JP2550841B2 - 赤血球変形能改善剤 - Google Patents
赤血球変形能改善剤Info
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- JP2550841B2 JP2550841B2 JP4285926A JP28592692A JP2550841B2 JP 2550841 B2 JP2550841 B2 JP 2550841B2 JP 4285926 A JP4285926 A JP 4285926A JP 28592692 A JP28592692 A JP 28592692A JP 2550841 B2 JP2550841 B2 JP 2550841B2
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- Japan
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- red blood
- blood cell
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- cis
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、赤血球変形能改善剤に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】シス−２−（４−低級アルキルフェニ
ル）−３−低級アルカノイルオキシ−５−〔２−（ジ低
級アルキルアミノ）エチル〕−８−低級アルキル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はそ
の薬理的に許容し得る塩が降圧作用、脳・冠血管拡張作
用及び血小板凝集抑制作用を有し、医薬として有用であ
ることは知られている（特開昭６０−２０２８７１号及
び特開平２−２８８８２８号）。
ル）−３−低級アルカノイルオキシ−５−〔２−（ジ低
級アルキルアミノ）エチル〕−８−低級アルキル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はそ
の薬理的に許容し得る塩が降圧作用、脳・冠血管拡張作
用及び血小板凝集抑制作用を有し、医薬として有用であ
ることは知られている（特開昭６０−２０２８７１号及
び特開平２−２８８８２８号）。
【０００３】本発明者らは、該１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体について更に研究を進めた結果、これら化合
物、とりわけ（−）−シス体が優れた赤血球変形能改善
作用を有することを見出し、本発明を完成した。
ン誘導体について更に研究を進めた結果、これら化合
物、とりわけ（−）−シス体が優れた赤血球変形能改善
作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳梗塞後遺
症、脳出血後遺症及びそれらに基づく諸症状の予防、治
療及び改善に有用な赤血球変形能改善剤を提供するもの
である。
症、脳出血後遺症及びそれらに基づく諸症状の予防、治
療及び改善に有用な赤血球変形能改善剤を提供するもの
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、（−）−シス
−２−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン〔以下、（−）−シス−ベンゾチアゼピン化合物
と略称する。〕又はその薬理的に許容し得る塩を有効成
分とする赤血球変形能改善剤に関する。
−２−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メチル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン〔以下、（−）−シス−ベンゾチアゼピン化合物
と略称する。〕又はその薬理的に許容し得る塩を有効成
分とする赤血球変形能改善剤に関する。
【０００６】本発明の有効成分である（−）−シス−ベ
ンゾチアゼピン化合物は、遊離の形でもまたその薬理的
に許容しうる塩の形でも本発明の目的に用いることがで
きる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等の有
機酸塩があげられる。
ンゾチアゼピン化合物は、遊離の形でもまたその薬理的
に許容しうる塩の形でも本発明の目的に用いることがで
きる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等の有
機酸塩があげられる。
【０００７】本発明の赤血球変形能改善剤は、経口的に
も非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経
口投与に適した賦形剤と共に投与することもできる。
も非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経
口投与に適した賦形剤と共に投与することもできる。
【０００８】本発明の赤血球変形能改善剤は、経口及び
非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な
製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例
えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦
形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、
ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）及び湿潤剤（ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。ま
た、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよ
く、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。一方、非経口投与する場合には、例えば注射用蒸留
水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤
や点滴剤とすることができる。
非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な
製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例
えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦
形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、
ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）及び湿潤剤（ラ
ウリル硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。ま
た、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよ
く、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。一方、非経口投与する場合には、例えば注射用蒸留
水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤
や点滴剤とすることができる。
【０００９】（−）−シス−ベンゾチアゼピン化合物又
はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度により異なる
が、通常１日当たりの投与量は、一般的には０．００５
ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇが好ましく、経口投与の場合に
は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．００５〜２ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５〜２ｍｇ／ｋｇであるのが
好ましい。
はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度により異なる
が、通常１日当たりの投与量は、一般的には０．００５
ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇが好ましく、経口投与の場合に
は、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．００５〜２ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ０．０５〜２ｍｇ／ｋｇであるのが
好ましい。
【００１０】なお、本発明の有効成分である（−）−シ
ス−ベンゾチアゼピン化合物は、例えば、特開平１−４
５３７６号、同１−５０８７２号及び同１−１２８９７
４号公報記載の方法により製造することができる。
ス−ベンゾチアゼピン化合物は、例えば、特開平１−４
５３７６号、同１−５０８７２号及び同１−１２８９７
４号公報記載の方法により製造することができる。
【００１１】
実験例 （赤血球変形能の改善に対する効果） （原理）正常な赤血球は、通常直径が約８μｍの中央部
が陥没した円盤状であるが、狭いフィルター孔などを通
過するときは、その大きさに合わせ変形する能力（変形
能）を有している。この変形能は、血液を一定速度でフ
ィルターを通過させるときに生ずる抵抗圧により表すこ
とができる。
が陥没した円盤状であるが、狭いフィルター孔などを通
過するときは、その大きさに合わせ変形する能力（変形
能）を有している。この変形能は、血液を一定速度でフ
ィルターを通過させるときに生ずる抵抗圧により表すこ
とができる。
【００１２】（実験方法）ラット（１群１６〜１７匹）
に、下記検体を１０ｍｇ／ｋｇの割合で１日１回、１０
日間連続経口投与して、最終回投与の３時間後、エーテ
ル麻酔下で腹部大動脈より採血（抗凝固剤として１０分
の１容の３．１３％クエン酸３ナトリウム液添加）し
た。血液を直ちにメンブランフィルター（孔径５μｍ、
直径１０ｍｍ、Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ社製）を通して
３．１ｍｌ／分の速度で押し出し、そのとき生ずる抵抗
圧（Ｓｃｒｅｅｎ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ：ｍｍＨｇ）を測定した。なお、検体非投与群を
コントロールとした。
に、下記検体を１０ｍｇ／ｋｇの割合で１日１回、１０
日間連続経口投与して、最終回投与の３時間後、エーテ
ル麻酔下で腹部大動脈より採血（抗凝固剤として１０分
の１容の３．１３％クエン酸３ナトリウム液添加）し
た。血液を直ちにメンブランフィルター（孔径５μｍ、
直径１０ｍｍ、Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ社製）を通して
３．１ｍｌ／分の速度で押し出し、そのとき生ずる抵抗
圧（Ｓｃｒｅｅｎ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ：ｍｍＨｇ）を測定した。なお、検体非投与群を
コントロールとした。
【００１３】結果は第１表記載の通りである。
【００１４】（検体化合物） （−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩
【００１５】
【表１】
【００１６】上記結果から、検体投与群では、コントロ
ールに対し、ダンネットの検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ
ｔｅｓｔ）で信頼限界５％以下で有意に血液の抵抗圧が
低下していることがわかる。このことは、赤血球がメン
ブランフィルターをよりスムーズに通過していること、
即ち、赤血球の変形能が改善されていることを示す。
ールに対し、ダンネットの検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ
ｔｅｓｔ）で信頼限界５％以下で有意に血液の抵抗圧が
低下していることがわかる。このことは、赤血球がメン
ブランフィルターをよりスムーズに通過していること、
即ち、赤血球の変形能が改善されていることを示す。
【００１７】
【発明の効果】赤血球変形能は、血液の老化や泥化な
ど、種々の原因により低下するが、本発明の有効成分で
ある（−）−シス−ベンゾチアゼピン化合物又はその薬
理的に許容し得る塩は、この赤血球変形能の優れた改善
作用を有する。このため、本発明の赤血球変形能改善剤
は、赤血球変形能が低下することにより誘発される疾患
に対し有用である。従って、本発明の赤血球変形能改善
剤は、例えば虚血疾患等における赤血球変形能の低下に
より生ずる血液の流動性低下による障害（例えば、脳梗
塞後遺症、脳出血後遺症及びそれらに基づく諸症状）な
どの改善あるいは予防、治療に効果的に使用することが
できる。
ど、種々の原因により低下するが、本発明の有効成分で
ある（−）−シス−ベンゾチアゼピン化合物又はその薬
理的に許容し得る塩は、この赤血球変形能の優れた改善
作用を有する。このため、本発明の赤血球変形能改善剤
は、赤血球変形能が低下することにより誘発される疾患
に対し有用である。従って、本発明の赤血球変形能改善
剤は、例えば虚血疾患等における赤血球変形能の低下に
より生ずる血液の流動性低下による障害（例えば、脳梗
塞後遺症、脳出血後遺症及びそれらに基づく諸症状）な
どの改善あるいは予防、治療に効果的に使用することが
できる。
【００１８】また、本発明の有効成分である、（−）−
シス−ベンゾチアゼピン化合物の毒性は低く、例えば、
（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ
の割合で、マウスに腹腔内投与し、３日間観察しても死
亡例は見られなかった。
シス−ベンゾチアゼピン化合物の毒性は低く、例えば、
（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ
の割合で、マウスに腹腔内投与し、３日間観察しても死
亡例は見られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−202871（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−50872（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−128232（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 （−）−シス−２−（４−メチルフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン又はその薬理的
に許容し得る塩を有効成分とする赤血球変形能改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4285926A JP2550841B2 (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | 赤血球変形能改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4285926A JP2550841B2 (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | 赤血球変形能改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135834A JPH06135834A (ja) | 1994-05-17 |
| JP2550841B2 true JP2550841B2 (ja) | 1996-11-06 |
Family
ID=17697797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4285926A Expired - Fee Related JP2550841B2 (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | 赤血球変形能改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2550841B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5405701B2 (ja) * | 2000-05-09 | 2014-02-05 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | 赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤 |
-
1992
- 1992-10-23 JP JP4285926A patent/JP2550841B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06135834A (ja) | 1994-05-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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