JP2720079B2 - 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 - Google Patents
酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、難溶性薬物、特に酸性非ステロイド性抗炎
症薬の溶解性および吸収性を改善した薬剤に関するもの
である。
症薬の溶解性および吸収性を改善した薬剤に関するもの
である。
（従来の技術） 経口的に投与された医薬品は、消化管内において崩壊
→分散→溶解の過程を経て、溶液状態になって薬物のみ
が吸収される。みかけの吸収速度はこれらの全過程を含
むため、薬物が溶解されるまでの過程が律速となる場合
が多い。
→分散→溶解の過程を経て、溶液状態になって薬物のみ
が吸収される。みかけの吸収速度はこれらの全過程を含
むため、薬物が溶解されるまでの過程が律速となる場合
が多い。
特に、難溶性薬物の場合には薬物の溶出が薬効発現時
間、バイオアベイラビリティ（血中濃度曲線下面積）を
予測するための重要なパラメータとなっている。そのた
め、難溶性薬物の溶解性改善の研究は多く、複合体形
成、粒子の微細化、水溶性担体への薬物の分散などが行
われている。中でも、水溶性担体への薬物の分散は操作
が簡便で、広範囲の薬物に利用できるため、ポリビニル
ピロリドンやポリエチレングリコールなどの水溶性合成
高分子を用いた多くの検討がなされている。
間、バイオアベイラビリティ（血中濃度曲線下面積）を
予測するための重要なパラメータとなっている。そのた
め、難溶性薬物の溶解性改善の研究は多く、複合体形
成、粒子の微細化、水溶性担体への薬物の分散などが行
われている。中でも、水溶性担体への薬物の分散は操作
が簡便で、広範囲の薬物に利用できるため、ポリビニル
ピロリドンやポリエチレングリコールなどの水溶性合成
高分子を用いた多くの検討がなされている。
また、坐薬においても、薬剤の放出を促進するような
坐薬基剤を使用することが好ましいため、経口によって
投与される薬剤と同様に、水溶性担体への薬剤の酸を検
討する必要がある。
坐薬基剤を使用することが好ましいため、経口によって
投与される薬剤と同様に、水溶性担体への薬剤の酸を検
討する必要がある。
しかしながら、水溶性担体としては安全性が高く、経
済的で広範囲の薬物に応用できるものが望ましく、この
観点から合成高分子よりも天然高分子、例えば蛋白質あ
るいは多糖類が適しているものと考えられる。
済的で広範囲の薬物に応用できるものが望ましく、この
観点から合成高分子よりも天然高分子、例えば蛋白質あ
るいは多糖類が適しているものと考えられる。
そこで、カゼイン加水分解物を用い、水溶性担体とし
ての有用性を検討し、安全性が高く、経済的で広範囲の
薬物に応用できる薬物の溶解性および吸収性の改善方法
を見出し、既に、経口薬用として特願平１−45107号に
て出願した。
ての有用性を検討し、安全性が高く、経済的で広範囲の
薬物に応用できる薬物の溶解性および吸収性の改善方法
を見出し、既に、経口薬用として特願平１−45107号に
て出願した。
（発明が解決しようとする課題） 一方、酸性非ステロイド性抗炎症薬は抗炎症、鎮痛お
よび解熱作用等の薬理効果を有し、慢性および急性の疾
病に使用されている。しかし、水に対する溶解性が小さ
く、また、胃腸障害等の副作用を有することから、その
投与形態が課題であった。
よび解熱作用等の薬理効果を有し、慢性および急性の疾
病に使用されている。しかし、水に対する溶解性が小さ
く、また、胃腸障害等の副作用を有することから、その
投与形態が課題であった。
本発明は、先に見出した薬物の溶解性および吸収性の
改善方法を応用し、酸性非ステロイド性抗炎症薬の溶解
性および吸収性を改善し、副作用の少ない酸性非ステロ
イド性抗炎症薬を含有する薬剤を提供することを目的と
する。
改善方法を応用し、酸性非ステロイド性抗炎症薬の溶解
性および吸収性を改善し、副作用の少ない酸性非ステロ
イド性抗炎症薬を含有する薬剤を提供することを目的と
する。
（課題を解決するための手段） 本発明は、カゼインを加水分解し、得られたカゼイン
加水分解物を水溶性担体として、この担体に分散させた
酸性非ステロイド性抗炎症薬を含有することを特徴とす
る薬剤である。
加水分解物を水溶性担体として、この担体に分散させた
酸性非ステロイド性抗炎症薬を含有することを特徴とす
る薬剤である。
カゼインは乳中の主要な複合蛋白であるが、これを加
水分解して、溶解度を上昇させたものを担体として用い
る。加水分解は、特に制限されないが、酵素による加水
分解が安全性等の面から好ましい。加水分解は、カゼイ
ンの分解率３％以上行うことが、溶解性および吸収性の
面から好ましい。
水分解して、溶解度を上昇させたものを担体として用い
る。加水分解は、特に制限されないが、酵素による加水
分解が安全性等の面から好ましい。加水分解は、カゼイ
ンの分解率３％以上行うことが、溶解性および吸収性の
面から好ましい。
特に平均分子量が4,000未満のものが好ましい。
本発明に用いる酸性非ステロイド性抗炎症薬として
は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
トルメチン、フラバイプロフェン、アルクロフェナック
等のフェニルプロピオン酸系、アスピリン等のサリチル
酸系、メフェナム酸、フルフエナム酸等のアントラニル
酸系、およびインドメサシン等があげられる。
は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、
トルメチン、フラバイプロフェン、アルクロフェナック
等のフェニルプロピオン酸系、アスピリン等のサリチル
酸系、メフェナム酸、フルフエナム酸等のアントラニル
酸系、およびインドメサシン等があげられる。
（実施例） 以下、実施例につき具体的に本発明を説明する。
実施例 カゼイン加水分解物の調製 酸カゼイン150gと水2,641gを混合し、これに苛性ソー
ダ3gを添加してカゼイン水溶液を調製し、殺菌処理を行
って冷却した。
ダ3gを添加してカゼイン水溶液を調製し、殺菌処理を行
って冷却した。
この酸カゼイン水溶液に市販のプロレザー（天野製薬
社製）を蒸留水に溶解した酵素液を、2U/g（酸カゼイ
ン）になるように添加しpH6.5、45℃の温度に30分間作
用させて加水分解を行った。
社製）を蒸留水に溶解した酵素液を、2U/g（酸カゼイ
ン）になるように添加しpH6.5、45℃の温度に30分間作
用させて加水分解を行った。
この加水分解を行った後の反応液を85℃以上の温度で
20分間加熱して酵素失活と殺菌を行った。次いで反応液
を冷却した後、マイクローザで濾過して未反応の蛋白質
を除去し、凍結乾燥を行って、カゼイン加水分解物76.8
g（回収率51.2％）を得た。得られたカゼイン加水分解
物の分解率は12.6％、平均鎖長は17.4であった。
20分間加熱して酵素失活と殺菌を行った。次いで反応液
を冷却した後、マイクローザで濾過して未反応の蛋白質
を除去し、凍結乾燥を行って、カゼイン加水分解物76.8
g（回収率51.2％）を得た。得られたカゼイン加水分解
物の分解率は12.6％、平均鎖長は17.4であった。
反応時間を変え、分解率を変化させて得られた各種の
カゼイン加水分解物の分析結果を表１に示す。
カゼイン加水分解物の分析結果を表１に示す。
酸性非ステロイド性抗炎症薬のモデル薬物としては、
イブプロフェンを用いた。
イブプロフェンを用いた。
以下、図を参照して詳細に説明する。
（１） 試料 重量比で1:1のイブプロフェンとカゼイン加水分解物
とを用い、カゼイン加水分解物にイブプロフェンを固体
分散させ、メノウ乳鉢中で混和し、適量の水を加えて、
１時間混練した。調製された固体分散体は、室温にて減
圧下で３日間乾燥し、100メッシュ篩を通過した粉末を
サンプルとした。比較例として、カゼイン加水分解物の
代わりにゼラチン加水分解物を使用し、同様に固体分散
体を調製した。
とを用い、カゼイン加水分解物にイブプロフェンを固体
分散させ、メノウ乳鉢中で混和し、適量の水を加えて、
１時間混練した。調製された固体分散体は、室温にて減
圧下で３日間乾燥し、100メッシュ篩を通過した粉末を
サンプルとした。比較例として、カゼイン加水分解物の
代わりにゼラチン加水分解物を使用し、同様に固体分散
体を調製した。
使用したゼラチン加水分解物およびカゼイン加水分解
物の物性を表２に示した。
物の物性を表２に示した。
（２） 坐剤の調製 油脂性基剤であるWitepsol H−15（商品名、Dynamid
Nobel Chemicals社製）を用いて、イブプロフェン80mg
相当量の各固体分散体を含有する2.5gの坐剤を溶融法に
より調製した。
Nobel Chemicals社製）を用いて、イブプロフェン80mg
相当量の各固体分散体を含有する2.5gの坐剤を溶融法に
より調製した。
（３） 溶出試験 イブプロフェン4.5mg相当量を含有する各固体分散体
（＜100mesh）を37℃、イオン交換精製水25ml中、57rpm
で撹拌し、各時間毎の溶出物中の薬物濃度を測定した。
（＜100mesh）を37℃、イオン交換精製水25ml中、57rpm
で撹拌し、各時間毎の溶出物中の薬物濃度を測定した。
（４） 坐剤放出試験 坐剤放出試験器（富山産業製TMS−103型）使用し、操
作は、村西らの方法（薬剤学14,329（1979）に準じて行
った。放出相には生理食塩水300mlを用いた。
作は、村西らの方法（薬剤学14,329（1979）に準じて行
った。放出相には生理食塩水300mlを用いた。
（５） 動物実験 雄性ビーグル犬（体重12〜14kg）に薬物投与前２日間
は流動食を与え、その後24時間絶食した。経口投与は、
イブプロフェン80mg相当量を含有する分散体を０号カプ
セルに充填して投与した。直腸内投与は、イブプロフェ
ン80mg相当量を分散体中に含有する坐剤を肛門内に挿入
した。いずれの場合も投与後、水20mlを与えた。一定時
間毎の血清中の各光学異性体濃度を、HPLC（高性能液体
クロマトグラフィー）により定量した。
は流動食を与え、その後24時間絶食した。経口投与は、
イブプロフェン80mg相当量を含有する分散体を０号カプ
セルに充填して投与した。直腸内投与は、イブプロフェ
ン80mg相当量を分散体中に含有する坐剤を肛門内に挿入
した。いずれの場合も投与後、水20mlを与えた。一定時
間毎の血清中の各光学異性体濃度を、HPLC（高性能液体
クロマトグラフィー）により定量した。
HPLC条件：カラムYMC−Pack−Ａ−KO3 S−5 300A Chi
ral（4.6×250mm）、移動相ヘキサン：ジクロロメタ
ン：エタノール（95:5:0.45）、測定波長225nm、流速1m
l/min。
ral（4.6×250mm）、移動相ヘキサン：ジクロロメタ
ン：エタノール（95:5:0.45）、測定波長225nm、流速1m
l/min。
（１） 溶出試験 第１図は、イブプロフェン単独および各固体分散体の
水における溶出試験の結果を示している。低分子量蛋白
質中にイブプロフェンを分散させることにより、溶出速
度が増大し、特に低分子量カゼインを用いた場合に顕著
に増大した。
水における溶出試験の結果を示している。低分子量蛋白
質中にイブプロフェンを分散させることにより、溶出速
度が増大し、特に低分子量カゼインを用いた場合に顕著
に増大した。
（２） 坐剤放出試験 低分子量蛋白質の坐剤への応用に関する基礎的知見を
得るために、坐剤基剤からのイブプロフェンの放出挙動
を検討した。第２図に示すように、坐剤基剤からのイブ
プロフェンの放出は、溶出試験の場合と同様に固体分散
体の法が薬物単独よりも優れており、カゼイン加水分解
物の方がゼラチン加水分解物に比べて放出を促進した。
得るために、坐剤基剤からのイブプロフェンの放出挙動
を検討した。第２図に示すように、坐剤基剤からのイブ
プロフェンの放出は、溶出試験の場合と同様に固体分散
体の法が薬物単独よりも優れており、カゼイン加水分解
物の方がゼラチン加水分解物に比べて放出を促進した。
（３） 動物実験 ビーグル犬にイブプロフェン粉末および各固体分散体
を経口投与後の各光学異性体の血清中濃度推移を第３図
に、また直腸内の投与後の結果を第４図に示す。直腸投
与の場合、カゼイン加水分解物添加による吸収量の増大
が観察された。なお、Ｓ（＋）体とＲ（−）体の血清中
濃度を比較すると、何れの場合もＳ（＋）体の方がＲ
（−）体よりも高い値を示し、吸収の立体特異性に低分
子蛋白は影響を与えないことが明らかになった。
を経口投与後の各光学異性体の血清中濃度推移を第３図
に、また直腸内の投与後の結果を第４図に示す。直腸投
与の場合、カゼイン加水分解物添加による吸収量の増大
が観察された。なお、Ｓ（＋）体とＲ（−）体の血清中
濃度を比較すると、何れの場合もＳ（＋）体の方がＲ
（−）体よりも高い値を示し、吸収の立体特異性に低分
子蛋白は影響を与えないことが明らかになった。
（発明の効果） 本発明によれば、蛋白質であるカゼインを加水分解
し、得られたカゼイン加水分解物の水溶性担体に難溶性
薬物を分散させるので、安全性が高く、経済的に薬物の
溶解性および吸収性を改善することができる。これによ
り、酸性非ステロイド性抗炎症薬の溶解性および吸収性
を改善し、副作用の少ない酸性非ステロイド性抗炎症薬
を含有する薬剤を提供することができる。
し、得られたカゼイン加水分解物の水溶性担体に難溶性
薬物を分散させるので、安全性が高く、経済的に薬物の
溶解性および吸収性を改善することができる。これによ
り、酸性非ステロイド性抗炎症薬の溶解性および吸収性
を改善し、副作用の少ない酸性非ステロイド性抗炎症薬
を含有する薬剤を提供することができる。
第１図は、イブプロフェン単独および各固体分散体の水
における溶出試験の結果を示すグラフであり、縦軸は溶
出量（mg）を、横軸は時間（分）を示す。 第２図は、坐剤基剤からのイブプロフェンの放出挙動を
示すグラフであり、縦軸は放出量（mg）を、横軸は時間
（分）を示す。 第１図と第２図において、○はイブプロフェン単独、△
はゼラチン加水分解物による固体分散体、□はカゼイン
加水分解物による固体分散体である。 第３図は、ビーグル犬にイブプロフェン粉末および各固
体分散体を経口投与後の光学異性体の血清中濃度推移を
示すグラフ、 第４図は、ビーグル犬にイブプロフェン粉末および各固
体分散体を直腸内の投与後の各光学異性体の血清中濃度
推移を示すグラフである。 第３図と第４図において、○はイブプロフェン単独、△
はゼラチン加水分解物による固体分散体、□はカゼイン
加水分解物による固体分散体であり、いずれもＳ（＋）
体の場合である。また、●はイブプロフェン単独、黒い
△はゼラチン加水分解物による固体分散体、黒い□はカ
ゼイン加水分解物による固体分散体であり、いずれもＲ
（−）体の場合である。縦軸は血清中のイブプロフェン
濃度（μg/ml）を、横軸は時間（時）を示す。
における溶出試験の結果を示すグラフであり、縦軸は溶
出量（mg）を、横軸は時間（分）を示す。 第２図は、坐剤基剤からのイブプロフェンの放出挙動を
示すグラフであり、縦軸は放出量（mg）を、横軸は時間
（分）を示す。 第１図と第２図において、○はイブプロフェン単独、△
はゼラチン加水分解物による固体分散体、□はカゼイン
加水分解物による固体分散体である。 第３図は、ビーグル犬にイブプロフェン粉末および各固
体分散体を経口投与後の光学異性体の血清中濃度推移を
示すグラフ、 第４図は、ビーグル犬にイブプロフェン粉末および各固
体分散体を直腸内の投与後の各光学異性体の血清中濃度
推移を示すグラフである。 第３図と第４図において、○はイブプロフェン単独、△
はゼラチン加水分解物による固体分散体、□はカゼイン
加水分解物による固体分散体であり、いずれもＳ（＋）
体の場合である。また、●はイブプロフェン単独、黒い
△はゼラチン加水分解物による固体分散体、黒い□はカ
ゼイン加水分解物による固体分散体であり、いずれもＲ
（−）体の場合である。縦軸は血清中のイブプロフェン
濃度（μg/ml）を、横軸は時間（時）を示す。
Claims (3)
- 【請求項１】カゼインを加水分解し、得られたカゼイン
加水分解物を水溶性担体として、この担体に分散させた
酸性非ステロイド性抗炎症薬を含有することを特徴とす
る薬剤。 - 【請求項２】カゼインの加水分解率が３％以上である請
求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】酸性非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフ
ェンである請求項１記載の薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1240222A JP2720079B2 (ja) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1240222A JP2720079B2 (ja) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03106828A JPH03106828A (ja) | 1991-05-07 |
| JP2720079B2 true JP2720079B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=17056266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1240222A Expired - Fee Related JP2720079B2 (ja) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2720079B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003451A1 (en) * | 1997-07-16 | 1999-01-28 | Antrin Research Limited | Pharmaceutical formulations for oral administration |
| AUPP494798A0 (en) * | 1998-07-29 | 1998-08-20 | Pacific Biolink Pty Limited | Protective protein formulation |
| US20070190130A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Mark William A | Protein hydrolysate excipients |
-
1989
- 1989-09-18 JP JP1240222A patent/JP2720079B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03106828A (ja) | 1991-05-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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