JP2706517B2 - 新規ジスルフィド及び該ジスルフィドを原料とするトルナフテートの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規化合物N,N′−ジメチル−N,N′−ビス
（ｍ−トリル）チウラムジスルフィド及び水虫などの治
療薬として有用なトルナフテートを該ジスルフィド原料
から製造する方法に関するものである。

［従来の技術］ 従来より、トルナフテートは水虫などの治療薬として
使用されており、これまでに種々の製造方法が知られて
いる。例えば、Ｎ−メチル−（ｍ−トリル）チオカルバ
モイルクロライドとβ−ナフトールをアセトン溶媒中で
酸中和剤の存在下に反応させる方法（西独国特許第3042
785号など）、またはＮ−メチル−ｍ−トルイジンとβ
−ナフチルクロロチオフォルメートを反応させる方法
（西独国特許第3042785号、薬学雑誌68,335など）など
がある。しかしながら、これらの方法では原料としての
チオカルバモイルクロライドまたはクロロチオフォルメ
ートを製造する際にチオホスゲンを用いることから、こ
のチオホスゲンの強い毒性にもとづいて非常に危険であ
り、工業的に安全有利な方法とは言い難い。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、従来技術が有していた前述の難点を
解消しようとするものである。すなわち、本発明は、工
業的に安全有利に実施することができ旦つ高純度のトル
ナフテートを円滑に製造することができる方法を提供し
ようとするものである。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた
結果、特定のN,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリ
ル）チウラムジスルフィド（以下、特定ジスルフィドと
略記する）を原料として用いて塩素と反応させることに
より、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイ
ルクロライド（以下、特定クロライドと略記する）を得
ることができ、この特定クロライドとβ−ナフトールを
縮合反応させることにより、安全有利にトルナフテート
を得ることができるという新規知見を得たものである。

かくして、本発明は、上記知見にもとづいて完成され
たものであり、N,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−ト
リル）チウラムジスルフィドと塩素を反応させてＮ−メ
チル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライド
を生成せしめ、次いで該Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリ
ル）チオカルバモイルクロライドとβ−ナフトールとを
縮合反応させることを特徴とするトルナフテートの製造
方法を、新規に提供するものである。

本発明において原料として用いる特定ジスルフィド
は、式 で表わされる文献未記載の新規化合物であるが、一般に
知られている種々の方法により容易に合成することがで
きる。一例を示すと、Ｎ−メチル−ｍ−トルイジンと二
硫化炭素と苛性アルカリ、例えば水酸化ナトリウムな
ど、の反応によりＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ジチ
オカルバミン酸ナトリウム水溶液を得、これを更に次亜
塩素酸ナトリウム，過酸化水素などの酸化剤を用いて酸
化することなどによって合成することができる。従っ
て、本発明は、新規化合物であるN,N′−ジメチル−N,
N′−ビス（ｍ−トリル）チウラムジスルフィド及びそ
の製造方法をも新規に提供するものである。

本発明においては、上記の特定ジスルフィドを原料と
してトルナフテートが円滑有利に製造され得る。

まず、特定ジスルフィドを溶媒中で塩素ガスと反応さ
せて、特定クロライド［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリ
ル）チオカルバモイルクロライド］を生成させる。反応
溶媒としては、特に限定されることなく種々の溶媒を用
いることができるが、例えばベンゼン，トルエン，キシ
レン，クロルベンゼン，ハロゲン化炭化水素の如く特定
クロライドと反応しない溶媒が好ましく、またその使用
量は特定ジスルフィドに対して４〜10倍程度が好まし
い。塩素化反応の温度としては、０〜50℃が採用され得
るが、特に20〜30℃が好ましい。特定ジスルフィドに対
する塩素のモル比としては、0.9〜1.5の広い範囲から選
定され得るが、特に1.0〜1.2程度が好ましい。このモル
比が余りに少なすぎると特定クロライドの収率が低くな
り、またこのモル比が余りに多すぎると塩化硫黄などの
副生が多くなり、いずれにしても好ましくない。塩素化
反応後、溶媒の一部または全部を蒸留回収することがで
きる。蒸留温度は125℃以下が好ましく、余りに高すぎ
る場合には特定クロライドが分解するので好ましくな
い。溶媒を回収することにより副生硫黄などの溶解度が
減少するので、溶媒回収後に副生した硫黄の結晶を濾過
などにより分離することができる。このような手法を用
いることにより、後述の目的物トルナフテート中の共存
硫黄を減らすことができる。

次いで、上記により合成した特定クロライドをβ−ナ
フトールと縮合反応させることにより、目的物トルナフ
テートを得ることができる。反応溶媒としては、特に限
定されることなく種々の溶媒を用いることができるが、
例えばベンゼン，トルエン，キシレン，クロルベンゼ
ン，ハロゲン化炭化水素の如き溶媒を用いた場合には、
特に中和剤を併用することなく縮合反応を行なうことが
できるので好ましい。ここにおける溶媒は、上記塩素化
反応における溶媒と同じであっても異なっていても良
い。溶媒の使用量は、β−ナフトールに対して２〜５倍
程度の範囲から選定され得る。β−ナフトールのモル比
は、特定クロライドに対して1.0〜3.0、好ましくは1.5
〜2.5程度が採用され得る。このモル比は、余りに少な
すぎると副反応により２付加体が生成し、また余りに多
すぎるとトルナフテートがβ−ナフトールに溶解するた
めに収率面で不利を伴う。特定クロライドの反応系への
添加方法は、一括でも良いし、あるいは滴下のように徐
々であっても良い。反応温度は、70〜120℃の広い範囲
から選定されるが、通常は80〜100℃程度が好ましい。
反応時間は温度などによっても異なるが、通常は１〜５
時間程度が採用される。反応の際に、系内に窒素ガスな
どの不活性ガスを通して、副生する塩化水素ガスを系外
へ追い出すことができ、反応促進の面で有利である。

上記の縮合反応終了後、残存する塩酸を苛性ソーダの
如き水酸化アルカリ，ソーダ灰の如き炭酸アルカリなど
で中和し、水洗し、溶媒を蒸留回収する。蒸留の温度は
150℃以下が好ましく、余りに高すぎるとβ−ナフトー
ルの昇華が激しくなるという難点が認められる。溶媒回
収後の残液にメタノール，エタノールの如きトルナフテ
ートの溶解度の低い溶媒を添加することにより、トルナ
フテートを晶折させることができる。析出した結晶を濾
過し、晶折溶媒で洗浄すれば粗トルナフテートが得られ
る。この粗トルナフテート中には上記塩素化工程で副生
した硫黄が共存しているので、トルナフテート純度は80
〜95％程度である。この段階での特定ジスルフィドに対
するトルナフテート収率は75〜80％を達成できる。この
粗トルナフテートをアセトン／エタノール系，アセトン
／イソプロパノール系などの溶媒を用いて再結晶するこ
とにより、純白の精トルナフテートとすることができ
る。

本発明においては、上記の特定ジスルフィドの合成の
際に用いたＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ジチオカル
バミン酸アルカリ金属塩を原料とすることによって、該
アルカリ金属塩と塩素を反応させて、特定ジスルフィド
［N,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリル）チウラ
ムジスルフィド］を経由して、特定クロライド［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライ
ド］を生成せしめることができる。次いで該特定クロラ
イドとβ−ナフトールとを縮合反応させることによって
トルナフテートを円滑有利に製造することができる。前
段の塩素化工程は、上記の特定ジスルフィドの塩素化工
程に準じて行なうことができ、また後段の縮合反応は前
述の通りである。

［実施例］ 次に、本発明の実施例についてさらに具体的に説明す
るが、かかる説明によって本発明が何ら限定されるもの
ではないことは勿論である。

実施例1. 〈特定ジスルフィドの合成〉 温度計、冷却コンデンサー，撹拌装置，滴下ロートを
装着した内容積500mlの四つ口フラスコに、Ｎ−メチル
−ｍ−トルイジンの60.5gと二硫化炭素の40gを仕込み、
系内温度を30℃に保ちながら10％水酸化ナトリウム水溶
液の200gを２時間かけて滴下する。更に、同温度で２時
間撹拌を続けて反応を行ない、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−
トリル）ジチオカルバミン酸ナトリウム水溶液を得る。
この水溶液を1000mlのビーカーに移し、30〜40℃の温度
を保ちながら16容量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液によ
り酸化する。析出した黄色結晶を濾別した後、水で洗浄
し、乾燥することによりN,N′−ジメチル−N,N′−ビス
（ｍ−トリル）チウラムジスルフィドの88gを得た。原
料Ｎ−メチル−ｍ−トルイジンに対する収率は90％であ
る。

得られた特定ジスルフィドの融点は175.5〜177.0℃で
あり、赤外吸収スペクトル（第１図）,EI−MASSスペク
トル（第２）,FD−MASSスペクトル（第３図），¹H−NMR
スペクトル（第４図）及び硫黄分の分析値32.6重量％
（計算値は32.7％）などから、次の式で表わされるN,
N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリル）チウラムジ
スルフィドであることを確認した。

上記式の化合物に関する¹H−NMRの帰属（CDC1₃，δpp
m）は、a:2.40（6H）,f:3.72（6H）,b〜e:7.23（8H）で
あった。

〈特定クロライドの合成〉 温度計，冷却コンデンサー、撹拌装置，ガス吹き込み
管を装着した内容積500mlの四つ口フラスコに、上記で
得た特定ジスルフィドの88g及びトルエン220mlを仕込
み、系内温度を20〜30℃に保ちながら塩素の17.5gを１
時間かけて吹き込んで塩素化反応を行なう。その後、昇
温して90〜100℃の下にトルエン110mlを蒸留回収する。
常温まで冷却すると特定ジスルフィド中に共存していた
硫黄が析出するので、これを濾別することにより、特定
クロライド［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカル
バモイルクロライド］のトルエン溶液190gを得た。

〈縮合反応〉 温度計，冷却コンデンサー，滴下ロート，塩酸吸収ト
ラップ，撹拌装置を装着した内容積1000mlの四つ口フラ
スコに、β−ナフトールの130g及びトルエンの340mlを
仕込み、昇温してβ−ナフトールを溶解させた後、系内
温度80〜90℃の下に上記の特定クロライドのトルエン溶
液190gを２時間かけて滴下する。反応が始まると塩酸ガ
スが発生するのでトラップで吸収する。滴下終了後、同
温度で２時間の後撹拌を行なって反応を完結させ、次い
で稀苛性ソーダで中和し分液する。上層の溶媒層より減
圧下にトルエンを蒸留回収した後、残液を50〜60℃に保
ちながら、それにメタノールの450mlを撹拌下に徐々に
添加する。メタノールの添加に伴いトルナフテートが析
出してくる。メタノール添加終了後、20℃まで冷却して
濾過し、更にメタノール200mlで洗浄後乾燥して、淡黄
色の粗トルナフテート103gを得た。この粗トルナフテー
トの液体クロマトグラフィーによる純度は95％であっ
た。

〈精製〉 上記で得た粗トルナフテート103gにアセトン220ml,イ
ソプロパノール440ml,活性炭5gを加えて再結晶を行な
い、純白の精トルナフテート90gを得た。特定ジスルフ
ィドに対する収率は65.3％に相当する。この精トルナフ
テートの融点は110〜111℃であり、また液体クロマトグ
ラフィーによる純度は99.8％であった。

［発明の効果］ 本発明の新規化合物N,N′−ジメチル−N,N′−ビス
（ｍ−トリル）チウラムジスルフィドは、これを原料と
することにより、従来の危険性の高いチオホスゲンを用
いることなく、工業的に安全有利にトルナフテートを製
造することができるという優れた効果を有する。

【図面の簡単な説明】

添付図面は、実施例１のN,N′−ジメチル−N,N′−ビス
（ｍ−トリル）チウラムジスルィドに関する分子構造，
分子量などを示すデータであり、第１図は赤外吸収スペ
クトル、第２図はEI−MASSスペクトル、第３図はFD−MA
SSスペクトル、第４図は¹H−NMRスペクトルをそれぞれ
示すものである。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】N,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリ
   ル）チウラムジスルフィド。
2. 【請求項２】Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）ジチオカ
   ルバミン酸アルカリ金属塩を酸化せしめることを特徴と
   するN,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリル）チウ
   ラムジスルフィドの製造方法。
3. 【請求項３】Ｎ−メチル−ｍ−トルイジンと二硫化炭素
   と苛性アルカリを反応せしめてＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−
   トリル）ジチオカルバミン酸アルカリ金属塩を得、該ア
   ルカリ金属塩を酸化せしめることを特徴とするN,N′−
   ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリル）チウラムジスル
   フィドの製造方法。
4. 【請求項４】N,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリ
   ル）チウラムジスルフィドと塩素を反応させてＮ−メチ
   ル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライドを
   生成せしめることを特徴とするＮ−メチル−Ｎ−（ｍ−
   トリル）チオカルバモイルクロライドの製造方法。
5. 【請求項５】N,N′−ジメチル−N,N′−ビス（ｍ−トリ
   ル）チウラムジスルフィドと塩素を反応させてＮ−メチ
   ル−Ｎ−（ｍ−トリル）チオカルバモイルクロライドを
   生成せしめ、次いで該Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）
   チオカルバモイルクロライドとβ−ナフトールとを縮合
   反応させることを特徴とするトルナフテートの製造方
   法。