JP2706214B2

JP2706214B2 - 生体の止血乃至組織接着用組成物

Info

Publication number: JP2706214B2
Application number: JP5257307A
Authority: JP
Inventors: 和雄谷
Original assignee: 日本ビー・エックス・アイ株式会社
Priority date: 1993-10-14
Filing date: 1993-10-14
Publication date: 1998-01-28
Anticipated expiration: 2013-01-28
Also published as: JPH07112022A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生体の止血乃至組織接着
用組成物に関するもので、より詳細には、ゼラチン、膠
等のコラーゲン蛋白部分加水分解物質と水及び特定２価
フェノール化合物よりなる接着成分と該接着成分を硬化
させるための液状硬化成分とよりなる止血性能、接着性
能に優れ、且つ無害で生体構成組織との親和性の良好な
生体の止血乃至組織接着用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】外科手術等において、生体患部の止血或
いは生体組織及び実質臓器を接合する手段として、接着
剤を使用することは古くから考えられ、又いくつかの試
みもなされている。このような目的に使用するための接
着剤もすでにいくつか提案されており、たとえば２−メ
チルシアン化アクリレート型のポリマーを主成分とする
接着組成物、ポリアクリレート、エポキシ樹脂、ホルム
アルデヒド樹脂、ポリビニルアセテート樹脂、カルボキ
シルポリマー、ラテックス乳液等を接着成分として使用
するもの等が開示乃至提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】外科手術等において患
部の止血或いは生体組織及び実質臓器の接合等に接着剤
を適用すると、外科的修復が迅速に達成できる、修復部
を完全に塞ぐことができる、極度に損傷あるいは弱体化
した患部及び周辺組織を強化乃至補強することができ、
縫合の効果を上げることが出来る、等の数々の利点があ
るが、それに使用する接着剤は、それが生体内で使用さ
れるものであるため、下記に述べる制約要件を十分に充
足するものでなければならない。

【０００４】すなわち、生体組織（実質臓器）乃至人工
臓器等の生体代替組織に素早く接着し、しかも接着力が
優れていること、被接着組織と接着剤との結合力が水分
の存在により減じられないこと、接着物質は水に不溶性
であるか、少なくとも難溶解性で、たとえ溶解するとし
てもきわめて長時間を要するものであること、更に、局
所に刺激を与えるものであったり、生体に害のあるもの
であってはならない。又、組織に柔軟性または柔軟な部
分を残すものであることが好ましい。

【０００５】しかしながら、従来提案された接着剤は、
上記した条件を完全に充足するものはなく、たとえば、
２−メチルシアン化アクリレート等においては、一旦凝
固すると固くてもろくなり、接着部組織を硬化させてし
まう上に、水分があると使用できず、更に毒性が皆無と
は言い切れない等数多くの欠点を有していた。

【０００６】２−メチルシアン化アクリレート接着剤に
代えて提案された他の多くの接着剤も、上記した条件の
一部を充足するものはあるが全体的に生体内で効果を発
揮するのにふさわしい条件をすべて満たすものはないの
が現状である。

【０００７】本発明者は、上記した従来の接着剤の欠点
を回避し、取扱い容易で且つ安定した性状を有する生体
組織接着用組成物として、ゼラチン、膠等と水及びレゾ
ルシン等の多価フェノール化合物よりなる接着成分とホ
ルムアルデヒドとグルタルアルデヒド及び／又はグリセ
リンアルデヒドとを含有する水溶液からなる硬化成分と
よりなる組成物を発明し、特願平４−１７２５３０号と
して出願した。該組成物は、生体の止血性、生体組織の
接着性に優れ、且つ生体構成組織との親和性も良好であ
り生体組織接着用組成物として優れた適性を有するもの
であるが、硬化剤成分として小量のホルムアルデヒドを
含有しているため、その無刺激性が全く完全とは云えな
かった。本発明は、硬化成分としてグリオキザールを使
用することにより上記出願に係る組成物の欠点を回避す
ると共に、組成物の性能を更に向上させたものである。

【０００８】

【課題を解決する手段】本発明によれば、コラーゲン蛋
白部分加水分解物質１０乃至２０容量部、水１５乃至２
５容量部、及び、下記一般式

【化２】（式中Ｘは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨＯ基を表
し、ｎは０乃至３の整数を表し、ｎが２又は３の場合は
Ｘは同一又は各々異なる基であってもよいものとす
る。）で表される２価のフェノール化合物３乃至８容量
部よりなる接着成分（Ａ）と、グリオキザール５乃至２
０重量％を含有する水溶液からなる硬化成分（Ｂ）とか
らなる生体の止血乃至組織接着用組成物が提供される。

【０００９】

【作用】本発明の生体組織接着用組成物は、ゼラチン、
膠等のコラーゲン蛋白質を部分加水分解して得られる温
水可溶性物質と、水及び多価フェノール系化合物を配合
した接着成分（Ａ）と、この成分（Ａ）を重合硬化させ
る作用を有するグリオキザールを含有する液状成分
（Ｂ）とよりなり、生体接着部に塗布された該（Ａ）成
分が、（Ｂ）成分を添加されることにより重合硬化し、
接着硬化物を比較的低い温度（体温から６０℃付近まで
の温度）で、しかも短時間に形成できることが顕著な特
徴である。

【００１０】一般に、物質間に強固な接着性を発生させ
る物質の結合力としては、大きく分けて静電結合力、共
有結合力、金属結合力の様な化学結合あるいは第１次結
合力及び残留性結合力、すなわち物理的あるいは第２次
結合力とがある。第２次結合力は、ファン・デル・ワー
ルスカ、双極子間の引力、水素結合などの要因に起因し
て発生し、これら異なった諸要因を組合せることにより
第１次結合力に匹敵するかなりの力を生じさせることが
できる。

【００１１】生体組織の接合表面は極性を有するところ
から、これらの第２次結合力は、外科や生物学分野にお
ける接着に応用し得ることが期待されるが、不幸にし
て、これらの力は水の水素結合力（約５ｋｃａｌ／ｍｍ
ｏｌｓ）に対抗するには不十分であって、外科手術等の
場合のように生体組織において、接合界面に水分が侵入
することがさけられない分野においては、２次結合力の
みにより組織を接着することは非常に困難で、従って接
着剤として、生体組織と第１次結合を直接生じる物質を
選択することが重要である。

【００１２】生体組織例えばコラーゲンは、その組織中
にアミノ基、水酸基、カルボキシル基等の官能基を多数
含有している。これらの官能基は、数多くの他の官能基
との反応が可能である。

【００１３】生体組織等の接合用の接着物質を選択する
にあたって、これらの官能基との反応性を有する物質が
考慮されることは自然であるが、生体接着用物質として
実用され得るためには、更に取扱いが容易で、少量で容
易に保存できるものでなくてはならないこと、使用の際
には、液状乃至少なくとも流動性を有するペースト状の
ものであって、しかも迅速、有効に接着できるよう凝固
が短時間に完結するものでなくてはならないこと、及び
生体内では高熱や高圧力の使用は不可能であるため、少
なくとも体温よりあまり高くない温度でしかも常圧に近
い圧力で凝固されること等の制約要件を満たすものでな
くてはならない。

【００１４】本発明においては、接着剤成分の主成分と
してゼラチン、膠等のコラーゲン蛋白部分加水分解物質
を使用する。ゼラチン、膠等は、生体組織と同様に大量
のポリペプチド鎖を有し、生体組織等に非常に似た化学
構造を有すると共にそれ自体接着性を有している。この
ゼラチン等にグリオキザールを加えると化学結合が顕著
に促進されるが、この反応重合体は水分が存在すると硬
度が低下するという重大な欠点を有している。

【００１５】本発明は、ゼラチン等に特定量比の多価フ
ェノール化合物を配合し、これに水を加えたものにグリ
オキザール含有水溶液を添加することにより、ゼラチン
／アルデヒド重合体の上記した欠点を改善した点が特徴
である。

【００１６】本発明の接着組成物が何故に重合物の顕著
な耐水強度を与えるかについては未だ完全に解明された
わけではないが、恐らく多価フェノール化合物のフェノ
ール性水酸基が、ゼラチン中に存在する官能基とグリオ
キザールのアルデヒド基の両方又はそれらの一方と反応
し、化学結合を生じ、該結合が容易に水等により解結合
されないため、及び重合組成物中に化学結合されて存在
するフェノール化合物のベンゼン核の耐水性に起因する
ものと考えられる。

【００１７】更に、本発明の組成物は上記した利点の外
に、生体組織等と接着反応が迅速で、接着剤成分に重合
硬化成分を添加してから約１分程度で接着効果が現れ
る。約５分後にはその接着強度が増す。しかも接着力が
強く、その結合力は水の存在により減じられることがな
い。しかも、接着硬化後の組成物は一定の硬度を有する
と共に適度な弾力性があり、しかも生体組織に無害で組
織との親和性が良好であることにより接着部の組織が極
度に損傷あるいは強体化している場合においても、それ
ら患部を強化、補強する効果をも奏する。

【００１８】本発明の接着組成物の（Ｂ）成分には、グ
リオキザールと共にグルタルアルデヒド及び／又はグリ
セリンアルデヒドを配合含有させることが好ましく、こ
のようにグルタルアルデヒド等を配合した場合は、該ア
ルデヒドは生体組織に対し、その組織の接着面を柔軟に
するという、いわゆるナメシ（鞣）効果を発揮する。

【００１９】従って、このような接着組成物が適用され
た接合部は、その部分がより柔軟性を増し、接着組成物
との密着性がより良好となるため接着力がより向上する
という効果を奏する。

【００２０】本発明の接着組成物を生体患部の組織の接
着或いは患部の止血等に適用する方法としては、必ずし
もこれに限定されるものではないが、本発明の接着剤成
分（Ａ）を接着部分にかなり厚く塗布し、その層上乃至
層中に重合硬化剤成分（Ｂ）を、塗布した（Ａ）成分１
ｍｌに対し約２〜３滴（５０〜３００ｍｇ程度）滴下乃
至注入する。滴下乃至注入後約１〜数分そのまま放置す
るか、必要に応じてその間接着部に押圧を加える。滴下
乃至注入約数分後には接着がほぼ達成される。

【００２１】

【発明の好適態様】接着成分（Ａ）本発明の接着成分（Ａ）を構成するコラーゲン蛋白部分
加水分解物質とは、いわゆるコラーゲンアミノ酸配列の
ポリペプチド鎖を有する蛋白質を水、稀酸、稀アルカリ
中で煮沸する等の方法で部分的に加水分解して得られる
べき誘導蛋白質であって、通常平均分子量（重量）が１
５０００乃至３００００程度の少なくとも温水に可溶性
の物質である。

【００２２】本願発明においては、該物質は乾燥された
固型状のものであっても、含水したゲル状のものであっ
てもよい。このような物質として具体的にはゼラチン、
膠等を挙げることが出来る。

【００２３】本発明の接着成分（Ａ）を構成する他の成
分である２価のフェーノル化合物としては、前記コラー
ゲン蛋白部分加水分解物質との混和性、及び硬化後の樹
脂組成物の柔軟性、接着耐久性等の見地から下記一般式

【化３】（式中Ｘは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨＯ基を表
し、ｎは０乃至３の整数を表し、ｎが２又は３の場合は
Ｘは同一又は各々異なる基であってもよいものとす
る。）で表される２価のフェノール化合物が使用され
る。

【００２４】特に、これらの一般式で表される化合物の
内でも、レゾルシン、β−レゾルシルアルデヒド、γ−
レゾルシルアルデヒド、２，４−ジヒドロキシベンジル
アルコール、２，６−ジヒドロキシベンジルアルコール
の使用が好ましい。

【００２５】本発明の（Ａ）成分の配合割合は、ゼラチ
ン等のコラーゲン蛋白部分加水分解物質１０乃至２０容
量部、前記２価フェノール化合物３乃至８容量部及び水
１５乃至２５容量部の範囲である。２価フェノール化合
物の配合割合が上記した割合より少ない場合は生体組織
との接着性が充分でなくなるだけでなく、重合硬化後の
組成物の耐水性が劣ったものとなる。

【００２６】又配合割合が上記範囲を越える場合は重合
硬化後の組成物の硬度が高くなりすぎ柔軟性、弾力性に
乏しい硬化物となってしまう。又配合する水の量が上記
範囲を外れると、組成物の適当な粘性、流動性等がそこ
なわれ、塗布時の作業性に支障を来す。

【００２７】本発明では接着成分（Ａ）として、上記３
成分を必須構成成分として配合するが、これらに、組成
物の特性を失わない程度に他の成分を配合することは可
能である。たとえば上記３成分に加えて、少量のフイブ
リン糊、ラテックス乳液、ポリアクリレート、エポキシ
樹脂、ホルムアルデヒド樹脂、ポリビニルアセテートな
どそれ自体公知の接着成分を添加してもよい。これらの
配合物の添加割合は、本発明の組成物の特性が失われな
い限度において任意である。

【００２８】重合硬化成分（Ｂ）本発明の硬化成分（Ｂ）は、グリオキザールを溶解させ
た水溶液である。該水溶液中のグリオキザール濃度は、
通常５乃至２０重量％、好ましくは５乃至１５重量％、
特に好ましくは７乃至１０重量％の範囲である。

【００２９】本発明の（Ｂ）成分において、グリオキザ
ールの濃度が上記範囲より低いと接着組成物の重合速度
が低下し、硬化が十分でなく、又上記範囲より高いと重
合硬化後の接着組成物の耐水性が若干低下する。

【００３０】本発明においては、硬化成分（Ｂ）の水溶
液は、上記グリオキザールのみを溶解させた水溶液でも
十分であるが、更にグリオキザールに加えて、グルタル
アルデヒド又はグリセリンアルデヒド或いはこれらの両
者を組合せて添加した水溶液を用いることが前記した生
体組織接合部のナメシ（鞣）効果の点からより好まし
い。

【００３１】グルタルアルデヒド又はグリセリンアルデ
ヒド或いは両者の配合量は水溶液濃度として０．５乃至
２５重量％、好ましくは１乃至５重量％の範囲である。
グルタルアルデヒド等の濃度が上記範囲より低いと生体
接合部組織に対する鞣効果が十分にあらわれず又高い場
合は、接着組成物の硬化が若干阻害され好ましくない。

【００３２】又該硬化成分（Ｂ）の水溶液には、添加す
るグリオキザール等のアルデヒド類の溶解性を助けるた
め、及び溶液の表面張力をより低下させ硬化成分、溶液
の接着成分中への浸透をより促進するため小量のアルコ
ール、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル等を添加することができる。又該水溶液には、液が生
体組織と直接接触した場合の親和性を考慮して、塩化ナ
トリウム等を生理食塩水溶液の濃度と同程度の濃度とな
るように配合してもよい。

【００３３】接着用組成物の使用法本発明においては、前記接着剤成分（Ａ）を生体組織又
は実質臓器の接合部乃至止血部にかなり厚く塗布する。
次に該塗布部上又は塗布部中に重合硬化成分（Ｂ）を、
塗布した（Ａ）成分の容量１ｍｌに対し１０乃至３００
ｍｇ好ましくは５０乃至１５０ｍｇ滴下乃至注入する。
該接着組成物は、動物乃至人体の体温付近の温度で迅速
且つ十分な接着強度で重合硬化させることができるが、
より好ましくは３７℃前後付近の温度で重合硬化させる
のがよく、この場合は、成分（Ａ），（Ｂ）をあらかじ
め予熱保温して使用するか、赤外線ランプ等で接合部を
加温するとより有効である。

【００３４】本発明の接着組成物はそのままの状態で重
合硬化成分（Ｂ）液滴下後約数分程度で接着効果をあら
わすが、より好ましくは更に数分間静置するか、或いは
必要に応じて接着部に数分間押圧を加えるとより接着力
が強固となり良好な結果を得ることができる。

【００３５】又本発明の接着組成物は接合部に滲出液や
血液が存在しても十分に接着効果を発現することができ
るが、該接合患部にあまり滲出液や血液が多量に存在す
ると接着剤の塗布が困難となり、接着効力が若干低下す
るので患部は接着前に上記液等を除去しておく方がより
好ましい。又添加液（Ｂ）はあまり多量のものが生体組
織部に直接触れると生体組織を刺激する等の弊害を生ず
るので、（Ｂ）液の生体組織への直接の接触はなるべく
避けるようにすることが好ましい。

【００３６】以下実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。

【実施例】〔接着用組成物（Ｉ）の製造〕ゼラチン１５容量部、レゾルシン５容量部及び蒸留水２
０容量部を混合したペースト状の混合剤を調製した（接
着剤成分（Ａ１））。別に、グリオキザール１５重量％
の水溶液を調製した（重合硬化剤成分（Ｂ１））。これ
ら（Ａ１），（Ｂ１）成分を各々別の酸化エチレンガス
で滅菌した容器に収容した。

【００３７】〔接着用組成物（II）の製造〕ゼラチン１５容量部、レゾルシン５容量部及び蒸留水２
０容量部を混合したペースト状の混合剤を調製した（接
着剤成分（Ａ２））。別に、グリオキザール１５．０重
量％とグルタルアルデヒド２．５重量％の水溶液を調製
した（重合硬化剤成分（Ｂ２））。これら（Ａ２），
（Ｂ２）成分を各々別の酸化エチレンガスで滅菌した容
器に収容した。

【００３８】〔接着用組成物（III ）の製造〕ゼラチン１２容量部、固型膠３容量部、β−レゾルシル
アルデヒド（２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド）
５容量部及び蒸留水２０容量部を加温下に混合、混和さ
せペースト状の混合剤を調製した（接着剤成分（Ａ
３））。別にグリオキザール９重量％とグルタルアルデ
ヒド２重量％の水溶液を調製した（重合硬化剤成分（Ｂ
３））。これら（Ａ３），（Ｂ３）成分を滅菌後各々容
器に収容した。

【００３９】〔接着用組成物（IV）の製造〕ゼラチン１５容量部、５−メチルレゾルシン３容量部、
２，４−ジヒドロキシベンジルアルコール２容量部及び
蒸留水２０容量部を加温下に混合、混和させペースト状
の混合剤を調製した（接着剤成分（Ａ４））。一方、別
にグリオキザール１５重量％とグルタルアルデヒド２．
５重量％の水溶液を調製した（重合硬化剤成分（Ｂ
４））。これら（Ａ４），（Ｂ４）成分を滅菌後各々容
器に収容した。

【００４０】〔実施例１〕体重２０〜３０ｋｇの犬１６匹を用い、これらの各犬を
第４助間左後側方切開法により鎖骨下動脈起始部から第
１助間基部（４〜５ｃｍ）までを切開し、胸部大動脈の
解部が可能になる状態にした。左鎖骨下動脈は胸膜項ま
で切開し、鎖骨下、大腿動脈シャントが行われた。大動
脈の処置が完了すると胸膜壁を閉じ、トレーンを数時間
装着した。これらの犬に全身へヘパリンを投与後（１ｍ
ｇ／ｋｇ）鎖骨下と左大腿部間で大動脈血流遮断を行
い、次いで大動脈横切断により中膜中央部に解離面を作
り、円状に切開して実験野まで拡げた。

【００４１】下流で、大動脈腔に独立片を生じるように
内膜前部を縫合して後壁に固定する。切断した大動脈を
外膜のみ二つの半円形に連続縫合により閉じた。大動脈
鉗子を解除すると解離は徐々に広がり、急激に横隔膜ま
で達する。次にブラロック式連続縫合により大動脈鉗子
の上で上流部分の内外二つの管を、各々切開解離に本発
明の接着成分（Ａ）及び次いで重合硬化剤成分（Ｂ）を
各々塗布及び滴下して接着接合した。なお接着接合に
は、前記４種の接着用組成物の各々を、上記切開処置さ
れた犬４匹づつの４グループに各々施用した。接着剤に
よる血管の吻合は満足すべき結果を与え、縫合部からい
かなる血栓も発生しなかった。接着部における大動脈瘤
はいずれも犬でも最小に止まった。なお試験に供した犬
の死亡は見られなかった。

【００４２】〔比較例１〕４匹の犬を使用し、実施例１に記載したと全く同様に処
置して大動脈を切開し、切断解離された動脈管に、本発
明の接着成分（Ａ）を塗布し、これに３７重量％のホル
ムアルデヒド含有水溶液を滴下し患部を接着接合した。
血管の接着は一応満足すべきものであったが、死体解剖
の結果３匹の犬には接着部に大動脈瘤の発生が見られ
た。

【００４３】〔比較例２〕４匹の犬の大動脈管を実施例１と同様に切開手術処置を
施し、この切開部をゼラチン１５容量部に蒸留水２０容
量部を配合した混合剤を接着成分として切開患部に塗布
し、これに本発明の（Ｂ）成分を滴下して重合接着を行
ったが、接着力が十分でなく、良好な接合結果を得るこ
とが出来なかった。

【００４４】

【発明の効果】本発明の組成物は、生体組織及び人工臓
器乃至人工血管等の構成物質に対し重合硬化が迅速でし
かも接着性がきわめて良好であると共に重合硬化後の接
着組成物が適度な硬度と弾力性を有し、且つ水分に対す
る耐久性に優れているため、多くの外科分野、例えば消
化器外科、泌尿器科、形成外科、耳鼻咽喉科等の分野で
切除した組織からの出血や分泌物を防ぐ為に使用される
だけでなく、特に心臓外科分野で急性大動脈瘤解離手術
等において血管の切除部の接合、縫合部の出血防止に好
適に使用され、更に心臓移植手術や人工心臓植え込み手
術時の縫合部の補強、止血等にも使用できる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】コラーゲン蛋白部分加水分解物質１０乃
至２０容量部、水１５乃至２５容量部、及び、下記一般
式【化１】（式中Ｘは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ又は−ＣＨＯ基を表
し、ｎは０乃至３の整数を表し、ｎが２又は３の場合は
Ｘは同一又は各々異なる基であってもよいものとす
る。）で表される２価のフェノール化合物３乃至８容量
部よりなる接着成分（Ａ）と、グリオキザール５乃至２
０重量％を含有する水溶液からなる硬化成分（Ｂ）とか
らなる生体の止血乃至組織接着用組成物。
【請求項２】前記硬化成分（Ｂ）の水溶液がが更に
０．５乃至２５重量％のグルタルアルデヒド及び／又は
グリセリンアルデヒドを含有している請求項１記載の組
成物。
【請求項３】前記コラーゲン蛋白部分加水分解物質の
平均分子量が１５０００乃至３００００の範囲にあり８
０℃以下の温水に可溶性である請求項１乃至２記載の組
成物。
【請求項４】前記コラーゲン蛋白部分加水分解物質が
ゼラチン又は膠である請求項１乃至３記載の組成物。
【請求項５】前記一般式〔化１〕で表される２価のフ
ェノール化合物がレゾルシンである請求項４記載の組成
物。
【請求項６】前記一般式〔化１〕で表される２価のフ
ェノール化合物が、β−レゾルシルアルデヒド（２、４
−ジヒドロキシベンズアルデヒド）又はγ−レゾルシル
アルデヒド（２、６−ジヒドロキシベンズアルデヒド）
である請求項４記載の組成物。
【請求項７】前記一般式〔化１〕で表される２価のフ
ェノール化合物が、２、４−ジヒドロキシベンジルアル
コール又は２、６−ジヒドロキシベンジルアルコールで
ある請求項４記載の組成物。