JP2638604B2 - 徐放性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 現在有用と除去される薬効物質の中には生物学的半減
期の短いものがあり、１日に数回服用いなければならな
いことがある。けれども、服用回数を減らすことができ
れば、患者の負担を軽くすることができるばかりでな
く、患者のコンプライアンスを向上させ治療効果を高め
ることができる。

そのためには医薬品を徐放化し、有効な血中濃度を長
時間維持することが必要となる。

また、一定時間後に薬効物質を放出することができれ
ば例えば、消化管内の特定部位でより多くの薬効物質を
放出することが可能となり、治療効果を高めることがで
きる。

本発明は、薬効物質が徐放化されるようにした製剤及
び一定時間後に薬効物質を放出するようにした製剤に関
するものである。

従来の技術 薬物の有効血中濃度を長時間にわたり保つために徐放
性製剤に関する種々の製剤技術が提案されている。そし
て、これら製剤の多くは種々の高分子物質が使用されて
いる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラ
ーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、デキストリ
ン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キ
トサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチ
レングリコール、アルギン酸ソーダ、ポリビニルアルコ
ール、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、
シリコーン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、アルブミン等である。〔サステインド・アンド
・コントロールド・リリース・ドラッグデリバリー・シ
ステムズ（Sustained and controlled Release Dru
g Delivery Systems）（1978）MARCEL DEKKER,INC.,
薬局Vol.35,No.2,575−583（1984），特開昭59−62521
号等〕 発明が解決しようとする問題点 これら高分子物質を使用して徐放性製剤を製造する場
合、いくつかの問題がある。それは多くの高分子物
質、特に水溶性高分子物質はそのもの自身が高い水分量
を保有しているため、配合された薬効物質が加水分解等
の分解を受け易く、長期保存に耐えないことが多々あ
る。高分子物質は分子量分布があり、一定の規準があ
るものの、分子量分布及び平均分子量はロットによって
異なることが一般的である。従って、このような高分子
物質を使用した徐放性製剤は製造工程を十分管理して
も、溶出性が一定でなく、変動幅の大きいものとなって
しまう。高分子物質を使用した製剤を生体内に埋め込
んで使用する場合、多くの高分子物質は生体内で全く分
解されないか、あるいは分解されても僅かであるため、
薬効物質放出後は再び生体内から取り出す必要がある。
また、生体内で分解される高分子物質であっても、その
分解が分解酵素に依存することが多く、薬効物質の溶出
速度も分解酵素に依存することになる。さらに、この分
解は全てが単量体になるとは限らず一部分解はされてい
るものの、高分子のまま組織内に吸収されることが十分
考えられ、これらの高分子物質が抗原となってアナフィ
ラキシーショックを起こす危険性がないとは言えない
［製薬工場Vol.3,No.10,552−557（1983），化学の領
域，増刊134号,151−157南江堂］。マトリックスタイ
プや半透膜を通して薬効物質を放出する徐放性製剤はそ
の放出性が薬効物質の溶解性に依存するため特に難溶性
の薬物については用いることができない。水に対して
不溶性の高分子物質で被覆した製剤では一定時間後に薬
効物質を放出させることは不可能である。また、水溶性
高分子物質では直ちに無限膨潤してしまうため長時間薬
物の放出を抑えることはできない。さらに腸溶性高分子
物質ではpH5.0〜5.5以下では薬効物質の放出ができず、
それ以上では直ちに放出してしまうため、pH変化による
コントロールは可能なものの、薬効物質の放出を時間で
コントロールすることはできない等である。

問題点を解決するための手段 本発明者は上記の問題点を解決すべく徐放性製剤の製
法について鋭意研究したところ、意外にも低分子物質で
あるアデニン、シスチン及びチロシンからなる群より選
ばれる１種又は２種以上を用いることにより、薬効物質
が長時間にわたって徐放化されること、あるいは一定時
間後に薬効物質を放出させることができることを見い出
した。

尚、シスチン及びチロシンには異性体が存在するがＤ
型、Ｌ型及びDL型何れでも良く特に限定されない。

本発明の徐放性製剤は、薬効物質及び賦形剤の所定量
を秤量し、さらに所定量のアデニン、シスチン及びチロ
シンの一種又は２種以上を秤取し、通常の方法で混合す
る。薬効物質の量は、薬剤の種類，剤型等によって異な
るが、全組成物重量に基づき、通常90％以下，好ましく
は75％以下である。又、アデニン，シスチン及びチロシ
ンの配合量は、全組成物重量に基づき通常２％以上，好
ましくは５％以上である。ここにおいて賦形剤は添加し
ても、しなくてもよいが、好ましい賦形剤としては、乳
糖、マンニトール、イノシトール、クエン酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム、フマル酸、硬化油、トウモ
ロコシ油、ゴマ油、ステアリン酸等である。賦型剤を添
加する場合の配合量は、全組成物重量に基づき、０〜95
％好ましくは０〜80％で良い。

本発明の徐放性製剤は、ほとんどの医薬品に利用する
ことができるので、主薬となる薬効物質についての水溶
性、難溶性などに制限されることなく、降圧剤、解熱鎮
痛消炎剤、免疫調節剤、副腎ホルモン、糖尿病用剤、血
管拡張剤、強心剤、不整脈用剤、動脈硬化用剤、解毒剤
等様々な薬効分野の医薬品に利用できる。

ここでいう難溶性の薬物は、溶解性が吸収に影響を及
ぼすものであり、水に対する溶解度が、0.1％以下
［「製剤学」1974.9.20（南山堂）、仲井、花野296頁］
の難溶性薬物の場合には、平均粒子径を10μｍ以下に粉
砕し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒド
ロキシプロピルセルロースを賦形剤として用いることに
より優れた徐放効果が得られる。

平均粒子径10μｍ以下の粒子は、例えばジェット粉砕
機（FS−４型：セイシン企業製）を用いることによって
製造できる。

かくして得られた混合末に滑沢剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等を
加え、圧縮成形することにより錠剤とすることができ
る。場合によっては、埋め込み製剤とすることもでき
る。

さらに白糖、芳香剤、着色剤などを加えて一定の形状
に圧縮成形し、トローチ剤とすることもできる。場合に
よっては、口腔内投与とすることもできる。

また、薬効物質を含有するＡ層と薬効物質を含有しな
いＢ層とを積層し、圧縮成形することによって、一定時
間後の薬効物質の溶出性を高めた積層錠剤とすることが
できる。

場合によっては、本発明の組成層及び薬効物質を含有
する速放層を圧縮成形してなる徐放性多層錠又は、本発
明の組成層、アデニン、シスチン及びチロシンの１種又
は２種以上を含有する層及び薬効物質を含有する速放層
の３層を圧縮成形してなる徐放性多層錠とすることもで
きる。

さらに前記の混合末に結合剤、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、イドロキシプロピルメチルセルロー
ス、トウモロコシデンプン等の水溶液あるいは有機溶媒
溶液を加え練合した後、顆粒化、乾燥、整粒を行い、顆
粒剤とすることができる。

また、上記の組成顆粒及び薬効物質を含有する速放性
顆粒からなる徐放性顆粒剤、腸溶性基剤例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメ
チルエチルセルロース等でコーティングしてなる徐放性
腸溶性顆粒剤、上記の組成顆粒を水不溶性基剤で被覆し
てなる徐放性顆粒剤、水不溶性基剤で被覆してなる顆粒
及び薬効物質を含有する速放性顆粒からなる徐放性顆粒
剤、薬効物質を含有する速放性顆粒をアデニン、シスチ
ン及びチロシンの１種又は２種以上からなる層で被覆し
てなる、一定時間後に薬物を放出する顆粒剤などとする
ことができる。

また、上記の徐放性顆粒剤を圧縮成形してなる徐放性
錠剤、上記の徐放性顆粒剤及び水不溶性基剤の混合物を
圧縮成形してなる徐放性錠剤、さらに得られた徐放性錠
剤を腸溶性基剤又は水不溶性基剤で被覆してなる徐放性
錠剤とすることもできる。また、上記の徐放性錠剤を中
心錠とし、周囲を糖衣層で被覆してなる徐放性糖衣錠、
周囲を薬効物質を含有する糖衣錠で被覆してなる徐放性
糖衣錠、上記の徐放性錠剤を核とし、周囲を薬効物質を
含有する速放性組成物で被覆し、圧縮成形してなる徐放
性有核錠、上記の徐放性錠剤を核とし、アデニン、シス
チン及びチロシンの１種又は２種以上からなる層で被覆
し、さらにその外側周囲を薬効物質を含有する速放性組
成物で被覆し、圧縮成形してなる徐放性有核錠とするこ
ともできる。また、薬効物質を含有する速放性錠剤を中
心錠としアデニン、シスチン及びチロシンの１種又は２
種以上からなる層で被覆し、さらに腸溶性基剤例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等でコーティングしてなる
腸溶性で一定時間後に薬物を放出する錠剤などとするこ
とができる。

上記の組成顆粒をカプセルに充填することによりカプ
セル剤とすることもできる。

さらに上記の徐放性顆粒剤を坐薬基剤中に含有する徐
放性坐薬、上記の徐放性錠剤を坐薬で被覆してなる徐放
性坐薬とすることもできる。

発明の効果 本発明の徐放性錠剤に含有するアデニン、シスチン及
びチロシンはそれぞれ単独で使用しても、任意の比率で
２種以上混合して使用してもよい。また、乳糖、マンニ
トール、イノシトール等の水溶性物質、あるいは不溶性
であるか水に良く濡れるクエン酸カルシウム、リン酸水
素カルシウム等を添加することによって溶出速度を速く
したり、逆にトウモロコシ油、ゴマ油等の油類あるいは
硬化油、ステアリン酸等のワックス類を加えることによ
って溶出速度を遅くすることができる。さらに、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシ
メチルエチルセルロース等の腸溶性基剤あるいはフマル
酸等の有機酸を添加することによって溶出溶液のpHによ
って溶出速度を変化させたり、または溶出溶液のpHに関
係なくほぼ同じ溶出速度にすることも可能である。

また、本発明の徐放性錠剤は、アデニン、シスチン及
びチロシンの１種または２種以上のゆっくりとした消失
と共に薬効物質が放出されるため、薬効物質は水溶性物
質でも難溶性物質でもよく特に制限はない。

なお、本発明を実施するにあたって必要に応じ着色
剤、矯味剤、安定化剤等を添加してもよいことは言うま
でもない。

以下実施例により説明するが本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

実施例１ 積層錠剤（１錠中） 下層(mg) 中層(mg) 上層(mg) ニコランジル 7 − 3 アデニン 52.6 29.8 − 乳糖 − − 16.8 結晶セルロース − − 10 ステアリン酸カルシウム 0.4 0.2 0.2 計 60(mg) 30(mg) 30(mg) ニコランジル7g,アデニン52.6g及びステアリン酸カル
シウム0.4gをそれぞれ秤取した後、ポリ袋中で良く混合
した。この混合末をａ混合末とする。

アデニン29.8g及びステアリン酸カルシウム0.2gをそ
れぞれ秤取した後、ポリ袋中で良く混合した。この混合
末をｂ混合末とする。

ニコランジル3g、乳糖16.8g、結晶セルロース10g及び
ステアリン酸カルシウム0.2gをそれぞれ秤取した後、ポ
リ袋中で良く混合した。この混合末をＣ混合末とする。

直径7mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で、
まずａ混合末60mgを臼中に充填し、軽く予圧成形した
後、ｂ混合末30mgをその上に充填し、同様に軽く予圧成
形した、さらにＣ混合末30mgをその上に充填し、総圧約
１トンで圧縮成形した。

この積層錠剤の溶出状態は第１図の通りである。第１
図は本発明品の積層錠剤について、第11改正、日本薬局
方、溶出試験法（回転バスケット法）の試験器を使用
し、試験液には第２液（pH約6.8）500mlを用い、バスケ
ットの回転数100rpmで行なった溶出試験結果を示したも
のである。

実施例２ 錠剤（１錠中） チアマゾール 5mg Ｌ−チロシン 70 アデニン 70.5 トウモロコシデンプン 2.5 ステアリン酸マグネシウム 2 計 150 mg Ｌ−チロシン70g及びアデニン70.5gを乳鉢に取り、良
く混合した後、12％トウモロコシデンプン糊20.8gを加
え良く練合した。練合物を35メッシュの篩で篩過造粒
し、棚型乾燥機にて50℃で５時間乾燥した後、32メッシ
ュの篩で整粒した。チアマゾール5g、先に得られた造粒
物143g及びステアリン酸マグネシウム2gをそれぞれポリ
袋に取り、ポリ袋中で良く混合した。

直径8mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が150mgになるよう総圧1.2トンで圧縮成形した。

比較例 錠剤（１錠中） チアマゾール 5mg 乳糖 121 結晶セルロース 20 トウモロコシデンプン 2 ステアリン酸マグネシウム 2 計 150mg 乳糖121gを乳鉢に取り、12％トウモロコシデンプン糊
16.7gを加えて良く練合した。練合物を35メッシュの篩
で篩過造粒し、棚型乾燥機にて50℃で５時間乾燥した
後、32メッシュの篩で整粒した。チアマゾール5g、先に
得られた造粒物123g,結晶セルロース20g及びステアリン
酸マグネシウム2gをそれぞれポリ袋に取り、ポリ袋中で
良く混合した。

直径8mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が150mgになるよう総圧1.2トンで圧縮成形した。

この錠剤の溶出状態は第２図の通りである。

第２図は本発明品及び比較例の錠剤について、第11改
正、日本薬局方、溶出試験法（パドル法）の試験器を使
用し、試験液には第２液（pH約6.8）500mlを用い、パド
ルの回転数100rpmで行なった溶出試験結果を示したもの
である。

実施例３ 顆粒剤（500mg） テオフィリン 150mg DL−シスチン 330 トウモロコシ油 10 カルボキシメチルエチルセルロース 10 計 500mg テオフィリン150g及びDL−シスチン330gを乳鉢に取り
良く混合した。

10％カルボキシメチルエチルセルロース・エタノール
溶液100gにトウモロコシ油10gを混和させたものを先の
混合粉末に加えて良く練合する。練合物を直径1.2mmの
ネットを装着した円筒顆粒機にて顆粒化し、棚型乾燥機
にて45℃で６時間乾燥した後、10メッシュの篩で整粒し
顆粒剤を得た。

この顆粒剤の溶出状態は第３図の通りである。第３図
は本発明品の顆粒剤200mgについて第11改正、日本薬局
方、溶出試験法（回転バスケット法）の試験器を使用
し、試験液には第１液（pH約1.2）500mlを用い、バスケ
ットの回転数100rpmで行なった溶出試験結果を示したも
のである。

実施例４ 被覆錠（１錠中） 中心錠 ビシバニール（凍結乾燥粉末:5KE） 14 mg 乳糖 31.5 低置換度ヒドロキシプロルセルロース 50 ヒドロキシプロルセルロース 4 ステアリン酸カルシウム 0.5 小計 100 mg 外層 アデニン 100mg Ｌ−シスチン 50 リン酸水素カルシウム 45 ヒドロキシプロルメチルセルロース 4 ステアリン酸カルシウム 1 小計 200mg 腸溶コーティング層 オイドラギット L30D・55（乾燥物） 30mg トリアセチン 3 タルク 7 小計 40mg 計 340mg ピシバニール（凍結乾燥粉末）14g、乳糖31.5g低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース50gを乳鉢に取り良く混
合した後、10％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液40
gを加え練合した。練合物を16メッシュで篩過造粒し、
シリカゲル入りのデシケータ中で１日放置し乾燥した
後、12メッシュの篩で整粒した。造粒物99.5g及びステ
アリン酸カルシウム0.5gをポリ袋に取り、ポリ袋中で良
く混合した。

直径7mmの臼及びＲ＝10mmの杵をセットした単発打錠
機で１錠重量が100mgになるよう総圧0.8トンで圧縮成形
し、中心錠を得た。

アデニン100g、Ｌ−シスチン50g及びリン酸水素カル
シウム45gを乳鉢に取り良く混合した後、10％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース水溶液40gを加え良く練合
した。練合物を20メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾燥
機にて50℃で５時間乾燥した後、16メッシュの篩で整粒
した。得られた造粒物199gにステアリン酸カルシウム1g
を加えポリ袋中で良く混合し、外層顆粒を得た。

直径10mmの臼及びＲ＝14mmの杵をセットした単発打錠
機でまず臼中へ約70mgの外層顆粒を充填した後、中心錠
をその中心上に置き、さらに130mgの外層顆粒を充填
し、総圧約1.5トンで圧縮成形し二重錠を得た。

水140gの中にトリアセチン3g及びタルク7gを加え良く
撹拌した後、オイドラギットL30D・55（30％分散液）10
0gを加えて腸溶コーティング液を作成した。

二重錠30g（約100錠）及び予め製造したダミー錠（錠
形：直径9mm,R＝13mm,重量:210mg）200gを流動層コーテ
ィング機（UNI−GLATT:大川原製作所製）に入れ、先に
作成した腸溶コーティング液で常法に従って二重錠、１
錠当り40mgコーティングされるまでコーティング操作を
行なった。

この被覆錠の溶出状態は表−１の通りである。

表−１は本発明の被覆錠について、第11改正日本薬局
方、溶出試験法（パドル法）の試験器を使用し、試験液
には第１液（pH約1.2）及び第２液（pH約6.8）500mlを
用い、パドルの回転数100rpmで行なった菌体の放出試験
結果を示したものである。

尚、菌体の放出は試験液を顕微鏡で観察し、その有無
を調べた。

実施例５ フェナセチン及びＬ−チロシンをジェット粉砕機（セ
イシン企業製:FS−４型）で粉砕し、平均粒子径２〜３
μｍのジェット粉砕末を得た（以下ジェット粉砕機で粉
砕した試料をジェット粉砕末とする）。

フェナセチン（ジェット粉砕末）50g、乳糖37g及び低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース10gをそれぞれ秤
取し、乳鉢中で良く混合した。この混合末に10％ヒドロ
キシプロピルセルロース水溶液20g及び水12gを加え良く
練合した。練合物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型
乾燥機にて50℃で５時間乾燥した後、10メッシュの篩で
整粒した。得られた造粒物99gにステアリン酸カルシウ
ム1gを加え、ポリ袋中で良く混合した。この造粒物を造
粒物ａとする。

フェナセチン（ジェット粉砕末）100g及びＬ−チロシ
ン（ジェット粉砕末）93gをそれぞれ秤取し、乳鉢中で
良く混合した。この混合末に10％ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液50g及び水44gを加え良く練合した。練合
物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾燥機にて50℃
で５時間乾燥した後、10メッシュの篩で整粒した。得ら
れた造粒物198gにステアリン酸カルシウム2gを加え、ポ
リ袋中で良く混合した。この造粒物を造粒物ｂとする。

直径10mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で、
まず造粒物b200mgを臼中に充填し、軽く予圧成形した
後、造粒物a100mgをその上に充填し、総圧約２トンで圧
縮成形した。

この積層錠剤の溶出状態は第４図の通りである。

第４図は本発明品の積層錠剤について、第11改正、日
本薬局方、溶出試験法（パドル法）の試験器を使用し、
試験液には蒸留水900mlを用い、パドルの回転数100rpm
で行った溶出試験結果を示したものである。

実施例６ 錠剤（１錠中） グリセオフルビン 125mg Ｌ−チロシン 40 フマル酸 126 ヒドロキシプロピルセルロース 6 ステアリン酸マグネシウム 3 計 300mg グリセオフルビン（ジェット粉砕末：平均粒子径１〜
２μｍ）125g、Ｌ−チロシン（ジェット粉砕末：平均粒
子径２〜３μｍ）40g及びフマル酸（ジェット粉砕末：
平均粒子径４〜５μｍ）126gをそれぞれ秤取し、乳鉢中
で良く混合した。この混合末に10％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液60g及び水62gを加えて良く練合した。
練合物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾燥機にて
60℃で３時間乾燥した後、10メッシュの篩で整粒した。
得られた造粒物297gにステアリン酸マグネシウム3gを加
え、ポリ袋中で良く混合した。

直径10mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が300mgになるよう総圧約２トンで圧縮成形し
た。

比較例 錠剤（１錠中） グリセオフルビン 125mg 乳 糖 166 ピドロキシプロピルセルロース 6 ステアリン酸マグネシウム 3 計 300mg グリセオフルビン（ジェット粉砕末：平均粒径１〜２
μｍ）125g及び乳糖166gをそれぞれ秤取し、乳鉢中で良
く混合した。この混合末に10％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液60g及び水14gを加えて良く練合した。練合
物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾燥機にて60℃
で３時間乾燥した後、10メッシュの篩で整粒した。得ら
れた造粒物297gにステアリン酸マグネシウム3gを加え、
ポリ袋中で良く混合した。

直径10mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が300mgになるよう総圧約２トンで圧縮成形し
た。

この錠剤からの薬物放出状態（グリセオフルビンは水
に溶けないのでグリセオフルビン微粒子の分散状態を濁
度測定によって評価した）は第５図の通りである。

第５図は本発明品及び比較例の錠剤について第11改
正、日本薬局方の崩壊度試験器を使用し、試験液：蒸留
水、1000ml、上下数:20回／分で行った放出試験結果を
示したものである。

実施例７ 錠剤（１錠中） グリセオフルビン 125mg Ｌ−チロシン 166 ヒドロキシプロピルセルロース 6 ステアリン酸マグネシウム 3 計 300mg グリセオフルビン（ジェット粉砕末：平均粒子径１〜
２μｍ）125g及びＬ−チロシン（ジェット粉砕末：平均
粒子径２〜３μｍ）166gをそれぞれ秤取し、乳鉢中で良
く混合した。この混合末に10％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液60g及び水58gを加えて良く練合した。練合
物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾燥機にて60℃
で３時間乾燥した後、10メッシュの篩で整粒した。得ら
れた造粒物297gにステアリン酸マグネシウム3gを加え、
ポリ袋中で良く混合した。

直径10mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が300mgになるように総圧約２トンで圧縮成形し
た。

この錠剤からの薬物放出状態（グリセオフルビンは水
に溶けないのでグリセオフルビン微粒子の分散状態を濁
度測定によって評価した）は第６図の通りである。

第６図は本発明品の錠剤について第11改正、日本薬局
方の崩壊度試験器を使用し、試験液：蒸留水1000ml、上
下数:20回／分で行った放出試験結果を示したものであ
る。

実施例８ 錠剤（１錠中） ジゴキシン 0.25mg 乳 糖 8.75 Ｌ−シスチン 153 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 120 ピドロキシプロピルセルロース 15 ステアリン酸カルシウム 3 計 300 mg ジゴキシン0.25gをエタノール135gに溶解した後、ヒ
ドロキシプロピルセルロース15gを加え溶解させ結合剤
を作成した（この溶液を乾燥させたフィルム中のジゴキ
シンの粒子径は１μｍ以下である）。

乳糖8.75g、Ｌ−シスチン153g及び低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース120gをそれぞれ秤取し、乳鉢中で
良く混合した。この混合末に先の結合剤を加えて良く練
合した。練合物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾
燥機にて50℃で５時間乾燥した後、10メッシュの篩で整
粒した。得られた造粒物297gにステアリン酸カルシウム
3gを加え、ポリ袋中で良く混合した。

直径10mmの臼及び平型秤をセットした単発打錠機で１
錠重量が300mgになるように総圧２トンで圧縮成形し
た。

この溶剤の溶出状態は第７図の通りである。第７図は
本発明品の錠剤について、第11改正、日本薬局方、溶出
試験法（パドル法）の試験器を使用し、試験液には蒸留
水900mlを用い、パドルの回転数100rpmで行った溶出試
験結果を示したものである。

実施例９ 錠剤（１錠中） インドメタシン 25mg 低置換度ピドロキシプロピルセルロース 24 ヒドキシプロピルセルロース 3 Ｌ−シスチン 92 硬化ヒマシ油 5 ステアリン酸カルシウム 1 計 150mg インドメタシン（ジェット粉砕末：平均粒子径６〜７
μｍ）25g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース2
4gをそれぞれ秤量し、乳鉢中で良く混合した。この混合
末に10％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液10g及び
水10gを加え良く練合した。練合物を24メッシュの篩で
篩過造粒し、棚型乾燥機にて60℃で３時間乾燥した後、
20メッシュ篩で整粒した。

この造粒物を造粒物ａとする。

Ｌ−シスチン92g及び硬化ヒマシ油5gをそれぞれ秤取
し、乳鉢中で良く混合した。この混合末に10％ヒドロキ
シプロピルセルロース水溶液20g及び水18gを加え良く練
合した。練合物を24メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾
燥機にて60℃で３時間乾燥した後、20メッシュ篩で整粒
した。

この造粒物を造粒物ｂとする。

造粒物a50g、造粒物b99g及びステアリン酸カルシウム
1gを加え、ポリ袋中で良く混合した。直径φ8mmの臼及
び平型杵をセットした単発打錠機で１錠重量が150mgに
なるよう総圧約1.6トンで圧縮成形した。

この錠剤の溶出状態は第８図の通りである、第８図は
本発明品の錠剤について、第11改正、日本薬局方、溶出
試験法（回転バスケット法）の試験器を使用し、試験液
には第２液（pH約6.8）900mlを用い、バスケットの回転
数100rpmで行なった溶出試験結果を示したものである。

実施例10 カプセル剤（１カプセル中） ケトプロフェン 75mg Ｌ−シスチン 49 Ｌ−チロシン 50 ステアリン酸 20 エチルセルロース 6 計 200mg ケトプロフェン75g、Ｌ−シスチン（ジェット粉砕
末：平均粒子径３〜４μｍ）49g、Ｌ−チロシン（ジェ
ット粉砕末：平均粒子径２〜３μｍ）50g及びステアリ
ン酸（ジェット粉砕末：平均粒子径５〜６μｍ）20gを
それぞれ秤取し、乳鉢中で良く混合した。この混合末に
10％エチルセルロース・エタノール溶液60gを加え良く
練合した。練合物を直径1.2mmネットを装着した円筒顆
粒機にて顆粒化し、棚型乾燥機にて50℃で６時間乾燥し
た後、一度80℃迄昇温させ15分間保持させた。得られた
顆粒を10メッシュの篩で整粒した後、カプセルに１カプ
セル当り200mg充填し、カプセル剤を得た。

このカプセル剤の溶出状態は第９図の通りである。第
９図は本発明品のカプセル剤について第11改正、日本薬
局方、溶出試験法（回転バスケット法）の試験器を使用
し、試験液には第２液（pH約6.8）900mlを用い、バスケ
ットの回転数は100rpmで行った溶出試験結果を示したも
のである。

実施例11 カプセル剤（１カプセル中） （球形顆粒） テオフィリン 100mg 乳 糖 7 結晶セルロース 40 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3 小 計 150mg （被覆層） エチルセルロース 22.5mg トリアセチン 2.5 Ｌ−チロシン 25 小 計 50 mg 計 200 mg テオフィリン100g、乳糖7g及び結晶セルロース40gを
それぞれ秤取し、乳鉢中で良く混合した。この混合末に
５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液60gを
加えて良く練合した。練合物を直径1.0mmネットを装着
した円筒顆粒機にて顆粒化した後、マルメライザー（不
二パウダル製:Q−236型）で球形化処理を行なった。こ
の球形顆粒を棚型乾燥機にて60℃で３時間乾燥した。

エタノール200gにエチルセルロース22.5g及びトリア
セチン2.5gを加えて溶解させた後、Ｌ−チロシン（ジェ
ット粉砕末：平均粒子径２〜３μｍ）25gを加え良く分
散させ、コーティング液を作成した。

先の球形顆粒150gをユニグラット（大川原製作所製:U
NI−GLATT）に入れ、コーティング液250gをスプレー
し、コーティングを行った。

被覆された球形顆粒を硬カプセルに１カプセル当たり
200mgを充填しカプセル剤を得た。

このカプセル剤の溶出状態は第10図の通りである。第
10図の本発明品のカプセル剤について第11改正、日本薬
局方、溶出試験法（回転バスケット法）の試験器を使用
し、試験液には蒸留水500mlを用い、バスケットの回転
数は100rpmで行った溶出試験結果を示したものである。

実施例12 細粒剤（1g中） 酸化マグネシウム 300mg Ｌ−シスチン 320 ステアリン酸 100 結晶セルロース 280 計 1000mg 酸化マグネシウム60g、Ｌ−シスチン64g、ステアリン
酸20g及び結晶セルロース56gをそれぞれ秤取し、乳鉢中
で良く混合した。この混合末に水80gを加え良く練合し
た。練合物を24メッシュの篩で篩過造粒し、その造粒物
をマルメライザー（不二パウダル製:Q−234型）で球形
化処理を行なった。この細粒剤を棚型乾燥機にて60℃で
３時間乾燥した。

この細粒剤の制酸試験（フックス試験）は第11図の通
りである。第11図は本発明品の細粒剤について制酸試験
（フックス試験）を行なった結果を示したものである。

実施例13 埋め込み製剤 エリスロポエチン 0.016mg Ｌ−シスチン 8.984 ステアリン酸 1 計 10 mg エリスロポエチン（凍結乾燥品）0.16mg、Ｌ−シスチ
ン89.84mg及びステアリン酸10mgをそれぞれ秤取し、乳
鉢で良く混合した。

直径2mmの金型中に混合末10mgを充填し、油圧機を用
い総圧200kgで圧縮成形した。この埋め込み製剤の網状
赤血球数変化は第12図の通りである。

第12図は本発明品の埋め込み製剤をラットの皮下に埋
め込み、血液中の赤血球に対する網状赤血球の比率を求
めたものである。またエリスロポエチンを含有する生理
食塩水を同様に皮下に投与し比較した。

実施例14 浮遊性製剤（１錠中） オキセサゼイン 10mg Ｌ−シスチン 80 ステアリン酸 10 計 100mg オキサセザイン1g、Ｌ−シスチン8g、ステアリン酸1g
及びdl−メントール5gを秤量し、乳鉢中で良く混合し
た。

直径7mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が150mgになるよう総圧約1.5トンで圧縮成形し
た。

この錠剤を減圧下50℃で30分間加熱し、dl−メントー
ルを昇華させた。更にに80℃に昇温し、ステアリン酸を
一度融解させた後冷却し、浮遊性製剤を得た。

本発明品の浮遊性製剤を水中へ入れると浮き上がり、
８時間以上浮遊している。

実施例15 トローチ剤（１錠中） 臭化水素酸スコポラミン 0.2mg Ｌ−シスチン 35.8 DL−トリプトファン 30 硬化ヒマシ油 10 トウモロコシデンプン 3 ステアリン酸カルシウム 1 計 80 mg 臭化水素酸スコポラミン0.2g、Ｌ−シスチン（ジェッ
ト粉砕末：平均粒子径３〜４μｍ）35.8g、DL−トリプ
トファン（ジェット粉砕末：平均粒子径２〜３μｍ）30
g及び硬化ヒマシ油（ジェット粉砕末：平均粒子径３〜
４μｍ）を秤取し、乳鉢中で良く混合した。この混合末
に10％トウモロコシデンプン糊30gを加えて良く練合し
た。練合物を14メッシュの篩で篩過造粒し、棚型乾燥機
にて50℃で５時間乾燥した後、10メッシュの篩で整粒し
た。得られた造粒物79gにステアリン酸カルシウム1gを
加えポリ袋中で良く混合した。

直径7mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１
錠重量が80mgになるように総圧約1.5トンで圧縮成形し
た。

本発明品のトローチ剤は口中で８時間以上存在した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られた積層錠剤の溶出状態を示
す。 第２図は、実施例２で得られた錠剤（−○−）及び比較
例の錠剤（…○…）の溶出状態を示す。 第３図は、実施例３で得られた顆粒剤の溶出状態を示
す。 第４図は、実施例５で得られた積層錠剤の溶出状態を示
す。 第５図は、実施例６で得られた錠剤（−○−）及び比較
例の錠剤（…○…）の溶出状態を示す。 第６図は、実施例７で得られた錠剤の溶出状態を示す。 第７図は、実施例８で得られた錠剤の溶出状態を示す。 第８図は、実施例９で得られた錠剤の溶出状態を示す。 第９図は、実施例10で得られたカプセル剤の溶出状態を
示す。 第10図は、実施例11で得られたカプセル剤の溶出状態を
示す。 第11図は、実施例12で得られた細粒剤（−）及び酸化マ
グネシウムのみ（……）についての制酸試験（フックス
試験）の結果を示す。 第12図は、実施例13で得られた埋め込み製剤（−○−）
及び薬物を含有する生理食塩水（…○…）についての網
状赤血球の血液中の赤血球に対する比率を示す。

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アデニン、シスチン及びチロシンからなる
   群より選ばれる１種又は２種以上並びに１種又は２種以
   上の薬効物質を含有する徐放性製剤。
2. 【請求項２】薬効物質が、溶解度0.1％以下の難溶性薬
   物である特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。
3. 【請求項３】難溶性薬物の平均粒子径が10μｍ以下であ
   る特許請求の範囲第２項記載の徐放性製剤。
4. 【請求項４】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及
   びヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する特許
   請求の範囲第３項記載の徐放性製剤。
5. 【請求項５】薬効物質を含有する層と薬効物質を含有し
   ない層とからなる積層錠剤である特許請求の範囲第１項
   記載の徐放性製剤。
6. 【請求項６】薬効物質を含有する製剤を薬効物質を含有
   しない層で被覆してなる特許請求の範囲第１項記載の徐
   放性製剤。
7. 【請求項７】薬効物質を含有する顆粒剤である特許請求
   の範囲第１項記載の徐放性製剤。
8. 【請求項８】薬効物質を含有する埋め込み製剤である特
   許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。
9. 【請求項９】薬効物質を含有する製剤をカプセルに充填
   してなる特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。