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JP2724166B2 - 抗菌性薬剤被覆インプラント剤の改良 - Google Patents

抗菌性薬剤被覆インプラント剤の改良

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JP2724166B2
JP2724166B2 JP63218234A JP21823488A JP2724166B2 JP 2724166 B2 JP2724166 B2 JP 2724166B2 JP 63218234 A JP63218234 A JP 63218234A JP 21823488 A JP21823488 A JP 21823488A JP 2724166 B2 JP2724166 B2 JP 2724166B2
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silicone
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liquid
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ダニエル・スチュワート・スキンナー，ジュニア
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IIRAI RIRII ANDO CO
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はインプラント剤を改良することに関するもの
である。特に、本発明は耐感染性薬物運搬インプラント
剤の改良に関するものである。
本発明において適用される剤皮は、インプラント剤の
機械的包装作業時に、インプラント剤の表面によく保持
され、該インプラント剤の移植後に生じ得る感染症を予
防するのに効果的である。
（従来技術および解決しようとする課題） 米国特許第4,191,741号には、反芻動物にエストラジ
オールを投与するために、放出量制御型インプラント剤
の利用について開示されている。このようなインプラン
ト剤の移植の場合、通常、環境は、非衛生的であり、結
果としてインプラント剤の損失となり得る感染症を生じ
る。英国特許第2136688A号には、感染症を低減させ、イ
ンプラント剤の保持性を改良するために、インプラント
剤の表面に抗菌性または殺菌性の層もしくは剤皮を用い
ることが開示されている。抗菌性剤皮は、皮無菌性条件
下でのインプラント剤の非経口投与を容易にする。すな
わち、インプラント針、動物の移植部位および移植装置
を清潔にする必要性が減少するかまたは除かれる。
移植部位で感染を抑制するために抗菌性薬剤をインプ
ラント剤の表面に積層するかまたは塗布できることは、
公知である。しかしながら、この技術を実施するに際
し、多少の困難に直面する。表面に適用された抗菌性薬
剤は、インプラント剤の機械的な操作により、例えば、
自動化包装作業時に、インプラント剤の表面から容易に
剥離することが分かっている。抗菌性剤皮の損失は、感
染症に対する耐性を非常に減少させる。作業者による強
力な再塗布法および抗菌性薬剤を塗布したインプラント
剤を手作業で包装する方法が、投与時に、インプラント
剤が有効な抗菌性剤皮を確実に有するようにするために
用いられてきた。インプラント剤製造／包装工程におい
て十分注意していても、剤皮の均一性を制御することは
難しいことである。
移植部位でのより優れた感染耐性およびインプラント
剤製造および包装における効率の良好性は、インプラン
ト剤用抗菌性薬剤の剤皮のより大きい均一性およびイン
プラント剤付着性により実現される。当技術分野におい
て、製造、取り扱いおよび貯蔵時に良好な安定性を呈
し、移植と同時に抗菌性薬剤が直ちに利用され、かつ、
インプラント剤の機能を妨害しない剤皮であって、イン
プラント剤表面に、均一性および耐久性のある抗菌性剤
皮を施すための、インプラント剤のコーティング法の改
良が必要とされている。
（課題を解決するための手段） 本発明は、インプラント剤の表面に抗菌性薬剤を均一
に付着させるためにシリコーン液体を用いる。本発明は
耐感染性インプラント剤の製造および使用に関して多く
の利点を与えるものである。インプラント剤製造および
加工作業における大きい効率が可能となる。この付着性
抗菌性剤皮はインプラント剤の表面から容易には振り落
とされず、インプラント剤にさらに厳しい自動化包装作
業条件を課すことができる。再吸塵または再塗布工程は
除去される。本発明のインプラント剤を使用すると、抗
菌性薬剤をより高い濃度および高いレベルで適用できる
ために、製造作業時に必要な品質管理／分析時間が短く
てすむ。さらに、利点として、インプラント剤の外観お
よび塗布均一性の改良が含まれる。この抗菌性薬剤の剤
皮の適用は、原料の通常の変化によっては影響されな
い。
本発明は、あとで適用される抗菌性薬剤の付着力を良
好にするために、シリコーン液体をインプラント剤の外
面に適用し得ることの発見に基づくものである。このシ
リコーン液体はインプラント剤表面に対して高い親和力
を有し、インプラント剤の表面にひろがって薄膜を形成
する。この膜は、通常、膜付着性粉末または分塵形態
の、あとで適用される抗菌性薬剤のマトリックス様担体
として作用する。シリコーン液体層に接する抗菌性薬剤
は該液体により部分的に湿潤し、インプラント剤の表面
に保持される。
本発明の好ましい具体例においては、この付着性抗菌
性剤皮は、持続放出型同化促進剤に適した、シリコーン
重合体マトリックス中に同化促進剤を含んでいるインプ
ラント剤に適用されている。このシリコーン液体は、イ
ンプラント剤の安全性または効率のいずれにも悪影響を
及ぼさない。インプラント剤からの同化促進剤の拡散率
は、本発明に係る被覆を施しても、ほとんど変化しな
い。
本発明の改良されたインプラント剤皮は、インプラン
ト剤の表面に接するシリコーン液体およびシリコーン液
体に接する抗菌性薬剤から成る。本発明に於いて、イン
プラント剤の種類は制限的ではないが、この改良された
剤皮は、生物学的に適合するシリコーンを基礎とするポ
リマーから形成される表面を有するインプラント剤に適
している。本発明に係るインプラント剤は種々の構造を
とることができ、補綴の目的で、または生物学的活性化
合物を持続的に放出するための貯蔵器もしくはマトリッ
クスとして用いることができる。これらは、例えば、押
出し、成型および／または機械加工により、シリコーン
重合体だけで形成してもよく、または、当技術分野にお
いて知られている生物学的適合性インプラント剤用材料
またはインプラント剤用材料混合物で構成されるインプ
ラント剤コアを、シリコーン重合体物質により被覆する
ことにより形成する。
インプラント剤構造に適した好ましいシリコーン重合
体は、ジフェニルポリシロキサン、ジメチルポリシロキ
サン（ジメチコーン）、フェニルメチルポリシロキサ
ン、トリフルオロプロピルメチルシロキサン、ポリエチ
レンオキサイドと共重合したポリジメチルシロキサン、
ジメチルポリシロキサンとポリメチルメタクリレートと
の共重合体ならびにこれらの混合物である。
本発明において被覆され得る好ましいインプラント剤
は、1980年３月４日に発行された米国特許第4,191,741
号の記述に従って構成されたものである。該米国特許の
記述は本明細書の一部を構成するものとする。該米国特
許において開示されたインプラント剤は、反芻動物に対
する同化促進剤の、制御された放出型投与用にデザイン
されている。このようなインプラント剤から放出され得
る同化促進剤の好ましい例としては、エストラジオー
ル、ジプロパン酸エストラジオール、安息香酸エストラ
ジオールおよび吉草酸エストラジオール等を含む同化性
エストラジオール誘導体、酢酸トレンボロン（trenbolo
ne acetate）ならびにゼラノール（zeranol）およびゼ
アラレノン（zearalenone）を含むある種のレゾルシノ
ールラクトン類が挙げられる。
本発明の改良された抗菌性剤皮は、まず、インプラン
ト剤の表面に接触するフィルムを形成するためにシリコ
ーン液体を適用し、次いで、このインプラント剤のシリ
コーン膜表面と抗菌性薬剤とを接触させることによりイ
ンプラント剤表面に施される。好ましくは、抗菌性薬剤
は膜付着性の粉末または粉塵形態である。このシリコー
ン膜はインプラント剤表面および抗菌性薬剤に対して高
い親和力を有し、抗菌性薬剤を湿らせかつインプラント
剤表面に該抗菌性薬剤を効果的に結合させる液体マトリ
ックスとして作用する。本発明の均一付着性抗菌性剤皮
用基剤となるシリコーン液体の効果は、インプラント剤
表面および抗菌性薬剤の両方に対する高い親和力に由来
する。
ポリジメチルシロキサン液体および加硫化ポリジメチ
ルシロキサン系は、本発明の剤皮を形成するために特に
有用である。このような液体はインプラント剤を構成す
るのに好適なシリコーン重合体と化学的に等価である。
したがって、シリコーン液体はインプラント剤の安全性
または効果を害したり悪影響を与えたりしない。また、
移植部位で抗菌性薬剤の有効利用性に影響を与えたりし
ない。
一般に、ジメチルポリシロキサンは、室温でインプラ
ント剤表面に薄いシリコーン油剤皮を形成するような粘
度を有する低揮発性液体である。種々の市販のシリコー
ン液体の中で好ましいものは、ダウ・コーニング・コー
ポレーション（Dow Corning Corporation）によって販
売されている高コンシステンシー医薬グレイド（high c
onsistency medical grade）の液体である。Dow Cornin
g360 Medical Fluidは、粘度20センチストーク〜12,
500センチストーク（77゜で測定）の範囲のものが入手
可能である。シリコーン液体は約200〜約500センチスト
ークの粘度範囲を有するものが好ましい。約350センチ
ストークの粘度を有するシリコーン液体により、優れた
結果が得られる。このような粘度を有するシリコーン油
は室温で低い揮発性を呈し、インプラント剤表面に容易
にひろがって、これと接する液体薄膜を形成する。
インプラント剤は、浸漬または噴霧によるような当技
術分野で容認されている塗布技術を用いて、ポリジメチ
ルシロキサンにより被覆することができる。多数の均一
なインプラント剤を単一バッチで塗布しようとする場
合、コーティングパンを用いることができ、好ましい結
果が得られる。シリコーン液体はインプラント剤表面積
1cm2当たり約0.1〜約0.6mgの割合でインプラント剤表面
に適用する。適用の最適割合は、適用される液体の粘度
ならびにインプラント剤表面の性質および条件による。
シリコーン液体が約350センチストークの粘度を有する
場合、インプラント剤表面積1cm2当たり約0.2〜約0.5mg
の割合でインプラント剤表面に適用する。コーティング
パンの環境内において、シリコーン液体を、インプラン
ト剤、例えば、均一な大きさの筒状インプラント剤のバ
ッチに添加することができ、シリコーン液体は容易に拡
散してインプラント剤の表面を薄膜で覆う。
次いで、シリコーン膜を保持したインプラント剤をシ
リコーン膜に対して親和力を有する抗菌性薬剤に接触さ
せる。好ましくは、抗菌性薬剤は粉塵または粉末形態で
あり、インプラント剤の膜表面に接触させると、該抗菌
性薬剤は液体膜によって部分的に湿らせられ、それによ
って、インプラント剤表面と効果的に結合する。
本発明を定義するにあたり、用語「抗菌性薬剤」と
は、抗生物質、抗微生物剤（antimicrobial agent）、
抗菌剤（antibacterial agent）および抗菌性薬剤等を
含むものである。本発明において用いることができる抗
生物質としては、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオ
マイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、また
はトブラマイシンのようなアミノグリコシド；リファマ
イシン、またはリファムピンのようなアンサマイシン；
セファレキシン、セファロリジン、セファロシン、デフ
ァゾリン、セファピリン、セフラジン、またはセファロ
グリシンのようなセファロポリン；クロラムフェニコー
ル；エリスロマイシン、タイロシン、オレアンドマイシ
ンまたはスピラマイシンのようなマクロライド；ペニシ
リンG ＆ V、フェネチシリン、メチシリン、オキサシリ
ン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリ
ン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、また
はカルベニシリンのようなペニシリン；スルホンアミ
ド：テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロ
ルテトラサイクリン、メタサイクリン、デメクロサイク
リン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、また
はミノサイクリンのようなテトラサイクリン；トリメト
プリム−スルファメトキサゾール；バシトラシン、ポリ
マイキシン、チロスリシンまたはバンコマイシンのよう
なポリペプチド：ならびにリンコマイシン、クリンダマ
イシン、またはスペクチノマイシンのような種々の抗生
物質が含まれる。好ましい抗生物質は、塩酸オキシテト
ラサイクリン（OTC）である。
本発明において用いることができる好ましい殺菌性薬
剤としては、フェノール；クレゾール；レゾルシノー
ル；置換されたフェノール；アルデヒド；安息香酸；サ
リチル酸；ヨウ素；ベタジンのようなヨードフォア；次
亜塩素酸塩のようなクロロフォア；過酸化水素および過
酸化亜鉛のような過酸化物；メルブロミン、硝酸銀、硫
酸亜鉛のような重金属およびそれらの塩；塩化ベンズア
ルコニウムのような界面活性剤；ニトロフラゾンのよう
なフラン誘導体；硫黄およびチオ硫酸塩；サリチルアニ
リド；ならびにカルバニリドが含まれる。好ましい殺菌
性薬剤は、ベタジン、ヨウ素、硝酸銀およびニトロフラ
ゾンのようなフラン誘導体である。
本発明の剤皮を形成するために使用する抗生物質およ
び殺菌性薬剤の使用量は、用いる抗生物質および殺菌性
薬剤の性質ならびに多少は剤皮の適用方法によって変化
する。例えば、抗生物質の使用量は約0.1mg/cm2〜2.1mg
/cm2の範囲であり得、好ましくは、約0.2mg〜約0.8mg/c
m2の範囲である。用いた殺菌性薬剤の好ましい使用量
は、ベタジンにより例示すると、約0.5mg〜約5.2mg/cm2
であり、ニトロフラゾンにより例示すると、約2.0μｇ
〜約8.3μg/cm2である。ベタジンおよびニトロフラゾン
の好ましい使用量範囲は、各々、約0.5mg〜約1.0mg/cm2
および約2.1μｇ〜約4.1μg/cm2である。塩酸オキシテ
トラサイクリンの有効量は約0.1〜約1.0mg/cm2の範囲で
あり、さらに好ましくは約0.14〜約0.5mg/cm2の範囲で
ある。
好ましくは、抗生物質または殺菌性薬剤は粒径約325
メッシュ（45μｍ）〜約60メッシュ（250μｍ）、さら
に好ましくは約325メッシュ（45μｍ）〜約200メッシュ
（75μｍ）の範囲の粒子または粉末形態のものである。
市販の抗生物質粉末は所望の粒度分布を得るように製粉
することができる。
実施例１ 商標名COMPUDOSE200の下に販売されているインプラ
ント剤を、塩酸オキシテトラサイクリン（OTC）の、ポ
リジメチルシロキサン液体を基剤とする剤皮の適用を評
価するために用いた。COMPUDOSE200は長さ3cmおよび
直径4.76mmのインプラント剤である。この直径は不活性
コアおよび活性成分としてエストラジオール約24mgを含
有する250ミクロンの剤皮を含む。表面積は4.84cm2であ
り、このインプラント剤は、約200日間継続してエスト
ラジオールを放出する。このインプラント剤は、イーラ
イ・リリー・アンド・カンパニーの一事業部エランコ・
プロダクツ・カンパニー（Elanco Products Cpmpany）
により販売されている。
得られた値を第１表にまとめて示す。全インプラント
剤は、コーティングパン中で2.5mgOTC/インプラント剤
の割合でOTC粒子によりコーティングされた。粒子によ
るコーティングの前の前処理は、以下のとおり変化させ
た。試験１および２においては、コーティング前の前処
理を行わない。試験３においては、１％燻蒸化シリカ
（Aerosile）により前処理した。試験４〜６において
は、Dow Corning360 Medical Fluid（77゜で粘度＝35
0センチストーク）により前処理した。
以上の結果、抗生物質によるコーティングの前に、膜
形成シリコーン液体によるインプラント剤の予備処理に
より得られる利点が明確に示された。インプラント剤の
表面に抗生物質の維持力の全割合を増大させるのみなら
ず、塗布されたインプラント剤のロット内での塗布均一
性をも増大させている。さらに、視覚検査の結果、均一
にコーティングに行われたことが判明した。これは、イ
ンプラント剤を整列させ、個々のパッケージ穴に分配す
る振動器ボウル（vibratory bowls）を用いた自動化包
装装置中でのインプラント剤の操作中、保持される。
実施例２ COMPUDOSE200インプラント剤の３つの連続したロッ
ト（各々、約26,000個のインプラント剤）を本発明にし
たがって塗布した。この処理は、コーティングパンまた
はダスティングパン中にインプラント剤を置き、ジメチ
コーン約50g（2mg/インプラント剤）を添加し、次いで
塩酸オキシテトラサイクリン65gを添加し、インプラン
ト剤が均一に塗布されたと思われるまで、タンブリング
することから成る。３つのロットの各々に関して、イン
プラント剤を任意に選び、包装し、評価した。結果を第
２表にまとめて示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・スチュワート・スキンナー, ジュニア アメリア合衆国46219 インディアナ、 インディアナポリス、イースト・ローウ ェル・アベニュー 5506番 (56)参考文献 特開 昭59−176208（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】シリコーン重合体マトリックス、該重合体
    マトリックス内に含有されている同化促進剤、および抗
    菌層から成り、該抗菌層がシリコーン液および該シリコ
    ーン液に付着している抗菌性薬剤から成る、同化促進剤
    の制御された放出に適しているインプラント剤。
  2. 【請求項２】同化促進剤がエストラジオールである請求
    項１に記載のインプラント剤。
  3. 【請求項３】抗菌性薬剤が塩酸オキシテトラサイクリン
    である請求項１に記載のインプラント剤。
  4. 【請求項４】シリコーン重合体マトリックスおよび同化
    促進剤が生物学的に適合し得る不活性コアを包囲する被
    覆層を形成している請求項１〜３のいずれかに記載のイ
    ンプラント剤。
  5. 【請求項５】同化促進剤がエストラジオールである請求
    項４に記載のインプラント剤。
  6. 【請求項６】シリコーン液の粘度が約200〜約500センチ
    ストークである請求項１〜５のいずれかに記載のインプ
    ラント剤。
  7. 【請求項７】シリコーン液がシリコーン重合体マトリッ
    クスインプラント剤の表面に接しており、抗菌性薬剤が
    該シリコーン液に付着している請求項１〜６のいずれか
    に記載のインプラント剤。
  8. 【請求項８】同化促進剤を含有しているシリコーン重合
    体マトリックスに抗菌層を被覆することから成り、該抗
    菌層がシリコーン液および該シリコーン液に付着してい
    る抗菌性薬剤から成る、同化促進剤の制御された放出に
    適しているインプラント剤の製造方法。
  9. 【請求項９】シリコーン重合体マトリックスの表面にシ
    リコーン液を適用して該マトリックス表面に接するシリ
    コーン膜を形成させ、次いで、該シリコーン膜を保持し
    ている表面を抗菌性薬剤に接触させることから成る、請
    求項８に記載の方法。
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