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JP2564614B2 - 二環式アミノカルボン酸の製造方法 - Google Patents

二環式アミノカルボン酸の製造方法

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JP2564614B2
JP2564614B2 JP63162750A JP16275088A JP2564614B2 JP 2564614 B2 JP2564614 B2 JP 2564614B2 JP 63162750 A JP63162750 A JP 63162750A JP 16275088 A JP16275088 A JP 16275088A JP 2564614 B2 JP2564614 B2 JP 2564614B2
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JP
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compound
alkyl
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aralkyl
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ハンスイエルク・ウルバツハ
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸及び
デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸のアシル誘導体は、例えばヨーロッパ特許出願第7902
2号明細書、同第50800号明細書、同第84164号明細書、
同第111873号明細書、同第37231号明細書、米国特許第
4,350,704明細書または米国特許第4,587,258号明細書に
開示されている。これらの化合物の多くは、著しい生物
学的活性を示す。例えばそれらはアンギオテンシン変換
酵素の非常に効果的な阻止剤であり、ヌートロピック
（nootropic）作用により特徴づけられている。
式（Ｉ） （式中、 ｎ＝１〜３であり、 Ｒは水素、またはアシル基であり、 R1は水素、エステル化基または他のカルボキシル保護基
である） で示される化合物は、前述のアシル誘導体の合成におい
て中心的役割を果す。
これらの活性物質の二環式環系の２位の炭素原子が特
定の絶対配置、好ましくは、Ｓ配置を有することは、し
ばしば有利である。従ってその合成は好ましくは、すで
にこの所望するうＣ−２の放置を有している式（Ｉ）の
中間体を出発物質として行われる。
式（Ｉ）の化合物を製造する既知方法のいくつかは、
もし、Ｃ−２位の配置の限定した化合物を得ることを意
図する場合、ラセミ混合物の分割が必要不可欠であっ
た。
Tetrahedron Letters 1413〜1416頁（1987年）には、
Ｌ−アスパラギン酸を出発物質として、全部で12工程か
ら成る合成方法を用いてＣ−２位の配置の限定した光学
的に純粋なオクタヒドロインドール誘導体が得られるこ
とが開示されている。
適当に置換されたセリン誘導体の環化により、本発明
方法のどの工程においてもラセミ混合物の分割を施す必
要なしに所望するＣ−２位の配置を有する光学的に純粋
な式（Ｉ）の化合物が得られることが見い出された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ＝１、２また
は３であり、 Ｒは（C1〜C14）−アシルであり、 R1は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアル
キル、（C7〜C11）−アラルキル、または他のカルボキ
シ保護基であり、 橋頭炭素原子3a及び（５＋ｎ）ａ位における水素原子
の配置は、好ましくはシス位である） で示される化合物の製造方法において 式（II） （式中、ｎ、Ｒ及びR1は上述に定義した通りであり、HA
lは塩素、臭素または沃素を表す） で示される化合物をラジカル環化することからなる上記
式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
以下、スキームに見られるように、本発明の方法を用
いて、例えば、３−ブロモシクロペンテン（Ｖ）及びＬ
−セリン（III）を出発物質として、上述のオクタヒド
ロインドール誘導体の同族体である光学的に純粋なジア
スレオマーI a及びI bが、全部でわずか７工程の合成に
より得られる。実際に、該方向における工程の数は、Ｌ
−セリンベンジルエステルの工程を経て行われるなら
ば、１工程から全部で６工程が減らされる。
式（Ｉ）及び（II）の化合物の二環式環系の２位にお
ける炭素原子は、Ｒ配置、Ｓ配置のどちらでも可能であ
り、好ましくはＳ配置である。
Ｒは好ましくは（C1〜C6）−アルカノイル、（C6〜C
10）−アリール−（C1〜C4）−アルカノイル、（C6〜C
10）−アロイル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニルま
たは、（C7〜C11）−アラルキルオキシカルボニルであ
り、しかし、特に好ましいのは、アセチルまたはポリピ
オニルのような（C1〜C4）−アルカノイル、ベンゾイル
または例えば、ハロゲン化ベンゾイル、メトキシベンゾ
イル、ジメトキシベンゾイルまたはニトロベンゾイルの
ような置換ベンゾイルである。さらに、すでに上述の定
義があてはまらない場合は、Ｒは、ペプチド化学におい
て慣用のウレタン型のアミン保護基を表すことができる
（例えば、Hubbuchの、Kontakte March 3/79、14〜22を
参照されたい）。ウレタン型の保護基の例は、Pyoc,Fmo
c,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpc,Adoc,Msc,Moc,Z（NO2）,Z（Hal
n,Dobz,Iboc,Adpoc,Mboc及び1,4−ジメチルピリジルオ
キシカルボニルである。
R1は好ましくは、例えば、メチル、エチルまたはｔ−
ブチルのような（C1〜C4）−アルキルまたは例えばベン
ジルのような（C7〜C11）−アラルキルである。
さらにすでに上述の定義があてはまらない場合は、R1
ペプチド化学において慣用のカルボキシル保護基（例え
ば、上述のHubbuchの論文を参照されたい）。例えば上
述のアルキル基またはベジル基を表すことができる。ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル及びｐ−クロロベンジルのような修飾されたベ
ンジル基、及び４−ピコリルまたはベンゾイルメチルの
ような基もまた、好適である。
アルキルは、上文及び下文において、直鎖状のまたは
分枝状のアルキルとして理解されたい。このことは、例
えばアルカノイル及びアラルキルのような、そこから誘
導された基にもまた適用される。低級アルキルは好まし
くは、炭素原子を６個まで有する（C6〜C10）−アリー
ルの例はフエニル及びナフチルでり、フェニルが好まし
い。このことは、例えば、アロイル及びアラルキルのよ
うな、そこから誘導された基にもまた、適用される。
ラジカル環化は、例えば、水素化トリ−ｎ−ブチルス
ズのようなトリアルキルスズを用いて、適当な溶媒中、
−20℃〜120℃の間の好ましくは０℃〜反応混合物の沸
点の温度で、場合によっては、ラジカル開始剤の存在下
で行うことができる。この反応におけれ特に好適な溶媒
は、ベンゼン、トルエンまたキシレンのような非プロト
ン溶媒である。好適な開始剤の例は、ｔ−ブチルペルオ
キシドのような有機過酸化物、例え、2,2′−アゾイソ
ブチロニトリル（AIBN）のような置換アゾビス（アルカ
ンニトリル）、メルカピタン類及びスタナン類であり、
AIBNが好ましい。
さらに、ラジカル環化は、適当な双極性非プロトン溶
媒中、−20℃〜反応混合物の沸点、好ましくは10℃〜50
℃の温度で行うことができる。好適な双極性非プロトン
溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及
びジオキサンである。
式（II）の化合物は、式（XI） （式中、ｎは１、２または３である。） で示される化合物のシクロアルケニルブロマイドを出発
物質として調製される。これらは、式IVの化合物（式
中、R1は上述に定義した通りであり、好ましくは、メチ
ルまたはベンジルのような（C1〜C6）−アルキルまたは
（C7〜C11）−アラルキルであり、該化合物は、Ｒまた
はＳ、好ましくはＳの配置を有する）のセリン誘導体
と、K2CO3のような塩基の存在下、アセトニトリルのよ
うな双極性非プロトン溶媒中で０℃〜反応混合物の沸
点、好ましくは室温で反応させて、式（XII） （式中、ｎ及びR1は上述の定義の通りである。
で示される化合物とされる。
式（XII）の化合物は、ジアステレオマー混合物の形
で存在し得るので、場合によっては、該化合物は塩を形
成させて分別結晶とすることによるかまたは、クロマト
グラフイーにより、純粋なジアステレオマーに分離する
ことができる。純粋なジアステレオマーが反応過程に用
いられる場合、後半の工程におけるジアステレオマーの
分離が必要となり、その結果、全体にわたっての収率に
好ましい効果を与える。
式（XII）の化合物は、次いで、アシル化され、式（X
III） （式中、ｎ、Ｒ及びR1は上述の定義の通りである。） で示される化合物を与える。アシル化は便宜的に、しか
も、好ましくは塩基の存在下、アセトンのような双極性
非プロトン溶媒中、−20℃〜反応混合物の沸点の温度、
好ましくは室温で行われる。好適なアシル化剤の例は、
式RClで表される塩化物または、式R2Oで表される無水物
である。好適な塩基は、トリエチルアミンのような第３
アミン及びK2CO3のような無機塩基である。
式（II）の化合物（式中、ｎ、Ｒ、R1及びHalは上述
に定義した通りである）を与えるための式（XIII）の化
合物の反応は、便宜的に、式（XIII）の化合物のヒドロ
キシル基が脱離基によって置換されるように行われる。
従って、既知方法により調製可能であり、例えば相当す
るトシレート、メシレートまたはトルフレートが次いで
塩化物、臭化物または沃化物と求核置換し、式（II）の
化合物を与える。
しかしながら、直接に塩素を導入することも可能であ
り、例えば、式（XIII）の化合物とPCl5の反応によっ
て、また、臭素の場合は、例えば、PBr3との反応によっ
て導入される。式（II）の沃素化合物は便宜的に式（XI
II）の化合物から、イミダゾールの存在下、好ましくは
室温で、例えばベンゼンまたはトルエンのような非極性
非プロトン溶媒中、トリフエニルホスフイン及び沃素を
用いて調製される。
本発明はさらに式（II a） （式中、 ｎは１、２または３であり、 Ｘはヒドロキシル、塩素、臭素またはヨウ素であり、 Ｒは水素または（C1〜C14）−アシルであり、 R1は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキ
ル、（C7〜C11）−アラルキルまたは他のカルボキシ保
護基である。） で示される中間体に関する。
以下の実施例は本発明を説明するものであって、それ
を限定するものではない。
実施例 １ Ｎ−（２−シクロペンテン−１−イル）−Ｌ−セリンメ
チルエステル 48gのK2CO3固体を200mlの乾燥アセトニトリルに24.5g
のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩を溶解した溶液に加
える。
この混合物に、四塩化炭素に溶解した23.2gのイソペ
ンテニルブロマイドを、氷で冷却しながら加える。この
混合物を室温まで戻し、この温度で２時間撹拌する。固
形物を吸引ろ過により除去し、次いで、ろ液を濃縮し、
残留物をシリカゲル上でCH2Clを溶離剤として用いて、
クロマトグラフイー処理を行う。
収量 7.6g 融点 113〜126℃ ▲〔α〕20 D▼＝−30.5゜（ｃ＝1.13、CH3OH） 実施例 ２ Ｎ−（２−（1S）−シクロペン点−１−イル）−Ｌ−セ
リンメチルエステル 実施例１で得られるジアステレオマー混合物を、酢酸
エチル中、エタノール性HClを用いて塩酸塩（融点150〜
160℃、▲〔α〕20 D▼＝10.9℃（ｃ＝0.96、CH3OH）に
し、次いで、乾燥ニトリルから数回再結晶を行う。
（S,S）化合物（94％純度、HCl塩）は、旋光度▲
〔α〕20 D▼＝−67.5゜（ｃ＝0.85、CH3OH）を有し、融
点180℃である。
遊離塩基が、K2CO3水溶液を用いて塩酸塩から遊離さ
れる。▲〔α〕20 D▼＝−111.7゜（ｃ＝0.86、CH3OH） 実施例 ３ Ｎ−（２−（1R）シクロペンテン−１−イル）−Ｌ−セ
リンメチルエステル （R,S）化合物が実施例２と同様にして、乾燥アセト
ニトリル、酢酸エチル及びCH2Cl中で塩酸塩を再結晶化
することにより、HCl塩として得られる。約85％純度） 融点152〜154℃▲〔α〕20 D▼＝＋82.78゜（ｃ＝0.6
1、CH3OH） 遊離塩基の▲〔α〕20 D▼＝＋38.3゜（ｃ＝0.88、CH3
OH） 実施例 ４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（1R,S）−
シクロペンテン−１−イル）−Ｌ−セリンメチルエステ
ル 実施例１から得られるメチルエステル10.5gを164mlの
飽和NaHCO3水溶液中に懸濁する。この混合物に11.24ml
のクロルギ酸ベンジルを室温で加える。２時間の撹拌
後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を2N HCl水
溶液、半飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和NaCl水溶液で、
順次洗浄する。それを乾燥し、次いで、濃縮する。
残留物をシリカゲル上で、CH2Cl/酢酸エチル（95:5）
を溶離剤として用いてクロマトグラフイー処理を行う。
収量14.4g▲〔α〕20 D▼＝−65℃（ｃ＝１、CH3OH） 実施例 ５ メチル２−（Ｓ）−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−（２−（1R,S）−シクロペンテン−１−イルアミ
ノ）〕−３−ヨードプロピオネート 0.411gのトリフエニルホスフイン及び0.107gのイミダ
ゾールを7mlの乾燥ベンゼン中に注ぐ。3mlの乾燥ベンゼ
ンに、0.346gの沃素を溶解した溶液をこの混合物に室温
で滴下しながら加える。黄色の沈澱物を分離した後、混
合物を10分間撹拌する。次いで、室温で光から保護し
て、2mlの乾燥ベンゼン中の、実施例４から得られるア
ルコール0.319gを滴下しながら加える。混合物を室温で
３時間撹拌する。次いで、それをエーテル／水溶液に注
ぎ込む。エーテル性溶液を水で洗浄し、乾燥し、回転蒸
発器で濃縮する。残留物をシリカゲル上で、シクロヘキ
サン／酢酸エチル（9:1）を用いてクロマトグラフイー
処理を行う。
収量0.2g（油状物） Rf＝0.65（Sio2、CH2Cl2/酢酸
エチル（95:5）、I2） 実施例 ６ メチルＮ−ベンジルオキキカルボニル−（1S,3S,5S）−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキシ
レート及びメチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−（1
R,3S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
カルボキシレート 実施例５から得られる沃素化合物3.25g、521mgのアゾ
ビスイソブチルニトリル（AIBN）及び2.31gの水素化ト
リ−ｎ−ブチルスズを、260mlの乾燥ベンゼンに溶解す
る。溶液を窒素下、４時間還流する。それは、次いで回
転蒸発器で濃縮し、残留物をエーテルに溶解する。エー
テル性溶液を、10％強度のKF水溶液と共に30分間撹拌す
る。エーテル性溶液をろ過し、次いで乾燥し、回転蒸発
器で濃縮する。
残留物をシリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチル
（4:1）を用いてクロマトグラフイー処理を行う。
収量 2.0g ▲〔α〕20 D▼＝−40.5゜（ｃ＝1.035、
CH3OH） 実施例 ７ ベンジルＮ−ベンジルオキシカルボニル−（1R,3S,5R）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキ
シレート 実施例６から得られるジアステレオマー混合物1gを10
mlをベンジルアルコールに溶解し、0.35mlのテトライソ
プロピル酸チタンを滴下しながら、加え、混合物を90℃
で油圧真空下４時間撹拌する。次いで、さらに、1.6ml
のテトライソプロピル酸チタンを滴下しながら加え、混
合物を90℃で油圧真空下、６時間撹拌する。次いでベン
ジルアルコールを真空下で取り除き、残留物をエーテル
に溶解し、このエーテル溶液を2N HCl水溶液、次いで飽
和NaHCO3水溶液で洗浄し、沈澱物を吸引ろ過で除去した
後、飽和NaCl水溶液で洗浄する。乾燥し、引き続き回転
蒸発器で濃縮する。残留物をシリカゲル上で、シクロヘ
キサン／酢酸エチル（9:1）を用いてクロマトグラフイ
ー処理を行う。最初に溶離する生成物は、（1R,3S,5R）
化合物（シス、エキソ配置）である。
収量 422mg ▲〔α〕20 D▼＝−101.6℃（ｃ＝0.8
2、CH3OH） 実施例 ８ ベンジルＮ−ベンジルオキシカルボニル−（1S,3S,5S）
−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボキ
シレート 実施例７から得られる生成物で、（シス、エキソ）化
合物の後、溶離されるのは、（1S,3S,5S）化合物（シ
ス、エンド配置）である。
収量533g（油状物、実施例７のバッチから）▲〔α〕
20 D▼＝−2.8゜（ｃ＝1.1、CH3OH） 実施例 ９ （1R,3S,5R）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボン酸 実施例７から得られる最終生成物400mgを10mlのエタ
ノールに溶解し、これに50mgのPd/C（10％）を加え、混
合物を６時間、水素添加する。
吸引ろ過により触媒を除去し、ろ液を濃縮し、残留物
を酢酸エチルと共に撹拌する。
収量 90mg 融点220〜225℃ ▲〔α〕20 D▼＝−48.4゜（ｃ＝0.37、CH3OH） 実施例 10 （1S,3S,5S）−２−アガビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボン酸 実施例８から得られる化合物500mgは実施例９と同様
にして反応が行われる。
収量 186mg 融点235〜238℃ ▲〔α〕20 D▼＝−53゜（ｃ＝0.52、CH3OH）

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 ｎ＝１、２または３であり、 Ｒは（C1〜C14）−アシルであり、 R1は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキ
    ル、（C7〜C11）−アラルキルまたは他のカルボキシル
    保護基であり、そしてHalは塩素、臭素または沃素を示
    す〕 で示される化合物をラジカル環化することからなる、式 、式中、ｎ、Ｒ及びR1は上述した定義のとおりであり、
    橋頭炭素原子3a及び（５＋ｎ）ａ位における水素原子の
    配置は好ましくはシスである〕 で示される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】式（II）の化合物〔式中、Ｒは（C1〜C6）
    −アルカノイル、（C6〜C10）−アリールー（C1〜C4）
    −アルカノイル、（C6〜C10）−アロイル、（C1〜C6）
    −アルコキシカルボニルまたは（C7〜C11）−アラルキ
    ルオキシカルボニルである〕が環化される請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】式（II）の化合物（式中、Ｒはペプチド化
    学において慣用のウレタン型のアミン保護基である）が
    環化される請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】式（II）の化合物〔式中、R1は（C1〜C4）
    −アルキルまたは（C7〜C11）−アラルキルである）が
    環化される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】式（II）の化合物（式中、R1はペプチド化
    学において慣用のカルボキシル保護基である）が環化さ
    れる請求項１〜３のいずれかに１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】式（II a） 〔式中、 ｎは１、２または３であり、 Ｘはヒドロキシル、塩素、臭素または沃素であり、 Ｒは水素または（C1〜C14）−アシルであり、そして R1は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキ
    ル、（C7〜C11）−アラルキルまたは他のカルボキシル
    保護基である〕 で示される化合物。
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