JP2554005B2 - エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 - Google Patents
エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法Info
- Publication number
- JP2554005B2 JP2554005B2 JP5051288A JP5128893A JP2554005B2 JP 2554005 B2 JP2554005 B2 JP 2554005B2 JP 5051288 A JP5051288 A JP 5051288A JP 5128893 A JP5128893 A JP 5128893A JP 2554005 B2 JP2554005 B2 JP 2554005B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- estramustine phosphate
- water
- salts
- purifying
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 title claims description 24
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical group COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有するエ
ストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法
に関する。
ストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】本化合物の製造方法としては、英国特許
１０１６９５９号明細書等により知られているが、本特
許の実施例に従って得られる粗製エストラムスチンフォ
スフェートは、通常５％以上のピリジンを必ず包含し、
メタノール、エタノール、アセトン等、通常用いられる
溶媒により再結晶精製を幾度繰り返して行っても、完全
に除去することは困難である。このことについては、特
公昭５５−２６１６０号公報に記載されているとおりの
事実であった。
１０１６９５９号明細書等により知られているが、本特
許の実施例に従って得られる粗製エストラムスチンフォ
スフェートは、通常５％以上のピリジンを必ず包含し、
メタノール、エタノール、アセトン等、通常用いられる
溶媒により再結晶精製を幾度繰り返して行っても、完全
に除去することは困難である。このことについては、特
公昭５５−２６１６０号公報に記載されているとおりの
事実であった。
【０００３】本発明者等は、更にエストラムスチンフォ
スフェート及びその水溶性塩が含有する不純物を追跡し
たところ、ピリジン以外の不純物として、エストラジオ
ール−１７−ジハイドロゲンホスフェートの如き種々の
分解生成物並びにこれらに対応する塩類を含有している
ことを究明した。然しこれらの新たに究明された不純物
の除去もまた、前述の再結晶精製方法により除去するこ
とは不可能に近く、仮に再結晶精製を幾度も繰り返して
除去し得たとしても、極めて低収率で到底工業的に実用
価値を有する方法ではない。
スフェート及びその水溶性塩が含有する不純物を追跡し
たところ、ピリジン以外の不純物として、エストラジオ
ール−１７−ジハイドロゲンホスフェートの如き種々の
分解生成物並びにこれらに対応する塩類を含有している
ことを究明した。然しこれらの新たに究明された不純物
の除去もまた、前述の再結晶精製方法により除去するこ
とは不可能に近く、仮に再結晶精製を幾度も繰り返して
除去し得たとしても、極めて低収率で到底工業的に実用
価値を有する方法ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】除去困難な不純物とし
てのピリジンを取り除くため、前述の特公昭５５−２６
１６０号公報では、炭素数３〜８のアルカノール類、シ
クロアルカノール類により、一旦エストラムスチンフォ
スフェートのアルコール錯体を形成し、形成された錯体
を取り出し、この錯体形成を解離して戻して精製する方
法を提唱している。然し係わる煩雑な操作と工程を行え
ば、収量の低下は避けられず必ずしも満足できる方法と
は言えない。
てのピリジンを取り除くため、前述の特公昭５５−２６
１６０号公報では、炭素数３〜８のアルカノール類、シ
クロアルカノール類により、一旦エストラムスチンフォ
スフェートのアルコール錯体を形成し、形成された錯体
を取り出し、この錯体形成を解離して戻して精製する方
法を提唱している。然し係わる煩雑な操作と工程を行え
ば、収量の低下は避けられず必ずしも満足できる方法と
は言えない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、かかる不
純物としてのピリジン及び新たに究明されたエストラジ
オール−１７−ジハイドロゲンホスフェートの如き種々
の分解生成物並びにこれらに対応する塩類を除去する研
究を進めた結果、本発明を完成した。本発明は、粗製エ
ストラムスチンフォスフェート又は塩類を脂肪酸エステ
ルに溶解し、酸性下メタノール又はエタノール及び水を
加え、エストラムスチンフォスフェートを析出させるこ
とによるエストラムスチンフォスフェートの精製方法で
ある。
純物としてのピリジン及び新たに究明されたエストラジ
オール−１７−ジハイドロゲンホスフェートの如き種々
の分解生成物並びにこれらに対応する塩類を除去する研
究を進めた結果、本発明を完成した。本発明は、粗製エ
ストラムスチンフォスフェート又は塩類を脂肪酸エステ
ルに溶解し、酸性下メタノール又はエタノール及び水を
加え、エストラムスチンフォスフェートを析出させるこ
とによるエストラムスチンフォスフェートの精製方法で
ある。
【０００６】粗製エストラムスチンフォスフェートと
は、ピリジン等の不純物を含有するものを意味し、通常
はピリジン溶媒で反応する為である。本発明に使用する
脂肪酸エステルとしては、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸等のメチル−、エチル−、プロピル
ー、ブチルエステルなどがあげられる。溶媒を酸性に導
く酸としては塩酸、硫酸、硝酸等が好ましく、温度は溶
媒の沸点以下であればよく、特に限定するものではない
が好ましくは６０°Ｃ以下である方がよい。
は、ピリジン等の不純物を含有するものを意味し、通常
はピリジン溶媒で反応する為である。本発明に使用する
脂肪酸エステルとしては、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸等のメチル−、エチル−、プロピル
ー、ブチルエステルなどがあげられる。溶媒を酸性に導
く酸としては塩酸、硫酸、硝酸等が好ましく、温度は溶
媒の沸点以下であればよく、特に限定するものではない
が好ましくは６０°Ｃ以下である方がよい。
【０００７】この溶液にメタノール又はエタノールと水
を加え放置すると、しばらくして結晶が析出してくる。
析出を促進するために冷却してもよい。この結晶を採取
して乾燥すると、精製されたエストラムスチンフォスフ
ェートが得られる。
を加え放置すると、しばらくして結晶が析出してくる。
析出を促進するために冷却してもよい。この結晶を採取
して乾燥すると、精製されたエストラムスチンフォスフ
ェートが得られる。
【０００８】なお粗製エストラムスチンフォスフェート
が水溶性塩の場合は、水溶性塩を水に溶解し、脂肪酸エ
ステルを加え、酸性にして、エストラムスチンフォスフ
ェートを脂肪酸エステルに移行させて分取し、次いで脂
肪酸エステル相を前記と同様に処理すると、精製エスト
ラムスチンフォスフェートが得られる。
が水溶性塩の場合は、水溶性塩を水に溶解し、脂肪酸エ
ステルを加え、酸性にして、エストラムスチンフォスフ
ェートを脂肪酸エステルに移行させて分取し、次いで脂
肪酸エステル相を前記と同様に処理すると、精製エスト
ラムスチンフォスフェートが得られる。
【０００９】
実施例１ 乾燥ピリジン２８０ｍｌにオキシ塩化リン５４．６ｇを
溶解して冷却し、次いでエストラジオール−３−Ｎ−ビ
ス（β−クロロエチル）カルバメート３３ｇを乾燥ピリ
ジン７０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、反応する。反応
液を氷水中に注ぎ、３．５Ｎ塩酸１３００ｍｌを加えて
放置し、析出した結晶を濾取した。得られた粗製エスト
ラムスチンフォスフェートは、不純物としてピリジン１
０％を含有していた。この粗製エストラムスチンフォス
フェート結晶を酢酸エチルエステル４８０ｍｌに溶解
し、希塩酸で酸性とした後、メタノール４００ｍｌ及び
水４００ｍｌを順次加えて攪拌し、１夜放置して析出し
た結晶を濾取し乾燥して、不純物を含まない精製された
エストラムスチンフォスフェートを３３．５ｇ（収率８
６％）を得た。融点１７５℃。旋光度〔α〕Ｄ20＋３
１．０°、液体クロマトグラフ内部標準法による純度は
９９．３％であった。
溶解して冷却し、次いでエストラジオール−３−Ｎ−ビ
ス（β−クロロエチル）カルバメート３３ｇを乾燥ピリ
ジン７０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、反応する。反応
液を氷水中に注ぎ、３．５Ｎ塩酸１３００ｍｌを加えて
放置し、析出した結晶を濾取した。得られた粗製エスト
ラムスチンフォスフェートは、不純物としてピリジン１
０％を含有していた。この粗製エストラムスチンフォス
フェート結晶を酢酸エチルエステル４８０ｍｌに溶解
し、希塩酸で酸性とした後、メタノール４００ｍｌ及び
水４００ｍｌを順次加えて攪拌し、１夜放置して析出し
た結晶を濾取し乾燥して、不純物を含まない精製された
エストラムスチンフォスフェートを３３．５ｇ（収率８
６％）を得た。融点１７５℃。旋光度〔α〕Ｄ20＋３
１．０°、液体クロマトグラフ内部標準法による純度は
９９．３％であった。
【００１０】実施例２ 粗製エストラムスチンフォスフェートジナトリウム塩５
０ｇを水５００ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチルエステ
ル４５０ｍｌを加え、攪拌しながら希塩酸で酸性とする
と、懸濁液が次第に澄明となり二層となった。酢酸エチ
ル層を分取し、これにメタノール６００ｍｌ、水５００
ｍｌを順次加え、以下実施例１と同様に操作して、精製
されたエストラムスチンフォスフェート３２．７ｇを得
た。液体クロマトグラフによる純度は９９．４％であっ
た。
０ｇを水５００ｍｌに溶解し、次いで酢酸エチルエステ
ル４５０ｍｌを加え、攪拌しながら希塩酸で酸性とする
と、懸濁液が次第に澄明となり二層となった。酢酸エチ
ル層を分取し、これにメタノール６００ｍｌ、水５００
ｍｌを順次加え、以下実施例１と同様に操作して、精製
されたエストラムスチンフォスフェート３２．７ｇを得
た。液体クロマトグラフによる純度は９９．４％であっ
た。
【００１１】実施例３ 実施例１の酢酸エチルエステルをアセト酢酸メチルエス
テルに替えて以下同様に操作して、精製されたエストラ
ムスチンフォスフェートを得た。 実施例４ 実施例２の酢酸エチルエステルを酢酸ブチルエステル
に、メタノールをエタノールに替えて以下同様に操作し
て、精製されたエストラムスチンフォスフェートを得
た。
テルに替えて以下同様に操作して、精製されたエストラ
ムスチンフォスフェートを得た。 実施例４ 実施例２の酢酸エチルエステルを酢酸ブチルエステル
に、メタノールをエタノールに替えて以下同様に操作し
て、精製されたエストラムスチンフォスフェートを得
た。
【００１２】
【発明の効果】本発明方法によれば、簡単な操作で、極
めて容易にほぼ完全に不純物を除去することができ、飛
躍的な高純度品が得られ、かつ収量が著しく改善され
る。
めて容易にほぼ完全に不純物を除去することができ、飛
躍的な高純度品が得られ、かつ収量が著しく改善され
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 粗製エストラムスチンフォスフェートを
脂肪酸エステルに溶解し、酸性下メタノール又はエタノ
ール及び水を加え、該溶液から精製エストラムスチンフ
ォスフェートを析出せしめることを特徴とするエストラ
ムスチンフォスフェートの精製方法。 - 【請求項２】 エストラムスチンフォスフェートの水溶
性塩を酸性下にエストラムスチンフォスフェートに変換
せしめ、脂肪酸エステルに溶解することを特徴とする請
求項１の方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5051288A JP2554005B2 (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
| DE69401286T DE69401286T2 (de) | 1993-02-18 | 1994-02-16 | Verfahren zur Reinigung von Estramustin Phosfat oder Salze davon |
| EP94301098A EP0612760B1 (en) | 1993-02-18 | 1994-02-16 | Method for purification of estramustin phosphate or salt thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5051288A JP2554005B2 (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06239882A JPH06239882A (ja) | 1994-08-30 |
| JP2554005B2 true JP2554005B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=12882750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5051288A Expired - Lifetime JP2554005B2 (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0612760B1 (ja) |
| JP (1) | JP2554005B2 (ja) |
| DE (1) | DE69401286T2 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| GB1523035A (en) * | 1976-03-10 | 1978-08-31 | Leo Ab | Derivatives of estradiol - 17 - dihydrogen phosphates |
| SE8305596D0 (sv) * | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Leo Ab | A selective acylation method |
-
1993
- 1993-02-18 JP JP5051288A patent/JP2554005B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-16 DE DE69401286T patent/DE69401286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-16 EP EP94301098A patent/EP0612760B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69401286T2 (de) | 1997-04-30 |
| JPH06239882A (ja) | 1994-08-30 |
| DE69401286D1 (de) | 1997-02-13 |
| EP0612760A3 (en) | 1995-08-30 |
| EP0612760A2 (en) | 1994-08-31 |
| EP0612760B1 (en) | 1997-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379093A (en) | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid | |
| JP2554005B2 (ja) | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 | |
| US3965131A (en) | Process for the purification of crude chenodeoxycholic acid | |
| JP3291991B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| US4282161A (en) | Novel purification process | |
| JP3291987B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル−ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| EP0481118A1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| EP0093511A1 (en) | Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| RU2812562C1 (ru) | Новый способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида | |
| JPH0411557B2 (ja) | ||
| JPH02152945A (ja) | ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸エステルの精製法 | |
| US2982774A (en) | 21-aldehydes of 9alpha-fluoro-steroids and derivatives thereof | |
| JP3815064B2 (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸の精製方法 | |
| HU206724B (en) | Process for producing intermediate of beta-lactamase inhibitor | |
| JP4221770B2 (ja) | イソキノリン系ライサート化合物の製造方法 | |
| JPH07267985A (ja) | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 | |
| JP3739119B2 (ja) | フタル酸誘導体の製造方法 | |
| KR830002203B1 (ko) | 이소프로필 4, 10-디하이드로-10-옥소티에노[3, 2-c][1] 벤즈옥세핀-8-아세테이트의 제조방법 | |
| EP0018813B1 (en) | Crystalline germaazaspirodiones,their preparation and their use in the preparation of germaazaspiranes | |
| JPH05194509A (ja) | キヌクリジン−４−カルボキサミドの精製法 | |
| NL8101154A (nl) | Werkwijze ter bereiding van 7alfa-acylthio-4-een-3-oxosteroiden. | |
| CA1049035A (en) | Process for the preparation of triesters and products thus obtained | |
| JPS63139181A (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の結晶化方法 | |
| JPS6213936B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090822 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100822 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110822 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120822 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130822 Year of fee payment: 17 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |