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JP2651917B2 - ベンゾイミダゾール‐２‐オン誘導体、それらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

ベンゾイミダゾール‐２‐オン誘導体、それらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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JP2651917B2
JP2651917B2 JP63029040A JP2904088A JP2651917B2 JP 2651917 B2 JP2651917 B2 JP 2651917B2 JP 63029040 A JP63029040 A JP 63029040A JP 2904088 A JP2904088 A JP 2904088A JP 2651917 B2 JP2651917 B2 JP 2651917B2
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コンスタンタン・アグーリダ
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RUSERU YUKURAFU
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンゾイミダゾール−２−オン誘導体、そ
れらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての
使用並びにそれらを含有する組成物に関する。
〔従来の技術〕
フランス国特許第2,458,549号には、中枢神経レベル
で顕著なドーパミン様刺激作用を付与された４−（ピペ
リジン−３−イル）−1H−インドール誘導体が既に記載
されている。
〔発明の具体的説明〕
しかして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ） 〔ここで、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有す
るアルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロア
ルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するア
ラルキル基（これは１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基及
びハロゲン化炭化水素基よりなる群から選ばれる１個以
上の基で置換されていてよい）を表わすか、或るいはＲ
は３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキ
ニル基を表わし（ただし、窒素原子に対してα位の炭素
とβ位の炭素原子の間には三重結合はあり得ないものと
する）、 R1は水素原子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子
を含有するアルコキシ基、７〜９個の炭素原子を含有す
るフエニルアルキルオキシ基又はフエノキシ基を表わ
す〕 に相当することを特徴とするベンゾイミダゾール−２−
オン誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩に
ある。
一般式（Ｉ）及び以下において、用語「１〜５個の炭
素原子を含有するアルキル基」は、好ましくは、メチ
ル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
用語「４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルア
ルキル基」は、好ましくはシクロプロピルメチル又はシ
クロブチルメチル基を意味する。用語「７〜12個の炭素
原子を含有するアラルキル基」は、好ましくは、ベンジ
ル、フエネチル又はナフチルメチル基を意味する。アリ
ール基は多置換であつてよいが、好ましくは一置換され
たものである。用語「１〜５個の炭素原子を含有するア
ルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ又はイソプロポキシ基を意味する。用語「ハロ
ゲン原子」は、好ましくは、塩素又は臭素原子を意味す
る。用語「３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル及
びアルキニル基」は、好ましくはアリル又はプロパルギ
ル基を意味する。用語「フエニルアルキルオキシ基」
は、好ましくはベンジルオキシ又はフエネチルオキシ基
を意味する。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギ
ン酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸及びベンゼン及びｒ−トルエンスルホン酸のよ
うなアリールスルホン酸並びにアリールカルボン酸で形
成された塩であつてよい。
本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に、R1が水
素原子を表わすことを特徴とする第１項記載の式（Ｉ）
のベンゾイミダゾール−２−オン誘導体並びにそれらの
無機又は有機酸との付加塩があげられる。
これらの化合物のうちでも、特に、Ｒが水素原子又は
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすこと
を特徴とする第２項記載のベンゾイミダゾール−２−オ
ン誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩、さ
らには 1,3−ジヒドロ−４−（１−プロピル−３−ピペリジ
ニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、 1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（１−プロピ
ル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オン、並びに これらの無機又は有機酸付加塩 があげられる。
また、本発明は、R1が水素原子を表わす式（Ｉ）のベ
ンゾイミダゾール−２−オン誘導体及びそれらの塩類を
製造する方法であつて、次式（II） （ここでＢは第二アミンの可逆性ブロッキング基を表わ
す） の誘導体を次式（III） Hal−COO−Alk （III） （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表わし、Alk
は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） のハロゲノぎ酸アルキルと反応させて次式（IV） （ここでＢ及びAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体のニトロ化して次式（Ｖ） （ここでＢ及びAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体のニトロ基を還元して次式
（VI） （ここでＢ及びAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得るか、或るいは前記式（Ｖ）の誘導体又は
式（VI）の誘導体にピペリジン環のアミンの脱ブロツキ
ング剤を作用させてそれぞれ次式（Ｖ′）又は（VI′） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体に基Ｒ′（ここでＲ′は水素
原子以外の前記Ｒの意味を有する）のグラフト化剤を作
用させてそれぞれ次式（Ｖ″）又は（VI″） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、次いで式（Ｖ′）及び（Ｖ″）の誘導体
のニトロ基を還元してそれぞれ式（VI′）及び（VI″）
の誘導体を得、これらの誘導体を加水分解によつて環化
して次式（IA） （ここでＲは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする式（Ｉ）のベンゾイミダゾール−
２−オン誘導体及びそれらの塩類の製造法にある。
また、前記式（VI）の誘導体を式（VI′）及び（V
I″）の誘導体のように環化し、次いでピペリジン環の
第二アミンを脱ブロツキングしてＲが水素原子を表わす
式（IA）の誘導体を得、要すればこの水素原子を他のＲ
基で置換することもできる。
また、本発明の主題は、R1が水素原子以外のものであ
る前記の式（Ｉ）の誘導体及びそれらの塩類を製造する
方法であつて、次式（II″） （ここでＢは既に示した意味を有し、Ｒ′１は水素原子
及びヒドロキシル基を除いた上で示したR1の意味を有す
る） の誘導体をホスゲン又はホスゲン先駆物質と反応させて
次式（III′） （ここでＢ及びＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をＯ−ベンジルヒドロキシル
アミンと反応させて次式（VI′） （ここでＢ及びＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（VII） （ここでＢ及びＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体のアミン官能基を脱ブロツキ
ングして次式（Ｉ′Ａ） （ここでＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、これを単離し、所望ならば塩形成する
か、或るいは式（VII）の誘導体のピペリジンのアミン
基を選択的に脱ブロツキングして次式（VIII） （ここでＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体に基Ｒ′（ここでＲ′は既に
示した意味を有する）のグラフト化剤を作用させて次式
（IX） （ここでＲ′及びＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、次いで式（VIII）及び（IX）の誘導体を
接触水素化して次式（Ｉ′Ｂ） （ここでＲ′及びＲ′１は既に示した意味を有する） の誘導体を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、又
は式（Ｉ′Ａ）及び（Ｉ′Ｂ）の誘導体にヒドロキシル
基の脱ブロツキング剤を作用させて次式（Ｉ′Ｃ） （ここでR1は上で示した意味を有する） の誘導体を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、或
るいは式（VII）の誘導体についてはイミダゾール環の
アミン、次いでピペリジン環のアミン、最後に所望なら
ばヒドロキシルを選択的に脱ブロツキングすることを特
徴とする式（Ｉ）の誘導体及びそれらの塩類の製造法に
ある。
第二アミンの可逆性ブロツキング剤を表わす反応剤Ｂ
は、好ましくはトリフルオル酢酸誘導体である。
式（II）の誘導体と式（III）の誘導体との反応は、
好ましくは、塩化メチレンのような塩素化溶媒中でピリ
ジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に行わ
れる。
式（IV）の誘導体のニトロ化は、行ましくは、アセト
ニトリルのような溶媒中でテトラフルオロほう酸ニトロ
ニウムによつて行われる。無水酢酸又は硫酸中の硝酸或
るいは発煙硝酸とトリフルオル酢酸との混合物のような
その他のニトロ化剤も用いることができる。
式（Ｖ）、（Ｖ′）及び（Ｖ″）の誘導体のニトロ基
の還元は、好ましくは、ラネーニツケル、好ましくはパ
ラジウム炭、さらには鉄又はすずのような還元金属の如
き触媒を用いて接触水素化することによつて行われる。
ピペリジン環のアミンの脱ブロツキング剤は、トリフ
ルオルアセチル基の場合には、好ましくは水酸化ナトリ
ウム又はカリウム、炭酸アルカリ（例えば炭酸ナトリウ
ム又はカリウム）のような無機塩基である。
基Ｒ′のグラフト化剤は、好ましくは次式 Hal−Ｒ″ （Ｘ） （ここでＲ″は水素及びメチル基を除いた既に示したＲ
の意味を有する） のハロゲン化物である。
式（Ｘ）のハロゲン化物は塩化物又は臭化物であつて
よいが、好ましくはよう化物である。このものは、ジメ
チルホルムアミドのような溶媒中で、酸固定剤、例えば
炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下に式
（Ｖ′）の第二アミンと具合よく反応する。
式（Ｖ′）及び（VI′）の誘導体に基Ｒ′を固定する
ための反応は、還元剤（ほう水素化アルカリ又はシアノ
ほう水素化アルカリ）の存在下に式（Ｖ′）及び（V
I′）の誘導体に次式（XI） （ここでR2及びR3は が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすよ
うなものである） の誘導体（場合によりアルデヒド又はケトン）を作用さ
せることによつても行うことができる。しかして、例え
ば、式（XI）の誘導体がホルムアルデヒド又はアセトア
ルデヒドである場合には、Ｒ′についてそれぞれメチル
及びエチル基が得られる。
式（VI）、（VI′）及び（VI″）の誘導体の環化は、
好ましくは、塩基として水酸化アルカリ、例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムを用いてアルカリ加水分
解によつても行われる。
R1がヒドロキシル又はアルコキシ基を表わす式（Ｉ）
の誘導体を製造するためにホスゲン先駆物質を用いる場
合には、クロルぎ酸トリクロルメチルが用いられる。
式（III′）の誘導体とＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミン（好ましくは塩酸塩の形で塩形成されている）との
反応は、これらの好ましい条件下では、周囲温度で行わ
れる。
イミダゾールのアミンの脱ブロツキングは、好ましく
は白金−ロジウム又は特にラネーニツケルを用いて接触
水素化によつて行われる。
ピペリジンのアミンの脱ブロツキング及びその他の反
応条件は上で記載した通りである。
式（II）の誘導体は、次式（XII） （ここでＲ′は既に示した意味を有する） の誘導体を還元して次式（XIII） （ここでＲ′は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体の第二アミンを保護して次式
（XIV） （ここでＢ及びＲ′は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体を還元して式（II）の初期誘
導体を得るようにして製造することができる。
式（XII）の誘導体の還元は、好ましくは、その場
で、例えばほう水素化ナトリウムと三ふつ化ほう素エー
テラートによつて製造されるジボランによつて行われ
る。
式（XIII）のアミンを可逆的にブロツクできる反応剤
は、Ｂがトリフルオルアセチル基を表わすように望むと
きは、好ましくは塩基の存在下での無水トリフルオル酢
酸である。
式（XIV）の誘導体の還元は、好ましくは、式
（Ｖ）、（Ｖ′）及び（Ｖ″）の誘導体について示した
ようにして行われる。
式（XII）の誘導体は、例えばOrganic Synthesis1061
（1984）により知られており、又は例えば次式（XV）又
は（XVI） （ここでAlk及びＲ′は既に示した意味を有する） の誘導体を例えば酢酸中で硫酸により環化することによ
つて製造することができる。
式（VI）の化合物は、例えば次式（XVII） （ここでＲ′は既に示した意味を有する） の誘導体を水酸化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム
の存在下にアクリロニトリルと反応させることによつて
製造することができる。
式（Ｉ）の誘導体は塩基性を示す。したがつて、式
（Ｉ）の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸と式（Ｉ）
の誘導体とをほぼ化学量論的割合で反応させることによ
つて製造することができる。塩は、対応する塩基を単離
することなく製造することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の誘導体は、非常に有益
な薬理学的性質を持つている。
例えば、ドーパミン作働性、そして抗高血圧性、血管
拡張性、酸素欠乏症抑止性、抗潰瘍性及び制吐性があげ
られる。
これらの性質は実験の部でさらに例示する。
これらの性質は、式（Ｉ）のベンゾイミダゾール−２
−オン誘導体並びにそれらの塩類を薬剤として使用する
ことを正当化させるものである。
しかして、本発明の主題は、式（Ｉ）のベンゾイミダ
ゾール−２−オン誘導体並びにそれらの製薬上許容でき
る酸との付加塩よりなる薬剤にある。
本発明の主題をなす薬剤の中でも、特に、Ｒが水素原
子を表わす式（Ｉ）のベンゾイミダゾール−２−オン誘
導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩より
なる薬剤にある。
これらの薬剤のうちでも特に、Ｒが水素原子又は１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすベンゾイ
ミダゾール−２−オン誘導体並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩よりなる薬剤があげられる。
後者のうちでも、特に下記のものがあげられる。
1,3−ジヒドロ−４−（１−プロピル−３−ピペリジ
ニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、 1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（１−プロピ
ル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オン、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。
本発明の薬剤は、例えば、脳血管事故又は障害、末梢
循環障害、例えば網膜の又は腎炎性の障害、緑内障又は
下肢の動脈疾病の治療に用いることができる。また、そ
れらは各種の病院による心不全の治療に、胃又は十二指
腸潰瘍の治療に用いることができる。
有効薬量は、用いる誘導体、患者及び病気によつて変
り得るが、例えば１日当り9mg/200mgである。男性の場
合に経口投与では例１の誘導体は、例えば心不全の治療
に対しては、毎日10mg〜200kg、即ち体重1Kg当り約0.15
mg〜3mgの薬量で投与することができる。
最後に、本発明の主題は、前記の誘導体の少なくとも
１種又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
薬剤としては前記式（Ｉ）の誘導体及びそれらの製薬
上許容できる酸付加塩は、消化器経路で又は非経口的に
投与するための製薬組成物中に配合することができる。
これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であつてよ
く、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤
又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物の形
で提供できる。それらは通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
さらに、本発明は、特に、式（Ｉ）の誘導体の製造に
有用な新規化合物、即ち、次式（VI″）及び（VIII） （ここでＲ′,R′１及びAlkは既に示した意味を有す
る） の誘導体に係る。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を例示するものであつて、これ
を何ら制限しない。
例1:1,3−ジヒドロ−４−（３−ピペリジル）−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン 工程A:〔２−〔１−（トリフルオルアセチル）−３−ピ
ペリジニル〕フエニル〕カルバミン酸エチル 2.2gの３−（２−アミノフエニル）−１−（トリフル
オルアセチル）ピペリジンを100c.c.の塩化メチレン、3
c.c.のピリジン及び1c.c.のクロルぎ酸エチル中で１時
間かきまぜ、2N塩酸で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減
圧下に乾固し、2.89gの油状物を得、これはそのまま次
の工程に用いる。
工程B:〔２−ニトロ−６−〔１−（トリフルオルアセチ
ル−３−ピペリジニル〕フエニル〕カルバミン酸エチル 18gの工程Ａで得た生成物を180c.c.のアセトニトリル
に溶解してなる溶液を−30℃に冷却し、次いで不活性雰
囲気下にかきまぜながら7.73gのテトラフルオロほう酸
ニトロニウムを少量づつ加える。１時間かきまぜ、周囲
温度に戻した後、反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に乾固
させ、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：シクロヘ
キサン−酢酸エチル７−３）することにより精製して1
0.8gの所期化合物を得た。Rf＝0.2。イソプロピルエー
テルと塩化メチレンとの混合物（１−１）より再結晶し
た後のmp＝約124℃。
工程C:〔Ｚ−アミノ−６−〔１−（トリフルオルアセチ
ル）−３−ピペリジニル〕フエニル〕カルバミン酸エチ
ル 上記工程で得た12gを400c.c.のエタノール中で3gの10
％パラジウム担持炭の存在下に３時間水素化する。過
し、エタノールで洗浄し、減圧下に乾固した後、10.8g
の所期化合物を得た。イソプロピルエーテルから再結晶
した後のmp＝約96℃。
工程D:1,3−ジヒドロ−４−（３−ピペリジニル）−2H
−ベンゾイミダゾール−２−オン 4gの上記工程で得た化合物を80c.c.のメタノール、16
c.c.の水及び16c.c.の水酸化カリウム溶液ととも不活性
雰囲気下にかきまぜながら４時間80℃となす。メタノー
ルを減圧下に蒸発し、30c.c.の水を加え、酢酸によりpH
を６〜８に調節し、減圧下に乾固した後、残留物をシリ
カでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレン−メタ
ノール−トリエチルアミン６−３−１）することによつ
て精製し、2.15gの粗生成物を得た。これをエチルエー
テル中ですり砕き、分離し、乾燥し、エタノールから再
結晶して1.23gの所期化合物を得た。mp＝260℃。
U.V.スペクトル（エタノール） Max. 229nm E1 1＝276＝6000 Max. 280nm E1 1＝224 Max. 283nm E1 1＝278＝4950 例１の出発物質の製造 工程1:3−（２−ニトロフエニル−１−（トリフルオル
アセチル）ピペリジン 還元 25.9gの３−（２−ニトロフエニル）ピペリジン−2,6
−ジオン（Organic Synthesis 1061（1984）に記載）を
600c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に不
活性雰囲気下にかきまぜながら24gの95％ほう水素化ナ
トリウムを加え、０℃に冷却する。97c.c.三ふつ化ほう
素エーテラートを45分間滴下し、全体を周囲温度で16時
間かきまぜ、次いで０℃に冷却し、150c.c.のエタノー
ルをゆつくり添加して過剰のジボランを除去する。200
c.c.の2N塩酸を加え、テトラヒドロフランを減圧下に除
去し、残留物を塩化メチレンで溶解し、デカンテーシヨ
ンし、濃アンモニアでアルカリ性となし、次いで塩化メ
チレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に
乾固させ、21gの所期化合物を得た。
第二アミンのブロツキング 上記化合物を500c.c.の塩化メチレンに溶解してなる
溶液を０℃に冷却し、次いで28.9c.c.無水トリフルオル
酢酸を25分間で滴下し、周囲温度で１時間30分かきまぜ
ながら放置し、次いで０℃に冷却した後、100c.c.の水
を加える。重炭酸ナトリウムを中性になるまで少量づつ
加え、次いでデカンテーシヨンし、乾燥し、減圧下に乾
固し、イソプロピルエーテルを加えて結晶化を誘発させ
た。23.7gの所期化合物を得た。イソプロピルエーテル
から再結晶した後のmp＝約70℃。
工程2:3−（２−アミノフエニル）−１−（トリフルオ
ルアセチル）ピペリジン 3.86gの工程１で得た化合物を150c.c.のエタノール中
で0.96gの10％パラジウム担持炭の存在下に３時間水素
化し、次いで過し、エタノールで洗浄し、減圧下に乾
固させ、エチルエーテル中ですり砕く。分離し、乾燥し
た後、3.2gの所期化合物を得た。イソプロピルエーテル
から再結晶した後のmp＝約138℃。
例2:1,3−ジヒドロ−４−（１−プロピル−３−ピペリ
ジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン及びその
酢酸塩 工程A:〔２−アミノ−６−（１−プロピル−３−ピペリ
ジニル）フエニル〕カルバミン酸エチル １） アミンのブロツキング 4.7gの例１の工程Ｃで得た化合物を80c.c.のメタノー
ル及び20c.c.の水中で8gの炭酸ナトリウムとともに１時
間かきまぜ、次いで塩化メチレンで抽出する。抽出物を
水洗し、乾燥し、減圧下に乾固させ、3.2gの所期化合物
を得た。
２） アルキル化 2.45gの上記化合物と635mgのシアノほう水素化ナトリ
ウムを70c.c.のメタノールに溶解してなる溶液に不活性
雰囲気下にかきまぜながら0.74c.c.のプロピオンアルデ
ヒドを加える。16時間かきまぜた後、反応混合物を冷水
中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、
減圧下に乾固させ、シリカでクロマトグラフイー（塩化
メチレン−メタノール98−２）することにより精製し、
1.95gの所期化合物を得た。
U.V.スペクトル（エタノール） Max. 237nm E1 1＝256＝7800 Max. 289nm E1 1＝ 83＝2550 工程B:1.3−ジヒドロ−４−（１−プロピル−３−ピペ
リジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン及びそ
の酢酸塩 1.4gの工程Ａで得た化合物を30c.c.のメタノール中で
6c.c.の水酸化カリウム溶液とともにかきまぜながら５
時間80℃となし、次いでメタノールを蒸発させ、6c.c.
の水を加え、pHを塩酸によつて6.4に調節し、減圧下に
乾固させ、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール98−２）することによつて精製し
た後、1.02gの所期化合物を塩基の形で得た。
酢酸塩の形成 0.92gの上記塩基を10c.c.の塩化メチレンに溶解して
なる溶液に2.5c.c.の酢酸を加え、減圧下に乾固させ、
残留物を15c.c.の水で溶解し、過し、凍結乾燥した
後、850mgの所期酢酸塩を得た。
U.V.スペクトル（エタノール） Max. 230nm E1 1＝245＝7800 Max. 283nm E1 1＝201＝6400 U.V.スペクトル（エタノール−0.1N NaOH） Max. 246nm E1 1＝191＝6100 Max. 287nm E1 1＝232＝7400 例3:1,3−ジヒドロ−４−（１−メチル−３−ピペリジ
ニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン及びその塩
酸塩 アルキル化をホルムアルデヒドによつて行うことを除
いて例２に記載のように実施することによつて所期化合
物を得た。mp＞250゜（塩酸塩）。
NMRスペクトル（DMSO）、60MHz（塩酸塩） Ｎ−メチルのＨ 2.2ppm 芳香族Ｈ 4.9ppm 環の他のプロトン 1.5〜2.9ppm 易動性Ｈ 10.6〜10.8ppm 例4:1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（３−ピペ
リジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン臭化水
素酸塩 工程A:3−（３−イソシアナト−４−メトキシフエニ
ル）−１−トリフルオルアセチルピペリジン 6.04gの３−（３−アミノ−４−メトキシフエニル）
−１−トリフルオルアセチルピペリジンを120c.c.のジ
オキサン及びクロルぎ酸トリクロルメチルと混合し、80
℃で４時間かきまぜ、次いで減圧下に乾固させる。残留
物をシリカでクロマトグラフイーし、シクロヘキサンと
酢酸エチルとの混合物（７−３）で溶離し、6.4gの粗生
成物を得、これは次の工程でそのまま使用する。
工程B:3−（３−〔〔〔（フエニルメトキシ）アミノ〕
カルボニル〕アミノ〕−４−メトキシフエニル）−１−
トリフルオルアセチルピペリジン 1.68gのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を30
c.c.の塩化メチレンに懸濁させる。これに1.52c.c.のト
リエチルアミンを加え、次いで3.2gの工程Ａで得た化合
物を10c.c.の塩化メチレンに溶解してなるものを滴下
し、２時間かきまぜ、次いで減圧下に乾固させる。
その残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：
塩化メチレン−酢酸エチル96−４）し、3.75gの所期化
合物を得た。塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの
１−１混合物から再結晶した後のmp＝134℃。
工程C:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−１−（フエニル
メトキシ）−７−〔１−（トリフルオルアセチル−３−
ピペリジニル〕−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン 3.7gの上で得た化合物を90c.c.の塩化メチレンに溶解
したものを０℃に冷却し、次いで四酢酸鉛を50c.c.の無
水塩化メチレンに溶解してなる溶液を滴下する。１時間
かきまぜながら放置した後、生じた沈殿を別し、液
を水洗し、乾燥し、減圧下に乾固させる。その残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンとメタノ
ールとの混合物（95−５）で溶離し、2.88gの所期化合
物を得た。イソプロピルエーテルと塩化メチレンとの20
−15混合物から再結晶した後のmp＝192℃。
工程D:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−７−〔１−（ト
リフルオルアセチル）−３−ピペリジニル〕−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン 2.1gの上で得た化合物を70c.c.のエタノールに溶解し
てなるものを2gのラネーニツケルとともに12時間水素雰
囲気下に放置する。過した後、液を減圧下に乾固さ
せる。その残留物を塩化メチレンとイソプロピルエーテ
ルの15−５混合物より再結晶し、0.935gの所期化合物を
得た。mp＝約260℃。
U.V.スペクトル（EtOH） Max. 214nm E1 1＝1981＝68,000 Infl. 237nm E1 1＝ 361 Infl. 246nm E1 1＝ 227 Infl. 248nm E1 1＝ 189 Max. 270nm E1 1＝ 63 2,150 Max. 279nm E1 1＝ 46＝1,600 工程E:1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（３−ピ
ペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン 1.1gの上で得た化合物を15c.c.のメタノール及び5c.
c.の水中で680mgの炭酸ナトリウムとともに１時間かき
まぜる。数c.c.の水を加えた後、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を乾燥し、減圧下に乾固させる。その残留物
を50c.c.の塩化メチレンで溶解し、−30℃に冷却し、9.
6c.c.の三臭化ほう素の1M塩化メチレン溶液を滴下す
る。これを３時間かきまぜ、次いで０℃に冷却し、30c.
c.のメタノールを加える。周囲温度で15分後に減圧下で
乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解し、分離し、84
0mgの所期化合物を得た。mp＞250℃。臭化水素酸塩をメ
タノール中で再結晶した後、600mgの所期化合物を得
た。
U.V.スペクトル（EtOH） Max. 212nm E1 1＝1924＝60,500 Infl. 233nm E1 1＝ 311 Max. 270nm E1 1＝ 51＝ 1,600 Infl. 280nm E1 1＝ 30 U.V.スペクトル（EtOH＋0.1N NaOH） max. 250nm E1 1＝ 341＝10,700 Infl. 288nm E1 1＝ 30 NMRスペクトル（DMSO） 例5:1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（１−プロ
ピル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン臭化水素酸塩 工程A:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−１−（フエニル
メトキシ）−７−（３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン 5gの例４の工程Ｃのようにして得た化合物を500c.c.
のエタノールに溶解してなる冷溶液に33c.c.の2N水酸化
ナトリウム溶液を５分間で加える。これを周囲の温度で
１時間かきまぜ、次いで1N塩酸によりpH6まで中和し、
塩化メチレンとメタノールとの混合物（９−１）で抽出
する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。4.5g
の所期化合物を得た。
工程B:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−１−（フエニル
メトキシ）−７−（１−プロピル−３−ピペリジニル）
−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン 4.39gの工程Ａで得た化合物を150c.c.のメタノールに
溶解してなる溶液に1.076c.c.のプロピオンアルデヒド
と0.937gのシアノほう水素化ナトリウムを加え、周囲温
度で４時間かきまぜる。50c.c.の水を加え、次いで塩化
メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に
除去する。シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：塩化
メチレン−メタノール９−１）した後2.2gの所期化合物
を得た。
IRスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−NH:3461cm-1 ボームマンの吸収帯 芳香族:1640−1525−1500cm-1 工程C:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−７−（１−プロ
ピル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン 2.2gの工程Ｂで得た化合物を30c.c.のエタノール中で
3.5gのラネーニツケルの存在下で２時間15分水素化す
る。過した後、液を減圧下に乾固させ、1.5gの粗生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー（溶離
剤：塩化メチレン−メタノール９−１）し、1.1gの純化
合物を回収した。
IRスペクトル（CHCl3） −NH:3470cm-1（＋会合） 芳香族:1642−1526−1512cm-1 工程D:1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（１−プ
ロピル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール
−２−オン臭化水素酸塩 1gの工程Ｃで得た化合物を100c.c.の塩化メチレンに
溶解したものを０〜＋５℃に冷却し、24c.c.の三臭化ほ
う素の1M塩化メチレン溶液を５分間で滴下する。周囲温
度で４時間かきまぜ、０℃に冷却した後、50c.c.のメタ
ノールをゆつくりと加え、溶媒を減圧下に除去する。残
留物をメタノールで溶解し、過し、1.05gの所期化合
物を得た。この化合物の0.36gをシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−トリエチ
ルアミン８−１−１）し、0.36gの純化合物を得た。メ
タノールから再結晶する。
UVスペクトル（EtOH） max. 213nm E1 1＝1649＝58,800 infl. 233nm E1 1＝ 274 max. 271nm E1 1＝ 44＝ 1,550 infl. 279nm E1 1＝ 25 例6:1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（１−（１
−メチル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾー
ル−３−オン臭化水素酸塩 工程A:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−７−（１−メチ
ル−３−ピペリジニル）−１−（フエニルメトキシ）−
2H−ベンゾイミダゾール−３−オン 4.4gの例５の工程Ａで得た化合物より出発し、1.9gの
ホルムアルデヒドを用いて例５の工程Ｂにおけるように
実施する。3.6gの粗生成物を得、これを２回抽出する
（2N HCl、次いで塩化メチレン）することにより精製す
る。1.7gの所期化合物を回収した。
IRスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ−NH:3461cm-1 ボールマンの吸収帯 Ｃ＝O:1719cm-1 芳香族:1640−1525cm-1 工程B:1,3−ジヒドロ−４−メトキシ−７−（１−メチ
ル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オン 1.6gの工程Ａで得た化合物を2gのラネーニツケルの存
在下で例５の工程Ｃにおけるように水素化する。1.1gの
粗生成物を得、これをエタノールと塩化メチレンとの混
合物に溶融し、濃縮し、エーテルを加えて再結晶する。
mp＞250℃。
IRスペクトル −NH:3470cm-1＋会合吸収OH/NH Ｃ＝O:1697cm-1 芳香族:1640−1525−1512cm-1 工程C:1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−（１−メ
チル−３−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−
３−オン臭化水素酸塩 0.7gの工程Ｂにおけるようにして得た化合物と20c.c.
の三臭化ほう素を用いて例５の工程Ｄにおけるように実
施する。0.630gの所期化合物を得た。メタノールより再
結晶して精製する。
UVスペクトル（EtOH） max. 212nm E1 1＝1796 ε＝58,900 infl. 232nm E1 1＝ 299 infl. 244nm E1 1＝ 174 max. 271nm E1 1＝ 48 ε＝ 1,600 infl. 279nm E1 1＝ 28 例７ 下記の処方に従つて錠剤を調製した。
1,3−ジヒドロ−４−（３−ピペリジニル）−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン ……10mg 賦形剤 ……１錠100mgとするに要する量 （賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 例８ 下記の処方に従う錠剤を調製した。
1,3−ジヒドロ−４−（１−プロピル−３−ピペリジニ
ル−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン酢酸塩……10mg 賦形剤 ……１錠100mgとするに要する量 （賦形剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 １） ６−ヒドロキシドーパミンによる黒色線条体束の
一側性病変後の回転挙動 方法 アンゲルステツド法（Acts.Physiol.Scand.1971、82s
uppl.367、p.69−93）の修正法に従つて、体重約220mg
の雄のラツトの黒色線条ドーパミン作働性束に、0.4mg/
mlのアスコルビン酸を含有する４μの生理学的溶液に
9.2gの６−ヒドロキシドーパミン塩酸塩を溶解してなる
溶液を一方の側に注射することによつて病変させる。
被検化合物は腹腔内投与する。処理した動物は、病変
側と反対の方向に各動物によつてなされた回転数を計数
することができる回転計内に個々に入れる。
この試験条件下では下記の結果が得られた。
例６の化合物は5mg/Kgの薬量で不活性であるが、10mg
/Kgの薬量で始まる回転挙動を誘発させるにすぎない。
このモデルの非常に大きな感度を考えれば、この化合物
の中枢ドーパミン作働剤活性は弱い。
２） 直接血管拡張活性（又はポストシナプス弛緩血管
活性）の発現活性 体重320〜330gのスプラーグ−ダウレイ種のラツトを
ペントバルビタール（腹腔内注射で50mg/Kg）で麻酔す
る。動脈圧を測定するための頚動脈カテーテルと、被検
化合物及び要すれば拮抗剤を注入するための静脈カテー
テルとを挿入した後、動物のスチール棒によつてデメジ
ユレートする。このスチール棒を右の眼窩孔に入れ、脊
髄の全長に沿つて通す。次いで動物の直ちに人工呼吸下
に置く。動脈圧が安定化してから数分後に動物に毎分0.
50μg/KgのアンジオテンシンIIを静脈内潅流させてその
平均圧を約100mmHgまで上昇させるようにする。血圧が
平坦となつた後、被検物質を２分間ごとにかつ累積され
た薬量で静脈内注射する。そのようにして得られた平均
動脈圧の降下率（％）から、被検化合物の血管拡張活性
を反映する薬量−応答曲線を画くことができる。各種の
拮抗剤によつて動物を予め処理することによつてこの分
子の作用機構を区別することができる。
被検化合物は0.001〜11mg/Kgの間で試験した。ドムペ
リドン及びプロパノロールを拮抗剤として用いる。
例４の化合物は0.03mg/Kgの薬量で始まる血管拡張作
用を有するものと結論できる。
３） 急性毒性の研究 各種の被検化合物の致死量LD0をマウスに経口投与し
た後に評価した。
８日間にわたつて死亡率を生じない最高薬量をLD0と
称する。
４） ドーパミン作働性受容体に対する親和性 平均体重150gの６匹の雄ラツトの脳から切除した線条
体を0.32Mしよ糖溶液中で20分の１（重量／容量）まで
ホモジナイズする。ホモジナイズされた混合物を０℃で
1,000Gで10分間遠心分離した後、上澄液を＋４℃で30,0
00Gで15分間遠心分離する。その残留物を25mlのTris HC
l 50mM緩衝液（pH7.7）に溶解し、＋40℃で30,000Gで15
分間遠心分離する。新たな残留物を50mlのKrebs Tris H
Cl緩衝液（pH7.3）に溶解し、その懸濁液を30℃で10分
間予備インキユベートする。次いでこのものを＋37℃の
水浴上で、3Hスピロペリドール単独で、これと過剰のハ
ロペリドールとの共存下で及び濃度を増大させた被検化
合物との共存下で20分間インキユベートする。インキユ
ベートされた懸濁液をホワツトマンGF/Cで過し、フイ
ルターを5mlのTris HCl 1mM緩衝液で３回洗浄する。フ
イルターの放射能を液体シンチレーシヨン法により測定
する。
また、3Hスピロペリドールを過剰のハロペリドールの
存在下でインキユベートすることによつて非特異的結合
を平行して決定する。
下記の結果が得られた。
結果は50％抑止濃度（LC50:被検受容体に固定された
非放射能の50％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃
度。nMで表わす）で直接表わされる。
５） 麻酔された「ノルモタンジユ」ラツトに対する降
圧活性の研究 雄のスプラーグ−ダウレイ種のラツト（CR）をナトリ
ウムペントバルビタール（60mg/Kg）を用いて腹腔内経
路で麻酔させる。
頚静脈に被検化合物を注入するためのカテーテルを入
れ、頚動脈には動脈圧を記録するためのカテーテルを入
れる。
被検化合物を10％エタノール溶液となし、次いで1c.
c./Kgの容量で注入する。
被検化合物を注入してから５分及び30分後に血圧を記
録する。
下記の表は、被検化合物の投与後の動脈圧の変化率
（初期対照動脈圧についての％として表わす）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） ［ここで、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を含有す
    るアルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロア
    ルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有するア
    ラルキル基（これは１〜５個の炭素原子を含有するアル
    キル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基及
    びハロゲン化炭化水素基よりなる群から選ばれる１個以
    上の基で置換されていてよい）を表わすか、或るいはＲ
    は３〜５個の炭素原子を含有するアルケニル又はアルキ
    ニル基を表わし（ただし、窒素原子に対してα位の炭素
    とβ位の炭素原子の間には三重結合はあり得ないものと
    する）、 R1は水素原子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を
    含有するアルコキシ基、７〜９個の炭素原子を含有する
    フェニルアルキルオキシ基又はフェノキシ基を表わす］ に相当することを特徴とするベンゾイミダゾール−２−
    オン誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】R1が水素原子を表わすことを特徴とする請
    求項１記載の式（Ｉ）のベンゾイミダゾール−２−オン
    誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。
  3. 【請求項３】Ｒが水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わすことを特徴とする請求項２記
    載のベンゾイミダゾール−２−オン誘導体並びにそれら
    の無機又は有機酸との付加塩。
  4. 【請求項４】R1が水素原子を表わす請求項１記載の式
    （Ｉ）のベンゾイミダゾール−２−オン誘導体及びそれ
    らの塩類を製造する方法であって、次式（II） （ここでＢは第二アミンの可逆性ブロッキング基を表わ
    す）の誘導体を次式（III） Hal−COO−Alk （III） （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表わし、Alk
    は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を示す） のハロゲノぎ酸アルキルと反応させて次式（IV） （ここでＢ及びAlkは上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をニトロ化して次式（Ｖ） （ここでＢ及びAlkは上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体のニトロ基を還元して次式
    （VI） （ここでＢ及びAlkは上で示した意味を有する） の誘導体を得るか、或るいは前記式（Ｖ）の誘導体又は
    式（VI）の誘導体にピペリジン環のアミンの脱ブロッキ
    ング剤を作用させてそれぞれ次式（Ｖ′）又は（VI′） （ここでAlkは上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体に基Ｒ′（ここでＲ′は水素
    原子以外の前記Ｒの意味を有する）のグラフト化剤を作
    用させてそれぞれ次式（Ｖ″）又は（VI″） （ここでAlkは上で示した意味を有する） の誘導体を得、次いで式（Ｖ′）及び（Ｖ″）の誘導体
    のニトロ基を還元してそれぞれ式（VI′）及び（VI″）
    の誘導体を得、これらの誘導体を加水分解によって環化
    して次式（IA） （ここでＲは上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体を単離し、所望ならば塩形成
    し、或るいは前記式（VI）の誘導体を式（VI′）及び
    （VI″）の誘導体のように環化し、次いでピペリジン環
    の第二アミンを脱ブロッキングしてＲが水素原子を表わ
    す式（IA）の誘導体を得、要すればこの水素原子を他の
    Ｒ基で置換することを特徴とする式（Ｉ）のベンゾイミ
    ダゾール−２−オン誘導体及びそれらの塩類の製造法。
  5. 【請求項５】R1が水素原子以外のものである請求項１記
    載の式（Ｉ）の誘導体及びそれらの塩類を製造する方法
    であって、次式（II′） （ここでＢは上で示した意味を有し、Ｒ′１は水素原子
    及びヒドロキシル基を除いた上で示したR1の意味を有す
    る） の誘導体をホスゲン又はホスゲン先駆物質と反応させて
    次式（III′） （ここでＢ及びＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をＯ−ベンジルヒドロキシル
    アミンと反応させて次式（IV′） （ここでＢ及びＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（VII） （ここでＢ及びＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体のアミン官能基を脱ブロッキ
    ングして次式（Ｉ′Ａ） （ここでＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、これを単離し、所望ならば塩形成する
    か、或るいは次式（VII）の誘導体のピペリジンのアミ
    ン基を選択的に脱ブロッキングして次式（VIII） （ここでＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体に基Ｒ′（ここでＲ′は上で
    示した意味を有する）のグラフト化剤を作用させて次式
    （IX） （ここでＲ′及びＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、次いで式（VIII）及び（IX）の誘導体を
    接触水素化して次式（Ｉ′Ｂ） （ここでＲ′及びＲ′１は上で示した意味を有する） の誘導体を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、又
    は式（Ｉ′Ａ）及び（Ｉ′Ｂ）の誘導体にヒドロキシル
    基の脱ブロッキング剤を作用させて次式（Ｉ′Ｃ） （ここでＲ′は上で示した意味を有する） の誘導体を得、これを単離し、所望ならば塩形成し、或
    るいは式（VII）の誘導体についてはイミダゾール環の
    アミン、次いでピペリジン環のアミン、最後に所望なら
    ばヒドロキシルを選択的に脱ブロッキングすることを特
    徴とする式（Ｉ）の誘導体及びそれらの塩類の製造法。
  6. 【請求項６】請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）
    のベンゾイミダゾール−２−オン誘導体並びにそれらの
    製薬上許容できる酸との付加塩よりなることを特徴とす
    る、ドーパミン作働、降圧又は血管拡張用薬剤。
  7. 【請求項７】請求項６記載の薬剤の少なくとも１種を活
    性成分として含有することを特徴とする、ドーパミン作
    働、降圧又は血管拡張用製薬組成物。
  8. 【請求項８】次式（VI″） （ここでＲ′及びAlkは上で示した意味を有する） の誘導体。
  9. 【請求項９】次式（VIII） （ここで、Ｒ′１は上で示した意味を有する） の誘導体。
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