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JP2698865B2 - 筋緊張性ジストロフィー症治療剤 - Google Patents

筋緊張性ジストロフィー症治療剤

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JP2698865B2
JP2698865B2 JP6205939A JP20593994A JP2698865B2 JP 2698865 B2 JP2698865 B2 JP 2698865B2 JP 6205939 A JP6205939 A JP 6205939A JP 20593994 A JP20593994 A JP 20593994A JP 2698865 B2 JP2698865 B2 JP 2698865B2
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myotonia
myotonic dystrophy
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仲昭 大澤
正一 杉野
富夫 遠藤
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仲昭 大澤
正一 杉野
富夫 遠藤
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、筋緊張性ジストロフィ
ー症及びミオトニア現象を呈する他の諸疾患の症状を改
善するに有効な治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】筋緊張性ジストロフィー症（以下「Ｍｙ
Ｄ」ともいう）は、第１９染色体長腕での異常を原因と
する常染色体優性の遺伝性疾患で、有病率は、人口１０
万人当たり４〜５人とされている。ＭｙＤは、顔面筋、
頸部筋、四肢遠位筋優位にみられる筋萎縮、筋力低下症
状、及び、骨格筋収縮に際して筋細胞膜に反復性の活動
電位が生じ筋の弛緩が遅延する現象（ミオトニア現象）
を主症状とし、多臓器障害の合併を伴う変性疾患であ
る。
【０００３】ＭｙＤは、原因治療は未だ存在せず、現在
臨床の場では、上記ミオトニア現象、及び、合併する諸
臓器障害に対する対症療法が試みられている。上記ミオ
トニア現象に対する治療としては、プロカインアミド、
ジフェニルヒダントイン、タウリン等の薬物の投与が試
みられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記薬
物には、ＭｙＤ合併症として発症する心伝導障害の誘発
及び憎悪、消化管障害、中枢神経症状等の副作用がしば
しば見られ、また、これらの治療成績が必ずしも一定で
はない欠点を有している。ＭｙＤには、上記ミオトニア
現象のほか、患者の日常生活を阻害する最大の原因とな
る筋力低下、筋萎縮等が発症するが、これらの治療法に
ついては全く確立されていないのが現状である。本発明
は、上記現状に鑑み、上記ミオトニア現象及び筋力低
下、筋萎縮等に極めて有効であり、かつ安全性の高い治
療剤を提供することを目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、筋緊張
性ジストロフィー症及びミオトニア現象の治療に、デヒ
ドロエピアンドロステロンサルフェート又はその薬理学
上許容される塩を活用するところにある。
【０００６】本発明に係るデビドロエピアンドロステロ
ンサルフェート（以下「ＤＨＥＡ−Ｓ」と略称する）及
びデヒドロエピアンドロステロン（以下「ＤＨＥＡ」と
略称する）は、ヒトの副腎皮質より産出される副腎アン
ドロジェンであり、霊長類固有のＣ19ステロイドホルモ
ンである。生体内で、ＤＨＥＡ−Ｓは、ＤＨＥＡに容易
に変換される。代謝経路からは、さらにテストステロ
ン、エストロジェンに転換されうるが、実際の転換率は
極めて低い。ＤＨＥＡ−Ｓ及びＤＨＥＡの生理活性はほ
とんど解明されておらず、ＤＨＥＡが男性ホルモン作用
を持つことは判明しているものの、男性ホルモンとして
の作用は弱い。
【０００７】本発明者らの研究によれば、ＭｙＤ患者で
は、血中ＤＨＥＡ量及びＤＨＥＡ−Ｓ量が同年代の健常
人に比べて明らかに有意に低値であることがわかり、こ
のことからＤＨＥＡ及びＤＨＥＡ−ＳをＭｙＤに対する
治療薬として用いることが見出された。本発明に係るＤ
ＨＥＡ−Ｓは、特公昭５５−２７８８４号公報に開示さ
れているように、下記式（１）のような構造を有するも
のである。
【０００８】
【化１】
【０００９】本発明に係るデヒドロエピアンドロステロ
ンサルフェート・ナトリウム塩（以下「ＤＨＥＡ−Ｓ・
Ｎａ」と略称する）は、日本においては、商品名：マイ
リス注の主成分として、妊娠末期の子宮頸管熟化不全の
治療薬として１９８４年より上市されている。従って、
上記ＤＨＥＡ−Ｓ又はその薬理学上許容される塩は、公
知の物質であるが、これまでＭｙＤに対する治療薬とし
て用いることは全く知られていなかった。
【００１０】通常ＤＨＥＡ−Ｓはナトリウム塩として用
いられるが、カリウム塩、アンモニウム塩等の他の水溶
性塩の溶液の形の非経口投与に使用することができる。
遊離のサルフェート、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム塩等の不溶性塩は、錠剤、カプセル等の形で経
口投与に使用することができる。なかでも、静注又は筋
注による非経口投与及び経口投与が好ましい。
【００１１】担体としては、固形、半固形、又は液状の
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上
が、例えば、０．１％〜９９．５％、好ましくは０．５
〜９０％の割合で用いられる。本発明筋緊張性ジストロ
フィー症治療剤は、経口的又は非経口的に安全に投与す
ることができる。非経口の投与形態として、例えば、組
織内投与等の局所投与、皮下投与、筋肉内投与、動・静
脈内投与、経直腸投与等が挙げられる。周知慣用の技術
手段を用いてこれらの投与方法に適した製剤型を調製す
ればよい。
【００１２】筋緊張性ジストロフィー症治療剤としての
投与量は、患者の年齢、体重、投与経路、疾病の種類や
程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、ヒト
への投与の場合、通常は、成人に対して有効成分量とし
て、経口的に１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは５０
〜１０００ｍｇ／日で投与するのが一般的である。ま
た、非経口的には、投与経路により大きく異なるが、通
常、１０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５０〜５００
ｍｇ／日の範囲で投与すればよい。場合によっては、こ
れ以下で充分であるし、また逆にこれ以上の投与量を必
要とすることもある。また１日２〜４回に分割して投与
することもできる。
【００１３】経口投与は固形又は液状の用量単位、例え
ば、末剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、エリキシル剤又は懸濁剤その他の剤型によって行う
ことができる。
【００１４】末剤は活性物質を適当な細かさにすること
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと
し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、
マンニトールのような可食性炭水化物その他賦形剤と混
合することにより製造される。必要に応じ嬌味剤、保存
剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよ
い。
【００１５】カプセル剤は、まず上述のようにして粉末
状にした末剤や散剤又は顆粒剤を、例えばゼラチンカプ
セルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製
造される。また、充填前に滑沢剤や流動化剤、例えばコ
ロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリ
コール等を任意に混合しておいてもよい。崩壊剤や可溶
化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カル
ボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム等を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの
医薬の有効性を改善することができる。
【００１６】また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散
し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とする
ことができる。
【００１７】顆粒剤は、粉末状にした活性物質と上述の
賦形剤や崩壊剤を混合したものに、必要に応じ結合剤
（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等）、及び、湿潤
剤（例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロー
ス溶液又は高分子物質溶液等）を加えて練合し、ついで
篩を強制通過させて調製することができる。このように
粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、
得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にするこ
ともできる。あらかじめ溶解遅延化剤（例えば、パラフ
ィン、ワックス、硬化ヒマシ油等）、再吸収剤（例え
ば、四級塩等）又は吸着剤（例えばベントナイト、カオ
リン、リン酸ジカルシウム等）等を混合しておいてもよ
い。
【００１８】錠剤は、このようにして作られる顆粒剤
に、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タル
ク、ミネラルオイルその他を添加し打錠することにより
調製することができる。こうして製造した素錠に更にフ
ィルムコーティングや糖衣を施してもよい。
【００１９】また活性物質は、上述のように顆粒化やス
ラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混
合した後直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜か
らなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被
覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆等も用いることが
できる。
【００２０】他の経口投与剤型、例えばシロップ剤、エ
リキシル剤及び懸濁剤等もまたその一定量が活性物質の
一定量を含有するように用量単位形態にすることができ
る。シロップ剤は、活性物質を適当な香味水溶液に溶解
して製造され、またエリキシル剤は非毒性のアルコール
性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、活性
物質を非毒性担体中に分散させることにより処方され
る。懸濁化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソ
ステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビト
ールエステル類）、保存剤、嬌味剤（例えば、ペパミン
ト油、サッカリン）その他もまた任意に添加することが
できる。
【００２１】必要に応じて、経口投与のための用量単位
処方はマイクロカプセル化してもよい。この処方はまた
被覆をしたり、高分子・ワックス等の中に活性物質を埋
めこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出を
もたらすこともできる。
【００２２】皮下、筋肉内又は動・静脈内投与は、液状
用量単位形態、例えば溶液や懸濁液の形態の注射剤とす
ることによって行うことができる。これらのものは、活
性物質の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状
担体、例えば水性や油性の溶剤に溶解又は懸濁し、つい
で該溶液又は懸濁液を滅菌することにより製造される。
また、粉末又は凍結乾燥した活性物質の一定量をバイア
ルにとり、その後バイアルとその内容物を滅菌し密閉し
てもよい。この場合、投与直前に溶解又は混合するため
に、予備的なバイアルや担体を準備しておいてもよい。
注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加し
てもよく、さらに安定化剤、保存剤、懸濁化剤及び乳化
剤等を併用することもできる。
【００２３】経直腸投与剤型は、疎水性又は親水性の坐
剤基剤、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステ
ル）及びそれらの混合物に活性物質を練合することによ
って調製することができる。
【００２４】本発明に係るＤＨＥＡ−Ｓ・ＮａをＭｙＤ
患者に投与することにより、血中ＤＨＥＡ量及びＤＨＥ
Ａ−Ｓ量を増加させ、ＭｙＤ患者のミオトニア現象の著
しい改善と日常活動動作（「以下「ＡＤＬ」と略称す
る）を向上させることができる。
【００２５】本発明の筋緊張性ジストロフィー症治療剤
によるミオトニア現象及びＡＤＬの改善の効果は、ＤＨ
ＥＡ−Ｓ投与終了１〜２ケ月以降でも持続することがで
きる。本発明の筋緊張性ジストロフィー症治療剤は、例
えば、女性患者に対する男性ホルモン作用による男性化
症状等の副作用がないので、安全に使用することができ
る。
【００２６】本発明のＤＨＥＡ−Ｓ・ＮａをＭｙＤ患者
へ投与することにより、主に頸部筋、固有背筋、四肢近
位筋によるＡＤＬの向上、即ち、臥位からの首の持ち上
げ、歩行、階段昇降、立ち上がり等のＡＤＬを改善する
ことができる。また、本発明のＤＨＥＡ−Ｓ・ＮａをＭ
ｙＤ患者へ投与することにより、これらの筋の筋力が増
強することが、徒手筋力検査により確認された。従来の
治療薬では、これらの効果を発現したものはない。
【００２７】本発明に係るＤＨＥＡ−Ｓ・Ｎａ投与症例
において、過去に従来の薬剤による症状の改善を見るこ
とはできなかったが、ＤＨＥＡ−Ｓ・Ｎａを投与するこ
とにより、ミオトニア現象がほぼ消失したのを確認し
た。これにより、本発明の筋緊張性ジストロフィー症治
療剤は、従来の治療薬に比べ、著しく効果を発現するこ
とを確認した。上記効果に関連して、経時的な筋電図を
用いた神経への反復刺激による筋の反応所見により、ミ
オトニア現象の発現閾値の上昇が確認された。ＤＨＥＡ
−Ｓ・Ｎａ投与により効果が発現する理由は必ずしも明
らかではないが、ＭｙＤ患者の筋細胞膜に働き細胞膜の
安定性を高めたことが想定される。
【００２８】本発明の筋緊張性ジストロフィー症治療剤
による薬効が、直接ＤＨＥＡ−Ｓによるものか生体内で
変換されたＤＨＥＡに由来するものかは、明らかではな
いが、ＤＨＥＡ−Ｓの血中半減期が７〜１１時間と長い
のに対し、活性型と考えられるＤＨＥＡは１５分と短い
ので、ＤＨＥＡ−Ｓ・Ｎａ投与により、血中にＤＨＥＡ
−Ｓとして貯留され、順次必要に応じてＤＨＥＡに変換
されることにより、持続的に作用していることが想定さ
れる。
【００２９】本発明によるＭｙＤ患者への効果、有益性
が確認されたことにより、同様に筋細胞膜での異常に起
因する筋ジストロフィー症、ミオトニア現象を症状にも
つ他のミオトニア疾患群に対しても治療効果があるもの
と推定される。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明を更に詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
【００３１】実施例１ 注射剤 従来の薬物治療により効果が見られなかったＭｙＤ患者
３症例（男性１、女性２、平均年齢４２歳）を対象に、
本人の同意の上でＤＨＥＡ−Ｓ・Ｎａ治療を実施した。
全例とも理学療法は行わなかった。プラセボ期間１０日
間は生理食塩水を静注したが、自他覚的な変化は認めら
れなかった。その後、ＤＨＥＡ−Ｓ・Ｎａ２００ｍｇを
注射用蒸留水に溶解し、１日１回静脈内に連日８週間投
与した。投与８日後頃より効果が発現し、漸次改善傾向
を示した。投与期間終了頃には、ミオトニア現象はほぼ
消失し、ＡＤＬの向上、筋力の軽度上昇が認められた。
この効果は投与期間終了後１〜２ヵ月後も持続されてい
た。全経過を通じて、副作用は見られなかった。
【００３２】実施例２ 経口剤 ＭｙＤ患者２例（男女各１例、平均年齢３８歳）を対象
にＤＨＥＡ−Ｓ・Ｎａ１００ｍｇをカプセルに入れた経
口剤を１日２回（朝、夕）１２週間連日投与を行った。
なお、投与期間中、理学療法は行わなかった。経口投与
においても、実施例１とほぼ同様な結果を得た。
【００３３】
【発明の効果】本発明においては、筋緊張性ジストロフ
ィー症治療剤としてＤＨＥＡ−Ｓ・ＮａをＭｙＤ患者へ
投与することにより、従来の治療剤に比べて、ミオトニ
ア現象及びＡＤＬの改善の点で、著しい効果を発現する
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉野 正一 大阪府大阪市都島区中野町５丁目14番１ −1106 (72)発明者 遠藤 富夫 兵庫県西宮市清瀬台５番18号

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 デヒドロエピアンドロステロンサルフェ
    ート又はその薬理学上許容される塩を含有することを特
    徴とする筋緊張性ジストロフィー症治療剤。
  2. 【請求項２】 デヒドロエピアンドロステロンサルフェ
    ート又はその薬理学上許容される塩を含有することを特
    徴とするミオトニア現象を呈する諸疾患におけるミオト
    ニア現象治療剤。
  3. 【請求項３】 剤型が、注射剤である請求項１又は２記
    載の治療剤。
  4. 【請求項４】 剤型が、経口投与用製剤である請求項１
    又は２記載の治療剤。
  5. 【請求項５】 デヒドロエピアンドロステロンサルフェ
    ートの薬理学上許容される塩が、デヒドロエピアンドロ
    ステロンサルフェートのナトリウム塩である請求項１、
    ２、３又は４記載の治療剤。
JP6205939A 1994-08-08 1994-08-08 筋緊張性ジストロフィー症治療剤 Expired - Fee Related JP2698865B2 (ja)

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