JP2584829B2 - ９（１１）−デヒドロステロイドの製造方法 - Google Patents
９（１１）−デヒドロステロイドの製造方法Info
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- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は対応する９−α−ヒドロキシ化合物からその
脱水処理によって９（11）−デヒドロステロイドを製造
する方法に関する。
脱水処理によって９（11）−デヒドロステロイドを製造
する方法に関する。
９（11）−デヒドロステロイドのうち９（11）−デヒ
ドロアンドロスタン及び９（11）−デヒドロプレグナン
はステロイド製剤の合成における中間体の重要なグルー
プを構成する。該中間体は９−ハロゲン−及び（又は）
11−ヒドロキシ置換体の使用下にステロイドへ容易に転
換され得るものであり、該置換体はコルチコステロイド
のグループに属する多数の化合物の特性的置換体であ
る。
ドロアンドロスタン及び９（11）−デヒドロプレグナン
はステロイド製剤の合成における中間体の重要なグルー
プを構成する。該中間体は９−ハロゲン−及び（又は）
11−ヒドロキシ置換体の使用下にステロイドへ容易に転
換され得るものであり、該置換体はコルチコステロイド
のグループに属する多数の化合物の特性的置換体であ
る。
例えば対応する９−α−ヒドロキシ化合物の脱水反応
の使用のように、９（11）−デヒドロステロイドの製造
のための各種の方法が既に公知である。
の使用のように、９（11）−デヒドロステロイドの製造
のための各種の方法が既に公知である。
米国特許第3065146号明細書は９（11）−デヒドロプ
ロゲステロンの製造のためにピリジン中の塩化チオニル
を用いる脱水反応を記載している。該反応方法は９−α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン3,17−ジオンの脱
水のためにも使用される。
ロゲステロンの製造のためにピリジン中の塩化チオニル
を用いる脱水反応を記載している。該反応方法は９−α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン3,17−ジオンの脱
水のためにも使用される。
オランダ特許出願NL7802302号明細書は上記の脱水処
理を使用するとかなりの量の８（９）−デヒドロ異性体
もまた生成することを証明している。この事実は所望化
合物の低収率の招来につながると共に望ましからぬ異性
体の除去が甚だしく複雑で高費用を要するという追加の
不利益を与える。
理を使用するとかなりの量の８（９）−デヒドロ異性体
もまた生成することを証明している。この事実は所望化
合物の低収率の招来につながると共に望ましからぬ異性
体の除去が甚だしく複雑で高費用を要するという追加の
不利益を与える。
東独特許DL20528号は９（11）−デヒドロステロイド
を容易に製造する方法即ち対応する９−α−ヒドロキシ
化合物の溶液を芳香族スルホン酸と共に煮沸する方法を
提供している。９−α−ヒドロキシテストステロンの使
用を特記しているけれども実施例はプレグナンにかかわ
るのみである。この特許明細書は収率と純度とについて
は僅かばかりの不明瞭なデータを含むに過ぎない。この
方法はこれを９−α−ヒドロキシアンドロスタンに適用
した場合に失敗している。文献〔C.G.Bergstrom and R.
B.Dodson（Chemistry and Industry,1530（1961）〕に
おいて確認される通り９（11）−デヒドロアンドロスタ
ンは全く生成されないのである。
を容易に製造する方法即ち対応する９−α−ヒドロキシ
化合物の溶液を芳香族スルホン酸と共に煮沸する方法を
提供している。９−α−ヒドロキシテストステロンの使
用を特記しているけれども実施例はプレグナンにかかわ
るのみである。この特許明細書は収率と純度とについて
は僅かばかりの不明瞭なデータを含むに過ぎない。この
方法はこれを９−α−ヒドロキシアンドロスタンに適用
した場合に失敗している。文献〔C.G.Bergstrom and R.
B.Dodson（Chemistry and Industry,1530（1961）〕に
おいて確認される通り９（11）−デヒドロアンドロスタ
ンは全く生成されないのである。
西独特許出願DE2806687号明細書は改良方法を記載し
ている。即ちアンドロスタン化合物の９−α−ヒドロキ
シル基を、塩化スルフィニル使用の反応により、先ず９
−α−OSOR−基〔ただしＲは（１−4C）アルキル、フェ
ニル又は置換フェニルである〕へ転化させる。このもの
を次にベンゼン中で、シリカゲル又はアルミナ及び酸の
使用下に、煮沸することにより脱スルフィン反応（desu
lfination reaction）を起させ、所望の９（11）−デヒ
ドロ化合物を収率85％以上で与え、９（11）−デヒドロ
異性体:8（９）−デヒドロ異性体の生成比は98:2以上で
ある。しかしながら９（11）−異性体の良好な収率を与
えるにもかかわらず追加の異性体分別工程は実用上並び
に経済上の不利益を構成するのである。
ている。即ちアンドロスタン化合物の９−α−ヒドロキ
シル基を、塩化スルフィニル使用の反応により、先ず９
−α−OSOR−基〔ただしＲは（１−4C）アルキル、フェ
ニル又は置換フェニルである〕へ転化させる。このもの
を次にベンゼン中で、シリカゲル又はアルミナ及び酸の
使用下に、煮沸することにより脱スルフィン反応（desu
lfination reaction）を起させ、所望の９（11）−デヒ
ドロ化合物を収率85％以上で与え、９（11）−デヒドロ
異性体:8（９）−デヒドロ異性体の生成比は98:2以上で
ある。しかしながら９（11）−異性体の良好な収率を与
えるにもかかわらず追加の異性体分別工程は実用上並び
に経済上の不利益を構成するのである。
先行技術における諸研究者達が９−α−ヒドロキシア
ンドロスタンの脱水のためにはｐ−トルエンスルホン酸
は不適当であると信じていた理由は恐らく西独特許出願
DE2814747号において芳香族スルホン酸の使用について
明白には言及されなかったことにあるらしい。非芳香族
の酸素含有酸類を用いて良結果が得られたのである。
ンドロスタンの脱水のためにはｐ−トルエンスルホン酸
は不適当であると信じていた理由は恐らく西独特許出願
DE2814747号において芳香族スルホン酸の使用について
明白には言及されなかったことにあるらしい。非芳香族
の酸素含有酸類を用いて良結果が得られたのである。
本発明は、対応する９−α−ヒドロキシステロイドの
脱水により９（11）−デヒドロステロイドを高収率で製
造する方法を提供するが該製品において望ましからぬ８
（９）−デヒドロ異性体は有意でない量で検出されるに
過ぎない。
脱水により９（11）−デヒドロステロイドを高収率で製
造する方法を提供するが該製品において望ましからぬ８
（９）−デヒドロ異性体は有意でない量で検出されるに
過ぎない。
９−α−ヒドロキシステロイドは、好ましくは溶液状
のルイス酸の存在下で脱水可能であることが本発明にお
いて発見されたことは驚異的である。好適なルイス酸は
例えば塩化第二鉄、三フッ化ホウ素及びその錯体例えば
エーテレート、五塩化アンチモン及び四塩化チタンであ
るけれどもその他のルイス酸例えば塩化アルミニウム及
び塩化第一スズもまた同様に使用され得る。更に好まし
くは三フッ化ホウ素錯体が使用されるがこれは安価であ
って入手容易な試薬である。ルイス酸に関する広汎な調
査については文献〔Acta Chemica Scandinavica B40（1
986）522〜533〕を参照し得る。
のルイス酸の存在下で脱水可能であることが本発明にお
いて発見されたことは驚異的である。好適なルイス酸は
例えば塩化第二鉄、三フッ化ホウ素及びその錯体例えば
エーテレート、五塩化アンチモン及び四塩化チタンであ
るけれどもその他のルイス酸例えば塩化アルミニウム及
び塩化第一スズもまた同様に使用され得る。更に好まし
くは三フッ化ホウ素錯体が使用されるがこれは安価であ
って入手容易な試薬である。ルイス酸に関する広汎な調
査については文献〔Acta Chemica Scandinavica B40（1
986）522〜533〕を参照し得る。
上記のルイス酸は二酸化ケイ素と共用され得る。
本発明は下式Ｉ及びIII で示される普通のステロイド構造を有するアンドロスタ
ン系及びプレグナン系のステロイドに適用されて夫々式
II及びIVの化合物を与える。
ン系及びプレグナン系のステロイドに適用されて夫々式
II及びIVの化合物を与える。
本発明は、ステロイド該の炭素原子及びプレグナン側
鎖が置換されていてもいなくても、及びそれらが二重結
合によって相互結合していてもいなくても、いずれの場
合についても適用可能である。９（11）−脱水反応遂行
のためには構造体Ｉ及びIIIにおける炭素原子C11上に少
くとも１個の水素原子が存在すべきである。
鎖が置換されていてもいなくても、及びそれらが二重結
合によって相互結合していてもいなくても、いずれの場
合についても適用可能である。９（11）−脱水反応遂行
のためには構造体Ｉ及びIIIにおける炭素原子C11上に少
くとも１個の水素原子が存在すべきである。
有機溶剤としてはいかなる有機溶剤も使用可能である
けれども好適溶剤はベンゼン、トルエン及び塩化メチレ
ンであり、BF3及びその錯体については酢酸又は無水酢
酸が使用され得る。反応温度は室温から還流温度までに
わたって変化する。反応条件及び選択される触媒に依存
して反応時間は５分間から３時間までに変化する。
けれども好適溶剤はベンゼン、トルエン及び塩化メチレ
ンであり、BF3及びその錯体については酢酸又は無水酢
酸が使用され得る。反応温度は室温から還流温度までに
わたって変化する。反応条件及び選択される触媒に依存
して反応時間は５分間から３時間までに変化する。
特定のルイス酸に対して敏感な基を有するステロイド
（例えば三フッ化ホウ素錯体については17−α−ヒドロ
キシ、20−ケトプレグナン）は脱水反応前に保護される
べきであることが一般である。
（例えば三フッ化ホウ素錯体については17−α−ヒドロ
キシ、20−ケトプレグナン）は脱水反応前に保護される
べきであることが一般である。
本発明に従うことによって得られる大きな利益は既記
の通り、得られる９（11）−デヒドロアンドロスタンが
危介物の８（９）−デヒドロ異性体をほとんど含まない
か又は全く含まないことである。該異性体は薄層クロマ
トグラフィによっても９（11）−異性体から区別され得
ないがそれはRf値がほとんど変らないからである。けれ
ども敏感な360MHz NMR−装置ならば両異性体のＣ
（４）Ｈ−シフト（複数）間の12Hzの相違を用いること
によって0.5％の程度に少量の８（９）−デヒドロステ
ロイドを検出し得る。反応物の生成状態の検査のために
特異的なHPLC（高性能液体クロマトグラフィ）分析法が
開発されており、両異性体の滞留時間の微差にもとづく
検出が可能である。特別な場合として９−α−ヒドロキ
シアンドロスト−４−エン−3,17−ジオンの脱水反応に
おいて関連する滞留時間は下記の通りである： 4.14分 ９−α−ヒドロキシアンドロスト−−４−エン
−3,17−ジオン 9.26分 アンドロスタ−4,8−ジエン−3,17−ジオン 9.73分 アンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−ジ
オン 上記の滞留時間は特性的に展開されたHPLCシステムか
ら得られた値、即ち或る相当する移動相と静止相とによ
って特徴づけられる値を表現するものであることを理解
すべきである。
の通り、得られる９（11）−デヒドロアンドロスタンが
危介物の８（９）−デヒドロ異性体をほとんど含まない
か又は全く含まないことである。該異性体は薄層クロマ
トグラフィによっても９（11）−異性体から区別され得
ないがそれはRf値がほとんど変らないからである。けれ
ども敏感な360MHz NMR−装置ならば両異性体のＣ
（４）Ｈ−シフト（複数）間の12Hzの相違を用いること
によって0.5％の程度に少量の８（９）−デヒドロステ
ロイドを検出し得る。反応物の生成状態の検査のために
特異的なHPLC（高性能液体クロマトグラフィ）分析法が
開発されており、両異性体の滞留時間の微差にもとづく
検出が可能である。特別な場合として９−α−ヒドロキ
シアンドロスト−４−エン−3,17−ジオンの脱水反応に
おいて関連する滞留時間は下記の通りである： 4.14分 ９−α−ヒドロキシアンドロスト−−４−エン
−3,17−ジオン 9.26分 アンドロスタ−4,8−ジエン−3,17−ジオン 9.73分 アンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−ジ
オン 上記の滞留時間は特性的に展開されたHPLCシステムか
ら得られた値、即ち或る相当する移動相と静止相とによ
って特徴づけられる値を表現するものであることを理解
すべきである。
８（９）−デヒドロ副生物の除去は困難であるので従
って経費を要する操作であることが認識されよう。本発
明に従って製造される製品においては、NMR又はHPLC−
分析によって試験すると、８（９）−デヒドロ異性体は
全く検出されなかった。
って経費を要する操作であることが認識されよう。本発
明に従って製造される製品においては、NMR又はHPLC−
分析によって試験すると、８（９）−デヒドロ異性体は
全く検出されなかった。
本発明によるその他の利益は、慣用の有機溶剤中で反
応が行われるので脱水処理後の製品を単離することなく
そのまま多工程方法における反応に使用し得ることであ
る。特に無水反応条件が所望される場合に上記の利益は
価値ある特徴的態様を構成する。
応が行われるので脱水処理後の製品を単離することなく
そのまま多工程方法における反応に使用し得ることであ
る。特に無水反応条件が所望される場合に上記の利益は
価値ある特徴的態様を構成する。
従って本発明は９（11）−デヒドロステロイドの重要
なグループを高収率と高純度で製造するための廉価で便
利な方法を提供する。
なグループを高収率と高純度で製造するための廉価で便
利な方法を提供する。
下記の諸例は本発明を例示する。NMR−スペクトルは3
60MHZプロトンNMR及び20MHZC13NMRを用いて記録され
た。NMRデータはデルタ単位〔delta（ppm）units downf
ield from TMS〕によって記録された。すべての百分率
は特示のない限り重量基準で示される。
60MHZプロトンNMR及び20MHZC13NMRを用いて記録され
た。NMRデータはデルタ単位〔delta（ppm）units downf
ield from TMS〕によって記録された。すべての百分率
は特示のない限り重量基準で示される。
例１ 塩化第二鉄／二酸化ケイ素試薬（2.4g）〔この試薬は
ファデル−サイロン法（A.Fadel and J.Salauen,Tetrah
edron41、413、1985）によって調製された〕及び９−α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン
（0.40g）の無水ベンゼン（25ml）中の懸濁液を２時間
還流加熱した。TLC（シリカゲル；トルエン／アセトン
3:1）による検査の結果、上記の出発原料物質は主とし
てアンドロスター4,9（11）ジエン−3,17−ジオンへ完
全に転換していた。反応混合物をクロマトグラフィコラ
ム上へ注ぎ、アセトンで溶出した。溶出液を蒸発乾固
し、残留物をアセトンに溶かし、水を加えてからアセト
ンを減圧蒸発によって除去した。得られた沈殿を濾過し
アセトン／水（1:2）で洗って乾燥した。
ファデル−サイロン法（A.Fadel and J.Salauen,Tetrah
edron41、413、1985）によって調製された〕及び９−α
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−ジオン
（0.40g）の無水ベンゼン（25ml）中の懸濁液を２時間
還流加熱した。TLC（シリカゲル；トルエン／アセトン
3:1）による検査の結果、上記の出発原料物質は主とし
てアンドロスター4,9（11）ジエン−3,17−ジオンへ完
全に転換していた。反応混合物をクロマトグラフィコラ
ム上へ注ぎ、アセトンで溶出した。溶出液を蒸発乾固
し、残留物をアセトンに溶かし、水を加えてからアセト
ンを減圧蒸発によって除去した。得られた沈殿を濾過し
アセトン／水（1:2）で洗って乾燥した。
アンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−ジオンの
収量は0.16gであった。NMR（13C及び1H）による検査の
結果、８（９）−デヒドロ異性体は存在しなかった。
収量は0.16gであった。NMR（13C及び1H）による検査の
結果、８（９）−デヒドロ異性体は存在しなかった。
TLCによる検査の結果、母液は追加の製品をなおも含
有していた。
有していた。
NMR（CDCl3）:0.891（C18−H3）、1.369（C19−
H3）、5.56（C11＋Ｈ）、5.75（C4−Ｈ）。
H3）、5.56（C11＋Ｈ）、5.75（C4−Ｈ）。
例２ 無水塩化第二鉄（0.2g）及び９−α−ヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−3,17−ジオン（0.50g）の乾燥ベ
ンゼン（25ml）中の懸濁液を２時間還流加熱した。TLC
（シリカゲル；トルエン／アセトン3:1）分析によれば
反応は完結せず、主生成物はアンドロスタ−4,9（11）
−ジエン−3,17−ジオンであった。
ドロスト−４−エン−3,17−ジオン（0.50g）の乾燥ベ
ンゼン（25ml）中の懸濁液を２時間還流加熱した。TLC
（シリカゲル；トルエン／アセトン3:1）分析によれば
反応は完結せず、主生成物はアンドロスタ−4,9（11）
−ジエン−3,17−ジオンであった。
例３ ９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−
ジオン（604mg）の塩化メチレン（20ml）中の溶液を撹
拌しながらこれに対し五塩化アンチモン（1.28ml）を加
えた。この混合物を、室温下に1.5時間撹拌してから、
この暗色の反応混合物に対して水（20ml）を加えた。10
分間激しく撹拌し、濾過して水層を除去した。
ジオン（604mg）の塩化メチレン（20ml）中の溶液を撹
拌しながらこれに対し五塩化アンチモン（1.28ml）を加
えた。この混合物を、室温下に1.5時間撹拌してから、
この暗色の反応混合物に対して水（20ml）を加えた。10
分間激しく撹拌し、濾過して水層を除去した。
１モルの重炭酸ナトリウム溶液と水（3x）とを用いて
有機層を洗ってから有機性溶液をチャコールと硫酸ナト
リウムとで処理し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留
物をアセトンから結晶化させると粗製のアンドロスタ−
4,9（11）−ジエン−3,17−ジオン（139mg）を生成し
た。
有機層を洗ってから有機性溶液をチャコールと硫酸ナト
リウムとで処理し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留
物をアセトンから結晶化させると粗製のアンドロスタ−
4,9（11）−ジエン−3,17−ジオン（139mg）を生成し
た。
例４ ９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−
ジオン（3.02g）のベンゼン（150ml）中の懸濁液を撹拌
しながらこれに対し三フッ化ホウ素エーテレート（6.31
ml）を加えた。混合物を0.5時間還流加熱するとこの時
にすみれ色の溶液が得られた。次いでこの混合物を室温
にまで冷却し、水（15ml）を加えるとすみれ色が黄変し
た。有機層を分別し、２回水（15ml）で洗い、メタノー
ルを加えて蒸発乾固した。この粗製品を順次にアセトン
及びエタノールから結晶化させて純粋なアンドロスタ−
4,9（11）−ジエン−3,17−ジオン（2.3g）を生成させ
た;m.p.204−205.5℃。
ジオン（3.02g）のベンゼン（150ml）中の懸濁液を撹拌
しながらこれに対し三フッ化ホウ素エーテレート（6.31
ml）を加えた。混合物を0.5時間還流加熱するとこの時
にすみれ色の溶液が得られた。次いでこの混合物を室温
にまで冷却し、水（15ml）を加えるとすみれ色が黄変し
た。有機層を分別し、２回水（15ml）で洗い、メタノー
ルを加えて蒸発乾固した。この粗製品を順次にアセトン
及びエタノールから結晶化させて純粋なアンドロスタ−
4,9（11）−ジエン−3,17−ジオン（2.3g）を生成させ
た;m.p.204−205.5℃。
NMR（CDCl3）:0.891（C18−H3）、1.371（C19−
H3）、5.57（C11−Ｈ）及び5.76（C4−Ｈ）。
H3）、5.57（C11−Ｈ）及び5.76（C4−Ｈ）。
例５ ９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−
ジオン〔純度97.5％〕（3.02g）の乾燥ベンゼン（150m
l）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し三フッ化ホウ
素メタノール錯体（50mmol;5.48ml）を加えた。
ジオン〔純度97.5％〕（3.02g）の乾燥ベンゼン（150m
l）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し三フッ化ホウ
素メタノール錯体（50mmol;5.48ml）を加えた。
反応混合物を40分間還流加熱してから室温にまで冷し
た後に反応混合物を撹拌してこれに水（15ml）を加え
た。撹拌１時間後に二層に分かれた。有機相を２回水洗
してから減圧蒸発すると純度89.5％、収率92.4％で2.56
gのアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−ジオンを
与えた。
た後に反応混合物を撹拌してこれに水（15ml）を加え
た。撹拌１時間後に二層に分かれた。有機相を２回水洗
してから減圧蒸発すると純度89.5％、収率92.4％で2.56
gのアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−ジオンを
与えた。
NMR（13C及び1H）並びにHPLC分析によると８（９）−
デヒドロ異性体は全く存在しなかった。
デヒドロ異性体は全く存在しなかった。
例６ ９−α−ヒドロキシアンドロスト−４エン−3,17−ジ
オン〔純度97.5％〕（3.02g）の乾燥ベンゼン（150ml）
中の懸濁物を撹拌しながらこれに対し三フッ化ホウ素酢
酸錯体（6.94ml）を加えた。反応混合物を30分間還流加
熱してから、室温にまで冷却させた後に反応混合物の撹
拌下に水（15ml）を加えた。撹拌１時間の後に二層が分
離した。有機層を２回水洗してから減圧下に蒸発乾固す
ると2.83gのアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−
ジオンを与えた；純度95.4％、収率97.5％。NMR（13C及
び1H）並びにHPLC分析に従うと８（９）−デヒドロ異性
体は存在しなかった。
オン〔純度97.5％〕（3.02g）の乾燥ベンゼン（150ml）
中の懸濁物を撹拌しながらこれに対し三フッ化ホウ素酢
酸錯体（6.94ml）を加えた。反応混合物を30分間還流加
熱してから、室温にまで冷却させた後に反応混合物の撹
拌下に水（15ml）を加えた。撹拌１時間の後に二層が分
離した。有機層を２回水洗してから減圧下に蒸発乾固す
ると2.83gのアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−3,17−
ジオンを与えた；純度95.4％、収率97.5％。NMR（13C及
び1H）並びにHPLC分析に従うと８（９）−デヒドロ異性
体は存在しなかった。
例７ ９−α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−3,17−
ジオン〔純度97.5％〕（3.02g）の乾燥ベンゼン（150m
l）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し四塩化チタン
（6.48ml;50mmol）を加えた。反応混合物を42時間還流
加熱し、室温にまで冷却した後に混合物を３回水洗し、
減圧濃縮して乾固させた。HPLC分析によるとこの粗製品
は0.40g（収率14.4％）のアンドロスタ−4,9（11）−ジ
エン−3,17−ジオンを含有していた。８（９）−デヒド
ロ異性体は検出されなかった。
ジオン〔純度97.5％〕（3.02g）の乾燥ベンゼン（150m
l）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し四塩化チタン
（6.48ml;50mmol）を加えた。反応混合物を42時間還流
加熱し、室温にまで冷却した後に混合物を３回水洗し、
減圧濃縮して乾固させた。HPLC分析によるとこの粗製品
は0.40g（収率14.4％）のアンドロスタ−4,9（11）−ジ
エン−3,17−ジオンを含有していた。８（９）−デヒド
ロ異性体は検出されなかった。
例８ ９−α−ヒドロキシ−３−メトキシアンドロスタ−3,
5−ジエン−17−オン（3.16g）の乾燥ベンゼン（150m
l）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し三フッ化ホウ
素酢酸錯体（6.94g）を加えた。反応混合物を30分間加
熱し、室温にまで冷却した後に反応混合物を水（15ml）
と共に10分間撹拌した。更に水と酢酸エチルとを加える
と二層に分れた。pH値が中性となるまで有機層を水洗し
て乾燥し、減圧濃縮すると2.73gのアンドロスタ−4,9
（11）−ジエン−3,17−ジオン〔純度87％（HPLC）〕を
与えた。
5−ジエン−17−オン（3.16g）の乾燥ベンゼン（150m
l）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し三フッ化ホウ
素酢酸錯体（6.94g）を加えた。反応混合物を30分間加
熱し、室温にまで冷却した後に反応混合物を水（15ml）
と共に10分間撹拌した。更に水と酢酸エチルとを加える
と二層に分れた。pH値が中性となるまで有機層を水洗し
て乾燥し、減圧濃縮すると2.73gのアンドロスタ−4,9
（11）−ジエン−3,17−ジオン〔純度87％（HPLC）〕を
与えた。
例９ ９−α,21−ジヒドロキシプレグナ−4,16−ジエン−
3,20−ジオン（0.40g）を乾燥ベンゼン（25ml）中の懸
濁液を撹拌しながらこれに対し無水塩化第二鉄／二酸化
ケイ素試薬〔文献（Tetrahedron 41、413（1985）の記
載に従って調製された〕（2.4g）を加えた。反応混合物
を45分間還流加熱した後に室温にまで冷却した反応混合
物を短いクロマトグラフィコラム（シリカゲル）上に注
ぎ、アセトンで溶出した。溶出液を減圧濃縮して乾固さ
せた。固体を塩化メチレン及び水の中に溶かした。有機
層を２回水洗し、減圧濃縮し乾燥すると粗製品（0.28
g）を与えた。これをクロマトグラフィ（シリカゲル；
トルエン／アセトン5/1）によって純化すると21−ヒド
ロキシプレグナ−4,9（11）,16−トリエン−3,20−ジオ
ンが得られた。
3,20−ジオン（0.40g）を乾燥ベンゼン（25ml）中の懸
濁液を撹拌しながらこれに対し無水塩化第二鉄／二酸化
ケイ素試薬〔文献（Tetrahedron 41、413（1985）の記
載に従って調製された〕（2.4g）を加えた。反応混合物
を45分間還流加熱した後に室温にまで冷却した反応混合
物を短いクロマトグラフィコラム（シリカゲル）上に注
ぎ、アセトンで溶出した。溶出液を減圧濃縮して乾固さ
せた。固体を塩化メチレン及び水の中に溶かした。有機
層を２回水洗し、減圧濃縮し乾燥すると粗製品（0.28
g）を与えた。これをクロマトグラフィ（シリカゲル；
トルエン／アセトン5/1）によって純化すると21−ヒド
ロキシプレグナ−4,9（11）,16−トリエン−3,20−ジオ
ンが得られた。
８（９）−デヒドロ異性体は検出（NMR）されなかっ
た。
た。
NMR（CDCl3）:0.908（C18H3）、1.371（C19H3）、4.4
5、4.54（C21H2）、5.56（C11H）、5.75（C4H）、6.78
（C16H）。
5、4.54（C21H2）、5.56（C11H）、5.75（C4H）、6.78
（C16H）。
例10 17−β−シアノ−９−α、17−α−ジヒドロキシ−16
−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン（5.75
g）のベンゼン（250ml）中の懸濁液を撹拌しながらこれ
に対し三フッ化ホウ素エーテレート（250ml）を加え
た。反応混合物を15分間撹拌し、室温にまで冷却した後
に酢酸エチル（200ml）及び水を加えた。有機層を分
け、３回水洗し、濾過してから減圧濃縮して乾固させ
た。この粗製品を酢酸エチルから結晶化させて純化する
と3.39gの17−β−シアノ−17−α−ヒドロキシ−16−
β−メチルアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−３−オ
ンを与えた。
−β−メチルアンドロスト−４−エン−３−オン（5.75
g）のベンゼン（250ml）中の懸濁液を撹拌しながらこれ
に対し三フッ化ホウ素エーテレート（250ml）を加え
た。反応混合物を15分間撹拌し、室温にまで冷却した後
に酢酸エチル（200ml）及び水を加えた。有機層を分
け、３回水洗し、濾過してから減圧濃縮して乾固させ
た。この粗製品を酢酸エチルから結晶化させて純化する
と3.39gの17−β−シアノ−17−α−ヒドロキシ−16−
β−メチルアンドロスタ−4,9（11）−ジエン−３−オ
ンを与えた。
M.P.189−191℃（分解）。
NMR（CDCl3）:0.929（C18H3）、1.31（C16H3）、1.34
7（C19H3）、5.58（C11H）、5.75（C4H）。
7（C19H3）、5.58（C11H）、5.75（C4H）。
例11 17−β−シアノ−９−α、17−α−ジヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オン（6.58g;20mmol）のベン
ゼン（300ml）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し三
フッ化ホウ素エーテレート（12.6ml;100mmol）を加え
た。20分間還流加熱した後に反応混合物を室温にまで冷
却した。この反応混合物にメタノール（30ml）を加える
と透明溶液となった。
ドロスト−４−エン−３−オン（6.58g;20mmol）のベン
ゼン（300ml）中の懸濁液を撹拌しながらこれに対し三
フッ化ホウ素エーテレート（12.6ml;100mmol）を加え
た。20分間還流加熱した後に反応混合物を室温にまで冷
却した。この反応混合物にメタノール（30ml）を加える
と透明溶液となった。
反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスを飽和さ
せ、密封壜内で室温に17時間撹拌した。氷浴中で冷却し
た後に氷（150g）を反応混合物へ加えた。有機層を分別
して３回水洗した。水層を合併し（500ml）室温下に20
時間撹拌すると生成物が結晶化した。結晶を濾過し、水
洗し、乾燥した。この粗製品（5.14g）をシリカゲル上
でジエチルエーテルを用いて純化した。ジエチルエーテ
ルから結晶化させると3.81g（55％）の純粋なメチル17
−α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン−4,9（1
1）−ジエン−17−α−カルボキシレートを与えた。NMR
（13C及び1H）によると８（９）−デヒドロ異性体は存
在しなかった。
せ、密封壜内で室温に17時間撹拌した。氷浴中で冷却し
た後に氷（150g）を反応混合物へ加えた。有機層を分別
して３回水洗した。水層を合併し（500ml）室温下に20
時間撹拌すると生成物が結晶化した。結晶を濾過し、水
洗し、乾燥した。この粗製品（5.14g）をシリカゲル上
でジエチルエーテルを用いて純化した。ジエチルエーテ
ルから結晶化させると3.81g（55％）の純粋なメチル17
−α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン−4,9（1
1）−ジエン−17−α−カルボキシレートを与えた。NMR
（13C及び1H）によると８（９）−デヒドロ異性体は存
在しなかった。
M.P.199.5−197℃。
NMR（CDCl3）:0.679（C18H3）、1.343（C19H3）、3.0
0（17−OH）、3.78（COOCH3）、5.55（C11H）、5.74（C
4H）。
0（17−OH）、3.78（COOCH3）、5.55（C11H）、5.74（C
4H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アーサー フリートリッヒ マルクス オランダ国 2614 ヘーエム デルフト フロレンス ナイチンゲールラーン 12
Claims (4)
- 【請求項１】アンドロスタン系又はプレグナン系の９
（11）−デヒドロステロイドを対応する９−α−ヒドロ
キシステロイドの脱水によって製造する方法において、
該脱水反応をルイス酸の存在下に行うことを特徴とする
方法。 - 【請求項２】ルイス酸が塩化第二鉄、三フッ化ホウ素又
はその錯体、五塩化アンチモン、四塩化チタン及び二酸
化ケイ素とそれらの化合物との混合物から成る群から選
ばれる請求項（１）記載の方法。 - 【請求項３】ルイス酸が三フッ化ホウ素錯体である請求
項（１）又は（２）記載の方法。 - 【請求項４】不活性有機溶剤の中で室温乃至還流温度の
下で反応を行う請求項（１）〜（３）のいずれか１項記
載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87201122 | 1987-06-12 | ||
| EP87201122.6 | 1987-06-12 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6413098A JPS6413098A (en) | 1989-01-17 |
| JP2584829B2 true JP2584829B2 (ja) | 1997-02-26 |
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ID=8197628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63143413A Expired - Fee Related JP2584829B2 (ja) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | ９（１１）−デヒドロステロイドの製造方法 |
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|---|---|
| US (1) | US4917827A (ja) |
| EP (1) | EP0294911B1 (ja) |
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| CN (1) | CN1029975C (ja) |
| CA (1) | CA1294952C (ja) |
| DE (1) | DE3875280T2 (ja) |
| ES (1) | ES2043785T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006132T3 (ja) |
| HU (1) | HU203114B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1991014700A2 (en) * | 1990-03-27 | 1991-10-03 | Schering Corporation | PROCESS FOR 9α-HYDROXY STEROID DEHYDRATION |
| SE469385B (sv) * | 1990-12-21 | 1993-06-28 | Sandvik Ab | Saett att framstaella en sintrad karbonitridlegering foer finbearbetning vid svarvning |
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| US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| JOP20180077A1 (ar) * | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
| CA2783017C (en) | 2010-08-12 | 2018-05-15 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| CN102617697A (zh) * | 2011-01-26 | 2012-08-01 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种制备依普利酮的新方法 |
| CN106946964A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-14 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种含有双键的甾核衍生物的制备方法 |
| CN116102610A (zh) * | 2022-11-11 | 2023-05-12 | 长沙钰腾新材料有限公司 | 由固醇类化合物制备3,5-环,6-醚结构甾体化合物的方法 |
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| US4127596A (en) * | 1977-04-11 | 1978-11-28 | The Upjohn Company | Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones |
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- 1988-06-09 PT PT87687A patent/PT87687B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 US US07/204,720 patent/US4917827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 IE IE175188A patent/IE62526B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 HU HU883011A patent/HU203114B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 ZA ZA884167A patent/ZA884167B/xx unknown
- 1988-06-10 JP JP63143413A patent/JP2584829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-11 CN CN88103495A patent/CN1029975C/zh not_active Expired - Fee Related
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- 1988-06-13 ES ES88201210T patent/ES2043785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 EP EP88201210A patent/EP0294911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 DE DE8888201210T patent/DE3875280T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-04 GR GR920401196T patent/GR3006132T3/el unknown
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