JP2659279B2 - Ophthalmic anti-inflammatory compounds - Google Patents
Ophthalmic anti-inflammatory compoundsInfo
- Publication number
- JP2659279B2 JP2659279B2 JP6525367A JP52536794A JP2659279B2 JP 2659279 B2 JP2659279 B2 JP 2659279B2 JP 6525367 A JP6525367 A JP 6525367A JP 52536794 A JP52536794 A JP 52536794A JP 2659279 B2 JP2659279 B2 JP 2659279B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxyl
- hydrogen
- alkyl
- fluorine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 50
- -1 propanoyloxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 18
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTJGUNEEZTTCJ-UHFFFAOYSA-N chloromethoxy(chloromethoxymethoxy)methane Chemical compound ClCOCOCOCCl RZTJGUNEEZTTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004484 acute conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VJTAZCKMHINUKO-UHFFFAOYSA-M chloro(2-methoxyethyl)mercury Chemical compound [Cl-].COCC[Hg+] VJTAZCKMHINUKO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 201000005547 chronic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ODTSDWCGLRVBHJ-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC ODTSDWCGLRVBHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPALIFXDWQTXKS-UHFFFAOYSA-M tetrapentylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCC[N+](CCCCC)(CCCCC)CCCCC SPALIFXDWQTXKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- HNJXPTMEWIVQQM-UHFFFAOYSA-M triethyl(hexadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC HNJXPTMEWIVQQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、眼炎症疾患の治療において、公知の抗炎症
ステロイドの新規な誘導体、それらの調製に有用な方
法、およびそれらの新規な誘導体の使用に関する。特
に、本発明は、公知の抗炎症ステロイドの新規誘導体に
よる眼炎症疾患の治療に関し、この新規誘導体は、眼圧
のいかなる有意な増加を生じさせない。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to novel derivatives of known anti-inflammatory steroids, methods useful for their preparation, and the use of these novel derivatives in the treatment of ocular inflammatory diseases. In particular, the present invention relates to the treatment of ocular inflammatory diseases with novel derivatives of known anti-inflammatory steroids, which do not cause any significant increase in intraocular pressure.
抗炎症ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレ
ドニゾロン、デキサメタゾン、およびフルオロメトロ
ン）は、広範囲の眼炎症病状を制御するのに非常に有用
である。これらの化合物の慢性的使用に関連したステロ
イド誘発性の副作用のために、この有用性はいくらか打
ち消され得る。この副作用は、ステロイド過敏性の患者
（ステロイド応答体）の眼圧（以下、IOP）の上昇、緑
内障に過敏な患者のIOPの増加、または原発解放隅角緑
内障（frank prmary open angle glaucoma）に罹患した
患者のIOPの悪化により明示され得る。この副作用のさ
らなる議論は、Phillipsらによる文献The Lancet,767〜
768（1984年４月７日）に記載されている。Anti-inflammatory steroids (eg, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, and fluorometholone) are very useful in controlling a wide range of ocular inflammatory conditions. Because of the steroid-induced side effects associated with chronic use of these compounds, this utility may be somewhat negated. These side effects include increased intraocular pressure (IOP) in patients with steroid hypersensitivity (steroid responders), increased IOP in patients with glaucoma sensitivity, or frank prmary open angle glaucoma May be manifested by worsening IOP in patients who have had it. Further discussion of this side effect can be found in the article by Phillips et al., The Lancet , 767.
768 (April 7, 1984).
上記症候の発現は、一般に、比較的短い治療機関（す
なわち、４〜６週間またはそれ未満）の大部分の患者に
おいて耐えられ得る。しかしながら、これらの化合物に
より引き起こされるIOPの増加は、一般に、治療が長期
間（すなわち、１〜12ケ月またはそれを超える）にわた
ると、特に、慢性的な眼の炎症を起こしている個体にお
いて容認できない。これらの化合物の長期間の使用に関
連した眼圧の増加もまた、眼圧が既に増大している（例
えば、緑内障患者）ような特定の患者にとっては容認で
きないことであり得る。従って、IOPを増加させる危険
のない、炎症を起こしている眼組織の効果的な治療手段
が必要である。本発明は、この要求を満足するためのも
のである。The onset of the symptoms generally can be tolerated in most patients at relatively short therapeutic institutions (ie, 4-6 weeks or less). However, the increase in IOP caused by these compounds is generally unacceptable over extended periods of treatment (i.e., 1 to 12 months or more), especially in individuals with chronic eye inflammation. . The increase in intraocular pressure associated with prolonged use of these compounds may also be unacceptable for certain patients, such as those with increased intraocular pressure (eg, glaucoma patients). Therefore, there is a need for an effective means of treating inflamed ocular tissue without the danger of increasing IOP. The present invention satisfies this need.
発明の要旨 本発明は、眼圧の有意な増加が生じない、新規なステ
ロイドC21エーテル誘導体、該誘導体を含有する眼科用
薬学的組成物、およびこれらの組成物で眼炎症疾患を治
療する方法に関する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to novel steroid C21 ether derivatives that do not result in a significant increase in intraocular pressure, ophthalmic pharmaceutical compositions containing the derivatives, and methods of treating ocular inflammatory diseases with these compositions. .
ステロイド分子の一見した小さな構造的変更によっ
て、おそらく標的細胞における薬物の作用を変化させる
ことにより、研究されているその化合物の薬理学的特性
が著しく増強され得るかまたは逆に損われ得ることは、
ステロイドの化学における構造−活性の関係の研究によ
り認められている。これらの変更は、ステロイド分子に
対してアゴニスト特性またはアンタゴニスト特性を与え
得る。アゴニスト薬物は、応答を誘発するメカニズムが
不確定な状況において、生化学的応答を誘発または活性
化する化合物として広く定義される。他方、アンタゴニ
スト薬物は、上記の選択的応答の阻害因子として広く定
義される。例えば、ある側鎖の修飾によって、望ましく
ないIOPという副作用を調節するタンパク質の合成を行
う系が抑制または阻害され、IOPの調節が損なわれるこ
とが認められている。従って、与えられたステロイド
が、抗炎症特性の保持に関してアゴニズム特性を、そし
てIOPの増加の完全な抑制に関してアンタゴニズム特性
を提供する性質を有するように設計されるならば、まさ
に効果の分立が達成される。It is possible that the apparently small structural changes in the steroid molecule, possibly by altering the action of the drug on target cells, can significantly enhance or adversely affect the pharmacological properties of the compound being studied.
It has been recognized by studies of structure-activity relationships in steroid chemistry. These changes can confer agonist or antagonist properties on the steroid molecule. Agonist drugs are broadly defined as compounds that elicit or activate a biochemical response in situations where the mechanism that elicits the response is uncertain. On the other hand, antagonist drugs are broadly defined as inhibitors of the above-mentioned selective response. For example, it has been observed that certain side chain modifications inhibit or inhibit systems that synthesize proteins that regulate the undesirable side effect of IOP, thereby impairing IOP regulation. Thus, just a segregation of effects is achieved if a given steroid is designed to have the property of providing an agonistic property in terms of retaining anti-inflammatory properties and an antagonistic property in terms of completely suppressing the increase in IOP. Is done.
本発明は、いくつかの公知の抗炎症ステロイド（例え
ば、デキサメタゾンおよびフルオシノロン）の新規な誘
導体の発見に基づいており、この誘導体は、効果が望ま
しく分立している。例えば、デキサメタゾンのC21ヒド
ロキシル基のプロトンをメチル基で置換してC21メチル
エーテルを製造すると、デキサメタゾンおよび他のステ
ロイドに通常観察されるものとは反対に、デキサメタゾ
ンに抗炎症特性が付与されるが眼圧は増加しない化合物
が得られる。このことは、慢性的な使用（例えば、１ケ
月またはそれを超える）においてさえも当てはまる。The present invention is based on the discovery of some novel derivatives of known anti-inflammatory steroids (eg, dexamethasone and fluocinolone), which derivatives are desirably effective and fractionated. For example, substituting the proton of the C21 hydroxyl group of dexamethasone with a methyl group to produce a C21 methyl ether imparts anti-inflammatory properties to dexamethasone, but contrary to what is commonly observed for dexamethasone and other steroids. A compound is obtained in which the pressure does not increase. This is true even for chronic use (eg, one month or more).
発明の詳細な説明 上記の効果の分立を示すことが見い出されたステロイ
ド誘導体は、以下の式（Ｉ）または（II）を有する： ここで： R1は置換または置換されていない以下の基から選択さ
れる:C1〜C5アルキル;C3〜C6（環）およびC1〜C3（アル
キル）シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；
フェニルおよびベンジルのようなアリールおよびアリー
ルアルキル；ならびにC2〜C5アルケニルおよびアルキニ
ル；ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から
選択される:C1〜C6アルコキシおよびアルキル;C2〜C6、
アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、
アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、ニトリロアルキル;C4〜C8（β−カルボキシア
ルコキシ）アルキル；ならびにC2〜C6アルケンオキシお
よびアルキンオキシ； R2は、水素、ならびに置換または置換されていない以
下の基から選択される:C1〜C6アルキル、アルケニルお
よびアルキニル；アシルオキシ（−OCOR′；ここで、例
えば、Ｒ′はC1〜C6アルキル）；ならびにヒドロキシ
ル；ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から
選択される:C1〜C3アルキル；ヒドロキシル；およびハ
ロゲン（Ｆ、Cl、およびBr）； R3はメチルおよびヒドロキシルから選択される； R4は水素、フッ素、および塩素から選択される； R5は水素、メチル、フッ素、および塩素から選択され
る； R6は水素、メチル、エチル、およびアリルから選択さ
れる；および R7はヒドロキシル、アセチルオキシ、プロパノイルオ
キシ、およびブタノイルオキシから選択される； そして： ここで： Ｒ′１は置換または置換されていない以下の基から選
択される:C1〜C5アルキル、アルケニル、およびアルキ
ニル； Ｒ′２は、水素、ならびに置換または置換されていな
い以下の基から選択される:C1〜C6アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アシルオキシ、およびヒドロキシル；
ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から選択
される:C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、およびハロゲ
ン； Ｒ′３はメチルおよびヒドロキシルから選択される；
および Ｒ′４はC1〜C5アルキル、アルケニル、およびアルキ
ニルから選択される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Steroid derivatives which have been found to exhibit a segregation of the above effects have the following formula (I) or (II): Wherein: R 1 is selected from the following substituted or unsubstituted groups: C 1 -C 5 alkyl; C 3 -C 6 (ring) and C 1 -C 3 (alkyl) cycloalkyl and cycloalkylalkyl ;
And C 2 -C 5 alkenyl and alkynyl; and arylalkyl, such as phenyl and benzyl, where one or more of the substituents selected from the following groups: C 1 -C 6 alkoxy and alkyl; C 2 ~C 6,
Alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl,
Alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitriloalkyl; C 4 -C 8 (β-carboxyalkoxy) alkyl; and C 2 -C 6 alkeneoxy and alkyneoxy; R 2 is hydrogen and substituted or unsubstituted Selected from the following groups: C 1 -C 6 alkyl, alkenyl and alkynyl; acyloxy (—OCOR ′; for example, R ′ is C 1 -C 6 alkyl); and hydroxyl; A plurality of said substituents are selected from the following groups: C 1 -C 3 alkyl; hydroxyl; and halogen (F, Cl, and Br); R 3 is selected from methyl and hydroxyl; R 4 is hydrogen; fluorine, and selected from chlorine; R 5 is selected from hydrogen, methyl, fluorine, and chlorine; R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, and It is selected from Lil; and R 7 is selected hydroxyl, acetyloxy, propanoyloxy, and butanoyloxy; and: Wherein: R ′ 1 is selected from the following substituted or unsubstituted groups: C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, and alkynyl; R ′ 2 is hydrogen, and the following unsubstituted or substituted group: is selected from: C 1 -C 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyloxy, and hydroxy;
Wherein one or more of said substituents is selected from the following groups: C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl, and halogen; R ′ 3 is selected from methyl and hydroxyl;
And R '4 is C 1 -C 5 alkyl, is selected alkenyl, and alkynyl.
これらの化合物は、公知のステロイド（例えば、デキ
サメタゾン）の活性と類似した抗炎症活性を有するが、
炎症を起こしている眼組織に適用されたときに眼圧を有
意に上昇させない。These compounds have anti-inflammatory activity similar to that of known steroids (eg, dexamethasone),
Does not significantly increase intraocular pressure when applied to inflamed ocular tissue.
式（Ｉ）の好ましい化合物は、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、およびR7が以下で示される化合物である： R1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、イソブ
チル、イソアミル、イソバレリル、２−プロピニル、２
−メトキシメチル、メチルチオメチル、ヒドロキシエチ
ル、およびメトキシエトキシメチルから選択される； R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ア
ミル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイ
ルオキシ、バレロイルオキシ、２−プロピニル、および
ヒドロキシルから選択される； R3はメチルおよびヒドロキシルから選択される； R4は水素、フッ素、および塩素から選択される； R5は水素、メチル、フッ素、および塩素から選択され
る； R6は水素、メチル、エチル、およびアリルから選択さ
れる；および R7はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパノイ
ルオキシから選択される。Preferred compounds of the formula (I) are R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 ,
R 6 and R 7 are compounds shown below: R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, isopropyl, isobutyl, isoamyl, isovaleryl, 2 -Propynyl, 2
- methoxymethyl, methylthiomethyl, hydroxyethyl, and is selected from methoxyethoxymethyl,; R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, valeroyl oxy, R 3 is selected from methyl and hydroxyl; R 4 is selected from hydrogen, fluorine, and chlorine; R 5 is selected from hydrogen, methyl, fluorine, and chlorine R 6 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, and allyl; and R 7 is selected from hydroxyl, acetyloxy, and propanoyloxy.
式（II）の好ましい化合物は、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ′
３、およびＲ′４が以下で示される化合物である： Ｒ′１はメチル、エチル、およびアリルから選択され
る； Ｒ′２はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパ
ノイルオキシから選択される； Ｒ′３はメチルおよびヒドロキシルから選択される；
および Ｒ′４はメチル、エチル、およびアリルから選択され
る。Preferred compounds of formula (II) is, R '1, R' 2 , R '
3, and R '4 is a compound represented by the following: R' 1 is methyl, ethyl, and selected from allyl; R '2 is hydroxyl, is selected from acetyloxy and propanoyloxy; R' 3 Is selected from methyl and hydroxyl;
And R '4 is selected from methyl, ethyl, and allyl.
これらの好ましいクラスの化合物の中で、好ましいサ
ブクラスの化合物には以下が挙げられる： サブクラス1:R2、R3およびR4が、それぞれ、ヒドロキシ
ル、メチルおよびフッ素である式（Ｉ）の化合物であっ
て；特に好ましいのは、以下に示す実施例１〜６および
８〜13の化合物である； サブクラス2:R5がメチルである式（Ｉ）の化合物であっ
て；サブクラス１の化合物が特に好ましい； サブクラス3:R3、R4およびR5が、それぞれ、メチル、フ
ッ素、および水素である式（Ｉ）の化合物であって；特
に好ましいのは、以下に示す実施例１〜６および８〜14
の化合物である； サブクラス4:R2およびR3がヒドロキシルであり、そして
R4およびR5がフッ素である式（Ｉ）の化合物； サブクラス5:式（Ｉ）の化合物であって、ここで、R2は
水素およびアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ、プ
ロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、バレロイルオキ
シ、および２−プロピニル）であり；特に好ましいの
は、R3がヒドロキシルであり、R4およびR5がフッ素であ
る化合物である；および サブクラス6:式（II）の化合物であって、ここで、Ｒ′
１はメチル、エチル、およびアリルから選択され;R′２
はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパノイルオ
キシから選択され；そしてＲ′３がメチルである。Among these preferred classes of compounds, preferred subclasses of compounds include: Subclass 1: Compounds of formula (I) wherein R 2 , R 3 and R 4 are hydroxyl, methyl and fluorine, respectively. there are; especially preferred are the compounds of examples 1-6 and 8-13 shown below; subclasses 2: compounds of the formula R 5 is methyl (I); compound of subclass 1 is particularly Preferred; Subclass 3: compounds of formula (I) wherein R 3 , R 4 and R 5 are each methyl, fluorine and hydrogen; particularly preferred are Examples 1-6 and 8 shown below. ~14
Subclass 4: R 2 and R 3 are hydroxyl, and
A compound of formula (I) wherein R 4 and R 5 are fluorine; Subclass 5: a compound of formula (I), wherein R 2 is hydrogen and acyloxy (eg, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyl) Oxy, valeroyloxy, and 2-propynyl); particularly preferred are compounds wherein R 3 is hydroxyl and R 4 and R 5 are fluorine; and subclass 6: compounds of formula (II) And here, R '
1 is selected from methyl, ethyl, and allyl; R '2
Hydroxyl is selected from acetyloxy and propanoyloxy; and R '3 is methyl.
以下の種が特に好ましい。番号７と表示した化合物
は、サブクラス６の特に好ましい種である。構造式を示
す以下の実施例に対応して、化合物に番号を付す。The following species are particularly preferred. The compound designated as number 7 is a particularly preferred species of subclass 6. The compounds are numbered according to the following examples which show the structural formulas.
上記の化合物は、ウイリアムスンのエーテル合成また
はその変法を用いて、以下のように公知の出発物質から
得られる：相間移動触媒作用；高い誘電率を有する非プ
ロトン性溶媒を用いた無水条件下でのハロゲン化した非
活性化または活性化アルキル化剤のそれぞれの存在下に
おける、固体塩基（例えば、KOH、NaOH、またはK2C
O3）、金属ヒドリド（例えば、NaH）、または有機塩基
（例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、テトラ
メチルグアニジン、または1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］−ウンデク−７−エン）の使用。これは、求核試薬
としてではなく求電子試薬としてのステロイド基質の使
用（例えば、「Ｓ」または「０」エーテルの合成、すな
わち金属触媒したアジドカルベン／アルコールからのエ
ーテル調製における、トシレート、メシレート、または
ハロゲン化物との反応での使用、または、類似して、フ
ルオロホウ酸または三フッ化ホウ素エーテル錯化合物触
媒を介した同様の試薬を用いて）へとさらに拡張され
る。C21メチレンヒドロキシ基のモノエーテルが好まし
く、C21での「Ｃ」および「０」の二アルキル化および
／またはC20、C21での「０」の二アルキル化がさらに好
ましい。 The above compounds are obtained from known starting materials using the Williamson ether synthesis or a modification thereof as follows: phase transfer catalysis; anhydrous conditions using an aprotic solvent having a high dielectric constant. A solid base (eg, KOH, NaOH, or K 2 C) in the presence of a halogenated deactivated or activated alkylating agent, respectively.
O 3 ), metal hydrides (eg, NaH), or organic bases (eg, N, N-diisopropylethylamine, tetramethylguanidine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.
0] -undec-7-ene). This involves the use of steroid substrates as electrophiles rather than nucleophiles (eg, in the synthesis of “S” or “0” ethers, ie, in the preparation of metal-catalyzed ethers from azidocarbenes / alcohols, tosylate, mesylate, or Use in reactions with halides, or, similarly, with similar reagents via fluoroboric acid or boron trifluoride etherate complex catalysts). Preferred are monoethers of C21 methylenehydroxy groups, more preferred are “C” and “0” dialkylations at C21 and / or “0” dialkylations at C20, C21.
本発明の上記デキサメタゾンエーテル誘導体は、液−
液または液−固相間移動触媒を用いて合成され得る。名
前が示すように、相間移動触媒は二相系において用いら
れる；一方の相は水相であり、そして他方は有機相であ
る。あるいは、無水の単一有機相は固体塩基（例えば、
KOH、および、第４級アミンまたはポリアミン触媒（例
えば、テトラメチレンジアミン）のいずれかであり、こ
こで、該触媒活性は塩基結晶の表面に存在する）を含有
し得る。本発明に用いられる触媒は、アルキル化した第
４級アミン（例えば、硫酸テトラブチルアンモニウム、
C8〜C10メチルトリアルキルアンモニウムクロリド、セ
チルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、テトラペンチルアンモニウムブ
ロミド、およびテトラヘキシルアンモニウムクロリド）
である。反応成分を以下に挙げる:C1〜C5のアルキルハ
ライド；分岐鎖を有するアルキルハライド（例えば、臭
化イソプロピル）；アリールハライド（例えば、臭化ベ
ンジル）：およびアセチレン性ハライド（例えば、臭化
プロパルギル）。相間移動触媒による合成の一般的メカ
ニズムを以下に示す。最初に、ステロイドアニオンは第
４級カチオンと複合し、親油性の複合体を形成する。次
いで、この親油性複合体は、有機相に移動し、アルキル
ハライドと反応してデキサメタゾンのエーテル誘導体を
形成する。次いで、触媒は再生し、そして水相に戻って
アニオンと反応する。上記の合成方法を以下の実施例に
よりさらに説明する。The dexamethasone ether derivative of the present invention is a liquid-
It can be synthesized using a liquid or liquid-solid phase transfer catalyst. As the name implies, phase transfer catalysts are used in two-phase systems; one phase is an aqueous phase and the other is an organic phase. Alternatively, a single anhydrous organic phase is a solid base (eg,
KOH and either a quaternary amine or polyamine catalyst (eg, tetramethylene diamine), wherein the catalytic activity is on the surface of the base crystal. The catalyst used in the present invention is an alkylated quaternary amine (eg, tetrabutylammonium sulfate,
C8-C10 methyltrialkylammonium chloride, cetyltriethylammonium bromide, benzyltriphenylphosphonium chloride, hexadecyltrimethylammonium bromide, tetrapentylammonium bromide, and tetrahexylammonium chloride)
It is. The reaction components are listed below: C1-C5 alkyl halides; branched alkyl halides (eg, isopropyl bromide); aryl halides (eg, benzyl bromide): and acetylenic halides (eg, propargyl bromide). The general mechanism of the synthesis using a phase transfer catalyst is shown below. Initially, the steroid anion complexes with the quaternary cation to form a lipophilic complex. This lipophilic complex then migrates to the organic phase and reacts with the alkyl halide to form the dexamethasone ether derivative. The catalyst then regenerates and returns to the aqueous phase to react with the anions. The above synthesis method is further described by the following examples.
実施例1:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−21
−メトキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオン マグネチックスターラー、加熱マントル、滴下漏斗
（addition funnel）、および温度計を備えた50ミリリ
ットル（ml）の丸底三つ口フラスコへ、15mlのトルエ
ン、3.25グラム（ｇ）のAdogen464（メチルトリアルキ
ル（C8〜C10）アンモニウムクロリド）（6.7×10-3モル
（mol））および0.5gの塩化ナトリウム（９×10-3mol）
を加えた。この混合物を撹拌し、35℃まで温め、この時
点で2gのデキサメタゾン（5.1×10-3mol）ををゆっくり
添加し、さらに5mlのトルエンを加えた。混合物を５分
間撹拌し、次に50％水酸化ナトリウム溶液を3ml（2.5×
10-3mol）加えた。この混合物を１〜２分間平衡化し、
次いで1.65mlのヨードメタン（2.62×10-2mol、5.1等
量）を滴下し、温度を37℃に上げた。ヨードメタンの添
加後３〜５分以内に、黄色のエーテルが溶液から沈殿し
た。さらに20分間反応を続けた。この時点で、フラスコ
の内容物を、分液漏斗中の５％塩化ナトリウム溶液200m
lへ注ぎ、かるく振り混ぜて層を分離させた。強アルカ
リ性の下相を取り除き、そして有機相を、よく混合した
20％容量／容量（v/v）のトルエン／水（４×200ml）で
洗浄した。洗浄した有機相を分液漏斗中に１時間静置す
ると、透明な黄褐色（Adogen464触媒）の上層と、濁り
のある黄色の下層との二相に分離した。下層を、氷冷し
た250mlのエチルエーテルへ注ぐと、白色の生成物が沈
殿した。４℃で一晩冷却することにより、生成物の沈殿
を完全にした。エーテル／トルエン（200ml）、続いて
エチルエーテル（200ml）による、上記沈殿の濾過生成
物から残留Adogen触媒を除去し、そして60℃で乾燥し
た。酢酸エチル：ヘキサン（1:1）を溶離液に用いて、
この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精
製した。M.P.＝240〜241℃（分解）、［α］Ｄ＝68.3゜
（１％ジメチルホルムアミド）。Example 1: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21
-Methoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,2
To a 50 milliliter (ml) round bottom three-neck flask equipped with a 0-dione magnetic stirrer, heating mantle, addition funnel, and thermometer, 15 ml of toluene, 3.25 grams (g) of Adogen 464 (methyl) Trialkyl (C8-C10) ammonium chloride) (6.7 × 10 -3 mol (mol)) and 0.5 g of sodium chloride (9 × 10 -3 mol)
Was added. The mixture was stirred and warmed to 35 ° C., at which point 2 g of dexamethasone (5.1 × 10 −3 mol) was slowly added, followed by another 5 ml of toluene. The mixture is stirred for 5 minutes and then 3 ml of 50% sodium hydroxide solution (2.5 ×
10 -3 mol). This mixture is allowed to equilibrate for 1-2 minutes,
Then 1.65 ml of iodomethane (2.62 × 10 −2 mol, 5.1 equivalents) were added dropwise and the temperature was raised to 37 ° C. Within 3-5 minutes after the addition of iodomethane, a yellow ether precipitated from solution. The reaction was continued for another 20 minutes. At this point, the contents of the flask were emptied with 200 m of 5% sodium chloride solution in a separatory funnel.
Pour and shake slightly to separate the layers. The strongly alkaline lower phase was removed and the organic phase was mixed well
Washed with 20% volume / volume (v / v) toluene / water (4 × 200 ml). The washed organic phase was allowed to stand in a separatory funnel for 1 hour and separated into two phases, a clear tan (Adogen 464 catalyst) upper layer and a turbid yellow lower layer. The lower layer was poured into ice-cooled 250 ml of ethyl ether and a white product precipitated. Cooling at 4 ° C. overnight completed the product precipitation. The residual Adogen catalyst was removed from the filtered product of the precipitate with ether / toluene (200 ml) followed by ethyl ether (200 ml) and dried at 60 ° C. Using ethyl acetate: hexane (1: 1) as eluent,
This product was further purified by silica gel chromatography. MP = 240-241 ° C. (decomposition), [α] D = 68.3 ° (1% dimethylformamide).
C23H31FO5に対する計算値:C＝67.96％,H＝7.70％．実測
値:C＝67.8％,H＝7.71％;Cl/MS,M/z＝406.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.76（d,J＝7,3H）（C16αC
H3）;0.85（s,3H）（C18−CH3）;1.45（s,3H）（C19−C
H3）;3.24（s,3H）（OCH3）;4.15（br.s,1H）（C11α
Ｈ）;4.26（AB,J＝18.4,Δυ＝84,2H）（C21−CH2）;4.
99（s,1H）（C17αOH）;5.25（br.s,1H）（C11βOH）;
5.99（s,1H）（Ｈ−４）;6.20（dd,J＝10.1,J＝1.9,1
H）（Ｈ−２）;7.27（d,J＝10.2,1H）（Ｈ−１）．（全
ての実施例において、結合定数は全てHzで表される。） 実施例2:9αフルオロ−11β,17αジヒドロキシ−21−ベ
ンジルオキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオン 実施例１と同様の方法で、1.298gのAdogen464（2.67
×10-3mol）、5mlのトルエン、0.6mlの50％水酸化ナト
リウム溶液（5.2×10-3mol）、および9.5mlの水を、50m
lの丸底三つ口フラスコに加えた。激しく撹拌した混合
物を24℃に温め、この時点で2.0gのデキサメタゾン（5.
1×10-9mol）をゆっくり添加し、そしてこの混合物を10
分間平衡した。臭化ベンジル4.362g（2.55×10-2mol）
を73秒かけて滴下した。２時間後、氷冷した50mlのエチ
ルエーテルへ混合物を注ぎ、そして黄色沈殿生成物を15
分間撹拌して沈殿物から触媒を除去した。濾過した沈殿
物を、氷冷エーテル（４×100ml）で、続いて氷冷無水
エタノール（４×50ml）で洗浄すると、純粋な白色結晶
生成物が得られた。生成物を60℃で一晩乾燥させた。結
晶化を無水エタノールから行った。M.P.＝243〜245℃
（分解）。Calcd for C 23 H 31 FO 5: C = 67.96%, H = 7.70%. Found:. C = 67.8%, H = 7.71%; Cl / MS, M / z = 406 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.76 (d, J = 7,3H) (C16αC
H 3); 0.85 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.45 (s, 3H) (C19-C
H 3); 3.24 (s, 3H) (OCH 3); 4.15 (br.s, 1H) (C11α
H); 4.26 (AB, J = 18.4, Δυ = 84, 2H) (C21-CH 2 );
99 (s, 1H) (C17αOH); 5.25 (br.s, 1H) (C11βOH);
5.99 (s, 1H) (H-4); 6.20 (dd, J = 10.1, J = 1.9,1
H) (H-2); 7.27 (d, J = 10.2, 1H) (H-1). (In all examples, the binding constants are all expressed in Hz.) Example 2: 9αfluoro-11β, 17αdihydroxy-21-benzyloxy-16α-methylpregna-1,4-diene-
3,20-dione In the same manner as in Example 1, 1.298 g of Adogen464 (2.67
× 10 −3 mol), 5 ml of toluene, 0.6 ml of a 50% sodium hydroxide solution (5.2 × 10 −3 mol), and 9.5 ml of water in 50 m
l of round bottom three necked flask. The vigorously stirred mixture was warmed to 24 ° C., at which point 2.0 g of dexamethasone (5.
1 × 10 −9 mol) is added slowly and the mixture is added to 10
Equilibrated for minutes. 4.362 g (2.55 × 10 -2 mol) of benzyl bromide
Was added dropwise over 73 seconds. After 2 hours, pour the mixture into 50 ml of ice-cold ethyl ether and remove the yellow precipitate
The catalyst was removed from the precipitate by stirring for minutes. The filtered precipitate was washed with ice-cold ether (4 × 100 ml) followed by ice-cold absolute ethanol (4 × 50 ml) to give pure white crystalline product. The product was dried at 60 ° C. overnight. Crystallization was performed from absolute ethanol. MP = 243 ~ 245 ℃
(Disassembly).
C29H35FO5に対する計算値:C＝72.19％,H＝7.33％．実測
値:C＝72.19％,H＝7.34％;Cl/MS,M/z＝482.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.78（d,J＝7.1,3H）（C16αCH
3）;0.898（s,3H）（C18−CH3）;1.48（s,3H）（C19C
H3）;4.29（br.s,1H）（C11αＨ）;4.59（AB,J＝18.5,
Δν＝75.2H）（C21−CH2−Ｏ−）;4.68（d,J＝3.0,2
H）（C21−Ｏ−CH2−）;5.02（s,1H）（C17αOH）;5.27
（br.s,1H）（C11βOH）;6.00（s,1H）（Ｈ−４）;6.22
（dd,J＝10.1,J＝1.8,1H）（Ｈ−２）;7.29（d,J＝10,1
H）（Ｈ−１）;7.35（m,5H）（C21O−Ｃ−Ph）． 実施例3:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−21
−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−16α−メチルプ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン デキサメタゾン1.6g（4.1×10-3mol）を、31mlの塩化
メチレン、1.07mol（1.5等量）のN,N′−ジイソプロピ
ルエチルアミン（NDEA）、および0.7ml（6.13×10-3mo
l、1.5等量）の２−メトキシエトキシ塩化メチル（MEMC
L）と50mlのフラスコ中、マグネチックスターラーで激
しく撹拌しながら外界温度で配合した。この混合物は懸
濁を保持していた。1.5時間後、さらに各等量のMEMCLお
よびNDEAを加え、さらに反応を3.75時間行って溶液を得
た。次いで、分液漏斗中で、フラスコの内容物を100ml
の５％HClで洗浄した。次いで、下の有機相を取り出
し、そして水（４×100ml）で洗浄した。有機相をMgSO4
で乾燥させ、次いで3gのセライト：活性炭混合物（1:
1）と配合し、沸点まで加熱し、冷却し、そして濾過し
た。清澄な有機相を乾燥するまでエバポレートし、そし
て酢酸エチルから再結晶化した。M.P.＝193〜195℃（分
解）。Calcd for C 29 H 35 FO 5: C = 72.19%, H = 7.33%. Found:. C = 72.19%, H = 7.34%; Cl / MS, M / z = 482 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.78 (d, J = 7.1,3H) (C16αCH
3); 0.898 (s, 3H ) (C18-CH 3); 1.48 (s, 3H) (C19C
H 3 ); 4.29 (br.s, 1H) (C11αH); 4.59 (AB, J = 18.5,
Δν = 75.2H) (C21-CH 2 -O -); 4.68 (d, J = 3.0,2
H) (C21-O-CH 2 -); 5.02 (s, 1H) (C17αOH); 5.27
(Br.s, 1H) (C11βOH); 6.00 (s, 1H) (H-4); 6.22
(Dd, J = 10.1, J = 1.8, 1H) (H-2); 7.29 (d, J = 10,1
H) (H-1); 7.35 (m, 5H) (C21O-C-Ph). Example 3: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21
-(2-methoxyethoxy) methoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 1.6 g (4.1 × 10 −3 mol) of dexamethasone was added to 31 ml of methylene chloride, 1.07 mol (1.5 equivalents). N, N′-diisopropylethylamine (NDEA) and 0.7 ml (6.13 × 10 −3 mo
1, 1.5 equivalents) of 2-methoxyethoxymethyl chloride (MEMC
L) in a 50 ml flask at ambient temperature with vigorous stirring with a magnetic stirrer. This mixture remained in suspension. 1.5 hours later, equal amounts of MEMCL and NDEA were further added, and the reaction was further performed for 3.75 hours to obtain a solution. Then, in a separatory funnel, the contents of the flask were
5% HCl. The lower organic phase was then removed and washed with water (4 × 100 ml). MgSO 4
And then 3 g of celite: activated carbon mixture (1:
1), heated to boiling point, cooled and filtered. The clear organic phase was evaporated to dryness and recrystallized from ethyl acetate. MP = 193-195 ° C (decomposition).
C26H37FO7に対する計算値:C＝64.98％,H＝7.78％．実測
値:C＝65.25％,H＝8.06％;Cl/MS,M/z＝480.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.718（d,J＝7.1,3H）（C16αC
H3）;0.866（s,3H）（C18−CH3）;1.46（s,3H）（C19−
CH3）;3.25（s,3H）（OCH3）;3.52（dt,J＝4.8,4H）（C
21−Ｏ−（CH2）２−Ｏ）;4.42（AB,J＝18.4,Δν＝74.
5,2H）（C21−CH2−Ｏ−）;4.66（s,2H）（C21−Ｏ−OC
H2−Ｏ）;5.04（s,1H）（C17αOH）;5.33（br.d,J＝4,1
H）（C11βOH）;600（s,1H）（Ｈ−４）;6.22（dd,J＝1
0.1,J＝1.8,1H）（Ｈ−２）;7.29（d,J＝10,1H）（Ｈ−
１）． 実施例4:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−21
−（２−ヒドロキシ）エトキシ−16α−メチルプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン マグネチックスターラーおよび窒素源を備えた50mlの
丸底三つ口フラスコへ、10mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ド（DMF）、2.83g（1.88×10-2mol、1.25等量）のｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（TBDMS）および3gのイ
ミダゾール（4.4×10-2mol）を加え、そして全ての試薬
が溶解するまで撹拌した。２−ブロモエタノール1.87g
（1.5×10-2mol）を滴々加え、そして反応を外界温度で
4.25時間行った。この反応混合物を400mlのエーテルお
よび150mlの水と配合し、次いで水洗した（４×200m
l）。有機相をMgSO4で乾燥し、そして透明なオフホワイ
ト色の油状物になるまでエバポレートした。残留した溶
媒を一晩高減圧下で除去した。反応生成物２−ブロモエ
タノールシリルエーテル（１）を、さらに精製すること
なく、次のアルキル化反応に用いた。マグネチックスタ
ーラー、加熱マントルおよび窒素源を備えた50mlの丸底
三つ口フラスコ中で、0.5gのデキサメタゾン（1.28×10
-3mol）および0.8gの１（3.35×10-3mol、2.62等量）
を、3mlのヘキサメチルホスホルアミドに30℃で溶かし
た。固体の水酸化カリウム0.22g（80％）（3.14×10-3m
ol）を添加して反応を開始し、そして70分間反応を行っ
た。次いで、1.64等量の１をさらに加え、そしてさらに
60分間、加熱しないで反応を進行させた。これらの条件
下では、出発材料が殆どまたは全く分解せずに、モノお
よびビアルキル化生成物が形成された。反応は完全には
進行しなかった。モノアルキル化ステロイド生成物
（２）は、酢酸エチル／水（50ml/25ml）の間に分配さ
れ、そして有機相を水洗した（４×50ml）。溶離液とし
て酢酸エチル：ヘキサン（55:45）を用いて、生成物２
をシリカゲルクロマトグラフィーで生成した。Cl/MS
は、予想通りM/z＝550の分子イオン、およびC21「０」
アルキル化に対する正確なＨ−NMR結果を与えた。Calculated for C 26 H 37 FO 7 : C = 64.98%, H = 7.78%. Found:. C = 65.25%, H = 8.06%; Cl / MS, M / z = 480 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.718 (d, J = 7.1,3H) (C16αC
H 3); 0.866 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.46 (s, 3H) (C19-
CH 3); 3.25 (s, 3H) (OCH 3); 3.52 (dt, J = 4.8,4H) (C
21-O- (CH 2 ) 2 -O); 4.42 (AB, J = 18.4, Δν = 74.
5,2H) (C21-CH 2 -O -); 4.66 (s, 2H) (C21-O-OC
H 2 —O); 5.04 (s, 1H) (C17αOH); 5.33 (br.d, J = 4,1
H) (C11βOH); 600 (s, 1H) (H-4); 6.22 (dd, J = 1
0.1, J = 1.8, 1H) (H-2); 7.29 (d, J = 10, 1H) (H-
1). Example 4: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21
-(2-Hydroxy) ethoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 10 ml of dry dimethylformamide (DMF) into a 50 ml round bottom three neck flask equipped with a magnetic stirrer and nitrogen source , 2.83 g (1.88 × 10 -2 mol, 1.25 equivalent) of t-
Butyldimethylsilyl chloride (TBDMS) and 3 g of imidazole (4.4 × 10 −2 mol) were added and stirred until all reagents were dissolved. 1.87 g of 2-bromoethanol
(1.5 × 10 -2 mol) and add the reaction at ambient temperature
We went for 4.25 hours. The reaction mixture was combined with 400 ml of ether and 150 ml of water and then washed with water (4 × 200 m
l). The organic phase was dried over MgSO 4, and evaporated to a clear off-white oil. Residual solvent was removed under high vacuum overnight. The reaction product 2-bromoethanolsilyl ether ( 1 ) was used for the next alkylation reaction without further purification. In a 50 ml round bottom three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, heating mantle and nitrogen source, 0.5 g of dexamethasone (1.28 × 10
-3 mol) and 0.8 g of 1 (3.35 × 10 -3 mol, 2.62 equivalents)
Was dissolved in 3 ml of hexamethylphosphoramide at 30 ° C. 0.22 g (80%) of solid potassium hydroxide (3.14 × 10 -3 m
ol) was added to start the reaction, and the reaction was performed for 70 minutes. Then add a further 1.64 equivalents of 1 , and further
The reaction was allowed to proceed without heating for 60 minutes. Under these conditions, mono- and bi-alkylated products were formed with little or no decomposition of the starting material. The reaction did not proceed completely. The monoalkylated steroid product ( 2 ) was partitioned between ethyl acetate / water (50ml / 25ml) and the organic phase was washed with water (4x50ml). Product 2 using ethyl acetate: hexane (55:45) as eluent
Was produced by silica gel chromatography. Cl / MS
Is, as expected, a molecular ion with M / z = 550, and C21 "0"
Correct H-NMR results for the alkylation were given.
50mlの丸底三つ口フラスコにおいて、2mlの乾燥テト
ラヒドロフラン中に0.080gの２（1.45×10-4mol）およ
び0.155gのフッ化テトラブチルアンモニウム（５×10-5
mol、３等量）を含有させて、２のシリルの脱保護を外
界温度で20分間行った。脱保護したアルキル化ステロイ
ド（３）は、酢酸エチル／水（25ml/15ml）中に分配さ
れ、そして有機相を水洗し（４×15ml）、MgSO4で乾燥
し、そして乾燥するまでエバポレートした。結晶化をア
セトン：ヘキサンから行った。M.P.＝228〜230℃ C24H33FO6に対する計算値:C＝66.05％,H＝7.56％．実測
値:C＝65.92％,H＝7.94％;Cl/MS,M/z＝436.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.768（d,J＝7.1,3H）（C16αC
H3）;0.863（s,3H）（C18−CH3）;1.47（s,3H）（C19−
CH3）;3.43（m,4H）（C21−Ｏ−（CH ２）２−Ｏ）;4.14
（br.s,1H）（C11αＨ）;4.36（AB,J＝18.6,Δν＝82.
7,2H）（C21−CH2O−）;46（dd,J＝4.7,1H）（C21−Ｏ
−Ｃ−Ｃ−OH）;4.99（s,1H）（C17αOH）;5.27（br.s,
1H）（C11βOH）;5.99（s,1H）（Ｈ−４）;6.21（dd,J
＝10,J＝2,1H）（Ｈ−２）;7.28（d,J＝10.3,1H）（Ｈ
−１）． 実施例5:9α−フルオロ−11β,17α−メチル−ジヒドロ
キシ−21−（メチルチオ）メトキシ−16α−メチルプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン マグネチックスターラーを備えた100mlの丸底三つ口
フラスコ中で、16.4mlのジメチルスルホキシド（0.230m
ol）、10.6mlの無水酢酸（0.1122mol）、および3.2mlの
酢酸（0.0561mol）の溶液へ、デキサメタゾン2g（5.1×
10-3mol）を加え、そして外界温度で24時間反応させ
た。次いで、フラスコの内容物を150mlの10％炭酸ナト
リウム溶液中へ非常にゆっくりと注ぎ、次いで300mlの
酢酸エチル飽和水（４×300ml）およびブラインで続け
て洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。エアポレートした
有機塩基を、溶離液として酢酸エチル；ヘキサン（1:
1）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製した。生成物を30％エタノールから結晶化した。M.P.
＝221〜222℃（分解）。In a 50 ml round bottom three neck flask, 0.080 g of 2 (1.45 × 10 −4 mol) and 0.155 g of tetrabutylammonium fluoride (5 × 10 −5 ) in 2 ml of dry tetrahydrofuran.
mol, 3 eq.) and deprotection of the silyl of 2 was carried out at ambient temperature for 20 minutes. Deprotected alkylated steroid (3) is distributed in ethyl acetate / water (25 ml / 15 ml), the organic phase was washed with water (4 × 15 ml), dried over MgSO 4, and evaporated to dryness. Crystallization was performed from acetone: hexane. MP = two hundred twenty-eight to two hundred thirty Calculated for ℃ C 24 H 33 FO 6: C = 66.05%, H = 7.56%. Found:. C = 65.92%, H = 7.94%; Cl / MS, M / z = 436 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.768 (d, J = 7.1,3H) (C16αC
H 3); 0.863 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.47 (s, 3H) (C19-
CH 3); 3.43 (m, 4H) (C21-O- (CH 2) 2 -O); 4.14
(Br.s, 1H) (C11αH); 4.36 (AB, J = 18.6, Δν = 82.
7,2H) (C21-CH 2 O -); 46 (dd, J = 4.7,1H) (C21-O
-CC-OH); 4.99 (s, 1H) (C17αOH); 5.27 (br.s,
1H) (C11βOH); 5.99 (s, 1H) (H-4); 6.21 (dd, J
= 10, J = 2, 1H) (H-2); 7.28 (d, J = 10.3, 1H) (H
-1). Example 5: 9α-Fluoro-11β, 17α-methyl-dihydroxy-21- (methylthio) methoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione Three 100 ml round bottoms equipped with a magnetic stirrer In a neck flask, 16.4 ml of dimethyl sulfoxide (0.230 m
ol), 10.6 ml acetic anhydride (0.1122 mol), and 3.2 ml acetic acid (0.0561 mol) in a solution of 2 g dexamethasone (5.1 ×
10 -3 mol) and reacted at ambient temperature for 24 hours. The contents of the flask were then poured very slowly into 150 ml of 10% sodium carbonate solution, then washed successively with 300 ml of ethyl acetate saturated water (4 × 300 ml) and brine, and dried over MgSO 4 . The evaporated organic base was eluted with ethyl acetate; hexane (1:
Purified by silica gel chromatography using 1). The product was crystallized from 30% ethanol. MP
= 221-222 ° C (decomposition).
C24H33FO5Sに対する計算値:C＝63.72％,H＝7.30％．実
測値:C＝63.71％,H＝7.36％;Cl/MS,M/z＝452.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.784（d,J＝7.1,3H）（C16αC
H3）;0.865（s,3H）（C18−CH3）;1.42（s,3H）（C19−
CH3）;2.09（s,3H）（C21−Ｓ−CH3）;4.16（br.d,1H）
（C11αＨ）;4.46（AB,J＝16,Δν＝76.4,2H）（C21C
H2）;4.67（s,2H）（Ｏ−CH2S）;5.07（s,1H）（C17O
H）;6.0（s,1H）（Ｈ−４）;6.24（dd,J＝10.1,J＝1.7,
1H）（Ｈ−２）;7.22（d,J＝10.2,1H）（Ｈ−１）． 実施例6:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−21
−（メトキシ）メトキシ−16α−メチルプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオン マグネチックスターラーを備えた50mlの丸底三つ口フ
ラスコ中、窒素下で、10mlの乾燥ジメチルスルホキシド
および1.8ml（２等量）のN,N−ジイソプロピルエチルア
ミンの溶液に、デキサメタゾン2g（5.1×10-3mol）を溶
解させた。クロロメトキシメチルエーテル0.775ml（1.0
2×10-2mol、２等量）を1mlハミルトンシリンジに取
り、１分間にわたって溶液面下で加えた。その間、温度
は23℃から29℃で上昇した。反応は105分間にわたって
進行し、その後クロロメトキシメチルエーテルをさらに
等量加えた。反応を18時間続け、次いで酢酸エチル／水
（400ml/200ml）に分配し、そして有機相を水（２×200
ml）、200mlの１％水酸化ナトリウム溶液、水（４×200
ml）、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾
燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。溶離液と
して酢酸エチル；ヘキサン（65:35）を用いて、シリカ
ゲルクロマトグラフィーで生成物を分離および精製し
た。結晶化をアセトン：ヘキサンから行った。M.P.＝24
3〜244℃（分解）。Calcd for C 24 H 33 FO 5 S: C = 63.72%, H = 7.30%. Found:. C = 63.71%, H = 7.36%; Cl / MS, M / z = 452 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.784 (d, J = 7.1,3H) (C16αC
H 3); 0.865 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.42 (s, 3H) (C19-
CH 3); 2.09 (s, 3H) (C21-S-CH 3); 4.16 (br.d, 1H)
(C11αH); 4.46 (AB, J = 16, Δν = 76.4, 2H) (C21C
H 2); 4.67 (s, 2H) (O-CH 2 S); 5.07 (s, 1H) (C17O
H); 6.0 (s, 1H) (H-4); 6.24 (dd, J = 10.1, J = 1.7,
1H) (H-2); 7.22 (d, J = 10.2, 1H) (H-1). Example 6: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21
-(Methoxy) methoxy-16α-methylpregna-1,4
Diene-3,20-dione A solution of 10 ml of dry dimethylsulfoxide and 1.8 ml (2 equivalents) of N, N-diisopropylethylamine in a 50 ml round bottom three-necked flask equipped with a magnetic stirrer under nitrogen. Then, 2 g (5.1 × 10 −3 mol) of dexamethasone was dissolved therein. 0.775 ml of chloromethoxymethyl ether (1.0
2 × 10 −2 mol, 2 eq) was taken in a 1 ml Hamilton syringe and added subsurface over 1 minute. During that time, the temperature rose from 23 ° C to 29 ° C. The reaction proceeded for 105 minutes, after which a further equal amount of chloromethoxymethyl ether was added. The reaction is continued for 18 hours, then partitioned between ethyl acetate / water (400 ml / 200 ml) and the organic phase is separated from water (2 × 200
ml), 200 ml of 1% sodium hydroxide solution, water (4 × 200
ml), and brine. The organic phase was dried over MgSO 4, and evaporated to dryness. The product was separated and purified by silica gel chromatography using ethyl acetate; hexane (65:35) as eluent. Crystallization was performed from acetone: hexane. MP = 24
3-244 ° C (decomposition).
C24H33FO6に対する計算値:C＝66.06％,H＝7.50％．実測
値:C＝65.71％,H＝7.75％;Cl/MS,M/z＝436.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.825（d,J＝13.2,3H）（C16α
CH3）;0.866（s,3H）（C18−CH3）;1.46（s,3H）（C19
−CH3）;3.27（s,3H）（C21−Ｏ−CH3）;4.13（br.s,1
H）（C11αＨ）;4.41（AB,J＝18.4,Δν＝73.5,2H）（C
21CH2）;4.57（s,2H）（C21−Ｏ−CH2−Ｏ）;5.04（s,1
H）（C17αOH）;5.34（s,1H）（C11βOH）;6.0（s,1H）
（Ｈ−４）;6.25（dd,J＝10.1,J＝2,1H）（Ｈ−２）;7.
32（d,J＝10.0,1H）（Ｈ−１）． 実施例7:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−Δ
20−エトキシ−21−エトキシ−16α−メチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン 熱くした乳ばち（75℃）中で水酸化ナトリウムを粉末
化し、そしてその0.912g（87.8％、1.6×10-2mol）を、
マグネチックスターラーを備えかつ窒素源と結ばれた50
mlの丸底三つ口フラスコ中の乾燥ジメチルスルホキシド
10mlへ加えた。５分間平衡化した後、2gのデキサメタゾ
ン（5.1×10-3mol）を加え、溶解後、2.4gのヨードメタ
ン（1.52×10-2mol、３等量）を滴々加え、そして外界
温度で20分間反応を行った。反応生成物を酢酸エチル／
水（100ml/50ml）へ分配し、そして酢酸エチルで飽和し
た水（２×50ml）およびブラインで有機相を洗浄した。
有機相をMgSO4で乾燥し、乾燥するまでエバポレート
し、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（1:1）を用い
て、シリカゲルクロマトグラフィーで分離および部分精
製した。分析用の試料を、アセトン：ヘキサンから繰り
返し結晶化した。M.P.＝176〜177℃（分解） C26H37FO5に対する計算値:C＝69.64％,H＝8.25％．実測
値:C＝69.73％,H＝8.31％;Cl/MS,M/z＝448.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.865（d,J＝7.1,3H）（C16αC
H3）;0.942（s,3H）（C18−CH3）;1.49（s,3H）（C19−
CH2）;1.56（t,3H）（C21−Ｏ−Ｃ−CH3）;1.76（t,3
H）（C20−Ｏ−Ｃ−CH3）;3.69（s,1H）（C17αOH）;3.
71（q,2H）（C21O−CH2−Ｃ）;3.92（q,2H）（C20−Ｏ
−CH2−Ｃ）;4.09（br.d,J＝14,1H）（11αＨ）;5.16
（s,1H）（C11βOH）;5.75（s,1H）（C21H）;6.00（s,1
H）（Ｈ−４）;6.21（dd,J＝10,J＝1.7,1H）（Ｈ−
２）;7.22（s,J＝10.2,1H）（Ｈ−１）． 実施例8:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−21
−エトキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオン マグネチックスターラー、窒素源、還流コンデンサ
ー、および滴下漏斗を備えた250mlの丸底三つ口フラス
コ中で、水素化ナトリウム（60％分散体）0.061g（2.55
×10-3mol）を10mlのベンゼンに加えた。50mlの乾燥DMF
の溶かした1gのデキサメタゾン（2.55×10-3mol）を20
分間にわたって滴々加え、その後、淡黄色から濃黄色へ
変色した。このとき水素ガス（窒素により継続的に追い
払われる）の発生が停止した。水素ガスの発生が停止し
たときに、３等量のヨードメタン（7.7×10-3mol）を激
しく撹拌した溶液に加え、そして外界温度で30分間反応
を行った。反応生成物を酢酸エチル：水（500ml/500m
l）へ分配し、そして有機層を水（３×100ml）およびブ
ラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして透明な黄色の油状物になるまでエバポレートし
た。この油状物を酢酸エチル：ヘキサン（1:1）に溶か
し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分
離した。生成物をアセトン：ヘキサンから結晶化した。
M.P.＝239〜241℃（分解）。Calcd for C 24 H 33 FO 6: C = 66.06%, H = 7.50%. Found:. C = 65.71%, H = 7.75%; Cl / MS, M / z = 436 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.825 (d, J = 13.2,3H) (C16α
CH 3); 0.866 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.46 (s, 3H) (C19
-CH 3); 3.27 (s, 3H) (C21-O-CH 3); 4.13 (br.s, 1
H) (C11αH); 4.41 (AB, J = 18.4, Δν = 73.5, 2H) (C
21CH 2); 4.57 (s, 2H) (C21-O-CH 2 -O); 5.04 (s, 1
H) (C17αOH); 5.34 (s, 1H) (C11βOH); 6.0 (s, 1H)
(H-4); 6.25 (dd, J = 10.1, J = 2, 1H) (H-2); 7.
32 (d, J = 10.0, 1H) (H-1). Example 7: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-Δ
20 -ethoxy-21-ethoxy-16α-methylpregna
1,4-diene-3,20-dione Powdered sodium hydroxide in a heated milk stick (75 ° C.) and 0.912 g (87.8%, 1.6 × 10 -2 mol) of
50 with magnetic stirrer and connected with nitrogen source
Dry dimethyl sulfoxide in a ml round bottom three neck flask
Added to 10 ml. After equilibration for 5 minutes, 2 g of dexamethasone (5.1 × 10 −3 mol) was added, after dissolution, 2.4 g of iodomethane (1.52 × 10 −2 mol, 3 equivalents) was added dropwise and at ambient temperature 20 g. The reaction was performed for minutes. The reaction product was treated with ethyl acetate /
Partitioned into water (100 ml / 50 ml) and washed the organic phase with water (2 × 50 ml) saturated with ethyl acetate and brine.
The organic phase was dried over MgSO 4 , evaporated to dryness and separated and partially purified by silica gel chromatography using ethyl acetate: hexane (1: 1) as eluent. A sample for analysis was repeatedly crystallized from acetone: hexane. MP = 176-177 ° C. (decomposition) Calculated for C 26 H 37 FO 5 : C = 69.64%, H = 8.25%. Found:. C = 69.73%, H = 8.31%; Cl / MS, M / z = 448 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.865 (d, J = 7.1,3H) (C16αC
H 3); 0.942 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.49 (s, 3H) (C19-
CH 2); 1.56 (t, 3H) (C21-O-C-CH 3); 1.76 (t, 3
H) (C20-O-C -CH 3); 3.69 (s, 1H) (C17αOH); 3.
71 (q, 2H) (C21O -CH 2 -C); 3.92 (q, 2H) (C20-O
—CH 2 —C); 4.09 (br.d, J = 14, 1H) (11αH); 5.16
(S, 1H) (C11βOH); 5.75 (s, 1H) (C21H); 6.00 (s, 1
H) (H-4); 6.21 (dd, J = 10, J = 1.7, 1H) (H-
2); 7.22 (s, J = 10.2, 1H) (H-1). Example 8: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21
-Ethoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,2
0.061 g (2.55%) sodium hydride (60% dispersion) in a 250 ml round bottom three necked flask equipped with a 0-dione magnetic stirrer, nitrogen source, reflux condenser, and dropping funnel.
× 10 −3 mol) was added to 10 ml of benzene. 50ml dry DMF
1 g of dexamethasone (2.55 × 10 -3 mol)
It was added dropwise over a period of minutes, after which the color changed from pale yellow to deep yellow. At this time, generation of hydrogen gas (continuously dispelled by nitrogen) stopped. When the evolution of hydrogen gas ceased, 3 equivalents of iodomethane (7.7 × 10 −3 mol) were added to the vigorously stirred solution and the reaction was allowed to proceed at ambient temperature for 30 minutes. Ethyl acetate: water (500ml / 500m)
1) and the organic layer was washed with water (3 × 100 ml) and brine. The organic phase is dried over sodium sulfate,
Then evaporated to a clear yellow oil. The oil was dissolved in ethyl acetate: hexane (1: 1) and the product was separated by silica gel chromatography. The product was crystallized from acetone: hexane.
MP = 239-241 ° C (decomposition).
C24H33FO5に対する計算値:C＝68.55％,H＝7.93％．実測
値:C＝68.59％,H＝7.99％;Cl/MS,M/z＝420.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.755（d,J＝8.4,3H）（C16αC
H3）;0.864（s,3H）（C18−CH3）;1.48（s,3H）（C19−
CH3）;1.12（t,J＝6.9,2H）（C21−Ｏ−Ｃ−CH3）;3.39
（q,J＝5.6,2H）（C21−Ｏ−CH2−Ｃ）;4.11（br,s,1
H）（C11αＨ）;4.32（AB,J＝18.5,Δν＝81.5,2H）；
（C21CH2）;5.00（s,1H）（17αOH）;5.28（s,1H）（11
βOH）;6.00（s,1H）（Ｈ−４）;6.22（dd,J＝10.2,J＝
1.8,1H）（Ｈ−２）;7.29（d,J＝10.1,1H）（Ｈ−
１）． 実施例9;9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−21
−アリルオキシ−16αメチルプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオン マグネチックスターラーおよび窒素源を備えた50mlの
50mlの丸底三つ口フラスコ中で、水素化カリウム粉末
（87.7％分散体）0.456g（8.14×10-3mol）を10mlの乾
燥ジメチルスルホキシドに加えた。内容物を５分間撹拌
後、1gのデキサメタゾン（2.55×10-3mol）を溶解する
までゆっくりと加えた。臭化アリル0.32（2.64×10-3mo
l、１等量）を１分間にわたって滴々加え、そして反応
を10分間行った。反応生成物（水酸化カリウム固形分を
含まない）を酢酸エチルと共に移し、そして酢酸エチル
／水（100ml/200ml）へ分配した。有機相を水（３×100
ml）およびブライン（２×15ml）で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。溶離液と
して酢酸エチル：ヘキサン（1:1）を用いて、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで生成物を分離および精製した。
生成物をアセトン：ヘキサンから結晶化した。M.P.＝24
5.5〜248.5℃（分解）。Calcd for C 24 H 33 FO 5: C = 68.55%, H = 7.93%. Found:. C = 68.59%, H = 7.99%; Cl / MS, M / z = 420 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.755 (d, J = 8.4,3H) (C16αC
H 3); 0.864 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.48 (s, 3H) (C19-
CH 3); 1.12 (t, J = 6.9,2H) (C21-O-C-CH 3); 3.39
(Q, J = 5.6,2H) ( C21-O-CH 2 -C); 4.11 (br, s, 1
H) (C11αH); 4.32 (AB, J = 18.5, Δν = 81.5, 2H);
(C21CH 2); 5.00 (s , 1H) (17αOH); 5.28 (s, 1H) (11
βOH); 6.00 (s, 1H) (H-4); 6.22 (dd, J = 10.2, J =
1.8,1H) (H-2); 7.29 (d, J = 10.1,1H) (H-
1). Example 9; 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-21
-Allyloxy-16α-methylpregna-1,4-diene-
3,20-dione 50 ml with magnetic stirrer and nitrogen source
In a 50 ml round bottom three-neck flask, 0.456 g (8.14 × 10 −3 mol) of potassium hydride powder (87.7% dispersion) was added to 10 ml of dry dimethyl sulfoxide. After stirring the contents for 5 minutes, 1 g of dexamethasone (2.55 × 10 −3 mol) was added slowly until dissolved. Allyl bromide 0.32 (2.64 × 10 -3 mo
1, 1 equivalent) was added dropwise over 1 minute and the reaction was run for 10 minutes. The reaction product (without potassium hydroxide solids) was transferred with ethyl acetate and partitioned into ethyl acetate / water (100 ml / 200 ml). The organic phase was washed with water (3 × 100
ml) and brine (2 × 15 ml), dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. The product was separated and purified by silica gel chromatography using ethyl acetate: hexane (1: 1) as eluent.
The product was crystallized from acetone: hexane. MP = 24
5.5-248.5 ° C (decomposition).
C25H33FO5に対する計算値:C＝69.44％,H＝7.64％．実測
値:C＝69.59％,H＝7.87％;Cl/MS,M/z＝432.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.779（d,J＝7.1,3H）（C16αC
H3）;0.872（s,3H）（C18−CH3）;1.49（s,3H）（C19−
CH3）;3.95（q,2H）（C21−Ｃ−Ｏ−CH2）;4.19（br.s,
1H）（C11αＨ）;4.55（AB,J＝18.5,Δν＝85.2,2H）
（C21CH2）;5.00（s,1H）（C17αOH）;5.23（m,2H）（C
21−Ｃ＝CH2）;5.89（m,1H）（C21−CH＝Ｃ）;6.00（s,
1H）（Ｈ−４）;6.22（dd,J＝10.0,J＝1.8,1H）（Ｈ−
２）;7.27（d,J＝10.1,1H）（Ｈ−１）． 実施例10:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−2
1−シクロプロピルメトキシ−16α−メチルプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン マグネチックスターラーおよび窒素源を備えた50mlの
50mlの丸底三つ口フラスコ中で、水素化カリウム粉末
（87.7％）0.456g（8.14×10-3mol）を10mlの乾燥ジメ
チルスルホキシドに加えた。フラスコの内容物を10分間
撹拌後、1gのデキサメタゾン（2.55×10-3mol）を溶解
するまでゆっくりと加えた。シクロプロピルメチルブロ
ミド0.342g（2.58×10-3mol、１等量）を１分間にわた
って滴々加え、そして外界温度で反応を15分間行った。
反応生成物（水酸化カリウム固形物を含むない）を酢酸
エチルと共に移し、そして酢酸エチル／水（100ml/200m
l）へ分配した。有機相を水（３×200ml）およびブライ
ン（２×15ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして乾燥
するまでエバポレートした。溶離液として酢酸エチル：
ヘキサン（7:3）を用いて、シリカゲルクロマトグラフ
ィーで生成物を分離および精製した。M.P.＝238.5〜23
9.5℃（分解）。Calcd for C 25 H 33 FO 5: C = 69.44%, H = 7.64%. Found:. C = 69.59%, H = 7.87%; Cl / MS, M / z = 432 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.779 (d, J = 7.1,3H) (C16αC
H 3); 0.872 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.49 (s, 3H) (C19-
CH 3); 3.95 (q, 2H) (C21-C-O-CH 2); 4.19 (br.s,
1H) (C11αH); 4.55 (AB, J = 18.5, Δν = 85.2, 2H)
(C21CH 2); 5.00 (s , 1H) (C17αOH); 5.23 (m, 2H) (C
21-C = CH 2); 5.89 (m, 1H) (C21-CH = C); 6.00 (s,
1H) (H-4); 6.22 (dd, J = 10.0, J = 1.8, 1H) (H-
2); 7.27 (d, J = 10.1, 1H) (H-1). Example 10: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-2
1-cyclopropylmethoxy-16α-methylpregna
1,4-diene-3,20-dione 50 ml with magnetic stirrer and nitrogen source
In a 50 ml round bottom three neck flask, 0.456 g (8.14 × 10 −3 mol) of potassium hydride powder (87.7%) was added to 10 ml of dry dimethyl sulfoxide. After stirring the contents of the flask for 10 minutes, 1 g of dexamethasone (2.55 × 10 −3 mol) was added slowly until dissolved. 0.342 g (2.58 × 10 −3 mol, 1 equivalent) of cyclopropylmethyl bromide was added dropwise over 1 minute and the reaction was allowed to run at ambient temperature for 15 minutes.
The reaction product (without potassium hydroxide solids) is transferred with ethyl acetate and ethyl acetate / water (100 ml / 200 m
l). The organic phase was washed with water (3 × 200 ml) and brine (2 × 15 ml), dried over MgSO 4 and evaporated to dryness. Ethyl acetate as eluent:
The product was separated and purified by silica gel chromatography using hexane (7: 3). MP = 238.5-23
9.5 ° C (decomposition).
C26H35FO5に対する計算値:C＝69.96％,H＝7.85％．実測
値:C＝69.78％,H＝7.99％;Cl/MS,M/z＝446.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.323（m,5H）（C21−Ｃ−CH−
cyc（C3H5））;0.775（s,3H）（C16αCH3）;0.863（s,1
H）（C18−CH3）;1.49（s,3H）（C19−CH3）;3.23（dd,
J＝2.3,J＝6.8,2H）（C21−Ｃ−CH2−cyc（C3H5））;4.
11（br.d,J＝8.3,1H）（C11αＨ）;4.3（AB,J＝18.5,Δ
ν＝82.2,2H）（C21CH2−Ｏ−）;4.98（s,1H）（C17αO
H）;5.27（s,1H）（C11βOH）;6.00（s,1H）（Ｈ−
４）;6,22（dd,J＝10.1,J＝1.87,1H）（Ｈ−２）;7.29
（d,J＝10.2,1H）（Ｈ−１）． 実施例11:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−2
1−アリル−21−アリルオキシ−16α−メチル−1,4−ジ
エン−3,20−ジオン 実施例１の方法と同様の方法で、14mlのトルエンおよ
び1.68gのAdogen464（3.42×10-3mol）を、50mlの丸底
三つ口フラスコに加え、そして32℃まで温めた。この温
度で、1.5gの50％水酸化ナトリウム溶液（3.75×10-3mo
l）を加え、そしてフラスコの内容物を５分間平衡化し
た。デキサメタゾン1g（2.55×10-3mol）を溶解するま
でゆっくりと加え、そして３分間平衡化した。臭化アリ
ル0.924g（7.6×10-3mol、３等量）を１分間にわたって
滴々加え、そして反応を32℃で20分間行った。反応内容
物を300mlの酢酸エチル／水（300ml/400ml）へ分配し
た。有機相を水（２×400ml）およびブライン（２×15m
l）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして僅かに黄色の透明
なガラスになるまで蒸発させた。溶離液として酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー
により生成物を単離した。融点はなく、無定形の生成物
である。Calculated for C 26 H 35 FO 5 : C = 69.96%, H = 7.85%. Found:. C = 69.78%, H = 7.99%; Cl / MS, M / z = 446 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.323 (m, 5H) (C21-C-CH-
cyc (C 3 H 5 )); 0.775 (s, 3H) (C16αCH 3 ); 0.863 (s, 1
H) (C18-CH 3) ; 1.49 (s, 3H) (C19-CH 3); 3.23 (dd,
J = 2.3, J = 6.8,2H) (C21-C-CH 2 -cyc (C 3 H 5)); 4.
11 (br.d, J = 8.3, 1H) (C11αH); 4.3 (AB, J = 18.5, Δ
ν = 82.2, 2H) (C21CH 2 -O-); 4.98 (s, 1H) (C17αO
H); 5.27 (s, 1H) (C11βOH); 6.00 (s, 1H) (H−
4); 6,22 (dd, J = 10.1, J = 1.87, 1H) (H-2); 7.29
(D, J = 10.2, 1H) (H-1). Example 11: 9α-fluoro-11β, 17α-dihydroxy-2
1-allyl-21-allyloxy-16α-methyl-1,4-diene-3,20-dione In the same manner as in Example 1, 14 ml of toluene and 1.68 g of Adogen464 (3.42 × 10 −3 mol) Was added to a 50 ml round bottom three neck flask and warmed to 32 ° C. At this temperature, 1.5 g of a 50% sodium hydroxide solution (3.75 × 10 −3 mo
l) was added and the contents of the flask were equilibrated for 5 minutes. Dexamethasone 1 g (2.55 × 10 −3 mol) was added slowly until dissolved and allowed to equilibrate for 3 minutes. 0.924 g (7.6 × 10 −3 mol, 3 equivalents) of allyl bromide was added dropwise over 1 minute and the reaction was carried out at 32 ° C. for 20 minutes. The reaction contents were partitioned into 300 ml of ethyl acetate / water (300 ml / 400 ml). The organic phase was washed with water (2x400ml) and brine (2x15m
Washed with l), dried over MgSO 4 and evaporated to a slightly yellow clear glass. The product was isolated by silica gel chromatography using ethyl acetate: hexane as eluent. It has no melting point and is an amorphous product.
C23H37FO5に対する計算値:C＝71.19％,H＝7.85％．実測
値:C＝70.45％,H＝7.83％;Cl/MS,M/z＝472.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.871（d,J＝7.1,3H）（C16αC
H3）;0.949（s,3H）（C18−CH3）;1.49（s,3H）（C19−
CH3）;4.15（br.d,1H）（C11αＨ）;4.2（br.m,5H）（C
21−アリル）;4.88（s,1H）（C17OH）;5.14（br.m,5H）
（C21−アリル）;5.33（br.s,1H）（C11βOH）;5.81
（m,2H）（C2−アリル）;6.01（s,1H）（Ｈ−４）;6.22
（dd,J＝9.9,J＝1.8,1H）（Ｈ−２）:2.78:（d,J＝10.1
H）（Ｈ−１）． 実施例12:9α−フルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−2
1−イソプロピルオキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン マグネチックスターラーおよび窒素源を備えた50mlの
50mlの丸底三つ口フラスコ中で、水素化カリウム粉末
（87.7％）0.456g（8.14×10-3mol）を7mlの乾燥ジメチ
ルスルホキシドに加えた。反応物を５分間平衡化し、次
いで1gのデキサメタゾン（2.55×10-3mol）を溶解する
までゆっくりと加えた。２−ブロモプロパン0.914g（7.
65×10-3mol、３等量）１分間にわたって滴々加え、そ
して外界温度で反応を15分間行った。反応溶液を酢酸エ
チル／水（105ml/75ml）へ分配し、そして有機相を酢酸
エチルが飽和した水（３×50ml）およびブライン（２×
15ml）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、乾燥する
までエバポレートし、そして溶離液としてアセトン：ヘ
キサン（7:3））を用いて、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより部分精製した。精製物をアセトン：エーテル
から繰り返し結晶化した。M.P.＝232〜233.5℃（分
解）。Calcd for C 23 H 37 FO 5: C = 71.19%, H = 7.85%. Found:. C = 70.45%, H = 7.83%; Cl / MS, M / z = 472 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.871 (d, J = 7.1,3H) (C16αC
H 3); 0.949 (s, 3H) (C18-CH 3); 1.49 (s, 3H) (C19-
CH 3 ); 4.15 (br.d, 1H) (C11αH); 4.2 (br.m, 5H) (C
21-allyl); 4.88 (s, 1H) (C17OH); 5.14 (br.m, 5H)
(C21-allyl); 5.33 (br.s, 1H) (C11βOH); 5.81
(M, 2H) (C2-allyl); 6.01 (s, 1H) (H-4); 6.22
(Dd, J = 9.9, J = 1.8, 1H) (H-2): 2.78: (d, J = 10.1)
H) (H-1). Example 12: 9α-Fluoro-11β, 17α-dihydroxy-2
1-isopropyloxy-16α-methylpregna-1,4-
Diene-3,20-dione 50 ml with magnetic stirrer and nitrogen source
In a 50 ml round bottom three-necked flask, 0.456 g (8.14 × 10 −3 mol) of potassium hydride powder (87.7%) was added to 7 ml of dry dimethyl sulfoxide. The reaction was equilibrated for 5 minutes and then 1 g of dexamethasone (2.55 × 10 −3 mol) was added slowly until dissolved. 0.914 g of 2-bromopropane (7.
65 × 10 −3 mol, 3 equivalents) was added dropwise over 1 minute and the reaction was carried out at ambient temperature for 15 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate / water (105 ml / 75 ml) and the organic phase was washed with ethyl acetate saturated water (3 × 50 ml) and brine (2 × 50 ml).
15 ml). The organic phase was dried over MgSO 4 , evaporated to dryness and partially purified by silica gel chromatography using acetone: hexane (7: 3) as eluent. The purified product was repeatedly crystallized from acetone: ether. MP = 232-233.5 ° C (decomposition).
C25H35FO5に対する計算値:C＝69.10％,H＝8.12％．実測
値:C＝69.02％,H＝8.32％;Cl/MS分子イオン、M/z＝434.1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.785（d,J＝7.2,3H）（C16αC
H3）;0.861（s,3H）（C18CH3）;1.07（m,6H）（C21−Ｏ
−Ｃ−（CH3）２）;1.48（s,3H）（C19CH3）;3.55（m,1
H）（C21−Ｏ−CH−（CH3）２）;4.11（br.s,1H）（C11
−Ｈ）;4.32（AB,J＝18.5,Δν＝81.5,2H）（C21CH2−
Ｏ−）;4.98（s,1H）（C17αOH）;5.29（br.t,1H）（C1
1βOH）;6.03（s,1H）（Ｈ−４）;6.22（dd,J＝10.1,J
＝1.8,1H）（Ｈ−２）;7.28（d,J＝10.2,1H）（Ｈ−
１）． 実施例13:9α−フルオロ−11β−プロピオンオキシ−17
α−ヒドロキシ−21−メトキシ−16α−メチルプレグナ
−3,20−ジオン マグネチックスターラーおよび窒素源を備えた250mの
丸底三つ口フラスコ中で、実施例１の化合物0.8g（1.97
×10-3mol）を、5mlのN,N−ジメチルホルムアミドおよ
び25mlのピリジンに懸濁した。無水プロピオン酸0.76ml
（３等量）および0.040g（0.016等量）の４−ジメチル
アミノピリジン（DMAP）を加え、そして外界温度で２時
間この混合物を撹拌した。このときの基質は懸濁のまま
であった。３時間後、さらに等量（0.24g）のDMAPおよ
び７等量（1.8ml）の無水プロピオン酸を加え、そして
外界温度で16時間反応を行った。透明な淡黄色溶液を20
0mlの酢酸エチルおよび100mlの４％HClで平衡化した。
有機相を、80mlの５％HCl溶液、80mlの３％HCl溶液３
回、および200mlの水で順に洗浄した。淡い茶職の有機
相をブラインおよびMgSO4、続いて熱酢酸エチル中、木
炭−セライトで乾燥し、そして透明なグラスになるまで
エバポレートした。エチルエーテル、エチルエーテル／
ヘキサンで粉砕し、白色粉末を得、これを酢酸エチル／
イソプロピルエールから２回結晶化することで非常に細
い針状物を得た。NMRは、生成物が約1/2モルの酢酸エチ
ルと溶媒和して結晶化していることを示した。M.P.＝17
8〜178.5℃;M/z＝462。Calculated for C 25 H 35 FO 5 : C = 69.10%, H = 8.12%. Found:. C = 69.02%, H = 8.32%; Cl / MS molecular ion, M / z = 434 1 H NMR (DMSO-d 6): δ0.785 (d, J = 7.2,3H) (C16αC
H 3); 0.861 (s, 3H) (C18CH 3); 1.07 (m, 6H) (C21-O
-C- (CH 3) 2); 1.48 (s, 3H) (C19CH 3); 3.55 (m, 1
H) (C21-O- CH - (CH 3) 2); 4.11 (br.s, 1H) (C11
−H); 4.32 (AB, J = 18.5, Δν = 81.5, 2H) (C21CH 2 −
O-); 4.98 (s, 1H) (C17αOH); 5.29 (br.t, 1H) (C1
1βOH); 6.03 (s, 1H) (H-4); 6.22 (dd, J = 10.1, J
= 1.8,1H) (H-2); 7.28 (d, J = 10.2,1H) (H-
1). Example 13: 9α-fluoro-11β-propionoxy-17
α-Hydroxy-21-methoxy-16α-methylpregna-3,20-dione 0.8 g (1.97 g) of the compound of Example 1 in a 250 m round bottom three-necked flask equipped with a magnetic stirrer and a nitrogen source.
× 10 −3 mol) was suspended in 5 ml of N, N-dimethylformamide and 25 ml of pyridine. 0.76 ml of propionic anhydride
(3 equivalents) and 0.040 g (0.016 equivalents) of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) were added and the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. At this time, the substrate remained in suspension. After 3 hours, an additional equivalent (0.24 g) of DMAP and 7 equivalents (1.8 ml) of propionic anhydride were added and the reaction was carried out at ambient temperature for 16 hours. 20 clear pale yellow solution
Equilibrated with 0 ml of ethyl acetate and 100 ml of 4% HCl.
The organic phase is combined with 80 ml of a 5% HCl solution, 80 ml of a 3% HCl solution 3
Washed twice, and sequentially with 200 ml of water. Pale brown positions of the organic phase the brine and MgSO 4, followed by in hot ethyl acetate, charcoal - dried celite and evaporated to a clear glass. Ethyl ether, ethyl ether /
Trituration with hexane gave a white powder, which was ethyl acetate /
Crystallization twice from isopropyl ale gave very fine needles. NMR showed that the product had crystallized upon solvation with about 1/2 mole of ethyl acetate. MP = 17
8-178.5 ° C; M / z = 462.
C26H35FO6・1/2（C9H8O2）に対する計算値:C＝66.38％,
H＝7.75％．実測値Ｃ＝66.74％,H＝7.96％．1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.79（d,J＝7.0,3H）（C16C
H3）;0.79（s,3H）（C18HC3）;1.4（s,3H）（C19CH3）;
2.4（qt,J＝7.5,2H）（C11βCOCH2−Ｃ）;3.2（s,3H）
（C21−Ｏ−CH3）;4.1（t,J＝7.5,3H）（C11βCO−Ｃ−
CH3）;4.26（AB,J＝18.4,Δν＝81.0）（C21CH2）;5.17
（s,1H）（C17αOH）;5.22（m,1H）（C11αＨ）;6.1
（s,1H）（H4）;63（dd,J＝1.8,J＝10.1,1H）（H2）;6.
8（d,J＝10.1,1H）（H1）． 実施例14:9α−フルオロ−11β,17α−ジアセトキシ−2
1−メトキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,
20−ジオン マグネチックスターラーを備えた50mの丸底三つ口フ
ラスコ（49℃のオイルバス中にある）中、窒素下で、実
施例１の化合物1.0g（2.46×10-3mol）を、5mlの氷酢酸
および5mlの無水酢酸と共に配合した。温度が79〜81℃
に達したとき、0.233gのｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（0.5等量）を加え、そして反応を5.5時間行った。反
応内容物を酢酸エチル／水（200ml/200ml）に懸濁さ
せ、そして中性になるまで有機相を水洗した（６×200m
l）。有機相をMgSO4で乾燥し、そして熱酢酸エチル中の
石炭−エライトで副生成物を除去した。溶離液として酢
酸エチル：トルエン（4:7）を用い、200gのシリカゲル
により生成物を単離した。M.P＝120〜123℃;M/z＝490。 C 26 H 35 FO 6 · 1/2 (C 9 H 8 O 2) Calculated for: C = 66.38%,
H = 7.75%. Found C = 66.74%, H = 7.96%. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.79 (d, J = 7.0,3H) (C16C
H 3); 0.79 (s, 3H) (C18HC 3); 1.4 (s, 3H) (C19CH 3);
2.4 (qt, J = 7.5, 2H) (C11βCOCH 2 −C); 3.2 (s, 3H)
(C21-O-CH 3) ; 4.1 (t, J = 7.5,3H) (C11βCO-C-
CH 3 ); 4.26 (AB, J = 18.4, Δν = 81.0) (C21CH 2 ); 5.17
(S, 1H) (C17αOH); 5.22 (m, 1H) (C11αH); 6.1
(S, 1H) (H4); 63 (dd, J = 1.8, J = 10.1, 1H) (H2); 6.
8 (d, J = 10.1, 1H) (H1). Example 14: 9α-fluoro-11β, 17α-diacetoxy-2
1-methoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,
1.0 g (2.46 × 10 −3 mol) of the compound of Example 1 in a 50-m round bottom three-necked flask (in an oil bath at 49 ° C.) equipped with a 20-dione magnetic stirrer under nitrogen. Formulated with 5 ml glacial acetic acid and 5 ml acetic anhydride. Temperature is 79-81 ℃
When reached, 0.233 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.5 equivalent) was added and the reaction was run for 5.5 hours. The reaction contents were suspended in ethyl acetate / water (200 ml / 200 ml) and the organic phase was washed with water until neutral (6 × 200 ml).
l). The organic phase was dried over MgSO 4, and the coal in hot ethyl acetate - by-product is removed by Eraito. The product was isolated over 200 g of silica gel using ethyl acetate: toluene (4: 7) as eluent. MP = 120-123 ° C; M / z = 490.
C27H35FO7に対する計算値;C＝66.10％,H＝7.19％．実測
値;C＝66.24％,H＝7.61％．1 H NMR（DMSO−d6）：δ0.85（s,3H）（C18CH3）;0.86
（d,J＝6.7,3H）（C16αCH3）;1.37（s,3H）（C19C
H3）;2.05（s,3H）（COCH3）;2.11（s,3H）（COCH3）;
3.26（s,3H）（C21−Ｏ−CH3）;4.1（s,2H）（COCH2−
Ｏ）;5.2（m,1H）（C11αＨ）;6.1（s,1H）（H4）;6.3
（dd,J＝1.8,J＝10.1,1H）（H2）;6.82（d,J＝10.1,1
H）（H1）． 式（Ｉ）および（II）のステロイド誘導体は、眼に送
達するための種々のタイプの眼科用薬学的組成物に組み
込まれ得る。例えば、これらの化合物の１つまたはそれ
以上を、眼科的に受容可能な保存剤、界面活性剤、粘度
増強剤、緩衝液、塩化ナトリウムおよび水と配合するこ
とにより、水性の滅菌眼科用懸濁液を形成し得る。Calculated for C 27 H 35 FO 7 ; C = 66.10%, H = 7.19%. Found: C = 66.24%, H = 7.61%. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ0.85 (s, 3H) (C18CH 3); 0.86
(D, J = 6.7, 3H) (C16αCH 3 ); 1.37 (s, 3H) (C19C
H 3); 2.05 (s, 3H) (COCH 3); 2.11 (s, 3H) (COCH 3);
3.26 (s, 3H) (C21 -O-CH 3); 4.1 (s, 2H) (COCH 2 -
O); 5.2 (m, 1H) (C11αH); 6.1 (s, 1H) (H4); 6.3
(Dd, J = 1.8, J = 10.1, 1H) (H2); 6.82 (d, J = 10.1, 1
H) (H1). The steroid derivatives of formulas (I) and (II) can be incorporated into various types of ophthalmic pharmaceutical compositions for delivery to the eye. For example, an aqueous sterile ophthalmic suspension can be prepared by combining one or more of these compounds with an ophthalmically acceptable preservative, surfactant, viscosity enhancer, buffer, sodium chloride, and water. A liquid may be formed.
眼科用の滅菌外用処方物を調製するために、１つまた
はそれ以上の上記化合物は、親水性／疎水性ベース（例
えば、鉱油、液状ラノリンまたは白石油ろう）中で保存
剤と共に配合される。滅菌眼科用ゲル処方物は、Carbop
ol −940（B.F.Goodrich Companyから入手可能なカル
ボキシビニルリマー）、水酸化ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、および保存剤を配合して調製される親水性ベース
中に活性成分を懸濁させることにより調製され得る。選
択される特定のタイプの処方物は、種々の因子（例え
ば、治療（例えば、内的または外的）している炎症のタ
イプおよび投与回数）に依存する。眼科用懸濁液、軟
膏、およびゲルが好ましい投与剤形態である。 To prepare a sterile topical ophthalmic formulation, one or more
The above compounds have a hydrophilic / hydrophobic base (eg,
For example, stored in mineral oil, liquid lanolin or white petroleum wax)
Formulated with the agent. Sterile ophthalmic gel formulation is available from Carbop
ol −940 (available from B.F.Goodrich Company)
Boxyvinyl limer), sodium hydroxide, sodium chloride
And a hydrophilic base prepared by blending preservatives
It can be prepared by suspending the active ingredient therein. Selection
The particular type of formulation chosen will depend on various factors (eg,
If the inflammation being treated (eg, internal or external)
And the number of doses). Ophthalmic suspension, soft
Salves and gels are preferred dosage forms.
さらに、上記処方物は、通常、従来の成分（例えば、
保存剤、緊張剤など）を含有する。式（Ｉ）および（I
I）のステロイド誘導体は、通常、0.05重量％〜2.0重量
％の範囲の量でこれらの処方物中に含まれる。Further, the formulations typically include conventional ingredients (eg,
Preservative, tonic, etc.). Formulas (I) and (I
The steroid derivatives of I) are usually included in these formulations in amounts ranging from 0.05% to 2.0% by weight.
以下の実施例に記載される処方物は、本発明に用いら
れ得る投与剤形態をさらに例示している。The formulations described in the following examples further illustrate the dosage forms that can be used in the present invention.
実施例15 以下の処方物において、用語「ステロイド」は、上記
式（Ｉ）および（II）の任意のC21ステロイド誘導体を
表し、特定例として以下の９α−フルオロ−11β,17α
−ジヒドロキシ−21−メトキシ−16α−メチルプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオンのような誘導体を包含す
る。Example 15 In the following formulations, the term "steroid" refers to any of the C21 steroid derivatives of formulas (I) and (II) above, and specific examples include the following 9α-fluoro-11β, 17α
And derivatives such as dihydroxy-21-methoxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione.
懸濁液成分 重量パーセント ステロイド 0.05−2.0 塩化ベンザルコニウム 0.001−0.02 Polysorbate−80またはTyloxopol 0.01−1.0 リン酸緩衝液pH ５−100mMol 塩化ナトリウム ０−0.9 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.1−0.5 水 十分量 軟膏成分 重量パーセント ステロイド 0.05−2.0 クロロブタノール 0.5 メチルまたはプロピルパラベン 0.01−0.1 鉱油 ０−10 液状ラノリン ０−10 白石油ろう 十分量 ゲル成分 重量パーセント ステロイド 0.05−2.0 Cabopol −940 １−４ 水酸化ナトリウム pH:4.5−8.0にする為の十分量 塩化ナトリウム ０−0.9 水 十分量 本発明の治療方法は、炎症の緩和が必要とされるとき
に、抗炎症に有効な量の式（Ｉ）または（II）のステロ
イド誘導体を１種またはそれ以上含有する薬学的眼科用
組成物を、罹患した眼組織へ投与する工程を含有する。Suspensioncomponent Weight percent Steroid 0.05-2.0 Benzalkonium chloride 0.001-0.02 Polysorbate-80 or Tyloxopol 0.01-1.0 Phosphate buffer pH 5-100 mMol Sodium chloride 0-0.9 Hydroxypropyl methylcellulose 0.1-0.5 Water Ointmentcomponent Weight percent Steroid 0.05-2.0 Chlorobutanol 0.5 Methyl or propylparaben 0.01-0.1 Mineral oil 0-10 Liquid lanolin 0-10 White petroleum wax Sufficient gelcomponent Weight percent Steroid 0.05-2.0 Cabopol -940 1-4 Sodium hydroxide pH: Sufficient amount to make pH 4.5-8.0 Sodium chloride 0-0.9 Water Sufficient amount The treatment method of the present invention is used when alleviation of inflammation is required.
In addition, an anti-inflammatory effective amount of a sterol of formula (I) or (II)
Pharmaceutical ophthalmology containing one or more id derivatives
Administering the composition to the affected ocular tissue.
本発明の組成物により治療され得る眼炎症疾患の例と
しては、急性または慢性結膜炎；正常の固体、ステロイ
ド応答体、および原発解放および／または閉塞偶角緑内
障の固体における。急性または慢性前ブドウ膜炎；炎症
ならびに眼内レンズの移植および／または炎症より生じ
るIOPの上昇；および小柱フィルタリング（trabecular
filtering）またはレーザー外科手術後のIOPの上昇が上
げられるが、これらに限定されない。用いられる投与規
制は、種々の因子（例えば、炎症の重大性および用いら
れる特定の処方物の作用の持続性）に依存する。一般
に、上記の処方物は局所的に（例えば、上眼球（upper
glbe）への点滴として、または眼の下部結膜嚢への、軟
膏またはゲル0.5〜1.0cmストリップとして）投与され得
る。懸濁液は、一般に１日２〜４回投与されるが、軟膏
またはゲルは、一般に１日１回または２回投与される。
持続放出性処方物（例えば、ポリマーベースのゲル）を
１日１回就寝時に投与することは、ある条件では好まし
い。Examples of ocular inflammatory diseases that can be treated by the compositions of the present invention include acute or chronic conjunctivitis; normal individuals, steroid responders, and individuals with primary release and / or obstructive even angle glaucoma. Acute or chronic pre- uveitis; inflammation and increased IOP resulting from implantation and / or inflammation of the intraocular lens; and trabecular filtering
filtering) or increased IOP after laser surgery, but is not limited to these. The dosage regimen used will depend on various factors, such as the severity of the inflammation and the duration of action of the particular formulation used. Generally, the above formulations are administered topically (eg, in the upper
glbe) or into the lower conjunctival sac of the eye, as an ointment or gel 0.5-1.0 cm strip). Suspensions are generally administered two to four times daily, while ointments or gels are generally administered once or twice daily.
Administering a sustained release formulation (eg, a polymer-based gel) once daily at bedtime may be preferable in certain circumstances.
上記の処方物は、実質的にいずれのタイプの眼炎症を
治療するものにも有用である。これらの処方物は、従来
のステロイド化合物で治療するときに、眼圧が上昇して
いる患者の眼炎症の治療に特に有用である。このクラス
の患者は、人工全体の約５％を構成するものと概算さ
れ、「ステロイド応答体」と称される。この処方物はま
た、解放隅角緑内障に苦しむ患者の眼炎症を治療するの
に特別の価格を有する。なぜなら、これらの患者の約92
％が、継続的（例えば、６〜８週間）なステロイド療法
の後に、眼圧の大きな上昇を経験することが判明したか
らである。上記処方物はまた、解放隅角緑内障または高
眼圧症におかれている患者の炎症を起こしている眼組織
を治療することにおいて特別な使用が見い出されている 本発明を、いくつかの好ましい実施態様に関して上述
してきた。しかしながら、これらに関する自明な変化
は、当業者に明らかであり、本発明はそれらに限定され
るように考えられるべきではない。The formulations described above are useful for treating virtually any type of ocular inflammation. These formulations are particularly useful for treating ocular inflammation in patients with increased intraocular pressure when treated with conventional steroid compounds. This class of patients is estimated to make up about 5% of the total prosthesis and is referred to as "steroid responders". This formulation also has a special price for treating ocular inflammation in patients suffering from open-angle glaucoma. Because about 92 of these patients
% Have been found to experience large increases in intraocular pressure after continuous (eg, 6-8 weeks) steroid therapy. The above formulations have also found particular use in treating inflamed ocular tissue in patients suffering from open-angle glaucoma or ocular hypertension. The embodiments have been described above. However, obvious changes in these will be obvious to those skilled in the art and the present invention should not be considered as limited thereto.
Claims (25)
る:C1〜C5アルキル;C3〜C6（環）およびC1〜C3（アルキ
ル）シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；フ
ェニルおよびベンジルのようなアリールおよびアリール
アルキル；ならびにC2〜C5アルケニルおよびアルキニ
ル；ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から
選択される:C1〜C6アルコキシおよびアルキル;C2〜C6ア
ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ア
ルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアル
キルおよびニトリロアルキル;C4〜C8（β−カルボキシ
アルコキシ）アルキル；ならびにC2〜C6アルケンオキシ
およびアルキンオキシ； R2は、水素、ならびに置換または置換されていない以下
の基から選択される:C1〜C6アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル；アシルオキシ；ならびにヒドロキシル；
ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から選択
される:C1〜C3アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲン
（Ｆ、Cl、およびBr）； R3はメチルおよびヒドロキシルから選択される； R4は水素、フッ素および塩素から選択される； R5は水素、メチル、フッ素および塩素から選択される； R6は水素、メチル、エチルおよびアリルから選択され
る；および R7はヒドロキシル、アセチルオキシ、プロパノイルオキ
シ、およびブタノイルオキシ；または薬学的に受容可能
なそれらの塩から選択される； ただし、R2＝R3＝R6＝CH3、R4＝R5＝Ｈ、そしてR7＝OH
の場合、R1≠CH3である。1. A compound of the formula: Wherein: R 1 is selected from the following substituted or unsubstituted groups: C 1 -C 5 alkyl; C 3 -C 6 (ring) and C 1 -C 3 (alkyl) cycloalkyl and cycloalkylalkyl ; and arylalkyl, such as phenyl and benzyl; and C 2 -C 5 alkenyl and alkynyl; wherein one or more of the substituents selected from the following groups: C 1 -C 6 alkoxy and alkyl ; C 2 -C 6 alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl and nitrilo alkyl; C 4 ~C 8 (β- carboxyalkoxy) alkyl; and C 2 -C 6 alkenoxy and alkynoxy; R 2 is selected from hydrogen and the following groups, substituted or unsubstituted: C 1 -C 6 alkyl Alkenyl and alkynyl; acyloxy; and hydroxyl;
Here, one or more of the substituents selected from the following groups: C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl and halogen (F, Cl, and Br); R 3 is selected from methyl and hydroxyl; R 4 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine; R 5 is selected from hydrogen, methyl, fluorine and chlorine; R 6 is selected from hydrogen, methyl, ethyl and allyl; and R 7 is hydroxyl, acetyl Selected from oxy, propanoyloxy, and butanoyloxy; or pharmaceutically acceptable salts thereof, provided that R 2 RR 3 RR 6 CHCH 3 , R 4 RR 5 ＨH, and R 7 = OH
In the case of R 1 ≠ CH 3 .
で： R1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、イソブチ
ル、イソアミル、イソバレリル、２−プロピニル、２−
メトキシメチル、メチルチオメチル、ヒドロキシエチ
ル、およびメトキシエトキシメチルから選択される； R2は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミ
ル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイル
オキシ、バレロイルオキシ、２−プロピニル、およびヒ
ドロキシルから選択される； R3はメチルおよびヒドロキシルから選択される； R4は水素、フッ素および塩素から選択される； R5は水素、メチル、フッ素および塩素から選択される； R6は水素、メチル、エチルおよびアリルから選択され
る；および R7はヒドロキシルである。2. A compound according to claim 1, wherein: R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, isopropyl, isobutyl, isoamyl. , Isovaleryl, 2-propynyl, 2-
R 2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, valeroyloxy, 2-methoxymethyl, methylthiomethyl, hydroxyethyl, and methoxyethoxymethyl. propynyl, and it is selected from hydroxyl; R 3 is selected from methyl and hydroxyl; R 4 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine; R 5 is selected from hydrogen, methyl, fluorine and chlorine; R 6 Is selected from hydrogen, methyl, ethyl and allyl; and R 7 is hydroxyl.
シル、メチルおよびフッ素である、請求項２に記載の化
合物。3. The compound according to claim 2 , wherein R 2 , R 3 and R 4 are hydroxyl, methyl and fluorine, respectively.
に記載の化合物。4. The method according to claim 1, wherein R 5 is methyl.
The compound according to the above.
物。5. The compound according to claim 3, wherein R 5 is hydrogen.
びR5がフッ素である、請求項２に記載の化合物。6. The compound according to claim 2, wherein R 2 and R 3 are hydroxyl and R 4 and R 5 are fluorine.
オキシ、ブタノイルオキシ、バレロイルオキシおよび２
−プロピニルから選択される、請求項１に記載の化合
物。7. R 2 is hydrogen, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, valeroyl oxy and 2
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from -propynyl.
R5がフッ素である、請求項７に記載の化合物。8. The method according to claim 8, wherein R 3 is hydroxyl and R 4 and
R 5 is a fluorine compound according to claim 7.
ル、R4がフッ素、およびR5が水素である、請求項１に記
載の化合物。9. The compound according to claim 1, wherein R 1 is methyl, R 2 is hydroxyl, R 3 is methyl, R 4 is fluorine, and R 5 is hydrogen.
される:C1〜C5アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル； Ｒ′２は、水素、ならびに置換または置換されていない
以下の基から選択される:C1〜C5アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アシルオキシおよびヒドロキシル；こ
こで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から選択さ
れる:C1〜C3アルキル；ヒドロキシル；およびハロゲ
ン； Ｒ′３はメチルおよびヒドロキシルから選択される；お
よび Ｒ′４はC1〜C6アルキル、アルケニルおよびアルキニル
から選択される。10. A compound of the formula: Wherein: R ′ 1 is selected from the following substituted or unsubstituted groups: C 1 -C 5 alkyl, alkenyl and alkynyl; R ′ 2 is hydrogen and the following unsubstituted or substituted group: selected: C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyloxy and hydroxyl; wherein one or more of the substituents selected from the following groups: C 1 -C 3 alkyl; hydroxyl; and halogen ; R '3 is selected from methyl and hydroxyl; and R' 4 is selected from C 1 -C 6 alkyl, alkenyl and alkynyl.
で： Ｒ′１はメチル、エチルおよびアリルから選択される； Ｒ′２はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパノ
イルオキシから選択される； Ｒ′３はメチルおよびヒドロキシルから選択される；お
よび Ｒ′４はメチル、エチルおよびアリルから選択される。11. The compound according to claim 10, wherein: R ′ 1 is selected from methyl, ethyl and allyl; R ′ 2 is selected from hydroxyl, acetyloxy and propanoyloxy; R '3 is selected from methyl and hydroxyl; and R' 4 is selected from methyl, ethyl and allyl.
で： Ｒ′１はメチル、エチルおよびアリルから選択される； Ｒ′２はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパノ
イルオキシから選択される；および Ｒ′３はメチルである。12. A compound according to claim 11, wherein: R '1 is selected from methyl, ethyl and allyl; R' 2 is selected hydroxyl, from acetyloxy and propanoyloxy; and R '3 is methyl.
および該化合物のための眼に受容可能なベヒクルを含有
する、薬学的眼科用組成物： ここで： R1は置換または置換されていない以下の基から選択され
る:C1〜C5アルキル;C3〜C6（環）およびC1〜C3（アルキ
ル）シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；フ
ェニルおよびベンジルのようなアリールおよびアリール
アルキル；ならびにC2〜C5アルケニルおよびアルキニ
ル；ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から
選択される:C1〜C5アルコキシおよびアルキル;C2〜C6ア
ルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ア
ルキルチオアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノア
ルキル、ニトリロアルキル;C4〜C8（β−カルボキシア
ルコキシ）アルキル；ならびにC2〜C6アルケンオキシお
よびアルキンオキシ； R2は、水素、ならびに置換または置換されていない以下
の基から選択される:C1〜C6アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル；アシルオキシ；ならびにヒドロキシル；
ここで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から選択
される:C1〜C3アルキル；ヒドロキシル；およびハロゲ
ン（Ｆ、Cl、およびBr）； R3はメチルおよびヒドロキシルから選択される； R4は水素、フッ素および塩素から選択される； R5は水素、メチル、フッ素および塩素から選択される； R6は水素、メチル、エチルおよびアリルから選択され
る；および R7はヒドロキシル、アセチルオキシ、プロパノイルオキ
シおよびブタノイルオキシ；または薬学的に受容可能な
それらの塩から選択される。13. An anti-inflammatory effective amount of a compound of the following formula:
And a pharmaceutical ophthalmic composition comprising an ophthalmically acceptable vehicle for the compound: Wherein: R 1 is selected from the following substituted or unsubstituted groups: C 1 -C 5 alkyl; C 3 -C 6 (ring) and C 1 -C 3 (alkyl) cycloalkyl and cycloalkylalkyl ; and arylalkyl, such as phenyl and benzyl; and C 2 -C 5 alkenyl and alkynyl; wherein one or more of the substituents selected from the following groups: C 1 -C 5 alkoxy and alkyl ; C 2 -C 6 alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, nitrilo alkyl; C 4 ~C 8 (β- carboxyalkoxy) alkyl; and C 2 -C 6 alkenoxy and alkynoxy; R 2 is selected from hydrogen and the following groups, substituted or unsubstituted: C 1 -C 6 alkyl, Alkenyl and alkynyl; acyloxy; and hydroxyl;
Wherein one or more of said substituents is selected from the following groups: C 1 -C 3 alkyl; hydroxyl; and halogen (F, Cl, and Br); R 3 is selected from methyl and hydroxyl ; R 4 is selected from hydrogen, fluorine and chlorine; R 5 is hydrogen, methyl, are selected from fluorine and chlorine; R 6 is hydrogen, methyl, are selected from ethyl and allyl; and R 7 is hydroxyl, Selected from acetyloxy, propanoyloxy and butanoyloxy; or pharmaceutically acceptable salts thereof.
で： R1はメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、ベンジル、イソプロピル、イソブチ
ル、イソアミル、イソバレリル、２−プロピニル、２−
メトキシメチル、メチルチオメチル、ヒドロキシエチ
ル、およびメトキシエトキシメチルから選択される； R2は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミ
ル、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイル
オキシ、バレロイルオキシ、２−プロピニル、およびヒ
ドロキシルから選択される； R3はメチルおよびヒドロキシルから選択される； R4は水素、フッ素、および塩素から選択される； R5は水素、メチル、フッ素、および塩素から選択され
る； R6は水素、メチル、エチル、およびアリルから選択され
る；および R7はヒドロキシルである。14. The composition according to claim 13, wherein: R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, isopropyl, isobutyl, Isoamyl, isovaleryl, 2-propynyl, 2-
R 2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, valeroyloxy, 2-methoxymethyl, methylthiomethyl, hydroxyethyl, and methoxyethoxymethyl. propynyl, and are selected from hydroxyl; R 3 is a is selected from methyl and hydroxyl; selected R 5 is hydrogen, methyl, fluorine, and chlorine; is R 4 hydrogen, fluorine, and selected from chlorine; R 6 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, and allyl; and R 7 is hydroxyl.
シル、メチルおよびフッ素である、請求項14に記載の組
成物。15. The composition according to claim 14, wherein R 2 , R 3 and R 4 are each hydroxyl, methyl and fluorine.
15に記載の組成物。16. The method according to claim 13, wherein R 5 is methyl.
16. The composition according to 15.
物。17. The composition according to claim 15, wherein R 5 is hydrogen.
よびR5がフッ素である、請求項14に記載の組成物。18. The composition according to claim 14, wherein R 2 and R 3 are hydroxyl and R 4 and R 5 are fluorine.
ルオキシ、ブタノイルオキシ、バレロイルオキシおよび
２−プロピニルから選択される、請求項13に記載の組成
物。19. The composition according to claim 13, wherein R 2 is selected from hydrogen, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, valeroyloxy and 2-propynyl.
フッ素である、請求項19に記載の組成物。20. The composition according to claim 19, wherein R 3 is hydroxyl and R 4 and R 5 are fluorine.
チル、R4がフッ素、およびR5が水素である、請求項13に
記載の組成物。21. The composition of claim 13, wherein R 1 is methyl, R 2 is hydroxyl, R 3 is methyl, R 4 is fluorine, and R 5 is hydrogen.
および該化合物のための眼に受容可能なベヒクルを含有
する、薬学的眼科用組成物： ここで： Ｒ′１は置換または置換されていない以下の基から選択
される:C1〜C5アルキル、アルケニル、およびアルキニ
ル； Ｒ′２は、水素、ならびに置換または置換されていない
以下の基から選択される:C1〜C6アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アシルオキシおよびヒドロキシル；こ
こで、１つまたは複数の該置換基は以下の基から選択さ
れる:C1〜C3アルキル、ヒドロキシルおよびハロゲン； Ｒ′３はメチルおよびヒドロキシルから選択される；お
よび Ｒ′４はC1〜C5アルキル、アルケニルおよびアルキニル
から選択される。22. An anti-inflammatory effective amount of a compound of the following formula:
And a pharmaceutical ophthalmic composition comprising an ophthalmically acceptable vehicle for the compound: Wherein: R ′ 1 is selected from the following substituted or unsubstituted groups: C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, and alkynyl; R ′ 2 is hydrogen, and the following unsubstituted or substituted group: is selected from: C 1 -C 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, acyloxy and hydroxyl; wherein one or more of the substituents selected from the following groups: C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl and halogen ; R '3 is selected from methyl and hydroxyl; and R' 4 is selected from C 1 -C 5 alkyl, alkenyl and alkynyl.
組織を治療する方法であって、ここで： Ｒ′１はメチル、エチルおよびアリルから選択される； Ｒ′２はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパノ
イルオキシから選択される； Ｒ′３はメチルおよびヒドロキシルから選択される；お
よび Ｒ′４はメチル、エチルおよびアリルから選択される。23. A method of treating inflamed and are ocular tissue according to claim 22, wherein: R '1 is selected from methyl, ethyl and allyl; R' 2 is hydroxyl, acetyl It is selected from oxy, and propanoyloxy; R '3 is selected from methyl and hydroxyl; and R' 4 is selected from methyl, ethyl and allyl.
組織を治療する方法であって、ここで： Ｒ′１はメチル、エチル、およびアリルから選択され
る； Ｒ′２はヒドロキシル、アセチルオキシおよびプロパノ
イルオキシから選択される；および Ｒ′３はメチルである。24. A method of treating inflamed and are ocular tissue according to claim 23, wherein: R '1 is methyl, ethyl, and selected from allyl; R' 2 is hydroxyl, it is selected from acetyloxy and propanoyloxy; and R '3 is methyl.
22に記載の薬学的眼科用組成物の使用。25. The method according to claim 13 for treating ocular inflammation.
23. Use of the pharmaceutical ophthalmic composition according to 22.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6525367A JP2659279B2 (en) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | Ophthalmic anti-inflammatory compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6525367A JP2659279B2 (en) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | Ophthalmic anti-inflammatory compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08501804A JPH08501804A (en) | 1996-02-27 |
| JP2659279B2 true JP2659279B2 (en) | 1997-09-30 |
Family
ID=18527667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6525367A Expired - Fee Related JP2659279B2 (en) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | Ophthalmic anti-inflammatory compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2659279B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101970452A (en) * | 2007-12-21 | 2011-02-09 | 先灵公司 | C20-c21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
-
1993
- 1993-05-17 JP JP6525367A patent/JP2659279B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08501804A (en) | 1996-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5223493A (en) | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use | |
| US6861415B2 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| JPH07501528A (en) | Sex steroid activity inhibitor | |
| WO1998032763A1 (en) | Steroid inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| EA002623B1 (en) | 11beta-HALOGEN-7alpha-SUBSTITUTED ESTRATRIENS, METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11beta-HALOGEN-7alpha-SUBSTITUTED ESTRATRIENS AND USE OF THE SAME FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| JP2001526233A (en) | Angiogenesis inhibitor and composition for controlling ocular hypertension | |
| US20170008920A1 (en) | Mammalian metabolites of steroids | |
| US20100120736A1 (en) | Mineralocorticoid Receptor Antagonists | |
| JPH02243698A (en) | Pharmaceutical comporition of estrogen nuclear derivative used for suppressing sex steroid activity | |
| JPS6383095A (en) | 4-substituted 6-alkilidene androstene-3, 17-dione derivative and its production | |
| EP1599493B1 (en) | 2-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-yl sulfamate with an anti-tumour action | |
| JPH07507792A (en) | Novel steroids having a pregnane skeleton, pharmacological preparations containing them, and methods for their production | |
| JP2659279B2 (en) | Ophthalmic anti-inflammatory compounds | |
| CN1230194A (en) | 3-substituted-d-homo-1,3,5 (10)-estratriene derivatives | |
| JPH08109191A (en) | Vitamin D3 homologue synthetic intermediate | |
| WO2016102775A1 (en) | PRODRUGS OF 17β-HSD1 -INHIBITORS | |
| EP0650496B1 (en) | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use | |
| EP0338065B1 (en) | Derivatives of 19-norprogesterone, their preparation and their use | |
| JP2566574B2 (en) | Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents | |
| US6670493B2 (en) | Methods and compositions for treating diseases due to androgen deficiency with glucocorticoid receptor antagonist compounds and new compounds | |
| US5446177A (en) | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use | |
| HK1013295B (en) | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use | |
| EP0193871A2 (en) | 2-Oxa- or aza-pregnane compounds | |
| WO2013133980A1 (en) | Nitroxy derivatives of soft steroids | |
| SK2442003A3 (en) | 4-Halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080606 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090606 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |