JP2662214B2 - 低投与量にてヒトの筋萎縮性側索硬化症を系統的に治療するためのγ―インターフェロン含有組成物 - Google Patents
低投与量にてヒトの筋萎縮性側索硬化症を系統的に治療するためのγ―インターフェロン含有組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の要約〕
約60kgの体重と1.7m2の体表面積とを有する成人患者
に対し日数乃至月数の間隔で投与するよう、１日投与量
として0.1×106〜2.0×106国際基準単位（I.E.）（約10
〜200μｇに相当）を投与するヒトの病気を系統的に処
置するためのγ−インタフェロン含有剤につき開示す
る。 本発明は、低投与量にてヒトの各種の病気を系統的に
処置するためのγ−インタフェロン含有剤に関するもの
である。 従来公知の全てのインタフェロンは、その構造遺伝子
のヌクレオチド配列間並びにそのアミン酸配列間におけ
る同族性に基づいて明確に３種の群、すなわちα−IF
N、β−IFNおよびγ−IFNに分類される。 これらの使用されている名称は「インタフェロン命名
委員会」〔ジェー・ウイルセク（1983）によりアルチベ
ス・オブ・バイロロジー、第77巻、第283−285頁に記さ
れている〕の最新の提案にしたがっている。上記の主た
る基準に加え、γ−IFN群を特性化するには、上記他の
群のインタフェロンと免疫学的に交差反応せずかつα−
IFNおよびβ−IFNとは異なりpH2において生物学的不安
定性を示すことに注目することができる。 γ−IFNは全体的に白血球を刺戟するので薬剤の分野
によれば一般にバフィーコートと呼ばれ、ミトゲン，抗
原または特異性抗体により複雑な過程で、たとえばイン
タロイキン１（IL1）、インタロイキン２（IL2）、コロ
ニー刺戟因子（CSF）、移動阻止因子（MIF）、マクロフ
ァージ活性因子（MAF）、腫瘍壊疸因子（TNF）、リンホ
トキシン（LT）および繊維芽細胞成長因子（FGF）のよ
うな多数の他の因子（媒体）と一緒に産生される。これ
ら他の因子はジェー・エー・ゲオルギアデス等により
「インタフェロンおよびその用途」（ピー・イー・ケイ
ムおよびダブリュー・エー・カーター編）、スプリンガ
ー出版（1984）に記載され、さらにピー・エッチ・ワク
スマン、「リンホトキンの生物学」、エス・コーヘン等
編、アカデミー・プレス出版（1979）に記載されてい
る。 リンパ球のサブ群により形成されるような因子を一般
にリンホキンと呼ぶ。この群にγ−IFNも属し、主とし
てＴ−リンパ球により産生される。γ−IFNを産生する
Ｔ−リンパ球の合成自身も上記因子の存在により影響を
受ける。さらに、γ−IFNを構造的に産生する現在の確
立した或いは形質転換された細胞ラインは、エヌ・フジ
イ等によりジャーナル・イミューノロジー、第130巻、
第1683−1686頁に記載され、さらにエー・ツロトニク等
によりジャーナル・イミューノロジー、第131巻、第794
−800頁に記載されている。 ヒト粗製γ−IFNを得るための好適方法は次のように
記載されている。出発材料としては保存血のリンパ球リ
ッチな血漿フラクション、いわゆる「バフィーコート」
を使用し、これを貯蔵すると共に600−800gの慎重な遠
心分離により血漿残渣から分離する。ペレット化した全
白血球を予備加温された媒体中に細胞5,000,000個/mlの
濃度で懸濁させる。この細胞懸濁物の所定量を、適当な
培養容器において、ミトゲン（たとえばフィトヘマグル
チニン）およびホルボルエステル（たとえばホロボルミ
リスチル酢酸（PMA））を添加した後に37℃にて振盪機
で70時間まで培養する。γ−IFN含有の培養上澄みを遠
心分離により採取し、そして使用するまで４℃にて貯蔵
することができる。一般に、このように得られた生成物
は1ml当り約10,000国際基準単位（I.E.）のγ−IFNを含
有する。 γ−IFN含有量は、CPE−還元テストにより適当な標準
細胞（たとえば、WISH）において試験ウイルス（たとえ
ば、ネズミのEMC）を用いてナショナル・インスチチュ
ート・オブ・ヘルス（USA）の基準Gg23−901−530にし
たがい生成物の抗ウイルス活性として測定される。 γ−IFN製剤を得るための他の方法は、ワイ・ケー・
イップ等により「感染および免疫」（1981年10月）、第
34巻、第131−133頁並びに米国特許第4,376,821号およ
び第4,376,822号さらに第4,460,685号公報に記載されて
いる。 ヒトγ−IFN製剤を得るための基本的な他の方法は、
ヒトの構造遺伝子を適当なベクターにより異質の宿主細
胞中へ導入して行なわれる。これらの組換遺伝子は、構
造的に或いは宿主細胞の特異性誘発物質の添加により発
現される。 たとえ構造遺伝子において、必然的に誘導されうるア
ミノ酸配列の合成をもたらすような明確なヌクレオチド
配列が存在するとしても、宿主細胞により産生される生
成物のγ−IFN分子は必ずしも天然に産生されるγ−IFN
と同一でない。「後処理」により特異作用を維持しなが
らこの変化を得る可能性は、いわゆる蛋白質設計により
拡大され、その構造遺伝子を化学的または生化学的な完
全合成もしくは変換によって変化させることができる。 ヒト遺伝子を受け入れるための宿主細胞としてはバク
テリヤ（たとえばイー・コリ）〔たとえばジー・シモン
ス等によりジィーン、第28巻、第55−64頁（1984）に記
載されている〕の他に酵母（たとえばサッカロミセス・
セレビシー）〔たとえばアール・デリンク等によりヌク
レイック・アシード・リサーチ、第11巻、第1819−1837
頁（1983）に記載されている〕または真核細胞（たとえ
ば支那ハムスター卵細胞）〔たとえばエス・ジェー・シ
ャイル等によりプロシーディング・ナショナル・アカデ
ミー・サイエンス・USA、第80巻、第4654−4658頁（198
3）に記載さている〕または猿細胞〔たとえば、ピー・
ダブリュー・グレイ等により、ネイチャー、第295巻、
第503−508頁（1982）に記載されている〕を使用するこ
とができる。 これらの系のいずれかにおいてγ−IFNは培養液1ml当
り100,000I.E.以上の濃度まで蓄積し、或いは宿主自身
に蓄積してこれを細胞の蛋白質含有量の25％まで蓄積さ
せる。 上記方法により得られたγ−IFN生成物の蓄積または
精製は、次の方法を単独でまたは組み合せて用いること
により行なうことができる： 1.調節された多孔質ガラス（CPG）またはシリカゲル； 2.ゲル濾過（たとえばAcA54またはセファセルS200）； 3.イオン交換クロマトグラフィー（CM−セファロースま
たはホスホセルロースまたはDEAE−セルロース）； 4.親和性クロマトグラフィー（ConA−セファロースまた
はポリ−Ｕ−セファロースまたはCu−キレート−セファ
ロース）； 5.免疫親和性クロマトグラフィー（抗−γ−IFN−セフ
ァロース）； 6.HPLC（たとえば逆転相材料による）。 対応の方法はワイ・ケー・イップ等、「ヒトγ−（免
疫）インタフェロンの部分精製および特性化」、プロシ
ーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス・US
A、第78巻、第1601〜1605頁（1981）或いはディー・ノ
ビック等、EMBOジャーナル、第２巻、第1527〜1530頁
（1983）、或いはドイツ特許第3136166A号公報に記載さ
れている。 適当な組み合せにより、電気泳動的な均一性まで精製
することが可能であり、現在これにより得られている最
高の特異活性は100,000,000〜200,000,000I.E.である一
方、記載された平均値は10,000,000〜50,000,000I.E.で
ある。 従来、インタフェロン（α−IFN、β−IFN、γ−IF
N）は極めて異なる投与量および投与法により患者に治
療投与されている。毎週１回もしくは多数回投与される
約10,000,000I.E.までの投与量は、低投与量といわれ、
また20,000,000〜50,000,000I.E.の投与量は高投与量と
いわれる。 インタフェロンの治療用途の初期には、適当な生物工
学的製造法が存在しなかったため、これらの物質は極く
僅かの量しか使用できず、したがって3,000,000I.E.よ
り少ない投与量しか投与できなかった。それより多い投
与量は、α−IFNおよびβ−IFNにおいて1970年代の中頃
以来、またγ−IFNについては１〜２年前から可能とな
った。それ以来、系統的処置においては3,000,000I.E.
より少ない投与量が一般に耐性および毒性研究並びに薬
理学的研究に使用されている。 α−IFNおよびβ−IFNについて、腫瘍およびウイルス
病の系統的処置に際し約3,000,000I.E.までの投与量は
有効でないか或いはそれ以上の投与量が使用されている
〔腫瘍：ジェー・エム・キルクウッドおよびエム・エス
・エルンストッフ、ジャーナル・クリニカル・オンコロ
ジー、第２巻、第336−352頁（1984）；エー・ビリア
ウ、コントロールド・オンコロジー、第20巻、第251−2
69頁（1984）；イー・エム・ボンネムおよびアール・ジ
ェー・スピーゲル、ジャーナル・バイオロジカル・リス
ペクティブ・モディフィケーション、第３巻、第580−5
98頁（1984）；ウイルス病：ティー・シー・メリガン
等、N.Engl.J.Med、第298巻、第981−987頁（1978）；
イー・ハイデマン等、ドイツチェン・メジカル・ウィツ
センシャフトリッヒカイト、第107巻、第695−697頁（1
982）；エス・レビン、イスラヘル・ジャーナル・メデ
ィカル・サイエンス、第19巻、第955−958頁（1983）；
エー・ビリアウ（上記）、エフ・ビー・グリーンベルク
およびエム・ダブリュー・ハーモン、ジェー・エー・ア
ームストロング（ピー・イー・ケイムおよびダブリュー
・エー・カーター編）、「インタフェロンおよびその用
途」、スプリンガー出版、ベルリン（1984）〕。局部治
療（腫瘍内、腫瘍外、心室内、卵胞内、病巣内、病巣外
または鼻孔内投与）においてのみ3,000,000I.E.未満の
投与量が、高投与量（上記文献）の系統的用途とほぼ同
様な効果を局部的に示す。 帯状疱疹のような急性ウイルス病の場合、体重1kg当
り毎日500,000I.E.のα−IFNまたはβ−IFNが有効であ
り、すなわち成人の場合毎日約30,000,000I.E.である
〔ティー・シー・メリガン（上記）；イー・ハイデマン
等、オンコロジー、第７巻、第210−212頁（1984）〕。
慢性の活性Ｂ型肝炎のような慢性ウイルス病の場合、一
般に3,000,000〜10,000,000I.E.のα−IFNまたはβ−IF
Nを毎日または週に３回投与する〔アール・ミュラー
等、ツアイトシュリフト・ガストロエンテロロジー、第
20巻、第105−109頁（1982）；エー・ビリアウ（上
記）；エス・レビン（上記）〕。 試験管内実験に基づき、γ−IFNはα−IFNまたはβ−
IFNよりも低い抗ウイルス活性であると推定される〔た
とえばエー・ムノズ、エル・カラスコ:FEMS・マイクロ
バイオロジー・レタース、第21巻、第105−111頁（198
4）〕。これらに基づき、γ−IFNはウイルス病の系統的
治療には従来使用されていなかった。 従来、腫瘍を有する患者は、第１期相段階の範囲内で
のみ処理されていた。したがって、これら病気における
γ−IFNの治療効果についての報告は得られていない
〔エス・ヤマザキ、ジャパニーズ・ジャーナル・メディ
カル・サイエンス・バイオロジー、第37巻、第209−223
頁（1984）；エス・エー・シャーウィン等、ジャーナル
・バイオロジカル・リスペクチブ・モジリケーション、
第３巻、第559−607頁（1984）；ジェー・ユー・グッタ
マン等、カンサー・リサーチ、第44巻、第4164−4171頁
（1984）；ニーデルレ等（エッチ・キルシナーおよびエ
ッチ・シエンケンス編）、「インタフェロン系の生物
学」（1984）、エルセビール出版、アムステルダム（19
85）〕。 従来、γ−IFNは乾癬、アレルギー症、クローン病、
筋萎縮性側索硬化症および疼痛には使用されていない。 γ−IFNの治療効果に対する幾つかの臨床試験におい
て、種々の病気を有する患者が処置された。γ−IFNの
最適有効投与量を決定するため、毎週１回また多数回5
0,000I.E.〜100,000,000I.E.の投与量が系統的に投与さ
れた。これらの研究において驚くことに、γ−IFNはα
−IFNもしくはβ−IFNとは異なり極めて多くの病気に治
療上有効でありかつγ−IFNの有効投与量は全ての病気
において0.1×106〜2.0×106I.E.、すなわち10〜200μ
ｇの範囲の極めて低い投与量であることが示された。こ
のような低投与量で治療された患者の場合、それより高
い投与量で得られた効果と同様なγ−IFNの効果がしば
しば確認された。高投与量に対するこの極めて低い投与
量の利点は、特に２名の患者において印象的に示され、
γ−IFNの治療効果は投与量を高めた患者におけると同
様に出現した（参考例１および２）。 低投与量におけるγ−IFNの効果は、たとえば副腎腫
（参考例１〜３）、偽粘液腫（参考例４）、乳房腫（参
考例５）、免疫細胞腫（参考例６）、黒色腫（参考例
７）、ホジキン病（参考例８）、シュミンケ腫瘍（参考
例９）、滑液肉腫（参考例10）および膵臓癌（参考例1
1）のような各種の腫瘍において示された。 特に驚異的な効果は、たとえば慢性の活性Ｂ型肝炎
（参考例12）、帯状疱疹（参考例13および14）並びにコ
ンジローマ（参考例15）において示された。γ−IFN
は、これらの病気において僅少の試験管内活性にもかか
わらずα−IFNもしくはβ−IFNと同じ投与量におけるだ
けでなく、これら両種のインターフェロンよりも相当低
い投与量においてさえ治療効果を示した。 同様に、次の病気においてもγ−IFNの効果が示され
た：喘息（参考例16）、クローン病（参考例17）、筋萎
縮性側索硬化症（実施例１）および疼痛（参考例1,2,3,
9および10）。 系統的処置につき、天然γ−IFNおよび組換γ−IFNは
次のように投与することができる:1回または数分間、数
時間、数日または数週間にわたる静脈内投与、筋肉内投
与および／または皮下投与。腫瘍内、腫瘍外、病巣内も
しくは病巣外の投与においても局部投与と同様に系統的
作用が得られる。全ての投与形態において当業者に知ら
れた投与形態を使用することができ、たとえばマイクロ
カプセルおよび超微小カプセル、リボソームおよびプラ
スタとすることができる。毎日100,000I.E.（すなわち
約10μｇ）〜2,000,000I.E.（すなわち約200μｇ）の投
与量を毎日１回投与することができ、或いは多数回に分
割投与することができる。数日にわたる投与の場合0.1
〜2.0×106I.E.（すなわち約10〜200μｇ）を次のよう
にして投与することができる： （ａ） 毎日連続して、 （ｂ） ２〜６日間全部 （ｃ） １週間１回 （ｄ） ２〜４週間全部 （ｅ） 毎月１回 （ｆ） 病状が悪化した都度。 0.1〜2.0×106I.E.の投与量は体重60kgおよび体長170
cm（体表面積1.74m2に相当）の患者に対するものである
〔ドゥボア・アンド・ドゥボア、Arch.intern.Med、第1
7巻、第863頁（1916）〕。したがって、個々の患者につ
いては個人当りの投与量は体表面積1m2当り0.06−1.2×
106I.E.となる。 γ−インタフェロン製剤の効果を高めるには、次の物
質をさらに添加することができる： （ａ） 他のインタフェロンおよび／または白血球によ
り形成されたまたは遺伝工学法で産生された細胞媒体、
たとえばIL1,IL2,CSF,MIF,MAF,TNF,LTおよびFGFなどの
投与； （ｂ） 腫瘍，ウイルス病，乾癬，アレルギー症および
疼痛の治療に従来使用されている物質、たとえばアルキ
ル化剤，フォール酸拮抗剤，核酸物質代謝の代謝防止
剤，防錘毒，抗生物質，免疫治療剤，ピリミジン同族
体，プリンヌクレオシド，アミン，トリアゾールヌクレ
オシド，コルチコイド，カルシウム，抗ヒスタミン剤，
レチノイド，感光性物質，リポキシゲナーゼもしくはシ
クロオキシゲナーゼの阻止剤，フマール酸およびその
塩，麻酔薬，精神医薬，局部麻酔薬，鎮痙剤，抗リュー
マチ剤，カルシウム拮抗剤およびベータブロッカー剤な
どの投与。 これに関する詳細な論文およびその他の物質はUICC（Hr
sg.）によりクリニッシェ・オンコロジー、スプリンガ
ー出版（1982）に記載され、ジェー・フイッシャー（Hr
sg.）によりポケットブック・オブ・オンコロジー、ア
ーバンおよびシュバイツェンベルク（1983）に記載さ
れ、イー・デ・クレルクによりバイオケミカル・ジャー
ナル、第205巻、第１−13頁（1982）に記載され、ケー
・ジー・ニコルソンによりランセット、第２巻、第503
−506頁、第562−564頁、第617−621頁、第677−682
頁、第736−739頁（1984）に記載され、さらにブラウン
−ファルコ等によりデルマトロジー・アンド・ベネロロ
ジー、第３版、スプリンガー出版、ベルリン（1984）に
記載され、ピー・ニーチェにより疼痛治療の実際、第１
〜10頁（1984）に記載され、エッチ・ジェー・センおよ
びエー・グラウスにより、メドウエルト、第35巻、第12
35〜1240頁（1984）およびケー・エム・ホーレーにより
N.Engl.J.Med、第313巻、第84−95頁（1985）に記載さ
れている。 （ｃ） たとえば臨床腫瘍学、スプリンガー出版（198
2）にUICC（Hrsg.）により記載されたような放射能物質
を照射しまたは導入することによる放射線治療。 各投与形態の製剤を作成するには、当業者に知られた
助剤、たとえば血清蛋白質（たとえばヒト血清アルブミ
ン），緩衝物質（たとえば燐酸塩），グリシン，ソルビ
ン酸，ソルビン酸カリウム，飽和植物脂肪酸の部分グリ
セリド混合物，水並びに塩類もしくは電解質、たとえば
プロタミン硫酸塩，燐酸二ナトリウム，燐酸二カリウ
ム，塩化ナトリウムおよび亜鉛塩が使用される。 参考例１ 患者：ジー・エス、男性、57才、体重91kg、身長182cm 診断：右側上腕骨における骨転移を有する副腎腫， 右腕の強度の疼痛および減少した運動性 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:2週間にわたり毎週４回100μｇを投与し、次い
で投与量を200,400,800および1600μｇに増加 次いで４週間にわたり毎週１回2100μｇ 結果:100μｇを１回注射した後、疼痛は明らかに減少し
かつ患者は腕を極めて良好に運動させることができ、10
0μｇを８回注射した後に疼痛はもはや認められなかっ
た。2100μｇを１回注射してから４日後、再び上腕部に
疼痛が生じた。 参考例２ 患者：ピー・エッチ、男性、51才、体重84kg、身長182c
m 診断：肺転移および骨転移を有する副腎腫，骨盤領域お
よび腰椎−仙骨領域における疼痛 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:2週間にわたり毎週４回100μｇを投与し、その
後投与量を200μｇまで増加 結果:100μｇを２回注射した後、疼痛は明らかに減少し
かつ100μｇを３回注射した後さらに疼痛が減少した。2
00μｇを４回注射した後、疼痛が再び増大した。 参考例３ 患者：ダブリュー・アール、男性、74才、体重64kg、身
長170cm 診断：皮膚、肺および骨の転移を伴う副腎腫，尋常性乾
癬 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤およびジフル
オロメチルオルニチン（DFMO） 投与法：γ−インタフェロンは静脈内,DFMOは経口投与 治療法：先ずγ−IFNを10日間にわたり毎日50μｇ投与
し、次いで７日間にわたり毎日100μｇを投与し、かつD
FMOを毎日３×4g投与した。 結果:7日目に疼痛は減少し、14日目に患者は完全に疼痛
がなくなった。12日以降尋常性乾癬が減退し、治療の終
りにはほぼ完全に消滅した。 17日間の治療の後、患者が退院する際皮膚および肝臓転
移の部分的減退が認められた。患者の一般的所見は明ら
かに改善された。 参考例４ 患者：エフ・ディー、男性、46才、体重64kg、身長183c
m 診断：腹膜に４個の瘻腫を有する腹膜偽粘液腫 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:2週間にわたり毎週４回100μｇ 結果:100μｇを３回注射した後、４個の瘻腫のうち２個
が消滅した。 参考例５ 患者：ケー・ダブリュー、男性、59才、体重73kg、身長
178cm 診断：拡散性の骨髄および肝臓浸潤並びに過度の背椎増
血を伴なう悪性乳房腫 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:5週間にわたり毎週５回50μｇ 結果:5週間の治療の後、肥大した肝臓の量的減少および
1700E/1から1000E/1までのアルカリホスファターゼの減
少（正常値は約190E/1である）が認められた。 参考例６ 患者：ユー・エフ、54才、 診断：進行性多形細胞免疫症 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:4週間にわたり毎週５回50μｇ 結果:2週間の治療の後、症状はもはや進行性でなくな
り、さらに２週間の後リンパ節の膨張が減退した。 参考例７ 患者：エッチ・イー、男性 診断：悪性黒色腫の拳大の皮膚転移，主腫瘍は外科除去
した。 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:5週間にわたり毎週３〜５回100μｇ 結果:3週間の治療の後、転移は90％減少し、次いで安定
した。 参考例８ 患者：ジー・ケー、男性、50才、体重85kg、身長172cm 診断：ホジキン病、段階IV b,肝臓，肺骨髄および腹部
リンパ節における転移 物質：ヒト白血球からのヒトγ−IFN製剤 投与法：先ず皮下投与、次いで静脈内投与 治療法:3週間にわたり毎日、0.01×106の投与量を1.0×
106I.E.まで増加 結果：治療の終了時に肝臓転移の明らかな減少が確認さ
れた。さらに、Ｂ−症状が改善された。 参考例９ 患者：ジー・ピー、男性、61才 診断：肺転移の再発を伴なうシュミンケ腫瘍 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:12週間にわたり土曜日を除いて毎日0.5×106I.
E. 結果:12週間の治療の後、肺転移の再発が遅延されて部
分的治癒が確認された。患者は臨床から解放された。 参考例10 患者：ビー・シー、女性、36才、体重52kg 診断：肺および助膜転移並びに助膜浸潤を伴なう滑液肉
腫， 主腫瘍は脚部切断により除去した。 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日50μｇ 結果:14日間の治療後、助膜浸潤は消失した。 参考例11 患者：エッチ・ケー、男性、体重86kg、身長181cm 診断：肝臓転移を伴なう膵臓癌 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日100μｇ 結果:2日目以降、明らかに腫瘍の疼痛が減少した。患者
は強い麻酔剤の必要量が明らかに減少した。 参考例12 患者：エム・ケー、女性、39才 診断：慢性の活性Ｂ型肝炎 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:10週間にわたり毎週５回、投与量を0.05×106I.
E.から2.0×106I.E.まで増加させた。 結果：治療中、DNAPは17422から5546まで低下した。 参考例13 患者：イー・エス、女性 診断：聴覚障害および顔面麻痺を伴なう耳の帯状疱疹 物質：白血球からのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:5日間にわたり毎日２回0.5×106I.E. 結果:5日間の治療の後、帯状疱疹はほぼ完全に治癒し、
かつ神経の機能が正常化された。 参考例14 患者：ティー・エス、男性、51才 診断：顔面麻痺を伴なう耳の帯状疱疹 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:5日間にわたり毎日２回100μｇ 結果:5日間の治療の後、帯状疱疹が殆んど治癒し、かつ
神経の機能が正常化された。 参考例15 患者：エヌ・エヌ、女性、20才 診断：尖形コンジローマ 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：皮下 治療法:7日間にわたり毎日200μｇ 結果：治療の終了後３週間以内にコンジローマはほぼ完
全に消失した。 参考例16 患者：アイー・ケー、女性、56才 診断：気管支喘息 物質：ヒトγ−IFN製剤 投与法：皮下 治療法:3日間の間隔でそれぞれ100μｇづつ３回注射 結果：治療の後、患者の喘息が明らかに減少した。コル
チコステロイドを含む薬剤はもはや必要でなかった。テ
オフィリンの投与は投与量を半分まで減少させた。 参考例17 患者：アイー・ビー、男性、44才、体重57kg 診断：クローン病 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内または静脈内 治療法:8週間にわたり毎週３〜４回、投与量を0.02I.E.
から0.5×106I.E.まで増加。 結果：クローン指数が治療により290から59まで低下し
た（クローン指数には、たとえば大便の回数，腹痛，一
般所見，体重など多くの因子を考慮に入れる。これは点
数をもって評価する。点数が高くなる程、症状は顕著で
ある）。 実施例１ 患者：ダブリュー・ダブリュー、男性、61才、体重65k
g、身長175cm 診断：筋萎縮性側索硬化症 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:4週間にわたり毎週３回，投与量を0.1×106I.E.
から１×106I.E.まで増加。その後、４週間にわたり毎
週１回0.5×106I.E.。 結果：治療中、上端部の機能が改善された。両手は再び
屈曲しかつ伸縮させることができ、さらに肘関節の或る
程度の伸縮および屈曲ならびに僅かな回転が可能となっ
た。肩関節は再び僅かに持ち上げることが可能となっ
た。
に対し日数乃至月数の間隔で投与するよう、１日投与量
として0.1×106〜2.0×106国際基準単位（I.E.）（約10
〜200μｇに相当）を投与するヒトの病気を系統的に処
置するためのγ−インタフェロン含有剤につき開示す
る。 本発明は、低投与量にてヒトの各種の病気を系統的に
処置するためのγ−インタフェロン含有剤に関するもの
である。 従来公知の全てのインタフェロンは、その構造遺伝子
のヌクレオチド配列間並びにそのアミン酸配列間におけ
る同族性に基づいて明確に３種の群、すなわちα−IF
N、β−IFNおよびγ−IFNに分類される。 これらの使用されている名称は「インタフェロン命名
委員会」〔ジェー・ウイルセク（1983）によりアルチベ
ス・オブ・バイロロジー、第77巻、第283−285頁に記さ
れている〕の最新の提案にしたがっている。上記の主た
る基準に加え、γ−IFN群を特性化するには、上記他の
群のインタフェロンと免疫学的に交差反応せずかつα−
IFNおよびβ−IFNとは異なりpH2において生物学的不安
定性を示すことに注目することができる。 γ−IFNは全体的に白血球を刺戟するので薬剤の分野
によれば一般にバフィーコートと呼ばれ、ミトゲン，抗
原または特異性抗体により複雑な過程で、たとえばイン
タロイキン１（IL1）、インタロイキン２（IL2）、コロ
ニー刺戟因子（CSF）、移動阻止因子（MIF）、マクロフ
ァージ活性因子（MAF）、腫瘍壊疸因子（TNF）、リンホ
トキシン（LT）および繊維芽細胞成長因子（FGF）のよ
うな多数の他の因子（媒体）と一緒に産生される。これ
ら他の因子はジェー・エー・ゲオルギアデス等により
「インタフェロンおよびその用途」（ピー・イー・ケイ
ムおよびダブリュー・エー・カーター編）、スプリンガ
ー出版（1984）に記載され、さらにピー・エッチ・ワク
スマン、「リンホトキンの生物学」、エス・コーヘン等
編、アカデミー・プレス出版（1979）に記載されてい
る。 リンパ球のサブ群により形成されるような因子を一般
にリンホキンと呼ぶ。この群にγ−IFNも属し、主とし
てＴ−リンパ球により産生される。γ−IFNを産生する
Ｔ−リンパ球の合成自身も上記因子の存在により影響を
受ける。さらに、γ−IFNを構造的に産生する現在の確
立した或いは形質転換された細胞ラインは、エヌ・フジ
イ等によりジャーナル・イミューノロジー、第130巻、
第1683−1686頁に記載され、さらにエー・ツロトニク等
によりジャーナル・イミューノロジー、第131巻、第794
−800頁に記載されている。 ヒト粗製γ−IFNを得るための好適方法は次のように
記載されている。出発材料としては保存血のリンパ球リ
ッチな血漿フラクション、いわゆる「バフィーコート」
を使用し、これを貯蔵すると共に600−800gの慎重な遠
心分離により血漿残渣から分離する。ペレット化した全
白血球を予備加温された媒体中に細胞5,000,000個/mlの
濃度で懸濁させる。この細胞懸濁物の所定量を、適当な
培養容器において、ミトゲン（たとえばフィトヘマグル
チニン）およびホルボルエステル（たとえばホロボルミ
リスチル酢酸（PMA））を添加した後に37℃にて振盪機
で70時間まで培養する。γ−IFN含有の培養上澄みを遠
心分離により採取し、そして使用するまで４℃にて貯蔵
することができる。一般に、このように得られた生成物
は1ml当り約10,000国際基準単位（I.E.）のγ−IFNを含
有する。 γ−IFN含有量は、CPE−還元テストにより適当な標準
細胞（たとえば、WISH）において試験ウイルス（たとえ
ば、ネズミのEMC）を用いてナショナル・インスチチュ
ート・オブ・ヘルス（USA）の基準Gg23−901−530にし
たがい生成物の抗ウイルス活性として測定される。 γ−IFN製剤を得るための他の方法は、ワイ・ケー・
イップ等により「感染および免疫」（1981年10月）、第
34巻、第131−133頁並びに米国特許第4,376,821号およ
び第4,376,822号さらに第4,460,685号公報に記載されて
いる。 ヒトγ−IFN製剤を得るための基本的な他の方法は、
ヒトの構造遺伝子を適当なベクターにより異質の宿主細
胞中へ導入して行なわれる。これらの組換遺伝子は、構
造的に或いは宿主細胞の特異性誘発物質の添加により発
現される。 たとえ構造遺伝子において、必然的に誘導されうるア
ミノ酸配列の合成をもたらすような明確なヌクレオチド
配列が存在するとしても、宿主細胞により産生される生
成物のγ−IFN分子は必ずしも天然に産生されるγ−IFN
と同一でない。「後処理」により特異作用を維持しなが
らこの変化を得る可能性は、いわゆる蛋白質設計により
拡大され、その構造遺伝子を化学的または生化学的な完
全合成もしくは変換によって変化させることができる。 ヒト遺伝子を受け入れるための宿主細胞としてはバク
テリヤ（たとえばイー・コリ）〔たとえばジー・シモン
ス等によりジィーン、第28巻、第55−64頁（1984）に記
載されている〕の他に酵母（たとえばサッカロミセス・
セレビシー）〔たとえばアール・デリンク等によりヌク
レイック・アシード・リサーチ、第11巻、第1819−1837
頁（1983）に記載されている〕または真核細胞（たとえ
ば支那ハムスター卵細胞）〔たとえばエス・ジェー・シ
ャイル等によりプロシーディング・ナショナル・アカデ
ミー・サイエンス・USA、第80巻、第4654−4658頁（198
3）に記載さている〕または猿細胞〔たとえば、ピー・
ダブリュー・グレイ等により、ネイチャー、第295巻、
第503−508頁（1982）に記載されている〕を使用するこ
とができる。 これらの系のいずれかにおいてγ−IFNは培養液1ml当
り100,000I.E.以上の濃度まで蓄積し、或いは宿主自身
に蓄積してこれを細胞の蛋白質含有量の25％まで蓄積さ
せる。 上記方法により得られたγ−IFN生成物の蓄積または
精製は、次の方法を単独でまたは組み合せて用いること
により行なうことができる： 1.調節された多孔質ガラス（CPG）またはシリカゲル； 2.ゲル濾過（たとえばAcA54またはセファセルS200）； 3.イオン交換クロマトグラフィー（CM−セファロースま
たはホスホセルロースまたはDEAE−セルロース）； 4.親和性クロマトグラフィー（ConA−セファロースまた
はポリ−Ｕ−セファロースまたはCu−キレート−セファ
ロース）； 5.免疫親和性クロマトグラフィー（抗−γ−IFN−セフ
ァロース）； 6.HPLC（たとえば逆転相材料による）。 対応の方法はワイ・ケー・イップ等、「ヒトγ−（免
疫）インタフェロンの部分精製および特性化」、プロシ
ーディング・ナショナル・アカデミー・サイエンス・US
A、第78巻、第1601〜1605頁（1981）或いはディー・ノ
ビック等、EMBOジャーナル、第２巻、第1527〜1530頁
（1983）、或いはドイツ特許第3136166A号公報に記載さ
れている。 適当な組み合せにより、電気泳動的な均一性まで精製
することが可能であり、現在これにより得られている最
高の特異活性は100,000,000〜200,000,000I.E.である一
方、記載された平均値は10,000,000〜50,000,000I.E.で
ある。 従来、インタフェロン（α−IFN、β−IFN、γ−IF
N）は極めて異なる投与量および投与法により患者に治
療投与されている。毎週１回もしくは多数回投与される
約10,000,000I.E.までの投与量は、低投与量といわれ、
また20,000,000〜50,000,000I.E.の投与量は高投与量と
いわれる。 インタフェロンの治療用途の初期には、適当な生物工
学的製造法が存在しなかったため、これらの物質は極く
僅かの量しか使用できず、したがって3,000,000I.E.よ
り少ない投与量しか投与できなかった。それより多い投
与量は、α−IFNおよびβ−IFNにおいて1970年代の中頃
以来、またγ−IFNについては１〜２年前から可能とな
った。それ以来、系統的処置においては3,000,000I.E.
より少ない投与量が一般に耐性および毒性研究並びに薬
理学的研究に使用されている。 α−IFNおよびβ−IFNについて、腫瘍およびウイルス
病の系統的処置に際し約3,000,000I.E.までの投与量は
有効でないか或いはそれ以上の投与量が使用されている
〔腫瘍：ジェー・エム・キルクウッドおよびエム・エス
・エルンストッフ、ジャーナル・クリニカル・オンコロ
ジー、第２巻、第336−352頁（1984）；エー・ビリア
ウ、コントロールド・オンコロジー、第20巻、第251−2
69頁（1984）；イー・エム・ボンネムおよびアール・ジ
ェー・スピーゲル、ジャーナル・バイオロジカル・リス
ペクティブ・モディフィケーション、第３巻、第580−5
98頁（1984）；ウイルス病：ティー・シー・メリガン
等、N.Engl.J.Med、第298巻、第981−987頁（1978）；
イー・ハイデマン等、ドイツチェン・メジカル・ウィツ
センシャフトリッヒカイト、第107巻、第695−697頁（1
982）；エス・レビン、イスラヘル・ジャーナル・メデ
ィカル・サイエンス、第19巻、第955−958頁（1983）；
エー・ビリアウ（上記）、エフ・ビー・グリーンベルク
およびエム・ダブリュー・ハーモン、ジェー・エー・ア
ームストロング（ピー・イー・ケイムおよびダブリュー
・エー・カーター編）、「インタフェロンおよびその用
途」、スプリンガー出版、ベルリン（1984）〕。局部治
療（腫瘍内、腫瘍外、心室内、卵胞内、病巣内、病巣外
または鼻孔内投与）においてのみ3,000,000I.E.未満の
投与量が、高投与量（上記文献）の系統的用途とほぼ同
様な効果を局部的に示す。 帯状疱疹のような急性ウイルス病の場合、体重1kg当
り毎日500,000I.E.のα−IFNまたはβ−IFNが有効であ
り、すなわち成人の場合毎日約30,000,000I.E.である
〔ティー・シー・メリガン（上記）；イー・ハイデマン
等、オンコロジー、第７巻、第210−212頁（1984）〕。
慢性の活性Ｂ型肝炎のような慢性ウイルス病の場合、一
般に3,000,000〜10,000,000I.E.のα−IFNまたはβ−IF
Nを毎日または週に３回投与する〔アール・ミュラー
等、ツアイトシュリフト・ガストロエンテロロジー、第
20巻、第105−109頁（1982）；エー・ビリアウ（上
記）；エス・レビン（上記）〕。 試験管内実験に基づき、γ−IFNはα−IFNまたはβ−
IFNよりも低い抗ウイルス活性であると推定される〔た
とえばエー・ムノズ、エル・カラスコ:FEMS・マイクロ
バイオロジー・レタース、第21巻、第105−111頁（198
4）〕。これらに基づき、γ−IFNはウイルス病の系統的
治療には従来使用されていなかった。 従来、腫瘍を有する患者は、第１期相段階の範囲内で
のみ処理されていた。したがって、これら病気における
γ−IFNの治療効果についての報告は得られていない
〔エス・ヤマザキ、ジャパニーズ・ジャーナル・メディ
カル・サイエンス・バイオロジー、第37巻、第209−223
頁（1984）；エス・エー・シャーウィン等、ジャーナル
・バイオロジカル・リスペクチブ・モジリケーション、
第３巻、第559−607頁（1984）；ジェー・ユー・グッタ
マン等、カンサー・リサーチ、第44巻、第4164−4171頁
（1984）；ニーデルレ等（エッチ・キルシナーおよびエ
ッチ・シエンケンス編）、「インタフェロン系の生物
学」（1984）、エルセビール出版、アムステルダム（19
85）〕。 従来、γ−IFNは乾癬、アレルギー症、クローン病、
筋萎縮性側索硬化症および疼痛には使用されていない。 γ−IFNの治療効果に対する幾つかの臨床試験におい
て、種々の病気を有する患者が処置された。γ−IFNの
最適有効投与量を決定するため、毎週１回また多数回5
0,000I.E.〜100,000,000I.E.の投与量が系統的に投与さ
れた。これらの研究において驚くことに、γ−IFNはα
−IFNもしくはβ−IFNとは異なり極めて多くの病気に治
療上有効でありかつγ−IFNの有効投与量は全ての病気
において0.1×106〜2.0×106I.E.、すなわち10〜200μ
ｇの範囲の極めて低い投与量であることが示された。こ
のような低投与量で治療された患者の場合、それより高
い投与量で得られた効果と同様なγ−IFNの効果がしば
しば確認された。高投与量に対するこの極めて低い投与
量の利点は、特に２名の患者において印象的に示され、
γ−IFNの治療効果は投与量を高めた患者におけると同
様に出現した（参考例１および２）。 低投与量におけるγ−IFNの効果は、たとえば副腎腫
（参考例１〜３）、偽粘液腫（参考例４）、乳房腫（参
考例５）、免疫細胞腫（参考例６）、黒色腫（参考例
７）、ホジキン病（参考例８）、シュミンケ腫瘍（参考
例９）、滑液肉腫（参考例10）および膵臓癌（参考例1
1）のような各種の腫瘍において示された。 特に驚異的な効果は、たとえば慢性の活性Ｂ型肝炎
（参考例12）、帯状疱疹（参考例13および14）並びにコ
ンジローマ（参考例15）において示された。γ−IFN
は、これらの病気において僅少の試験管内活性にもかか
わらずα−IFNもしくはβ−IFNと同じ投与量におけるだ
けでなく、これら両種のインターフェロンよりも相当低
い投与量においてさえ治療効果を示した。 同様に、次の病気においてもγ−IFNの効果が示され
た：喘息（参考例16）、クローン病（参考例17）、筋萎
縮性側索硬化症（実施例１）および疼痛（参考例1,2,3,
9および10）。 系統的処置につき、天然γ−IFNおよび組換γ−IFNは
次のように投与することができる:1回または数分間、数
時間、数日または数週間にわたる静脈内投与、筋肉内投
与および／または皮下投与。腫瘍内、腫瘍外、病巣内も
しくは病巣外の投与においても局部投与と同様に系統的
作用が得られる。全ての投与形態において当業者に知ら
れた投与形態を使用することができ、たとえばマイクロ
カプセルおよび超微小カプセル、リボソームおよびプラ
スタとすることができる。毎日100,000I.E.（すなわち
約10μｇ）〜2,000,000I.E.（すなわち約200μｇ）の投
与量を毎日１回投与することができ、或いは多数回に分
割投与することができる。数日にわたる投与の場合0.1
〜2.0×106I.E.（すなわち約10〜200μｇ）を次のよう
にして投与することができる： （ａ） 毎日連続して、 （ｂ） ２〜６日間全部 （ｃ） １週間１回 （ｄ） ２〜４週間全部 （ｅ） 毎月１回 （ｆ） 病状が悪化した都度。 0.1〜2.0×106I.E.の投与量は体重60kgおよび体長170
cm（体表面積1.74m2に相当）の患者に対するものである
〔ドゥボア・アンド・ドゥボア、Arch.intern.Med、第1
7巻、第863頁（1916）〕。したがって、個々の患者につ
いては個人当りの投与量は体表面積1m2当り0.06−1.2×
106I.E.となる。 γ−インタフェロン製剤の効果を高めるには、次の物
質をさらに添加することができる： （ａ） 他のインタフェロンおよび／または白血球によ
り形成されたまたは遺伝工学法で産生された細胞媒体、
たとえばIL1,IL2,CSF,MIF,MAF,TNF,LTおよびFGFなどの
投与； （ｂ） 腫瘍，ウイルス病，乾癬，アレルギー症および
疼痛の治療に従来使用されている物質、たとえばアルキ
ル化剤，フォール酸拮抗剤，核酸物質代謝の代謝防止
剤，防錘毒，抗生物質，免疫治療剤，ピリミジン同族
体，プリンヌクレオシド，アミン，トリアゾールヌクレ
オシド，コルチコイド，カルシウム，抗ヒスタミン剤，
レチノイド，感光性物質，リポキシゲナーゼもしくはシ
クロオキシゲナーゼの阻止剤，フマール酸およびその
塩，麻酔薬，精神医薬，局部麻酔薬，鎮痙剤，抗リュー
マチ剤，カルシウム拮抗剤およびベータブロッカー剤な
どの投与。 これに関する詳細な論文およびその他の物質はUICC（Hr
sg.）によりクリニッシェ・オンコロジー、スプリンガ
ー出版（1982）に記載され、ジェー・フイッシャー（Hr
sg.）によりポケットブック・オブ・オンコロジー、ア
ーバンおよびシュバイツェンベルク（1983）に記載さ
れ、イー・デ・クレルクによりバイオケミカル・ジャー
ナル、第205巻、第１−13頁（1982）に記載され、ケー
・ジー・ニコルソンによりランセット、第２巻、第503
−506頁、第562−564頁、第617−621頁、第677−682
頁、第736−739頁（1984）に記載され、さらにブラウン
−ファルコ等によりデルマトロジー・アンド・ベネロロ
ジー、第３版、スプリンガー出版、ベルリン（1984）に
記載され、ピー・ニーチェにより疼痛治療の実際、第１
〜10頁（1984）に記載され、エッチ・ジェー・センおよ
びエー・グラウスにより、メドウエルト、第35巻、第12
35〜1240頁（1984）およびケー・エム・ホーレーにより
N.Engl.J.Med、第313巻、第84−95頁（1985）に記載さ
れている。 （ｃ） たとえば臨床腫瘍学、スプリンガー出版（198
2）にUICC（Hrsg.）により記載されたような放射能物質
を照射しまたは導入することによる放射線治療。 各投与形態の製剤を作成するには、当業者に知られた
助剤、たとえば血清蛋白質（たとえばヒト血清アルブミ
ン），緩衝物質（たとえば燐酸塩），グリシン，ソルビ
ン酸，ソルビン酸カリウム，飽和植物脂肪酸の部分グリ
セリド混合物，水並びに塩類もしくは電解質、たとえば
プロタミン硫酸塩，燐酸二ナトリウム，燐酸二カリウ
ム，塩化ナトリウムおよび亜鉛塩が使用される。 参考例１ 患者：ジー・エス、男性、57才、体重91kg、身長182cm 診断：右側上腕骨における骨転移を有する副腎腫， 右腕の強度の疼痛および減少した運動性 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:2週間にわたり毎週４回100μｇを投与し、次い
で投与量を200,400,800および1600μｇに増加 次いで４週間にわたり毎週１回2100μｇ 結果:100μｇを１回注射した後、疼痛は明らかに減少し
かつ患者は腕を極めて良好に運動させることができ、10
0μｇを８回注射した後に疼痛はもはや認められなかっ
た。2100μｇを１回注射してから４日後、再び上腕部に
疼痛が生じた。 参考例２ 患者：ピー・エッチ、男性、51才、体重84kg、身長182c
m 診断：肺転移および骨転移を有する副腎腫，骨盤領域お
よび腰椎−仙骨領域における疼痛 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:2週間にわたり毎週４回100μｇを投与し、その
後投与量を200μｇまで増加 結果:100μｇを２回注射した後、疼痛は明らかに減少し
かつ100μｇを３回注射した後さらに疼痛が減少した。2
00μｇを４回注射した後、疼痛が再び増大した。 参考例３ 患者：ダブリュー・アール、男性、74才、体重64kg、身
長170cm 診断：皮膚、肺および骨の転移を伴う副腎腫，尋常性乾
癬 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤およびジフル
オロメチルオルニチン（DFMO） 投与法：γ−インタフェロンは静脈内,DFMOは経口投与 治療法：先ずγ−IFNを10日間にわたり毎日50μｇ投与
し、次いで７日間にわたり毎日100μｇを投与し、かつD
FMOを毎日３×4g投与した。 結果:7日目に疼痛は減少し、14日目に患者は完全に疼痛
がなくなった。12日以降尋常性乾癬が減退し、治療の終
りにはほぼ完全に消滅した。 17日間の治療の後、患者が退院する際皮膚および肝臓転
移の部分的減退が認められた。患者の一般的所見は明ら
かに改善された。 参考例４ 患者：エフ・ディー、男性、46才、体重64kg、身長183c
m 診断：腹膜に４個の瘻腫を有する腹膜偽粘液腫 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:2週間にわたり毎週４回100μｇ 結果:100μｇを３回注射した後、４個の瘻腫のうち２個
が消滅した。 参考例５ 患者：ケー・ダブリュー、男性、59才、体重73kg、身長
178cm 診断：拡散性の骨髄および肝臓浸潤並びに過度の背椎増
血を伴なう悪性乳房腫 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:5週間にわたり毎週５回50μｇ 結果:5週間の治療の後、肥大した肝臓の量的減少および
1700E/1から1000E/1までのアルカリホスファターゼの減
少（正常値は約190E/1である）が認められた。 参考例６ 患者：ユー・エフ、54才、 診断：進行性多形細胞免疫症 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:4週間にわたり毎週５回50μｇ 結果:2週間の治療の後、症状はもはや進行性でなくな
り、さらに２週間の後リンパ節の膨張が減退した。 参考例７ 患者：エッチ・イー、男性 診断：悪性黒色腫の拳大の皮膚転移，主腫瘍は外科除去
した。 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:5週間にわたり毎週３〜５回100μｇ 結果:3週間の治療の後、転移は90％減少し、次いで安定
した。 参考例８ 患者：ジー・ケー、男性、50才、体重85kg、身長172cm 診断：ホジキン病、段階IV b,肝臓，肺骨髄および腹部
リンパ節における転移 物質：ヒト白血球からのヒトγ−IFN製剤 投与法：先ず皮下投与、次いで静脈内投与 治療法:3週間にわたり毎日、0.01×106の投与量を1.0×
106I.E.まで増加 結果：治療の終了時に肝臓転移の明らかな減少が確認さ
れた。さらに、Ｂ−症状が改善された。 参考例９ 患者：ジー・ピー、男性、61才 診断：肺転移の再発を伴なうシュミンケ腫瘍 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:12週間にわたり土曜日を除いて毎日0.5×106I.
E. 結果:12週間の治療の後、肺転移の再発が遅延されて部
分的治癒が確認された。患者は臨床から解放された。 参考例10 患者：ビー・シー、女性、36才、体重52kg 診断：肺および助膜転移並びに助膜浸潤を伴なう滑液肉
腫， 主腫瘍は脚部切断により除去した。 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日50μｇ 結果:14日間の治療後、助膜浸潤は消失した。 参考例11 患者：エッチ・ケー、男性、体重86kg、身長181cm 診断：肝臓転移を伴なう膵臓癌 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法：毎日100μｇ 結果:2日目以降、明らかに腫瘍の疼痛が減少した。患者
は強い麻酔剤の必要量が明らかに減少した。 参考例12 患者：エム・ケー、女性、39才 診断：慢性の活性Ｂ型肝炎 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：静脈内 治療法:10週間にわたり毎週５回、投与量を0.05×106I.
E.から2.0×106I.E.まで増加させた。 結果：治療中、DNAPは17422から5546まで低下した。 参考例13 患者：イー・エス、女性 診断：聴覚障害および顔面麻痺を伴なう耳の帯状疱疹 物質：白血球からのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:5日間にわたり毎日２回0.5×106I.E. 結果:5日間の治療の後、帯状疱疹はほぼ完全に治癒し、
かつ神経の機能が正常化された。 参考例14 患者：ティー・エス、男性、51才 診断：顔面麻痺を伴なう耳の帯状疱疹 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:5日間にわたり毎日２回100μｇ 結果:5日間の治療の後、帯状疱疹が殆んど治癒し、かつ
神経の機能が正常化された。 参考例15 患者：エヌ・エヌ、女性、20才 診断：尖形コンジローマ 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：皮下 治療法:7日間にわたり毎日200μｇ 結果：治療の終了後３週間以内にコンジローマはほぼ完
全に消失した。 参考例16 患者：アイー・ケー、女性、56才 診断：気管支喘息 物質：ヒトγ−IFN製剤 投与法：皮下 治療法:3日間の間隔でそれぞれ100μｇづつ３回注射 結果：治療の後、患者の喘息が明らかに減少した。コル
チコステロイドを含む薬剤はもはや必要でなかった。テ
オフィリンの投与は投与量を半分まで減少させた。 参考例17 患者：アイー・ビー、男性、44才、体重57kg 診断：クローン病 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内または静脈内 治療法:8週間にわたり毎週３〜４回、投与量を0.02I.E.
から0.5×106I.E.まで増加。 結果：クローン指数が治療により290から59まで低下し
た（クローン指数には、たとえば大便の回数，腹痛，一
般所見，体重など多くの因子を考慮に入れる。これは点
数をもって評価する。点数が高くなる程、症状は顕著で
ある）。 実施例１ 患者：ダブリュー・ダブリュー、男性、61才、体重65k
g、身長175cm 診断：筋萎縮性側索硬化症 物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤 投与法：筋肉内 治療法:4週間にわたり毎週３回，投与量を0.1×106I.E.
から１×106I.E.まで増加。その後、４週間にわたり毎
週１回0.5×106I.E.。 結果：治療中、上端部の機能が改善された。両手は再び
屈曲しかつ伸縮させることができ、さらに肘関節の或る
程度の伸縮および屈曲ならびに僅かな回転が可能となっ
た。肩関節は再び僅かに持ち上げることが可能となっ
た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ８５１１１１８４．９
(32)優先日 1985年９月４日
(33)優先権主張国 欧州特許機構（ＥＰ）
審判番号 平6−10291
(72)発明者 ハンス ヨアヒム オベルト
ドイツ連邦共和国、7958 ラウプハイ
ム、アドルフ‐グレーベル‐シユトラー
セ 12番
(72)発明者 ヨゼフ ブルゾスカ
ドイツ連邦共和国、7958 ラウプハイ
ム、ホツパンベーク 10番
(56)参考文献 特開 昭58−103324（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−175416（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−90514（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．組換えヒトγ−インターフェロンを有効成分として
含有し、 日数ないし月数の間隔で投与するための組成物であっ
て、 約60kgの体重と1.7m2の体表面積とを有する成人患者に
対する一日投与量が、上記有効成分を10万〜200万国際
単位含むよう規定された筋萎縮性側索硬化症治療用組成
物。
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|---|---|---|---|
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| DE3436638A DE3436638C2 (de) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen |
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