊娠19
日目のSprague-Dawle系ラット１匹に⁴⁵Ca（カルシウム
の同位元素，CaCl₂溶液）を50μ Ci皮下注射し、翌日開
腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で
胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨，尺骨）を躯幹より切
り離しさらに可能な限り結合織，軟骨を除いて骨培養サ
ンプルとした。骨を一片ずつ0.6mlのBGJ_bメディウム（F
itton-Jackson modification,［GIBCO Laboratories
（米国）］に牛血清アルブミン,2mg/mlを含む）中で37
℃で24時間前培養した後、後述する実施例で得られた化
合物を10μ/gmlとなるように加えた上記メディウムでさ
らに２日間培養をつづけた後、メディウム中の⁴⁵Caの放
射活性と骨中の⁴⁵Caの放射活性を測定し、次式に従っ
て、骨からメディウム中へ放出した⁴⁵Caの比率（％）を
求めた。

同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２
日間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得
られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群の
値に対する比率（％）を求めその結果を第１表に示し
た。

また、化合物（Ｉ）の毒性については、たとえば実施
例No.3,No.4,No.11またはNo.12で合成した化合物を300m
g/kg・体重の割合でマウスに経口投与しても、死亡例は
認められなかった。

上記した様に、本発明における化合物（Ｉ）はすぐれ
た骨吸収抑制作用を有し、かつ毒性が低い。

したがって、本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物
（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚、ヒ
ト等）の骨粗鬆症の予防および治療に用いることができ
る。

本発明の化合物（Ｉ）を、哺乳動物の骨粗鬆症の予防
または治療剤として用いるには、たとえば化合物（Ｉ）
を薬理学的に許容され得る担体、たとえば賦形剤（例、
乳糖，澱粉，ショ糖等），崩壊剤（例、澱粉，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），滑沢剤（例、ステ
アリン酸マグネシウム，タルク等）結合剤（例、ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，マクロゴール等）等と適宜混合し、カプセル
剤，錠剤，顆粒剤，散剤などの剤型にして経口的に投与
することができる。

また非経口的に投与する場合には、化合物（Ｉ）を通
常液剤に用いられる添加剤、例えばpH調整用の緩衝剤
（リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石
酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（ソルビトール、
グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、グルコース、塩化ナトリウム等）、防腐殺菌剤
（パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコー
ル、パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フ
ェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロ
サール、クロロブタノール、パラベン類等）、キレート
剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リ
ン酸ナトリウム等）、粘稠剤（カルボキシメチルセルロ
ース、ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム）などを、
通常使用される添加量で配合し、注射剤として、または
化合物（Ｉ）をたとえば中鎖もしくは高級脂肪酸のトリ
グリセライド，ポリエチレングリコールなどを、通常使
用される添加量で配合し、成型することにより坐剤とし
てもよい。

投与量は、経口的に投与する場合は、成人１人につき
通常１日あたり約10mg〜1g、好ましくは約10mg〜100mg
であり、非経口的に投与する場合は成人１人につき通常
１日あたり約0.1mg〜100mg、好ましくは約0.1mg〜10mg
である。

実施例つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさらに具
体的に説明する。なお、融点はすべて熱板法で測定し未
補正である。

参考例１２−アミノチオフェノール（200g）,6N NaOH（267m
l）及びMeOH（200ml）の混合物に氷冷下アリルブロミド
（194g）を１時間かけて滴下した。さらに1.5時間撹拌
後、水を加えてエーテルで抽出した。エーテル層を水
洗、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去、残留物を減圧蒸留
に付し２−アリルチオアニリン（256.8g,97.1％）を得
た。bp 108-114℃/4mm Hg.NMR（δ ppm in CDCl₃）:3.3
4（2H,d,J＝７）,4.33（2H,br s）,4.8-5.1（2H,m）,5.
6-6.1（1H,m）,6.5-6.8（2H,m）,7.09（1H,double t,J
＝7.5and2）,7.33（1H,double d,J＝7.5 and 2）参考例２〜９同様にして第２表の化合物を得た。

参考例10 ２−アリルチオ−５−トリフルオロメチルアニリン
（1.7g），フェニルイソシアナート（1.1g），トルエン
（7ml）の混合物を２時間かきまぜた。減圧下に溶媒を
留去し、残留する結晶をろ取した。イソプロピルエーテ
ルから再結晶し、Ｎ−（２−アリルチオ−５−トリフル
オロメチルフェニル）−Ｎ′−フェニルウレアを無色結
晶として得た。

収量2.1g（81.0％）。mp135-136℃。

元素分析値C₁₇H₁₅F₃N₂OSとして計算値:C,57.95;H,4.29;N,7.95 実測値:C,58.07;H,4.39;N,7.88 参考例11-29 参考例10と同様にして第３表の化合物を得た。

参考例30 ２−アリルチオ−６−エチルアニリン（6.0g）の酢酸
（20ml）溶液にシアン酸カリウム（3.0g）の水（10ml）
溶液を60℃で滴下した。同温度で30分かきまぜた後、水
を加え折出した結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶しＮ−（２−アリルチオ−６−エチルフェニ
ル）ウレアを無色結晶として得た。収量5.8g（79.0
％）．融点163-164℃。

元素分析値C₁₂H₁₆N₂OSとして計算値:C,60.99;H,6.82;N,11.85 実測値:C,61.07;H,6.83;N,11.91 参考例31-37 参考例30と同様にして第４表の化合物を得た。

参考例38 Ｎ−（２−アリルチオフェニル）ウレア（3.12g）のD
MF（15ml）溶液に油性水素化ナトリウム（0.6g）を加
え、水冷下15分間、ついで室温で15分間かきまぜた。再
び氷冷し、ヨウ化メチル（0.93ml）を加え1.5時間かき
まぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を留去、
残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（100
g），酢酸エチルで溶出］で精製した。Ｎ−（２−アリ
ルチオフェニル）−Ｎ−メチルウレアを油状物として得
た。収量2.84g（85.3％）。NMR（δ ppm in CDCl₃）:3.
17（3H,s）,3.56（2H,d,J＝6.5Hz）,4.38（2H,br s）,
5.03-5.40（m,2H）,5.66-6.20（m,1H）,7.17-7.47（m,4
H） IR（neat）:3476,3320,3200,1660cm¹ 元素分析値C₁₁H₁₄N₂OSとして計算値:C,59.43;H,6.35;N,12.60 実測値:C,59.22;H,6.42;N,12.45 参考例39 参考例38と同様にしてＮ−（２−アリルチオフェニ
ル）−Ｎ−ベンジルウレアを得た。収率69.4％。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶。無色板状晶。mp.112-112
℃。

元素分析値C₁₇H₁₈N₂OSとして計算値:C,68.43;H,6.08;N,9.39 実測値:C,68.73;H,6.13;N,9.45 参考例40 Ｎ−（２−アリルチオ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル）−Ｎ′−tert−ブチルウレア（0.6g）のクロロホ
ルム（15ml）溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（含量
80％,0.39g）のクロロホルム（6ml）溶液を滴下した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
後乾燥した。溶媒を留去し残留物はカラムクロマトグラ
フィー［シリカゲル（30g），酢酸エチル−ヘキサン
（1:2）溶出］で精製し、イソプロピルエーテル−ヘキ
サンから再結晶して20（アリルスルフィニル−５−トリ
フルオロメチルフェニル）−Ｎ′−tert−ブチルウレア
の無色針状晶を得た。収量0.59g（94.0％）。mp.113-11
4℃。

元素分析値C₁₅H₁₉F₃N₂O₂Sとして計算値:C,51.71;H,5.50;N,8.04 実測値:C,51.75;H,5.55;N,7.98 参考例41-68 参考例40と同様にして第５表の化合物を得た。

参考例75 ２−アリルチオ安息香酸（9.2g）のTHF（50ml）溶液
に、塩化オキサリル（7.2g）を加え、さらにDMF（1dro
p）を加えて室温で２時間かきまぜた。溶媒を留去し残
留物をアセトン（15ml）に溶かし、ナトリウムアジド
（4.6g）の水（15ml）溶液に13〜15℃で滴下した。１時
間かきまぜた後、ベンゼン（20ml×３）で抽出した。ベ
ンゼン抽出層は水洗、乾燥（MgSO₄）後、65℃で１時間
かきまぜた。溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留に付し２
−アリルチオフェニルイソシアナートを無色油状物（7.
2g,80％）として得た。bp98℃/0.7mmHg NMR（δ ppm in CDCl₃）:3.88（2H,d,J＝7.5Hz）,4.85
〜5.15（2H,m）,5.6〜6.1（1H,m）,6.9〜7.5（4H,m） IR（neat）:2270,2220,1580,1500,920,755（cm^-1）参考例76 ２−アリルチオフェニルイソシアナート（0.96g）お
よびジエチルｐ−アミノベンジルホスホネート（1.2g）
をトルエン（5ml）に溶かし30分間還流下に加熱した。
反応混合物を氷冷し、ヘキサンを加え折出結晶をろ取し
た。酢酸エチルから再結晶し、ジエチル４−［３−（２
−アリルチオフェニル）ウレイド］ベンジルホスホネー
ト（2.0g,91％）を無色プリズム晶として得た。

mp117-118℃ 元素分析値C₂₁H₂₇N₂O₄PSとして計算値:C,58.05;H,6.26;N,6.45 実測値:C,57.94;H,6.23;N,6.61 参考例77 参考例74と同様にしてジエチル４−［３−（２−アリ
ルチオフェニル）ウレイド］フェニルホスホネートを得
た。収率83％。mp133-134℃（酢酸エチル−ヘキサン）元素分析値C₂₀H₂₅N₂O₄PSとして計算値:C,57.13;H,5.99;N,6.66 実測値:C,57.25;H,5.96;N,6.52 実施例１Ａ法:N−（２−アリルスルフィニル−３−クロフェニ
ル）−Ｎ′−メチルウレア（1.93g）,4−ジメチルアミ
ノピリジン（0.86g），クロロホルム（20ml）の混合物
を13.5時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物
をカラムクロマトグラフィー［担体：シリカゲル100g、
酢酸エチル−ヘキサン（1:2）溶出］で精製し、８−ク
ロロ−２−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−３（4
H）−オンの結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶。無色針状晶。mp.165-166℃。収量1.03g（収率67.
8％）。

元素分析値C₈H₇ClN₂OSとして計算値:C,44.76;H,3.29;N,13.05 実測値:C,44.75;H,3.21;N,13.19 実施例２Ｂ法６−トリフルオロメチル−1,2,4−ベンゾチアジ
アジン−３（4H）−オン（1.17g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（DMF）（6ml）溶液に氷冷下、油性水素化ナト
リウム（60％,0.2g）を加え10分間かきまぜた。ついで
２−ブロモエチルベンゼン（0.92g）を加え、室温で5.5
時間かきまぜ、反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を、水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［酢酸エチル−ヘキサン（1:2）溶出］で精製し２−フ
ェネチル−６−トリフルオロメチル−1,2,4−ベンゾチ
アジアジン−３（4H）−オンの結晶を得た。イソプロピ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。m
p.152-153℃。収量838mg（49.6％）。

元素分析値C₁₆H₁₃F₃N₂OSとして計算値:C,56.80;H,3.87;N,8.28 実測値:C,56.72;H,3.87;N,8.26 実施例３〜41 実施例1,2と同様にして第６表の化合物を得た。

実施例58 錠剤１錠中の組成（１）化合物Ａ（実施例１で得られた化合物） 50mg （２）コーンスターチ 30mg （３）乳糖 113.4mg （４）ヒドロキシプロピルセルロース 6mg （５）水（0.03ml）（６）ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 計 200mg 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び
（４）を混合し、それに水を加え練合を行った後、40
℃,16時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、16メッシュの篩
を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え混合し、
ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠あたり200m
gの錠剤を製造した。

実施例59 （１）化合物Ｂ（実施例23で得られた化合物） 50mg （２）コーンスターチ 30mg （３）乳糖 113.4mg （４）ヒドロキシセルロース 6mg （５）水（0.03ml）（６）ステアリン酸マグネシウム 0.6mg （７）セルロースアセテートフタレート 10mg（８）アセトン（0.2ml）計 210mg 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）、４）、
（５）及び（６）を用い実施例42と同様にして錠剤を製
造した。この錠剤に（７）のアセトン溶液をハーコータ
ー（フロイント社製）でフィルムコートし、１錠あたり
210mgの腸溶剤を製造した。

実施例60 カプセル中の組成（１）化合物Ｃ（実施例20で得られた化合物） 30mg （２）コーンスターチ 40mg （３）乳糖 74mg （４）ヒドロキシセルロース 6mg（５）水（0.02ml）計 150mg 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び
（４）を混合し、それに水を加え練合を行った後、40
℃、16時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、16メッシュの篩を
通して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリ
ア、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し、
カプセル剤を製造した。

実施例61 （１）化合物Ｄ（実施例11で得られた化合物） 5mg （２）サリチル酸ナトリウム 50mg （３）塩化ナトリウム 180mg （４）メタ重亜硫酸ナトリウム 20mg （５）メチル−パラベン 36mg （６）プロピル−パラベン 4mg（７）注射用蒸留水（2.0ml）計 295mg 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）
及び（６）を撹拌しながら80℃で上記の約半分の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、化合物
（Ｄ）をその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容量に調整し、滅菌フィルター
（デラポア，ミリポアフィルター社製）を用いて滅菌ろ
過して、注射剤を調製した。

発明の効果本発明の化合物（Ｉ）は、すぐれた骨吸収抑制作用を
有するので、哺乳動物の骨粗鬆症予防治療剤として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１３Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１３ 471/04 １１８ 471/04 １１８Ｚ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹およびR²は同一または異なって水素，ハロゲ
ン原子，置換されていてもよい低級アルキル，置換され
ていてもよい水酸基，または低級アシルを示すか、ある
いは隣接するR¹とR²とが互いに連結して式−（CH₂）ｍ
−（式中、ｍは３〜５の整数を示す）または式−Ｏ−
（CH₂）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す）で
表される環を形成することを示し、R³は水素，低級アル
キルあるいはアラルキルを、R⁴は水素またはそれぞれ置
換されていてもよいアルキル，アラルキル，アルケニ
ル，芳香族あるいは複素環基を示す］で表される化合物
またはその塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤。
【請求項２】R¹およびR²が同一または異なって（ｉ）水
素、（ii）ハロゲン原子、（iii）ハロゲン原子，水酸
基およびC_1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換
基を有していてもよいC_1-6アルキル、（iv）水酸基，C
_1-6アルコキシ，フェニル−C_1-4アルキルオキシまたはC
_2-4アルカノイルオキシ、または（ｖ）ホルミルまたはC
_1-6アルキル−カルボニルであるか、あるいは隣接するR
¹とR²とが互いに連結して式−（CH₂）ｍ−（式中、ｍは
３または４を示す）または式−Ｏ−（CH₂）ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは１または２を示す）で表される環を形成す
る、 R³が水素，C_1-6アルキルまたはフェニル−C_1-4アルキル
で、 R⁴が（ｉ）水素、（ii）ハロゲン，水酸基，C_1-6
アルコキシ，C_1-6アルキル，C_1-10アシルで置換さ
れていてもよいアミノ，C_1-6アルキルで置換されてい
てもよいカルバモイル，C_1-6アルコキシ−カルボニル
または２−ピリジル,3−ピリジル,4−ピリジル，ピリ
ミジル，ピラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミ
ダゾリル、チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリ
ル，イソオキサゾリル，ピリド［2,3−ｄ］ピリミジ
ル，ベンゾピラニル,1,8−ナフチリジル,1,5−ナフチリ
ジル,1,6−ナフチリジル,1,7−ナフチリジル,2,7−ナフ
チリジル,2,6−ナフチリジル，キノリル，チエノ［2,3
−ｂ］ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，オキ
サジアゾリル，トリアジニル，チエニル，ピロリル，ピ
ロリニル，フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，イ
ンドリル，イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジニ
ノ，ピペラジニル，モルホリニルおよびモルホリノから
選択される複素環で、置換されていてもよい直鎖，分枝
または環状C_1-10アルキル、（iii）ハロゲン，C_1-6
アルコキシ，C_1-6アルキル，ハロゲン化C_1-6アルキ
ル，C_1-6アルキルもしくはC_1-10アシルで置換されて
いてもよいアミノ，C_1-6アルコキシで置換されていて
もよいホスホリルもしくはホスホリルC_1-6アルキルまた
はハロゲンで置換されていてもよいC_6-14アリール
で、置換されていてもよいフェニル−C_1-4アルキル，
（iv）ハロゲン，水酸基，C_1-6アルコキシ，C_1-6
アルキル，C_1-10アシルで置換されていてもよいアミ
ノ，C_1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイ
ル，C_1-6アルコキシ−カルボニルまたは２−ピリジ
ル,3−ピリジル,4−ピリジル，ピリミジル，ピラジニ
ル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，チアゾ
リル，イソチアゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリ
ル，ピリド［2,3−ｄ］ピリミジル，ベンゾピラニル,1,
8−ナフチリジル,1,5−ナフチリジル,1,6−ナフチリジ
ル,1,7−ナフチリジル,2,7−ナフチリジル,2,6−ナフチ
リジル，キノリル，チエノ［2,3−ｂ］ピリジル，テト
ラゾリル，チアジアゾリル，オキサジアゾリル，トリア
ジニル，チエニル，ピロリル，ピロリニル，フリル，ピ
ロリジニル，ベンゾチエニル，インドリル，イミダゾリ
ジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジニル，モル
ホリニルおよびモルホリノから選択される複素環で、置
換されていてもよいC_2-6アルケニル，（ｖ）ハロゲ
ン，C_1-6アルコキシ，C_1-6アルキル，ハロゲン化
C_1-6アルキル，C_1-6アルキルもしくはC_1-10アシルで
置換されていてもよいアミノ，C_1-6アルコキシで置換
されていてもよいホスホリルもしくはホスホリルC_1-6ア
ルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいC_6-14
アリールで、置換されていてもよいC_6-14アリールまた
は（vi）ハロゲン，C_1-6アルコキシ，C_1-6アルキ
ル，ハロゲン化C_1-6アルキル，C_1-6アルキルもしく
はC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ，C_1-6
アルコキシで置換されていてもよいホスホリルもしくは
ホスホリルC_1-6アルキルまたはハロゲンで置換されて
いてもよいC_6-14アリールで、置換されていてもよい２
−ピリジル,3−ピリジル,4−ピリジル，ピリミジル，ピ
ラジニル，ピリダジニル，ピラゾリル，イミダゾリル，
チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，イソオキ
サゾリル，ピリド［2,3−ｄ］ピリミジル，ベンゾピラ
ニル,1,8−ナフチリジル,1,5−ナフチリジル,1,6−ナフ
チリジル,1,7−ナフチリジル,2,7−ナフチリジル,2,6−
ナフチリジル，キノリル，チエノ［2,3−ｂ］ピリジ
ル，テトラゾリル，チアジアゾリル，オキサジアゾリ
ル，トリアジニル，チエニル，ピロリル，ピロリニル，
フリル，ピロリジニル，ベンゾチエニル，インドリル，
イミダゾリジニル，ピペリジル，ピペリジノ，ピペラジ
ニル，モルホリニルおよびモルホリノから選択される複
素環である、請求項１記載の骨粗鬆症予防治療剤。
【請求項３】一般式［式中、R¹およびR²は同一または異なって水素，ハロゲ
ン原子，置換されていてもよい低級アルキル，置換され
ていてもよい水酸基，または低級アシルを示すか、ある
いは隣接するR¹とR²とが互いに連結して式−（CH₂）ｍ
−（式中、ｍは３〜５の整数を示す）または式−Ｏ−
（CH₂）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１〜３の整数を示す）で
表される環を形成することを示し、R³は水素，低級アル
キルあるいはアラルキルを、R⁴″はメチル，エチルまた
はベンジルを示す。ただし、R¹，R²およびR³は同時に水
素ではない］で表される化合物またはその塩。
【請求項４】R¹およびR²が同一または異なって（ｉ）水
素、（ii）ハロゲン原子、（iii）ハロゲン原子，水酸
基およびC_1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換
基を有していてもよいC_1-6アルキル、（iv）水酸基，C
_1-6アルコキシ，フェニル−C_1-4アルキルオキシまたはC
_2-4アルカノイルオキシ、または（ｖ）ホルミルまたはC
_1-6アルキル−カルボニルであるか、あるいは隣接するR
¹とR²とが互いに連結して式−（CH₂）ｍ−（式中、ｍは
３または４を示す）または式−Ｏ−（CH₂）ｎ−Ｏ−
（式中、ｎは１または２を示す）で表される環を形成す
る、R³が水素，C_1-6アルキルまたはフェニル−C_1-4アル
キルである請求項３記載の化合物またはその塩。