JP2666320B2

JP2666320B2 - 抗菌化合物

Info

Publication number: JP2666320B2
Application number: JP63013153A
Authority: JP
Inventors: 昭夫三宅; 龍彦河合; 義信吉村
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-22
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1997-10-22
Anticipated expiration: 2012-10-22
Also published as: JPH01190687A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、改良された抗菌活性を有する新規キノロカ
ルボン酸化合物またはその塩、その製造方法ならびにそ
の新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

［従来の技術］キノロンカルボン酸系抗菌剤はナリジクス酸にはじま
り、ピリミド酸更にピペミド酸が開発されてきた。これ
らはグラム陰性菌に有効な尿路感染症治療薬として臨床
上用いられている。近年、開発されたノルフロキサシ
ン，エノキサシン及びオフロキサシンは、現在ニューキ
ノロン系抗菌剤として臨床に汎用されている。これら市
販品や開発品では、７位にピペラジニル基をもつものが
主流である。これらの市販品とは異なる新しい系統の化
合物として、７位にピペラジン環等に架橋構造を形成し
た基や縮合複素環基を持つキノロンカルボン酸化合物に
ついて特許出願が若干なされている。

７位にビシクロ［4,3,0］ノナン−４−イル基を有す
る誘導体群もその１つであり、このような誘導体の特許
出願として特開昭59−204194及び同60−166681があげら
れる。これらには下式で示され化合物（以下比較化合物Ａと略称する。）が開
示されている。更に特開昭59−137481,59−204193,60−
23381,60−23382,62−174077及び61−205258にも関連化
合物が開示されている。

［発明が解決しようとする課題］ノルフロキサシン及びエノキサシンは、緑膿菌を含む
グラム陰性菌に対して著しい抗菌活性を示すが、グラム
陽性菌に対する活性はグラム陰性菌に対する程強くな
い。更に動物あるいはヒトに経口投与した場合には、経
口吸収性あるいはバイオアベラビリティ（生物学的利用
率）の点でさらに改善が望まれる。オフロキサシンはこ
れらの問題がある程度改善された抗菌剤と考えられてい
るが、なお、抗菌活性の面においては、必ずしも満足で
きるものではない。

本発明の目的は、このような従来のキノロン系化合物
に比べより抗菌力が改良さた新しい構造のキノロンカル
ボン酸化合物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、よりすぐれた抗菌活性を有するキノロ
ンカルボン酸化合物を得るべく鋭意研究を行なった結
果、１にシクロプロピル基、6,8位にフルオロ基、７位
に1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン−４−イル基と
いう特定の基を有する化合物が、意外にも、従来具体的
に公知の類似構造を有するキノロン系化合物に比べグラ
ム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても優れた抗菌
力を発揮することを知見し、就中最も構造が類似する比
較化合物に比較しても抗菌活性においても優れた効果を
示すことも分かり、さらに検討を加え本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明は式［Ｉ］で表されるキノロン化合物（以下化合物［Ｉ］と略称す
る）またはその塩，その製法およびそれらを含有する抗
菌剤に関する。

本発明化合物［Ｉ］の光学異性体のうち、とりわけキ
ノリン７位置換基の1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナ
ン−４−イル基の6S体が抗菌力の点ですぐれている。

式［Ｉ］で示される本願発明の化合物またはその塩
は、一般式［II］（式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基、Ｙは反応性脱離基を示す。）で表わされる化合物ま
たはその塩（以下化合物［II］と略称する）と式［III］で表わされる化合物すなわち、６（Ｓ）−1,4−ジアザ
ビシクロ［4,3,0］ノナン,6（Ｓ）−1,4−ジアザビシク
ロ［4,3,0］ノナンあるいは６（R,S）−ジアザビシクロ
［4,3,0］ノナンとを縮合させ、要すれば加水分解する
ことにより得られる。式［Ｉ］，［II］で表わされる化
合物におけるエステル化されたカルボキシル基のエステ
ル部分としては、例えば、置換されていてもよい低級ア
ルキル、アルケニル、アリール、複素環基及びシリル基
が挙げられる。さらにその具体例としては、例えばメチ
ルエステル，エチルエステル，プロピルエステル，ベン
ジルエステル,4−ニトロベンジルエステル，フェニルエ
ステル，ピバロイルオキシメチルエステル，アセトキシ
メチルエステル等が挙げられる。更に反応性脱離基とし
ては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素），アリールス
ルホニル（例、ベンゼンスルホニル,p−トリルスルホニ
ル），アリールスルフィニル（例、ベンゼンスルフィニ
ル），低級アルキルスルホニル（例、メタンスルホニ
ル），アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホ
ニルオキシ），低級アルキルスルホニルオキシ（例、メ
タンスルホニルオキシ）等が挙げられる。

本発明は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンの如き
エーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香
族炭化水素類、アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド,N−
メチルピロリドン等の不活性溶媒中、10〜200℃、好ま
しくは50〜150℃において、30分から24時間、通常は１
〜５時間行なう。

本反応は脱酸剤の存在下に原料化合物［III］を原料
化合物［II］に対して当量ないしやや過剰量使用して行
なうのが一般的である。脱酸剤としては、水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム，
炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等の重炭
酸塩、トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン等の有機
塩基が挙げられる。なお、ピリジン，ピコリン，トリエ
チルアミン等を過剰に用いて脱酸剤の役割と溶媒として
の役割を兼ねさせてもよい。あるいは、原料化合物［II
I］を過剰に用いて脱酸剤としての役割を兼ねさせても
よい。

更にＲがエステル化されたカルボキシル基である場
合、この縮合反応後、所望により、通常よく知られた方
法、例えば酸またはアルカリによる加水分解によりＲで
表わされる基等をカルボキシル基に変換することができ
る。

次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望ならば常法
に従ってその塩に変換することができる。本発明の塩と
しては通常用いられる無毒性塩が適しており、例えば、
塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸の塩が挙げられ
る。また３位カルボキシル基におけるアルカリ金属また
はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム等の塩が挙げられる。

このようにして得られる［Ｉ］またはその塩は、自体
公知の手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、
凍結乾燥、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどに
単離精製することができる。

尚、式［II］で表わされる原料化合物は、例えば、特
開昭61−1682に記載の方法又はそれと同様な方法に従っ
て製造することができる。

もう一方の原料化合物の式［III］で表わされる化合
物すなわち６（Ｓ）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノ
ナン,6（Ｒ）−1,4−ジアザビジクロ［4,3,0］ノナン及
び６（R,S）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン
は、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー（The Journal of Organic Chemistry）25巻2108頁
（1960），及び33巻2379頁（1968），特開昭59−20419
3,特開昭60−166681等に開示された公知物質である。

本発明化合物［Ｉ］もしくはそれの生理学的に許容さ
れる塩を人に対して抗菌剤として使用する場合、その投
与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数等によ
り異なるが、１日当り0.5〜500mg/kg,好ましくは５〜10
0mg/kgを１日２〜３回に分割して投与するのがよい。投
与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロ
ップ剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に
従って調製される。経口用製剤担体としては、デンプ
ン，マンニット，結晶セルロース，カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等の製剤分野において常用されてい
る物質が用いられる。注射用担体としては、蒸留水，生
理食塩水，グルコース溶液，輸液剤等が用いられる。

［発明の効果］下記する本発明の代表化合物である実施例１、２、３
の化合物について試験管内抗菌活性を、市販品のオフロ
キサシン、及び前記比較化合物Ａの試験管内抗菌活性と
ともに調べた。その結果を、表Ｉに示す。

尚、試験管内抗菌活性は、下記の方法により、最小阻
止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。

測定方法試験化合物のMIC値は寒天希釈法（agar dilution met
hod）により決定した。即ち、順次薄められた試験化合
物の水溶液1.0mlをシャーレ（petri dish）に注ぎ、次
にトリプティカーゼ・ソイ・アーガー（Trypticase soy
agar）9.0mlを注いで混ぜる。その混合寒天プレート上
に試験菌の懸濁液（約10⁸CFU/ml）塗沫する。

37℃で18時間培養（incubation）した後、試験菌の増
殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度を、最小阻害
濃度（MIC:minimal inhibitory concentration）とす
る。

表Ｉで示された最小阻止濃度からわかるように本発明
化合物は、市販のオフロキサシン及び比較化合物Ａに比
べグラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対しても強い
抗菌力を示す。従って、本発明化合物は、各種病原菌に
起因するヒトを含む動物や魚類等の疾病治療薬として有
用であり、農薬，食品の保存剤あるいは手術器具の消毒
剤等としても利用可能である。

［実施例］以下に実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、こ
れらは単なる例であって本発明を何ら限定するものでは
ない。

以下の実施例においてNMRスペクトルは内部または外
部基準としてテトラメチルシランを用いてXL−100A（10
0MHz）,EM360（60MHz）,EM390（90MHz）またはT₆₀（60M
Hz）型スペクトメーターで測定し、全δ値をppmで示し
た。混合溶媒において（）内に示した数値は各溶媒の
容量混合比である。実施例中の記号は次のような意味を
有する。

s:シングレット dd:ダブルダブレツト m:マルチプレット J:カップリング定数実施例１（−）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−
［（6S）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン−４−
イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（特開
昭61−1682に従って得たもの）1.0gと、（6S）−1,4−
ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン1.1gとを、ピリジン7ml
に溶解後、1.5時間還流する。減圧下で溶媒を留去し、
残留物にエタノール15mlを加え、結晶をろ取し、エタノ
ールとクロロホルムの混合溶媒から再結晶すると（−）
−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−［（6
S）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン−４−イ
ル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸830mgが得られる。

融点 212−214℃ ▲［α］^24゜ _D▼＝−54.1゜（ｃ＝1.06,1/10N NaOH）元素分析 C₂₀H₂₁N₃O₃F₂として計算値:C,61.69;H,5.44;N,10.79 実測値:C,61.41;H,5.48;N,10.58 NMRスペクトル（CDCl₃）δ:1.1−2.6（12H,m）,2.95−
3.8（4H,m）,3.8−4.3（2H,m）,7.83（1H,dd,J＝2Hzと1
2Hz）,8.73（1H,s）実施例２（±）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−
［（6R,S）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン−４
−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.4gと
（6R,S）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン0.45g
とをピリジン6mlに溶解し、100℃で２時間加熱する。減
圧下で溶媒を留去し、残留物にエタノール10mlを加え、
結晶をろ取する。エタノールとクロロホルムの混合溶媒
から再結晶すると（±）−１−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−７−［（6R,S）−1,4−ジアザビシクロ
［4,3,0］ノナン−４−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸0.4gが得られる。

融点 224−225゜元素分析 C₂₀H₂₁N₃O₃F₂として計算値:C,61.69;H,5.44;N,10.79 実測値:C,61.52;H,5.37;N,10.71 実施例３（＋）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−
［（6R）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン−４−
イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸１−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸0.5gと
（6R）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン0.47gと
をピリジン7mlに溶解後、90℃で２時間加熱する。減圧
下で溶媒を留去し、残留物にエタノールを加え、結晶を
ろ取する。エタノール及びエチルエーテルで洗浄後乾燥
すると（＋）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−［（6R）−1,4−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナン
−４−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸0.41gが得られる。

融点 214−216゜ ▲［α］¹⁷ _D▼＝＋39.8゜（ｃ＝0.80,1/10N NaOH）元素分析 C₂₀H₂₁N₃O₃F₂として計算値:C,61.69;H,5.44;N,10.79 実測値:C,61.65;H,5.44;N,10.67

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を示す）で表わされるキノロン化合物またはその塩。
【請求項２】一般式（式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、Ｙは反応性脱離基を示す。）で表わされる化合物
またはその塩と、一般式で表わされる化合物とを縮合させ、要すれば加水分解す
ることを特徴とする請求項１記載のキノロン化合物また
はその塩の製造法。
【請求項３】キノロン化合物が１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−７−［（6S）−1,4−ジアザビシクロ
［4,3,0］ノナン−４−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸である請求項１記載のキ
ノロン化合物またはその塩。
【請求項４】キノロン化合物が１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−７−［（6R,S）−1,4−ジアザビシクロ
［4,3,0］ノナン−４−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸である請求項１記載のキ
ノロン化合物またはその塩。
【請求項５】キノロン化合物が１−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−７−［（6R）−1,4−ジアザビシクロ
［4,3,0］ノナン−４−イル］−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸である請求項１記載のキ
ノロン化合物またはその塩。
【請求項６】請求項１記載のキノロン化合物またはその
塩を含有することを特徴とする抗菌剤。