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JP2540290B2 - α−アミノボロン酸ペプチド - Google Patents

α−アミノボロン酸ペプチド

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JP2540290B2
JP2540290B2 JP6220844A JP22084494A JP2540290B2 JP 2540290 B2 JP2540290 B2 JP 2540290B2 JP 6220844 A JP6220844 A JP 6220844A JP 22084494 A JP22084494 A JP 22084494A JP 2540290 B2 JP2540290 B2 JP 2540290B2
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Japan
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pinacol
mmol
ala
meosuc
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JP6220844A
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アシヨツクマール・ビツカツパ・シエンビ
チヤールズ・エイ・ケツトナー
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EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Publication date
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般に酵素阻害剤に関
し、とくにタンパク質分解酵素のペプチド阻害剤の新規
な部類に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロテアーゼはタンパク質を単一の、特
定のペプチド結合において切り離す酵素である。Ｃｕｙ
ｐｅｒｓ，ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２
５７：７０８６（１９８２）およびその中に引用されて
いる文献は、機構的にプロテアーゼを４つの部類に分類
している：セリンプロテアーゼ、システイニルまたはチ
オールプロテアーゼ、酸またはアスパルチルプロテアー
ゼ、およびメタロプロテアーゼ。各部類の構成員はペプ
チド結合の加水分解を同様な機構により触媒し、同様な
活性部位のアミノ酸残基を有し、そして部位に特異的な
阻害剤に感受性である。たとえば、特性づけられている
すべてのセリンプロテアーゼは活性部位のセリン残基を
有し、そして有機フルオロホスフエートおよび基質誘導
クロロメチルケトンによる阻害に感受性である。メタロ
プロテアーゼはキレート剤により阻害される。しかしな
がらより特異化された阻害剤と個々のプロテアーゼとの
反応性は、阻害剤の構造に、および、ペプチド阻害剤の
場合において、アミノ酸配列に、高度に依存する。
【０００３】Ｌｉｅｎｈａｒｄ，Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｑｓ，Ｓａｎｄｌｅｒ，
ｅｄ.，（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９８０）ｐｐ.４３５１に
示唆されているように、ある種のアミノ酸およびペプチ
ドのボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）類似体
（Ｉ）は多分遷移状態の類似体であり、そしてセリンプ
ロテアーゼおよびチオールプロテアーゼの潜在的に「き
わめて効力のある阻害剤」である。
【０００４】
【化４】
【０００５】Ｋｏｅｈｌｒｒ，ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ １０：２４７７（１９７１）には、
２−フエニルエタンボロン酸によるキモトリプシン、セ
リンプロテアーゼ、の阻害が開示されている（Ｋi＝
２．９ｍＭ）。Ｍａｔｔｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３：５２４１（１９８１）
には、（Ｒ）−１−アセトアミド−２−フエニルエタン
ボロン酸の製造およびキモトリプシンの阻害剤としての
その使用（Ｋi＝４μＭ）が記載されている。
【０００６】
【化５】
【０００７】Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，ｅｔ ａｌ.，Ａｒ
ｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１６０：１３
５（１９７４）には、２−フエニルエタンボロン酸およ
びベンゼンボロン酸をスブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓ
ｉｎ）、バクテリアのキモトリプシン様セリンプロテア
ーゼ、の阻害剤として使用することが記載されている。
Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ａｏｃ．９９：６４３５（１９７７）には、Ｎ−ベ
ンゾイルアミノメタンボロン酸の合成、およびこの化合
物をα−キモトリプシンの効力のある拮抗阻害剤（Ｋi
＝１−４μＭ）として使用することが開示されている。
しかしながら、Ｍａｔｔｅｓｏｎ，ｅｔａｌ.，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３：５２４１（１９８１）
には、Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，ｅｔ ａｌ.，が実際に得
た化合物は恐らく異性体、イミドエステルＩＩＩであつ
たことが示唆されている。
【０００８】
【化６】
【０００９】異常なタンパク質分解（ｐｒｏｔｅｏｌｙ
ｓｉｓ）は、人間および実験動物における病気の状態、
とりわけ気腫に関係づけられた。Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｅｎ
ｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｑｓ，
Ｓａｎｄｌｅｒ．ｅｄ.，（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐ
ａｒｋ Ｐｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９８０）
ｐｐ.２１６−２２９，およびその中に引用されている
参考文献には、タンパク質分解および引き続く組織の破
壊により特色づけられる病気の状態の種々の部類におけ
る、人間の好中球セリンプロテアーゼの考えられる有力
な役割が示唆されている。リウマチ様関節炎、角膜潰
瘍、および糸球体性腎炎が包含される。さらに、バクテ
リアおよび他の寄生体の感染から生ずる組織の損傷は、
病原性の源のセリプロテアーゼの活性に帰因させること
ができる。
【００１０】気腫（ｅｍｐｈｙｓｅｍａ）は、ジ・アメ
リカン・ソラシツク・ソサイアテイ（ｔｈｅ Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）によ
り、「肺胞壁の破壊的変化を伴う、末端の非呼吸的細気
管支に対して抹梢部の空気隙の異常な拡大により特徴づ
けられる肺の解剖学的変調」と定義されている。気腫の
すべての変態において、肺胞壁の弾性線維は分裂され
る。弾性線維の分裂におけるタンパク質分解の役割につ
いてかなりの証拠が集められている。さらに、この異常
なタンパク質分解は、白血球セリンプロテアーゼ、好中
球エラスターゼ（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｌａｓｔａｓ
ｅ）に帰された。好中球は肺の刺激剤に応答して肺の毛
管および結合組織中に隔離されるので、好中球エラスタ
ーゼは肺の組織に容易に接近する。
【００１１】気腫の発病学における好中球エラスターゼ
の役割についての証拠は、Ｊａｎｏｆｆ，Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐ
ｒｏｃｅｓｓｅｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｅｔ ａｌ.，ｅｄ
ｓ.，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，１９７８）ｐｐ.２２５−２５９に概説されてい
る。気腫は、実験動物において、ある種のプロテアーゼ
を肺内に投与することにより誘発させるこてができる。
病気の激烈さは浸透したプロテアーゼ混合物の弾性線維
分解力価に直接関係づけられるが、弾力素を加水分解し
ない酵素は無効である。Ｌａｕｒｅｌｌ，ｅｔ ａ
ｌ.，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ.，１５：１３２、（１９６３）、および Ｔｏｂｉ
ｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｉｓ．Ｃｈｅｓｔ ７
７：１４（１９８３）は、α１−抗トリプシン（α１−
プロテアーゼ阻害剤）の欠乏を気腫の出現率と関係づけ
ている。さらに、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ＴＩＢＳ ７：３
４９（１９８２）はα１−抗トリプシンに欠乏する個体
の４０％が肺の病気で死亡することを報告している。α
１−抗トリプシンは血漿中の主要なプロテアーゼ阻害剤
であり、そして好中球エラスターゼを効果的に阻害し、
Ｋassoc.＝６．５×１０7Ｍ-1Ｓ-1を示す。
【００１２】気腫の処置に有用な治療剤についての連続
的な研究において、いくつかのグループは好中球エラス
ターゼの阻害剤を調製し、試験した。Ｐｏｗｅｒｓ，ｅ
ｔａｌ.，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ
４８５：１５６（１９７７）は、ある数のクロロメチ
ルケトンペプチド類似体を阻害能力について試験した。
試験した化合物のうちで、Ｎ−メトキシスクシニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニ
ンクロロメチルケトン（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ｐｒｏ＝ＶａｌＣＨ2Ｃｌ）は好中球エラスターゼの
最も有効な阻害剤であり、２５μＭの濃度において阻害
活性を示す。関連するペプチジルクロロメチルケトン、
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アラニンクロロメチルケトン（Ａｃ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡｌａＣＨ2Ｃｌ）は、Ｋｌｅｉｎ
ｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ.，Ａｍ Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．
Ｄｉｓ．１２１：３８１（１９８０）により、ハムスタ
ーにおいて腹腔内に投与したとき実験的に誘発した気腫
を効果的に遮断したと報告された。ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌ
ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＣＨ2Ｃｌは、Ｊａｎｏｆ
ｆ，ｅｔ ａｌ.，Ａｍ Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ
１２１：１０２５（１９８０）により、マウスにおいて
経口的に投与したとき気腫の処置において有効な薬物で
あると決定された。Ｎ−スクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリンクロロメチルケ
トン（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＣＨ2
Ｃｌ）は、Ｓｔｏｎｅ，ｅｔ ａｌ.，Ａｍ．Ｒｅｖ．
Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１２４：５６７（１９８１）による
と、ハムスターにおいて気管支内投与において有効であ
つた。しかしながら、Ｊａｎｏｆｆ，ｅｔ ａｌ.，ｓ
ｕｐｒａ．が言及しているように、アルキル化剤である
クロロメチルケトン類の毒性、免疫原性および発癌性に
関する多くの問題が未解決のままである。さらに、投与
後のこの部類の化合物の有効性の急速な損失は治療剤と
してのそれらの使用を複雑にする。たとえば、Ｊａｎｏ
ｆｆにより試験された最も有効な阻害剤のＭｅＯＳｕｃ
−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＣＨ2Ｃｌは、エラ
スターゼの肺内吸入による対抗の１５分より前に投与し
た場合、無効であつた。
【００１３】化学および医学の文献中に報告されている
エラスターゼの他の阻害剤は、次のものを包含する；あ
る種のアザペプチド類［Ｐｏｗｅｒｓ，ｅｔ ａｌ.，
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．
６７：６３９（１９７５）に開示されている］；トリフ
ルオロアセチルペプチドクロロメチルケトン類［Ｌｅｓ
ｔｉｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．２５４：５２１９（１９７９）に開示されてい
る］；ある種の複素環式種［Ｔｅｓｈｉｍａ，ｅｔａ
ｌ.，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：５０８５（１
９８２）に開示されている］；フツ化アリールスルホニ
ル類［Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：５０７７（１９８２）に開示さ
れている］；式（Ｎ）のトリフルオロメチル化ジペプチ
ド類［英国特許出願公開第２,０４０,２９１号に開示さ
れている］；およびある種の２−ピリジル−１,２−ベ
ンズイソチアゾリノン−１,１−ジオキシド化合物［米
国特許４,３６９,１８３号に開示されている］。
【００１４】
【化７】
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】したがつて、長く持続
する阻害能力および哺乳動物に対する低い毒性により特
徴づけられるセリンプロテアーゼおよび他のプロテアー
ゼの効力のある阻害剤の新規な部類は、哺乳動物のタン
パク質分解性の病気の状態、とくに気腫のための潜在的
に価値ある治療剤として、その提供が期待されている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
【００１７】
【化８】
【００１８】式中、Ａ１はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌ
ｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ａｒ
ｇ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｎから
なる群より選択されるＬ立体配置のアミノ酸であり、Ａ
２およびＡ３は、独立に、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａ
ｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌからなる群よ
り選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸であり、ｎ
およびｏは独立に０または１であり、Ｒ１は−Ｈまたは
Ｎ−末端保護基であり、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有
し、芳香族構成成分を含んでいてもよく、あるいは−Ｏ
−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−ＳＯ2−からなる群より選択される
鎖中の２価の基の１または２以上を含んでいてもよいア
ルキル基であり、Ｙ１およびＹ２は各−Ｈであるか、あ
るいは一緒になつて鎖または環中の少なくとも２個の結
合原子により分離された少なくとも２つのヒドロキシ基
を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成
し、前記鎖または環は炭素原子、および任意に、Ｎ、Ｓ
またはＯであることができる１または２個以上の異種原
子からなり、ただし、ｎまたはｏが０であるとき、Ｒ1
は−Ｈであることはできない、の化合物またはその生理
学的に許容されうる塩が提供される。
【００１９】また、本発明は、１種または２種以上の前
記化合物からなる組成物、および哺乳動物における異常
なタンパク質分解および気腫の処置においてこのような
組成物を使用する方法を提供する。
【００２０】本発明の化合物は、α−アミノボロン酸の
ペプチド誘導体であり、そしてある種のタンパク質分解
酵素、とくに好中球エラスターゼの阻害剤としての異常
な効力により特徴づけられる。本発明の化合物の各々
は、前記の式で示されるように、酸末端α−アミノボロ
ン酸へ結合した１または２以上のアミノ酸からなり、前
記ボロン酸はボロン末端保護基−Ｙ1−Ｙ2−は結合され
ていてもよい。
【００２１】Ｂ末端保護基−Ｙ1−Ｙ2−の性質は、本発
明の範囲内で広く変化することができる。−Ｙ1−Ｙ2−
についての適当な意味は、鎖または環中の少なくとも２
つの結合原子により分離された少なくとも２つのヒドロ
キシ基を有する化合物、主としてジオールから誘導され
た部分を包含する。前の説明内において考えられる化合
物は、たとえば、ピナコール、パーフルオロピナコー
ル、ピナンジオール、１,２−シクロヘキサンジオー
ル、１,３−プロパンジオール、２,３−ブタンジオー
ル、グリセロール、ジエタノールアミンおよび他のアミ
ノアルコール、及び当業者にとつて明らかな他の同等物
を包含する。
【００２２】本明細書において使用するアミノ酸残基ま
たはアミノ酸について次の略号を適用する： Ａｌａ＝Ｌ−アラニン Ａｒｇ＝Ｌ−アルギニン Ａｓｎ＝Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ＝Ｌ−アスパラギン酸 Ｃｙｓ＝Ｌ−システイン Ｇｌｎ＝Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ＝Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ＝グリシン Ｈｉｓ＝Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ＝Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ＝Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ＝Ｌ−リジン Ｍｅｔ＝Ｌ−メチオニン Ｐｈｅ＝Ｌ−フエニルアラニン Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン Ｓｅｒ＝Ｌ−セリン Ｔｈｒ＝Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ＝Ｌ−トリプトフアン Ｔｙｒ＝Ｌ−チロシン Ｖａｌ＝Ｌ−バリン 添字「Ｄ−」を付す場合、上の略号はＤ立体配位のアミ
ノ酸を示す。
【００２３】「Ｎ−末端保護基」は、ここで使用すると
き、ペプチド合成において普通に用いられる種々のアミ
ノ末端保護基を意味する。適当な基の例は、次のものを
包含する：アシル保護基、たとえば、ホルミル、アセチ
ル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）トリフルオロアセチ
ル、スクシニル（Ｓｕｃ）およびメトキシスクシニル
（ＭｅＯＳｕｃ）；芳香族ウレタン保護基、たとえば、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）；および脂肪族ウレタ
ン保護基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）またはアダマンチルオキシカルボニル。Ｇ
ｒｏｓｓおよびＭｉｅｎｈｏｆｅｒ，ｓｄｓ.，Ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３，（Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１）ｐｐ．３
−８８は、多数の適当なアミノ保護を開示している。
【００２４】好ましいＮ−末端保護Ｒ1を、次に示す：
【００２５】
【化９】
【００２６】側鎖のアミノ基、たとえば、Ａ1、Ａ2また
はＡ3がＬｙｓまたはＡｒｇである、本発明の化合物
は、必要に応じて前記側鎖に結合する適当なＮ−末端保
護基を含むことができる；同様に、酸性またはヒドロキ
シ側鎖を有するアミノ酸残基は、ベンジルあるいは他の
適当なエステルまたはエーテルの形で保護されることが
できる。
【００２７】前述のように、Ｒ2は直鎖状もしくは分枝
鎖状であることができる、１〜６個の炭素原子のアルキ
ルを意味する。さらに、Ｒ2はフエニル置換基を含むこ
とができ、あるいは−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＳＯ2−か
ら成る群より選択される１または２以上の鎖中の２価の
部分を含むことができる。Ｒ2についての好ましい意味
の例は、メチル、イソプロピル、イソブチルおよびベン
ジルを包含する。
【００２８】本発明の化合物の生理学的に許容されうる
塩は、酸付加塩、たとえば、塩酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩または他の適当な酸付
加塩を包含する。
【００２９】添字「ボロー（ｂｏｒｏ−）」が付された
略号および用語は、末端カルボキシル基−ＣＯ2Ｈがボ
ロン官能性
【００３０】
【化１０】
【００３１】により置換されたアミノ酸を示す。こうし
て、たとえば、「ボロバリン（ｂｏｒｏｖａｌｉｎ
ｅ）」はバリンのボロン酸類似体を意味し、「ボロフエ
ニルアラニン（ｂｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎ
ｅ）」または「ボロフエ（ｂｏｒｏｐｈｅ）」はフエニ
ルアラニンのボロン酸類似体を意味する。本発明の化合
物の命名において、保護基−Ｙ1−Ｙ2−は保護基が誘導
される化合物の名前、たとえば、ピナコールまたはジエ
タノールアミンで単に表示される。
【００３２】本発明の範囲に入ることが考えられる化合
物の部類は、次のものを包含する。第１部類は、Ａ1が
Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、ＬｅｕまたはＩｌｅ
である化合物を包含する。第２部類は、Ａ1がＰｈｅま
たはＴｙｒである化合物を包含する。第３部類は、Ａ1
がＬｙｓまたはＡｒｇである化合物を包含し、そして第
４部類はＡ1がＳｅｒまたはＴｈｒである化合物を包含
する。最後に、第５部類はＡ1がＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓ
ｎまたはＧｌｎである化合物を包含する。
【００３３】前述の主要な部類はＲ2の好ましい意味に
相当する下位部類を包含し、そしてこれらの下位部類は
Ｎ−末端保護基Ｒ1についての好ましい意味により定め
られる部類にさらに細かく分類される。
【００３４】前述の化合物の明らかな同等物は、それほ
ど知られていないアミノ酸または変性アミノ酸、たとえ
ば、ノルロイシン（ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ヒドロキ
シプロリン、あるいは本発明のα−アミノボロン酸ペプ
チド中に組み込むことができる他の誘導体からなる化合
物を包含する。
【００３５】前述の約束に従つて命名した、本発明の範
囲内の特定の化合物の例は、次の通りである：ＭｅＯＳ
ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ、Ｍ
ｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＢｏｒｏＰｈｅ−Ｏ
Ｈ、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌ
ａ−ＯＨ、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒ
ｏｖａｌ−ピナコール、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール、ＭｅＯＳｕｃ−Ａ
ｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール、Ｍｅ
ＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ジエ
タノールアミン、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−
Ｂｏｒｏｐｈｅ−ジエタノールアミン、Ｚ−ＰｈｅＧｌ
ｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ＯＨ、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡ
ｌａ−Ｂｏｒｎｌｅｕ−ピナコール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙ
Ａｌａ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ
−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール、Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ
−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ジエタノールアミン、Ｂｏｃ−Ａｌ
ａ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂ
ｏｒｏｌｕｅ−ピナコール、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏ
ｌｕｅ−ジエタノールアミン、Ｂｏｃ−ＰｈｅＰｒｏ−
Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール、ＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧ
ｌｙＬｅｕ−Ｂｏｒｏｌｕｅ−ピナコール、Ｂｏｃ−Ｄ
−ＰｈｅＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、ＭｅＯ
Ｓｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｉｌｅ−ピナコ
ール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＰｈｅ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナ
コール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｂｏｒ
ｏｖａｌ−ピナコール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−Ｂｏ
ｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−Ｂ
ｏｒｏｖａｌ−ジエタノール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＬｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、ＭｅＯＳｕ
ｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−Ｏ
Ｈ、Ｚ−ＰｈｅＰｒｏＡｌａ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコ
ール、Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナ
コール、ＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ−Ｂｏｒｏ
ｖａｌ−ピナコール、Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＳｅｒ−Ｂｏｒ
ｏｖａｌ−ピナコール、ＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙＳ
ｅｒ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、およびＺ−Ｐｈｅ
ＧｌｙＳｅｒ（ＯＢｚｌ）−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコー
ル。
【００３６】好中球エラスターゼを阻害するすぐれた能
力を基準にすると、Ａ1がＰｒｏでありかつＡ2およびＡ
3が各々Ａｌａである本発明の化合物は好ましい。これ
らの化合物のうちで、アミノボロン酸残基がボロバリ
ン、ボロフエニルアラニン、ボロイソロイシン、または
ボロアラニンであるのは最も好ましい。
【００３７】製造：出発物質 本発明の化合成において用いる出発物質は、化学供給会
社から購入できるか、あるいは当業者にとつてよく知ら
れた方法により製造されるＮ−保護ペプチド類を包含す
る。さらに、α−アミノボロン酸のエステル（アミン塩
または遊離アミンの形）を必要とし、これらはＭａｔｔ
ｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０３：５２４１（１９８１）に開示される手順の
修正である、次の手順に従い製造することができる。
【００３８】Ａ．α−アミノボロン酸エステルの合成に
おける第１工程はグリニヤール反応である。アルキルリ
チウム、アリールリチウム、アルカリールリチウムまた
はアラルキルリチウムのグリニヤール試薬を１当量のト
リアルキルボレート、好ましくはトリエチルボレートと
反応させて、ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）１
を生成する。
【００３９】
【化１１】
【００４０】有機金属のグリニヤール試薬は、アルキル
ハライド、アリールハライド、アルカリールハライドま
たはアラルキルハライドを適当な溶媒、たとえば、エー
テルまたはテトラヒドロフラン中で処理することにより
調製するか、あるいは商業的源から購入することができ
る。トリエチルボレートとグリニヤール試薬との反応
は、約−７２℃においてエーテルを含有するフラスコへ
これらの２種類の試薬を同時に添加することにより実施
される。他の溶媒、たとえば、テトラヒドロフランをエ
ーテルの代わりに使用できる。この手順はＲａｂｊｏｈ
ｎ，ｅｄ.，Ｏｒｑａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗ
ｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６３）Ｃｏｌｌ．Ｖ
ｏｌ．ＩＶ，ｐｐ．６８−７２中に開示されている手順
に実質的に類似する。
【００４１】Ｂ．この反応順序における第２工程は、エ
ステル反応である。工程Ａにおいて調製されたボロン酸
１は、エステル化のために単離することができるか、あ
るいは、単離せずに使用することができる。エステル化
は、エーテルまたは他の適当な不活性溶媒中に溶解した
ボロン酸１を、１当量もしくはそれより多い当量のピナ
コールまたは前述の群より選択される他の適当なジヒド
ロキシ化合物で処理することにより実施される。この反
応は周囲温度において１〜１６時間実施して、ボロン酸
エステル２を生成する。
【００４２】
【化１２】
【００４３】Ｃ．この工程、ホモロゲイシヨン（ｈｏｍ
ｏｌｏｇａｔｉｏｎ）反応はボロン酸エステル２を約１
当量の（ジクロロメチル）リチウムで、約−７２℃にお
いて、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アルキ
ルエーテルまたは他の適当な溶媒中で処理して、α−ク
ロロボロン酸エステル３を生成することにより実施す
る。（ジクロロメチル）リチウムは、ジクロロメタンを
リチウムジイソプロピルアミドまたは他の適当なアミ
ド、たとえば、ナトリウムジアルキルアミドと反応させ
ることにより生成させることができる。リチウムジイソ
プロピルアミドは、ジイソプロピルアミンをｎ−ブチル
リチウムでヘキサン中において少量（約１重量％）のテ
トラヒドロフランの存在下に処理することにより調製さ
れる。他のアミドは対応する第２アミンをアルキル金属
またはアルカリ金属水素化物で適当な溶媒中において処
理することにより調製される。この工程は、活性水素を
含有する化合物２、たとえば、−Ｙ1−Ｙ2−が−（ＣＨ
2）2ＮＨ(ＣＨ2)2−である化合物を用いて、活性水素を
最初にブロツキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）または保護し
ないで、実施することはできない。
【００４４】
【化１３】
【００４５】Ｄ．この工程において、化合物３のα−塩
素原子をリチオヘキサメチルジシリザンで置換して、シ
リル化中間体４を生成する。この置換は化合物３を当量
のリチオヘキサメチルジシラザンとテトラヒドロフラン
中で−７２℃において反応させ、次いでこの混合物を周
囲温度において約１６時間〜７日間撹拌することによつ
て実施する。他の金属をリチウムの代わりに使用するこ
とができ、そして他の溶媒、たとえば、アルキルエーテ
ルは適当である。リチオヘキサメチルジシラザンは、対
応するアミン、ヘキサメチルジシラザンをｎ−ブチルリ
チウムでテトラヒドロフラン中において約０℃において
処理することにより、調製される。他のジシラザン類
は、対応するアミンをアルキル金属または金属水素化物
で不活性溶媒中で約０℃〜約２３℃において処理するこ
とにより、生成させることができる。この手順は、Ｍａ
ｔｔｅｓｏｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１０３：５２４１（１９８１）に記載されてい
る。
【００４６】
【化１４】
【００４７】Ｅ．この工程において、シリル化合物４を
３当量以上のトリフルオロ酢酸でエーテル中で０℃にお
いて処理して、トリフルオロ酢酸塩を生成する。この塩
は本発明のα−アミノボロン酸ペプチドの合成に適当な
出発物質である。このトリフルオロ酢酸塩は、塩基、た
とえば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
または水酸化物で、水溶液または有機／水性混合物、た
とえば、エタノール／水またはメタノール／水混合物で
処理することにより、遊離アミンに転化することができ
る。
【００４８】ペプチドの合成 本発明のα−アミノ酸ペプチドの製造は、次の合成図に
より示され、ここでα−アミノボロン酸のピナコールエ
ステルを出発試薬して使用する。
【００４９】
【化１５】
【００５０】本発明のペプチドを製造するためには、Ｎ
−保護ペプチドをまずクロロギ酸イソブチルで処理し
て、混合ペプチド−イソ酪酸無水物（６）を生成する。
類似手順はＡｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５０１２（１９６７）に
記載されている。この混合無水物を引き続いてα−アミ
ノボロン酸のピナコールエステル（アミン塩または遊離
アミンの形）に塩基、たとえば、トリエチルアミンの存
在下に結合させて、α−アミノボロン酸ペプチドエステ
ル７を生成させる。α−アミノボロン酸トリフルオロ酢
酸塩のピナコールエステルは、合成および取り扱いが容
易のため用いるのに便利である。しかしながら、他のエ
ステル／塩の組み合わせもこの結合反応において使用す
ることもできる。
【００５１】結合反応の副生物の塩を濾過により除去
し、そしてピナコール（または他のエステル）ペプチド
をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ、適当な溶
媒、たとえば、クロロホルム、クロロホルム中の１〜３
％のメタノール、またはメタノールと塩化メチレンとの
混合物で溶離することによりさらに精製する。生成物の
ペプチドエステルは、ヘキサンを用いる粉砕により、あ
るいはクロロホルム／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキ
サンからの結晶化により単離することができる。
【００５２】ピナコール（または他のエステル）ペプチ
ド７は、無水テトラヒドロフラン中で２〜４当量のジエ
タノールアミンで処理することにより対応するジエタノ
ールアミン誘導体に転化することができる。他のエステ
ルは適当な出発物質を置換することにより製造すること
ができる。ジエタノールアミン誘導体は通常結晶質であ
る。しかしながら、エーテルで非結晶質生成物を粉砕す
ると、一般に固体が得られる。ジエタノールアミン誘導
体の分別結晶化を用いて、ジアステレオマー、たとえ
ば、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｄ−ｂｏｒｏ
Ｐｈｅ−ＯＨおよびＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ
−Ｌ−ｂｏｒｏＰｈｅ−ＯＨを分離することができる。
【００５３】遊離ボロン酸を官能的に含有するヘプチド
８は、前述のジエタノールアミンまたは他のエステル誘
導体から２つの道筋により生成することができる。第１
に、易水溶性種を水中においてプロトン化された形のカ
チオン交換樹脂の過剰量で処理し、次いで凍結乾燥す
る。適当な樹脂は商業的に入手することができる。第２
に、親水性種をメタノール：水性ＨＣｌ（３：２、Ｖ／
Ｖ）の混合物で処理し、次いで酢酸エチルで抽出し、そ
して溶媒を除去する。
【００５４】実 用 性 本発明のα−アミノ酸ペプチドは、メタロプロテアー
ゼ、酸プロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの効力の
ある可逆的な阻害剤の新規な部類を表わす。本発明の範
囲内の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例
は、次のものを包含する：白血球好中球エラスターゼ、
気腫の発病学に関係するタンパク質分解酵素；キモトリ
プシン、消化酵素；パンクレアチンエラスターゼ；およ
びカテプシンＧ、白血球にも関連するキモトリプシン様
プロテアーゼ。サーモリシン（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉ
ｎ）、メタロプロテアーゼ、およびペプシン、酸プロテ
アーゼの阻害も、本発明の範囲内の化合物について立証
された。
【００５５】前述のように、哺乳動物における気腫の処
置において有用な治療剤を開発するための絶え間ない努
力において、ある数の化合物が製造され、そして好中球
エラスターゼを阻害する能力について試験された。文献
中に報告されている最も効力のあるペプチド阻害剤は、
Ｐｏｗｅｒｓ，ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｙｓ．Ａｃｔａ ４８５：１５６（１９７７）に開示
されているある種のクロロメチルケトンペプチド類似体
類である。これらの化合物は２５μＭの濃度において好
中球エラスターゼを阻害すると報告された。本発明の化
合物のいくつかは従来報告されたクロロメチルケトンペ
プチドの類似体であるが、本発明のある種の化合物は５
〜１０ｎＭの濃度で好中球エラスターゼを阻害すること
が立証された。こうして、ここに開示する化合物は、従
来報告された対応するアミノ酸配列のペプチド阻害剤よ
りも少くとも２〜３桁の大きさで反応性である。この増
大した阻害能力は、本発明の化合物が哺乳動物の生体内
投与のためにより効力のある治療剤を表わすことを示唆
している。
【００５６】本発明の化合物は、製薬学的に適当な希釈
剤または賦形剤中に分散または溶解させた後、哺乳動物
に静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、あるいは皮下的に投
与することがてきる。本発明の化合物は、投与後より長
く持続する阻害活性をもつことが示され、これは文献に
報告された化合物の阻害活性が短時間で消滅することを
見ると望ましい性質である。
【００５７】本発明の化合物についての追加の用途は、
活性部位の濃度についての商用試薬の酵素の分析を包含
する。たとえば、キモトリプシンは膵液および糞便中の
キモトリプシン活性の臨床的定量に使用する標準試薬と
して供給される。このようなアツセイは胃腸管および膵
臓の疾患のための診断である。パンクレアチンエラスタ
ーゼも血漿中のα−抗トリプシンの定量のための試薬と
して商業的に供給される。いくつかの炎症性の病気の過
程中の血漿α−抗トリプシンの濃度増加およびα−抗ト
リプシンの欠乏は、肺の病気の発生の増大に関係づけら
れる。本発明の化合物は、試薬として供給される商用エ
ラスターゼの滴定の標準化によりこのアツセイの精度お
よび再現性を高めるために使用できる。
【００５８】最後に、特定のタンパク質の精製の間にお
けるある種のタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性
は、タンパク質単離法の結果を複雑にしかつ危くしうる
繰り返し発生する問題である。このような抽出物中に存
在するある種のプロテアーゼは、種々のタンパク質分解
酵素へかたく結合する本発明の化合物により、精製工程
の間に阻害することができる。
【００５９】以下の実施例により、本発明の特定の実施
態様を説明する。実施例において、「冷テトラヒドロフ
ラン」はドライアイス浴中で５〜１５分間冷却したテト
ラヒドロフランを意味する。報告するすべての百分率
は、特記しないかぎり、重量により、そしてすべての融
点は補正されていない。すべての温度はセ氏で報告す
る。プロトン核磁共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、内
部テトラメトルシラン標準からのダウンフイールド（ｄ
ｏｗｎｆｉｅｌｄ）において、δ単位、ｐｐｍで報告す
る。実施例において使用する種々の略号は、次のものを
包含する：薄層クロマトグラフイーについてＴＬＣ；質
量スペクトル測定についてＭＳ；高速原子衝撃（ｆａｓ
ｔ−ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）についてＦＡ
Ｂ；および化学的イオン化についてＣＩ。
【００６０】
【実施例】
実施例１：Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−
ピナコール Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨのＮ−ヒドロキシスクシンアミドエス
テル（４.５ｇ、１１.４ミリモル）を５ｍｌのジオキサ
ン中に溶解し、そして５ｍｌのＨ2Ｏ中のＨ−ＧｌｙＡ
ｌａ−ＯＨ（１.８５ｇ、１２.６ミリモル）およびトリ
エチルアミン（２.６４ｍｌ、１８.９ミリモル）から成
る溶液に加えた。続いて起こる反応は３時間後に完結し
た。４℃において３日間静置した後、生ずる溶液を１０
０ｍｌの０.２Ｎ ＨＣｌで希釈し、生ずる固体を酢酸エ
チル中に抽出した。有機相を０.２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、
次いで０.２Ｎ ＨＣｌを含有する飽和水性ＮａＣｌで洗
浄した。有機相を蒸発させた後、固体が得られた。これ
をメタノール：酢酸エチル（１：１、Ｖ：Ｖ）から再結
晶化させると、第１収穫物（０.９３ｇ、２.２ミリモ
ル、融点１７１.５−１７３℃）および第２収穫物（２.
７５ｇ、６.４ミリモル、融点１７１.５−１７２.５
℃）が得られた。第１および第２の収穫物：1Ｈ ＮＭＲ
（９０ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6ＳＯ）；δ１.３（ｄ，３Ｈ）、
２.９（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｍ，２Ｈ）、４.０−４.６
（ｍ，２Ｈ）、４.９（ｓ，２Ｈ）、７.３（ｓ，１０
Ｈ）。
【００６１】Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−ＯＨ（０.６５
３ｇ、１.５３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン
（０.１６８ｍｌ、１.５３ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中に溶解し、イソブチルクロロホルメ
ート（０.１９９ｍｌ、１.５３ミリモル）と−２０℃に
おいて５分間反応させた。冷テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.２１３ｍｌ、１.５
３ミリモル）を加え、そして生ずる混合物を冷テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解したＨ−Ｂｏｒｏｌｅ
ｕ−ピナコール・トリフルオロアセテート（０.５０
ｇ、１.５３ミリモル）に加えた。この反応混合物を−
２０℃においてほぼ１時間かきまぜ、次いで２３℃にお
いて約１〜２時間かきまぜた。この時点において、反応
混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ
3中に溶解し、次いで前もつてＣＨＣｌ3で平衡化した５
ｇのシリカゲルを含有する２ｃｍのカラムに適用した。
このカラムを順次にＣＨＣｌ3、１％のメタノール：Ｃ
ＨＣｌ3および２％のメタノール：ＣＨＣｌ3（Ｖ：Ｖ）
で溶離した。1Ｈ ＮＭＲ分光分析により決定して、所望
生成物を含有する分画をプールし、蒸発させた。生成物
をＣＨＣｌ3：ヘキサンから結晶化させ（ＣＨＣｌ3中に
溶解し、ヘキサンをくもり点まで加える）、単離し、ヘ
キサンで洗浄すると、固体（０.２８ｇ；０.４５ミリモ
ル、融点９７−９８.５℃）が得られた。シリカゲル薄
層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）、溶離剤、メタノー
ル；ＣＨＣｌ3（Ｖ：Ｖ、１：９）は単一のスポツト、
Ｒｆ０.４８を示した。1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）：δ０.８７５（ｍ，６Ｈ）、１.２１（ｓ，
１２Ｈ）、１.３８（ｍ，５Ｈ）、１.６７５（ｈｅｐ
ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２.８５−３.０３（ｍ，２
Ｈ）、３.１−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.７−３.９５
（ｍ，２Ｈ）、４.４（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｂｒ.，
１Ｈ）、５.０２（ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、７.１−
７.３５（ｂｒ.，１３Ｈ）、分析：Ｃ33Ｈ47Ｎ4Ｏ7Ｂ、
計算値：Ｃ＝６３.６５％、Ｈ＝７.６２％、Ｎ＝９.０
０％、およびＢ＝１.７４％、実測値：Ｃ＝６３.９６
％、Ｈ＝７.７０％。Ｎ＝９.１２％、およびＢ＝１.５
８％。
【００６２】実施例２：Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏ
ｒｏｌｅｕ−ＯＨ Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール
（０.２１０ｇ、０.３３７ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（２ｍｌ）中に溶解し、そしてテトラヒドロフラン
（０.８８ｍｌ）中に溶解したジエタノールアミン（０.
０５３ｇ、０.５０６ミリモル）を加えた。得られる混
合物を室温において一夜かきまぜ、白色沈殿が形成し、
これを濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄す
ると、非晶質生成物としてジエタノールアミン誘導体
（０.１２８ｇ）が得られた。濾液を濃縮させると、追
加の生成物（０.０５３ｇ）が得られた。
【００６３】２０ｍｇの試料を除去した後、残留するジ
エタノールアミン誘導体をメタノール（３ｍｌ）と１.
０Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）との混合物中に溶解した。この
溶液を室温において３０分間かきまぜた。酢酸エチル
（５０ｍｌ）を加え、生ずる有機相を０.２Ｎ ＨＣｌと
飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4
で洗浄し、濾過し、蒸発させると、残留物（０.０８２
ｇ）が得られた。それをヘキサンで粉砕すると、白色粉
末（０.０７２ｇ、０.１３ミリモル）が得られた。シリ
カゲルのＴＬＣ［溶離剤、ブタノール：酢酸：水（Ｖ：
Ｖ、４：４：１）］は単一のスポツト、Ｒｆ、０.３８
を示した。1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
δ０.７５−０.９５（ｂｒ.，６Ｈ）、１.２−１.４５
（ｂｒ.，５Ｈ）、１.５−１.６５（ｂｒ.，１Ｈ）、
１.８５−２.１（ｂｒ.，１Ｈ）、２.７−３.０５（ｂ
ｒ.，２Ｈ）、３.１−３.２（ｂｒ.，１Ｈ）、３.６−
４.１（ｂｒ.，２Ｈ）、４.４−４.７（ｂｒ.，２Ｈ）
４.９−５.１（ｂｒ.，２Ｈ）、７.１−７.３５（ｂ
ｒ.，１３Ｈ）：ＭＳ（ＦＡＢ）：（ｍ／ｚ＋チオグリ
セロール）６１３。分析：Ｃ27Ｈ37Ｎ4Ｏ7Ｂ、計算値：
Ｃ＝６０.００％、Ｈ＝６.９１％、Ｎ＝１０.３７％、
およびＢ＝２.００％。実測例：Ｃ＝６０.１７％、Ｈ＝
６.９０％、Ｎ＝１０.４５％、およびＢ＝２.０１％。
【００６４】実施例３（参考例に相当する：以下実施例
１１まで同じ）：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−
Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１０ｇ、５２．８ミリモル）を
Ｎ−メチルモルホリン（５．８０ｍｌ、５２．８ミリモ
ル）およびイソブチルクロロホルメート（６．８ｍｌ、
５２．８５ミリモル）と５０ｍｌのテトラヒドロフラン
中で−２０℃において反応させることにより、Ｂｏｃ−
Ａｌａ−ＯＨの混合無水物を調製した。この反応混合物
および追加のＮ−メチルモルホリン（５．８ｍｌ）を５
０ｍｌの冷ＣＨＣｌ３中に溶解したＨ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｌ・ＨＣｌ中に溶解した。この混合を−２０℃において
１時間および２３℃において２時間かきまぜた後、それ
を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に
溶解し、順次に０．２ＮのＨＣｌ、５％のＮａＨＣＯ３
および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発させる
と、Ｂｏｃ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌが油（１４．１
ｇ）として得られた。
【００６５】Ｂｏｃ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ（１４
ｇ、３７.５ミリモル）を１００ｍｌの酢酸エチル中に
溶解し、得られた溶液に無水ＨＣｌを０℃において３０
分間通入することにより、Ｈ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ
・ＨＣｌを調製した。この混合物を２３℃において１時
間かきまぜ、溶媒を蒸発させて、固体（１４.９ｇ）の
Ｈ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌが得られた。
【００６６】Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１１.５ｇ、４８.
４ミリモル）をＨ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ
（１４.９、４７.８ミリモル）に、Ｂｏｃ−ＡｌａＰｒ
ｏ−ＯＢｚｌの調製について前述した手順に実質的に類
似する手順により結合させると、泡２２ｇが得られた。
この生成物を酢酸エチルから結晶化すると、Ｂｏｃ−Ａ
ｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ（７.８ｇ、融点１２０−
１２１℃）が第１収穫物としておよび１１.１ｇ（融点
１１１−１１７℃）が第２収穫物として得られた。第１
収穫物−分析：Ｃ23Ｈ33Ｎ3Ｏ6、実測値：（融点１２０
−１２１℃）：Ｃ＝６１.７１％、Ｈ＝７.４５％、Ｎ＝
９.３９％。実測値：Ｃ＝６１.７４％、Ｈ＝７.５６
％、およびＮ＝９.４６％。
【００６７】Ｂｏｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ
（１１.５ｇ）をトリフルオロ酢酸と２３℃において１
５分間反応させることにより、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡ
ｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌを調製した。トリフルオロ酢酸を
蒸発させ、得られる残留物をＨ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚ
ｌ・ＨＣｌの製造について記載したように無水ＨＣｌ処
理した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕する
と、Ｈ−ＡｌａＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌが白
色粉末（９.９ｇ）として得られた。Ｈ−ＡｌａＡｌａ
Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（３.７８ｇ、９.８６ミリモ
ル）およびメチルスクシネートのＮ−ヒドロキシスクシ
ンアミドエステル、ＭｅＯＳｕｃ−ＯＳｕ（２.２６
ｇ、９.８６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）中に溶解した。２.５ｍｌのＨ2Ｏ中のＮａＨＣＯ3
（１.６６ｇ、１９.７ミリモル）の懸濁液を加え、得ら
れる溶液を室温において２時間かきまぜた。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、０.２ＮのＨＣ
ｌおよび５％のＮａＨＣＯ3（両者の溶液は飽和ＮａＣ
ｌ中に調製した）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮
すると、３.４ｇの結晶（融点１２２−１２３℃）が得
られた。分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ7、計算値：Ｃ＝５９.８
４％、Ｈ＝６.７８％、Ｎ＝９.１１％。実測値：Ｃ＝５
９.８０％、Ｈ＝６６.８％、およびＮ＝９.１２％。
【００６８】ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＢ
ｚｌをパラジウム触媒の存在下に水素化することによ
り、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＨを調製し
た。ベンジルエステル（４.５ｇ、９.７ミリモル）を１
００ｍｌのメタノール中に溶解し、パール（Ｐａｒｒ）
装置内で０.５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に１時間水
素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させると、泡
（３.４ｇ）が得られ、これを酢酸エチルから結晶化さ
せると、２.８ｇ（７.３ミリモル、融点１４４−１４６
℃）のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＨが得ら
れた。1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6ＳＯ）：δ１.
１７（ｄ，６Ｈ）、１.６−２.３Ｎ（ｍ，４Ｈ）、２.
５（ｍ＋ＤＭＳＯ、４Ｈ）、３.３−３.８（ｓ，ｍ，５
Ｈ）、４.０−４.６（ｍ，３Ｈ）、７.８３−８.１７
（ｍ，２Ｈ）、分析：Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ7、計算値：Ｃ＝５
１.７３％、Ｈ＝６.８０％、Ｎ＝１１.６３％。実測
値：Ｃ＝５１.７２％、Ｈ＝６.９２％、およびＮ＝１
１.１３％。
【００６９】ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＨ
（４.１０ｇ、１１.０５ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（３５ｍｌ）中に溶解し、活性化し、そしてテトラヒ
ドロフラン（１５ｍｌ）中に溶けたＨ−Ｂｏｒｏｖａｌ
−ピナコール、トリフルオロアセテート（３.４６ｇ、
１１.０５ミリモル）に、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂ
ｏｒｏｌｅｕ−ピナコール（実施例２）について記載し
た手順に実質的に類似する手順により結合させた。反応
混合物の濾過および蒸発後、得られる残留物をＣＨＣｌ
3中に溶かし、ＣＨＣｌ3で前もつて平衡化した３０ｇの
シリカゲルを含有する３ｃｍのカラムへ適用した。生成
物をＣＨＣｌ3で溶離し、ヘキサンで粉砕すると、白色
粉末（３.５６ｇ、６.４４ミリモル）が炉得られた。分
析：Ｃ26Ｈ45Ｎ4Ｏ8、計算値：Ｃ＝５６.５１％、Ｈ＝
８.２３％、Ｎ＝１０.１４％、およびＢ＝１.９６％。
実測値：Ｃ＝５６.２７％、Ｈ＝８.２１％、Ｎ＝９９.
７％、およびＢ＝２.１５％。実質的に類似する実験に
おいて調製した生成物（Ｅ３０８３３８）は、次のデー
タを与えた：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：δ０.８５−０.９５（ｂｒ.，６Ｈ）、１.２０
−１.２４（ｂｒ.，１２Ｈ）、１.２５−１.２８（ｂ
ｒ.，３Ｈ）、１.３３−１.３８（ｂｒ.，３Ｈ）、１.
８（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０７５（ｂｒ.，２
Ｈ）、２.２−２.３（ｂｒ.，２Ｈ）、２.５−２.５５
（ｂｒ.，２Ｈ）、２.６５−２.７５（ｂｒ.，２Ｈ）、
２.９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３
Ｈ）、４.６５−４.８５（ｂｒ.,２Ｈ）、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：（ｍ／ｚ＋１）５５３。
【００７０】実施例４：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−
ピナコール（０.２５ｇ、０.４５２ミリモル）を、ジエ
タノールアミン（０.１９０ｇ、１.８１ミリモル）を含
有するテトラヒドロフラン（３.８ｍｇ）中に溶解し、
そして得られる溶液を一夜かきまぜた。ジエタノールア
ミン誘導体（０.２２４ｇ）をエーテル（約５０ｍｌ）
の添加により沈殿させ、濾過により単離し、エーテルで
洗浄した。
【００７１】ジエタノールアミン誘導体およびプロトン
化した形の側鎖のＳＯ3Ｈ基を有するポリマーのカチオ
ン交換樹脂（ＢｉｏＲａｄ ＡＧ−５０−Ｘ８）（０.
４ｇ）をフラスコに入れ、そして冷Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）を
加えた。得られる混合物を約２３℃に加温し、２０分間
かきまぜた。この間、溶液のｐＨは７.５−８.０から４
−５に変化した。樹脂を除去し、５ｍｌの部分のＨ2Ｏ
で２回洗浄した。合わせた水性相を凍結乾燥すると、綿
毛状白色固体（０.１２５ｇ、０.２７ミリモル）が得ら
れた。1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ
０.９０−１.０（ｂｒ．，６Ｈ）、１.３−１.３７５
（ｂｒ．，６Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.９５−
２.１（ｂｒ．，２Ｈ）、２.１２−２.２（ｂｒ．，１
Ｈ）、２.２４−２.３３（ｂｒ．，２Ｈ）、２.５−２.
５５（ｂｒ．，２Ｈ）、２.６−２.６５（ｂｒ．，２
Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、４.
３−４.３５（ｂｒ．，２Ｈ）、４.５５−４.６５（ｂ
ｒ．，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：（ｍ／ｚ＋チオグリセ
ロール＋Ｈ+）５４３。分析：Ｃ20Ｈ35Ｎ4Ｏ8Ｂ、計算
値：Ｃ＝５１.０６％、Ｈ＝７.５１％、Ｎ＝１１.９１
％、およびＢ＝２.３０％。実測値：Ｃ＝５１.２４％、
Ｈ＝７.３６％、Ｎ＝１１.８１％、およびＢ＝２.１５
％。
【００７２】実施例５：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＨ（１.０３、
２.７８ミリモル）をＨ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール
・トリフルオロアセテート（１.００ｇ、２.７８ミリモ
ル）へ、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピ
ナコール（実施例１）の調製について記載した手順に実
質的に類似する手順により結合した。生成物を７.５ｇ
のシリカゲルの２ｃｍのカラムのクロマトグラフイーに
かけ、ＣＨＣｌ3で溶離した。所望生成物を含有する分
画をプールし、ヘキサンで粉砕すると、白色固体（０.
６５ｇ、１.１ミリモル）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（３
６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.１５−１.３５（ｂ
ｒ．，１８Ｈ）、１.９５−２.８（ｂｒ．，１０Ｈ）、
２.９０−３.１５（ｂｒ．，２Ｈ）、３.４５−３.７５
（ｂｒ．，２Ｈ）、３.６８（ｓ．３Ｈ）、７.１−７.
３（ｂｒ．，５Ｈ）。分析：Ｃ30Ｈ45Ｎ4Ｏ8Ｂ、計算
値：Ｃ＝５９.９９％、Ｈ＝７.５７％、Ｎ＝９.３３
％、およびＢ＝１.８０％。実測値：Ｃ＝５９.９２％、
Ｈ＝７.７７％、Ｎ＝９.２８％、およびＢ＝１.６１
％：ＭＳ（ＦＡＢ）：（ｍ／ｚ＋１）６０１。
【００７３】実施例６：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ジエタノールアミン ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−
ピナコール（０.７８７ｇ１.３１ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（３ｍｌ）中に溶かし、そしてテトラヒドロ
フラン（４.２ｍｌ）中のジエタノールアミン（０.２０
７ｇ、１.９６ミリモル）を加えた。２時間後、ピナコ
ール誘導体は薄層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）により
検出されなかった。溶媒を蒸発させ、部分的に結晶質の
残留物を熱酢酸エチルで抽出すると、固体（０.２９
ｇ、０.５ミリモル、融点１８４−１８５℃、Ｅ３０８
３３−３９）が得られた。［α］25 D＝−８１.６±２.
０゜、Ｃ＝１％、エタノール。分析：Ｃ28Ｈ41Ｎ5Ｏ8Ｂ
（Ｅ３０８３３−２８、同様な手順により調製した）、
計算値：Ｃ＝５７.３３％、Ｈ＝７.０６％、Ｎ＝１１.
９４％、およびＢ＝１.８４％。実測値：Ｃ＝５７.０６
％、Ｈ＝７.２１％、Ｎ＝１１.７７％、およびＢ＝１.
８３％。
【００７４】結晶の追加の収穫物が酢酸エチルから得ら
れた（０.０４ｇ、０.０７ミリモル、融点１８７.５−
１８８.５℃） 上の結晶化手順からの残量物をエーテルで粉砕すると、
白色晶質固体が得られた（０.２９ｇ、０.５ミリモル、
２−Ｅ３０８３３−３９）。［α］25 D＝−９２.８±
２.０゜。1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：
δ１.２５−１.４（ｂｒ．，６Ｈ）、２.４５−２.６５
（ｂｒ．，４Ｈ）、２.６５−２.８（ｂｒ．，４Ｈ）、
２.７−２.８５（ｂｒ．，３Ｈ）、２.８５−３.０５
（ｂｒ．，２Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.８−４.
０（ｂｒ．，４Ｈ）、７.１０−７.３１（ｂｒ．，５
Ｈ）。分析：Ｃ28Ｈ41Ｎ5Ｏ8Ｂ、計算値：Ｃ＝５７.３
３％、Ｈ＝７.０６％、Ｎ＝１１.９４％、およびＢ＝
１.８４％。実測値：Ｃ＝５７.３２％、Ｈ＝７.１５
％、Ｎ＝１１.７９％、およびＢ＝１.６１％、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：（ｍ／ｚ＋１）５８７。
【００７５】実施例７：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−
ジエタノールアミン（０.２０ｇ、０.３４ミリモル）
（実施例６）を、２倍過剰量（０.４ｇ）のプロトン化
した形のポリスチレン置換スルホン酸樹脂（Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄＡＧ−５０−Ｘ８）を含むフラスコに入れ、そして
２ｍｌの冷水を加えた。得られる混合物を１０分間かき
まぜ、その間室温にさせた。樹脂を除去し、５ｍｌの部
分のＨ2Ｏで２回洗浄した。合わせた水性分画を凍結乾
燥すると、白色粉末が得られた。上の手順により、０.
１３５ｇ（０.２５ミリモル）の遊離ボロン酸が得られ
た。実質的に同様な合成により調製された物質は、次の
観測値を与えた：1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）：δ１.２５−１.３８（ｂｒ．，６Ｈ）、１.９−
２.３（ｂｒ．，４Ｈ）、２.４８−２.５５（ｂｒ．，
２Ｈ）、２.５５−２.７（ｂｒ．，２Ｈ）、２.８２−
２.９１（ｂｒ．，２Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.
８０（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５８
（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.３（ｂｒ．，５Ｈ）。分
析：Ｃ24Ｈ38Ｎ4Ｏ8Ｂ、計算値：Ｃ＝５５.６０％、Ｈ
＝６.８２％、Ｎ＝１０.８１％、Ｂ＝２.０９％。実測
値：Ｃ＝５５.８４％、Ｈ＝６.７６％、Ｎ＝１０.７２
％、Ｂ＝２.０７％。
【００７６】実施例８：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＨ（３.２５、
８.７７ミリモル）をＨ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール
・トリフルオロアセテート（２.５０ｇ、８.７７ミリモ
ル）へ、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピ
ナコール（実施例１）について記載した手順に実質的に
類似する手順により結合させた。生成物をクロマトグラ
フイー（シリカゲル、溶離剤ＣＨＣｌ3）により精製す
ると、固体（２.２ｇ）が得られた。主分画（１.３ｇ）
をヘキサンで粉砕すると、１.０３ｇ（１.９６ミリモ
ル）の白色固体が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０.８−１.４（ｂｒ．，２１
Ｈ）、１.８−２.３（ｂｒ．，４Ｈ）、２.４−３.０
（ｂｒ．，５Ｈ）、３.５−３.８（ｂｒ．，２Ｈ）、
３.６５（ｓ，３Ｈ）、４.４−４.９（ｂｒ．，３
Ｈ）。分析：Ｃ24Ｈ41Ｎ4Ｏ8Ｂ、計算値：Ｃ＝５４.９
５％、Ｈ＝７.８１％、Ｎ＝１０.６８％、およびＢ＝
２.０６％。実測値：Ｃ＝５５.０６％、Ｈ＝８.０４
％、Ｎ＝９.６４％、およびＢ＝２.００％：Ｃ＝５４.
７３％、Ｈ＝８.１２％およびＮ＝１０.５８％。
【００７７】実施例９：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ジエタノールアミン ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−
ピナコール（０.８６６ｇ、１.６５ミリモル）をジエタ
ノールアミン（０.２６０ｇ、２.４８ミリモル）とテト
ラヒドロフラン（５.２ｍｌ）中で４日間２３℃におい
て反応させた。白色沈殿が形成し、これを単離し、テト
ラヒドロフランで洗浄すると、結晶質固体が得られた
（０.３５ｇ、０.６８ミリモル、融点１７２.５−１７
５℃）。
【００７８】1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：
δ１.０−１.５６（ｂｒ．，９Ｈ）、１.７−２.４（ｂ
ｒ．，４Ｈ）、２.４−３.５（ｂｒ．，９Ｈ）、３.７
（ｓ．３Ｈ）、３.５−４.１（ｂｒ．，６Ｈ）、４.２
５−５.０（ｂｒ．，３Ｈ）分析：Ｃ22Ｈ38Ｎ5Ｏ8Ｂ、
計算値：Ｃ＝５１.６６％、Ｈ＝７.５０％、Ｎ＝１３.
７０％、およびＢ＝２.１１％。実測値：Ｃ＝５１.５４
％、Ｈ＝７.５６％、Ｎ＝１３.６２％、およびＢ＝２.
１７％。
【００７９】上の単離からの濾液を蒸発させ、エーテル
で粉砕すると、０.２７０ｇ（０.５３ミリモル）の非晶
質固体が得られた。得られた1Ｈ ＮＭＲスペクトルは
所望生成物について期待したものに相当した。パンクレ
アチンエラスターゼの阻害についての能力を測定した生
物学的活性は、結晶質試料についてより少なくとも５倍
大きかった。この事実から示唆されるように、２種のジ
アステレオマーの型が分離あるいは部分的に分離され、
そして結晶質試料は主としてＬ−ジアステレオマーであ
った。
【００８０】実施例１０：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａ
Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ＯＨ ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−
ジエタノールアミン（０.２０ｇ、３.３８１ミリモル）
を冷水（２ｍｌ）中に分解し、前述のカチオン交換樹脂
（０.４５ｇ）を加えた。この混合物を約２３℃に加温
した後、樹脂を除去し、水（２×５ｍｌ）で洗浄した。
水性分画は凍結乾燥すると、生成物が得られた（０.１
５ｇ、０.３４ミリモル）。1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）：δ１.０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、
１.２−１.５（ｂｒ．，６Ｈ）、１.８−２.３（ｂ
ｒ．，４Ｈ）、２.４−３.０１（ｂｒ．，５Ｈ）、３.
７（ｓ，３Ｈ）、４.３−５.０（ｂｒ．，３Ｈ）。試料
をエーテルで粉砕して、分析用試料を得た。分析：Ｃ18
Ｈ31Ｎ4Ｏ8Ｂ、計算値：Ｃ＝４８.８７％、Ｈ＝７.０８
％、Ｎ＝１２.６７％およびＢ＝２.４４％。実測値：Ｃ
＝４９.００％、Ｈ＝６.９６％、Ｎ＝１２.５０％およ
びＢ＝２.４１％。
【００８１】実施例１１：Ｂｏｃ−ＰｈｅＰｒｏ−Ｂｏ
ｒｏｐｈｅ−ピナコール Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０.０ｇ、２７.６ミリモル）
のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（１０.０
ｇ、２７.６ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（３
７５ｍｌ）中に溶かし、そして１７５ｍｌのＨ2Ｏ中の
Ｈ＝Ｐｒｏ−ＯＨ（４.７６ｇ、４１.４ミリモル）およ
びＮａＨＣＯ3（４.８３ｇ、８２.６ミリモル）の溶液
を加えた。得られた混合物を約２３℃において一夜かき
まぜ、次いで蒸発乾固した。得られる残留物を１００ｍ
ｌのＨ2Ｏ中に溶解し、濾過した。濾液をＨＣｌで酸性
化し、生成物をＣＨＣｌ3中に抽出した。このＣＨＣｌ3
抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させると油が
得られた。この油をヘキサンで粉砕すると、非晶質白色
固体が得られた（８.７ｇ、２３ミリモル）。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１.３７（ｓ，９
Ｈ）、１.５−２.３（ｍ，４Ｈ）、２.９−３.３（ｍ，
２Ｈ）、３.３−３.８（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.８０
（ｍ，２Ｈ）、５.６（ｍ，１Ｈ）および７.２７（ｓ，
５Ｈ）。
【００８２】Ｂｏｃ−ＰｈｅＰｒｏ−ＯＨ（４.０２
ｇ、１１.１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）中で活性化させ、そしてテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中に溶けたＨ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール・ト
リフルオロアセテート（４.００ｇ、１１.１ミリモル）
に、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコ
ール（実施例１）の合成について記載した手順に実質的
に類似する手順により合成させた。得られる混合物をシ
リカゲルのクロマトグラフイーにかけると、油（４.９
ｇ）が得られた。この油（３.６ｇ）をヘキサンで粉砕
すると、所望生成物が得られた（０.８６ｇ、１.４５ミ
リモル、融点８１.５−８３.５℃）。1ＨＮＭＲ（９０
ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3：δ１.２（ｓ，１２Ｈ）、１.３
５（ｓ，９Ｈ）、１.５−２.５（ｂｒ．，４Ｈ）、２.
５−３.７（ｂｒ．，７Ｈ）、４.３−４.８（ｂｒ．，
２Ｈ）、４.９−５.３（ｂｒ．，１Ｈ）、６.７−７.５
（ｓ，ｂｒ，１１Ｈ）。分析：Ｃ33Ｈ46Ｎ3Ｏ6Ｂ、計算
値：Ｃ＝６６.９９％、Ｈ＝７.８５％、Ｎ＝７.１０
％、およびＢ＝１.８３％。実測値：Ｃ＝６６.７４％、
Ｈ＝８.１６％、Ｎ＝７.１５％、およびＢ＝１.７９
％。
【００８３】実施例１２：ＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙ
Ｌｅｕ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール Ｂｏｃ−ＰｈｅＰｒｏ−ＯＨ（実施例１１）の調製につ
いて記載した手順に従い、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨのＮ−
ヒドロキシスクシンアミドエステル（１４.１ｇ、３９.
０ミリモル）をＨ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＯＨ（８.１ｇ、
４２.９ミリモル）へ結合させることによりＢｏｃ−Ｐ
ｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨを調製した。生成物を酢酸エチ
ルから結晶化させた（１４.４ｇ）。
【００８４】分析：Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ6、計算値：Ｃ＝６
０.６６％、Ｈ＝７.６６％、Ｎ＝９.６５％。実測値：
Ｃ＝６０.２５％、Ｈ＝７.５１％およびＮ＝９.６３
％。
【００８５】Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ・トリフル
オロアセテートを、Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ
をトリフルオロ酢酸で約２３℃において５分間処理し、
次いで蒸発し、ＫＯＨで真空乾燥することにより調製し
た。
【００８６】Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ・トリフル
オロアセテート（１０.３ｇ、２３.０ミリモル）、メト
キシスクシネートのＮ−ヒドロキシスクシンアミドエス
テル（５.２７ｇ、２３.０ミリモル）およびトリエチル
アミン（８.０ｍｌ、５７.５ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍｌ）中に溶解し、０℃におい
て反応させた。得られる反応混合物をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）で希釈し、２３℃において約
３０分間かきまぜた。この反応混合物を約５ｍｌに蒸発
により濃縮し、７５ｍｌの５％のＮａＨＣＯ3で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。得られる水相をＨＣｌで酸
性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、順次に０.
２ＮのＨＣｌおよび０.２ＮのＨＣｌに調節した飽和水
性ＮａＣｌで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
濃縮すると、結晶（５.７３ｇ、１２.３９ミリモル、融
点１６７.５−１６９℃）が得られた。
【００８７】実質的に同様な実験において、次の分析値
がＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ（融点１６
７.５−１６８.５℃）について得られた。分析：Ｃ23Ｈ
32Ｎ3Ｏ7、計算値：Ｃ＝５８.９１％、Ｈ＝６.７６％、
およびＮ＝９.３７％。実測値：Ｃ＝５９.２０％、Ｈ＝
６.９９％、およびＮ＝９.０６％。
【００８８】ＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ
（０.８９７ｇ、２.０ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホ
リン（０.２２ｍｌ、２.０ミリモル）を含有するテトラ
ヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶かし、イソブチルクロ
ロホルメート（０.２６ｍｌ、２.０ミリモル）と−２０
℃において５分間反応させた。冷テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.２８ｍｌ、
２.０ミリモル）を加え、得られる混合物を１０ｍｌの
冷テトラヒドロフラン中のＨ−Ｂｏｒｏｌｅｎ−ピナコ
ール・トリフルオロアセテート（０.６５ｇ、２.０ミリ
モル）の溶液へ直ちに加えた。−２０℃においてほぼ１
時間および２３℃においてほぼ２時間かきまぜた後、得
られる混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物
を酢酸エチル中に溶かし、次いで順次に０.２ＮのＨＣ
ｌ、５％のＮａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌで洗浄
した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発
させると、４５０ｍｇの物質が得られた。ＴＬＣ［メタ
ノール：クロロホルム（Ｖ：Ｖ、１：９）］は３つのス
ポツト、Ｒｆ．０.６２、０.５４および０.５０をシリ
カゲル板上に示した。
【００８９】この物質をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中に溶かし、ピナコール（０.１３ｇ、０.７１ミリ
モル）を加えた。得られる溶液を一夜かきまぜたが、Ｔ
ＬＣの結果に有意の変化が観測されなかった。溶媒を蒸
発させ、残留物を１０ｇのシリカゲルの２ｃｍのカラム
へ適用し、ＣＨＣｌ3で平衡化させた。このカラムを段
階的に、まずＣＨＣｌ3で、次いで２％のメタノールを
含有するＣＨＣｌ3で溶離した。３つの分画（０.２１
ｇ、０.３３ミリモル）が集められ、これらはＴＬＣに
より主としてＲｆ０.５０に１つのスポットを示した。1
Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ3：δ０.９０
（ｍ，１２Ｈ）、１.１７（ｓ，９Ｈ）、１.２７−２.
１（ｂｒ．，８Ｈ）、２.１−３.５（ｂｒ．，８Ｈ）、
３.６０（ｓ，３Ｈ）、３.９（ｍ，２Ｈ）、４.６
（ｍ，２Ｈ）、および６.８−７.９（ｂｒ．，１０
Ｈ）。
【００９０】実施例１３：Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａ
ｌａ−ピナコール Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（０.６６４ｇ、３.５１ミリモ
ル）をＨ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール・トリフルオロ
アセテート（１.００ｇ、３.５１ミリモル）へ、Ｚ−Ｐ
ｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール（実施
例１）の調製について記載した手順に実質的に類似する
手順により結合させた。粗生成物を７.５ｇのシリカゲ
ルの２ｃｍのカラムのクロマトグラフイー（溶離剤ＣＨ
Ｃｌ3）にかけた。生成物（０.８６ｇ）をＣＨＣｌ3：
ヘキサンから結晶化させた（０.７０ｇ、２.０５ミリモ
ル、融点１２２.５−１２４℃）。ＴＬＣ［メタノー
ル：ＣＨＣｌ3（Ｖ：Ｖ、１：９）］は、単一のスポツ
トＲＦ０.４９を示した。1ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）：δ１.１５−１.１８（ｄ，ｄ，Ｊ＝４.５，
８Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，１２Ｈ）、１.３８
（ｄ，ｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９
Ｈ）、２.９５（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、
５.１５（ｂｒ，１Ｈ）、分析：Ｃ16Ｈ31Ｎ2Ｏ5Ｂ計算
値：Ｃ＝５６.１４％、Ｈ＝９.１５％、Ｎ＝８.１９
％、およびＢ＝３.１６％。実測値：Ｃ＝５５.９０％、
Ｈ＝９.１２％、Ｎ＝７.９７％、およびＢ＝３.２１
％。
【００９１】実施例１４：Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａ
ｌａ−ジエタノールアミン Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール（０.４
３０ｇ、１.２６ミリモル）を４ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中に溶かし、次いでテトラヒドロフラン（４ｍｌ）
中に溶けたジエタノールアミン（０.１９８ｇ、１.８８
ミリモル）で処理した。約３時間後、ピナコールの出発
物質はＴＬＣにより検出できなかった。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させる
と、０.１８ｇ（０.５５ミリモル、融点１７４−１７
４.５℃）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）：δ１.２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、１.
３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９
Ｈ）、２.７−２.８（ｂｒ，２Ｈ）、３.０−３.１５
（ｂｒ，２Ｈ）、３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８−４.０
３（ｂｒ，４Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）。分析Ｃ14Ｈ
28Ｎ3Ｏ5Ｂ、計算値：Ｃ＝５１.０７％、Ｈ＝８.５９
％、Ｎ＝１２.７６％、およびＢ＝３.２８％。実測値：
Ｃ＝５１.０６％、Ｈ＝８.３２％、Ｎ＝１２.７６％お
よびＢ＝３.６４％。
【００９２】実施例１５：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌ
ｅｕ−ピナコール 塩化メチレン（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ
（０.３５０ｇ、２ミリモル）の溶液をＮ−メチルモル
ホリン（０.２０２ｇ、０.２１９ｍｌ、２ミリモル）で
処理し、次いで−１５℃の氷／アセトン浴中で冷却し
た。イソブチルクロロホルメート（０.２７３ｇ、０.２
６２ｍｌ、２ミリモル）を加え、得られる反応混合物を
５分間かきまぜた。トリエチルアミン（０.２０２ｇ、
０.２７８ｍｌ、２ミリモル）を含有する１０ｍｌの塩
化メチレン中のＨ−Ｂｏｒｏｌｅｎ−ピナコール・トリ
フルオロアセテート（０.６５４ｇ、２ミリモル）の溶
液を加え、この反応混合物を約２３℃に加温した。この
反応混合物を１.５時間かきまぜ、１００ｍｌの塩化メ
チレンで希釈し、次いで２０ｍｌの１０％ＨＣｌ、２０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4でこの溶液を乾燥し、濃縮すると、液体（０.７０
ｇ）が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフイー
［溶離剤、９：１塩化メチレン：メタノール（Ｖ：
Ｖ）］にかけると、固体の生成物が得られた（０.４７
ｇ、１.２８ミリモル）、６７−７０℃。1Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０.９１（ｂｒ，６
Ｈ）、１.２３（ｓ，１２Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１.４５（ｓ．９Ｈ）、１.６１（ｈｅｐ
ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９８（ｂｒ，１Ｈ）、３.
８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５.８（ｂｒ，１
Ｈ）、６.８６（ｂｒ，１Ｈ）、分析：Ｃ18Ｈ35Ｎ2Ｏ5
Ｂ、計算値：Ｃ＝５８.３８％、Ｈ＝９.５３％、Ｎ＝
７.５７％、Ｂ＝２.９２％。実測値：Ｃ＝５８.３９
％、Ｈ＝９.４４％、Ｎ＝７.０３％、Ｂ＝３.０８％。
【００９３】実施例１６：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌ
ｅｕ−ジエタノールアミン イソプロパノール（１０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂ
ｏｒｏｌｅｕ−ピナコール（０.２４０ｇ、０.６５ミリ
モル）の溶液をジエタノールアミン（０.０７１ｇ、０.
７０ミリモル）で処理した。この反応混合物を５日間静
置し、蒸発させ、温かいエーテル中に溶かした。固体
（０.０２ｇ）、融点２１４−２１６℃が約２３℃に冷
却すると得られた。残留する溶液を追加のイソプロパノ
ール（０.７ｍｌ）中のジエタノールアミン（７１ｍ
ｇ、０.７ミリモル）で処理し、４８時間かきまぜる
と、白色固体が得られた（１５０ｍｇ、０.４２ミリモ
ル）、融点２１５−２１９℃。1Ｈ ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０.８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３
Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５
（ｓ，９Ｈ）、１.４−１.６（ｂｒ，３Ｈ）、２.７−
２.８（ｂｒ，２Ｈ）、３.０３−３.１５（ｂｒ，２
Ｈ）、３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.６５−３.８０（ｂ
ｒ，２Ｈ）、３.８３−３.９（ｂｒ，２Ｈ）、３.９３
−４.０２（ｂｒ，２Ｈ）、５.２（ｂｒ，１Ｈ）、６.
２３（ｂｒ，１Ｈ）、６.８５（ｂｒ，１Ｈ）。分析：
Ｃ16Ｈ32Ｎ3Ｏ5Ｂ、計算値：Ｃ＝５３.７９％、Ｈ＝９.
０３％、Ｎ＝１１.７６％、Ｂ＝３.０３％。実測値：Ｃ
＝５３.８７％、Ｈ＝９.２５％、Ｎ＝１１.６９％、Ｂ
＝３.０９％。
【００９４】実施例１７：Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏ
ｒｏｌｅｕ−ピナコール Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２５.０ｇ、９４.０ミリモル）
をＨ−Ｇｌｙ−ＯＣＨ3・ＨＣｌ（１２.０ｇ、９４.０
ミリモル）と、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５
０１２（１９６７）に記載される手順に実質的に類似す
る混合無水物の手順に従い結合させた。３５.１ｇの無
色油が得られ、これは静置すると結晶化した。この生成
物を５０ｍｌの熱酢酸エチルから再結晶化させ、これに
１００ｍｌのエーテルと１００ｍｌのヘキサンを加え
た。追加のヘキサンを結晶化が進行するにつれて加える
と、２０.８０ｇ（６２ミリモル、６６％）、融点９４.
６−９６.３℃のＢｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−ＯＭｅが得ら
れた。残留物を再処理することにより、追加の５.９ｇ
（１８ミリモル、１９％）融点９３.８−９６.１℃が得
られた。分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5、計算値：Ｃ、６０.７
０％；Ｈ、７.１９％；Ｎ＝８.３３％、実測値：Ｃ、６
１.４２％、Ｈ、７.１３％、Ｎ、８.６６％；Ｃ、６１.
４３％；Ｈ、７.２４％；Ｎ、８.５５％。
【００９５】２５０ｍｌのメタノール中の１６.８ｇ
（５０ミリモル）のＢｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−ＯＭｅの溶
液を１２０ｍｌの０.５Ｎの水性水酸化ナトリウムで処
理した。得られる溶液を２時間かきまぜ、約１００ｍｌ
にストリツピングし、ＣＨ3Ｃｌで抽出した。ＣＨ3Ｃｌ
を除去し、得られる溶液を５７ｍｌの１ＮのＨＣｌでｐ
Ｈ５に酸性化した。粘着性の固体の沈殿が形成し、これ
は固化して白色粉末となり、これを濾過し、水洗し、真
空乾燥すると、１５.０１ｇ（４６.６ミリモル）の粗生
成物が得られた。一部分を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させると、１６４.６−１６５.６℃に溶融した。α
25 D＝−９.４゜、Ｃ＝１.０３アセトン。分析：Ｃ16Ｈ
22Ｎ2Ｏ5、計算値：Ｃ、５９.６１％；Ｈ、６.８８％；
Ｎ、８.６９％。実測値：Ｃ、５９.７６％；Ｈ、６.８
６％；Ｎ、８.８７％。
【００９６】テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のＢｏ
ｃ−ＰｈｅＧｌｙ−ＯＨ（０.６４５ｇ、２ミリモル）
の溶液をＮ−メチルモルホリン（０.２０２ｇ、０.２２
０ｍｌ、２ミリモル）で処理し、−１５℃に冷却し、次
いでイソブチルクロロホルメート（０.２７３ｇ、０.２
６ｍｌ、２ミリモル）で処理した。得られる反応混合物
を−１５℃において５分間かきまぜ、トリエチルアミン
（０.２０２ｇ、０.２７９ｍｌ、２ミリモル）で処理
し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のＨ−Ｂｏ
ｒｏｌｅｕ−ピナコール・トリフルオロアセテート
（０.６５２ｇ、２ミリモル）の溶液で処理した。得ら
れる反応混合物を約２３℃に加温し、１時間かきまぜ
た。次いでこの混合物を１００ｍｌの塩化メチレンで希
釈し、２５ｍｌの５％のＨＣｌで洗浄し、次いで２５ｍ
ｌの飽和水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。得られる溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮すると、
粗生成物（１.２４ｇ）が得られ、これをシリカゲルの
クロマトグラフイー［溶離剤９：１塩化メチレン：メタ
ノール（Ｖ：Ｖ）］にかけると、純粋な生成物が得られ
た（０.９１１ｇ、１.７６ミリモル）。1Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０.８８−０.９３
（ＢＲ，６ｈ）、１.２２（ｓ，１２Ｈ）、１.３８（２
つのピーク、９Ｈ）、１.４−１.４５（ｂｒ，２Ｈ）、
１.７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５−３.
４５（ｂｒ，３Ｈ）、３.９−４.１５（ｂｒ，２Ｈ）、
４.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１５−７.３５（ｂｒ，５
Ｈ）、分析：Ｃ27Ｈ44Ｎ3Ｏ6Ｂ、計算値：Ｃ＝６２.６
７％、Ｈ＝８.５７％、Ｎ＝８.１２％、Ｂ＝２.０９
％。実測値：Ｃ＝６２.５１％、Ｈ＝８.８１％、Ｎ＝
７.６９％、Ｂ＝２.３７％。ＭＳ（ＣＩ）：（ｍ／ｚ）
５１７。
【００９７】実施例１８：Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏ
ｒｏｌｅｕ−ジエタノールアミン エーテル（５ｍｌ）中のＢｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏｒ
ｏｌｅｕ−ピナコール（０.１７８ｇ、０.３４４ミリモ
ル）の溶液をジエタノールアミン（０.０７０ｇ、０.７
ミリモル）で処理した。得られる溶液を４８時間かきま
ぜ、その間、結晶が形成し、それを溶液から濾過した；
（０.２０ｇ、０.４ミリモル）、融点１６９−１７６
℃。1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０.
８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ，３Ｈ）、１.３５−１.４（ｂｒ，９Ｈ）、１.３
５−１.４５（ｂｒ，１Ｈ）、１.５３−１.６５（ｂ
ｒ，２Ｈ）、２.７−２.８（ｂｒ，２Ｈ）、２.９−３.
２（ｂｒ，４Ｈ）、３.３−３.４（ｂｒ，１Ｈ）、３.
６−３.７８（ｂｒ，２Ｈ）、３.８−４.０（ｂｒ，４
Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１−７.３５（ｂｒ，
５Ｈ）。分析：Ｃ25Ｈ40Ｎ4Ｏ6Ｂ、計算値：Ｃ＝５９.
６０％、Ｈ＝８.０１％、Ｎ＝１１.１３％、Ｂ＝２.１
５％。実測値：Ｃ＝５９.３６％、Ｈ＝８.２９％、Ｎ＝
１０.９８％、Ｂ＝２.０５％。
【００９８】実施例１９：Ｈ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏｒｏ
ｌｅｕ−ピナコール・トリフルオロアセテート Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール
（０.２４０ｇ、０.４６４ミリモル）を２ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸中に溶解し、１５分間かきまぜた。得られる
溶液を減圧濃縮すると、油が得られた。1Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０.８３−０.８８
（ｂｒ，６Ｈ）、１.２５−１.３（ｂｒ，２Ｈ）、１.
２６（ｓ，９Ｈ）、１.５５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１−
３.２（ｂｒ，２Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、４.２６
（ｄ，ｄ，Ｊ＝１６、８Ｈｚ）、４.３５（ｍ，１
Ｈ）、７.１５−７.４（ｂｒ，５Ｈ）、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：（ｍ／ｚ−ＣＦ3ＣＯＯ）４１８。
【００９９】実施例２０：Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ−Ｂ
ｏｒｏｖａｌ−ピナコール・ＣＨ3ＣＯＯＨ この化合物は、実施例５の手順に実質的に従って調製し
たＺ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｂｏｒｏｖａ
ｌ−ピナコールを接触水素化することにより調製した。
Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｂｏｒｏｖａｌ
−ピナコール（０.６０ｇ、０.７９ミリモル）を１０ｍ
ｌの無水エタノール中に溶かし、これに０.５ｍｌの氷
酢酸および０.４０ｇの１０％Ｐｄ／炭素を加えた。水
素を前記混合物中に４時間ほぼ２３℃において泡立てて
通入した。得られる反応混合物をＮ2の雰囲気中で一夜
静置した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させる
と、油が得られ、これをエーテルで粉砕すると固体が得
られた（０.２０ｇ）。分析：Ｃ28Ｈ45Ｎ4Ｏ9Ｂ、計算
値：Ｃ＝５６.７５％、Ｈ＝７.６７％、Ｎ＝９.４６
％、Ｂ＝１.８２％。実測値：Ｃ＝５６.４７％、Ｈ＝
７.５９％、Ｎ＝９.６９％、Ｂ＝１.９５％。
【０１００】実施例２１：ＭｅＯＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙ
Ｇｌｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール
・ＣＨ3ＣＯＯＨ（実施例５に記載する手順に実質的に
従い調製した）（０.１０ｇ、０.１７ミリモル）を２.
０ｍｌのＴＨＦ中に溶かし、０.０３８ｇ（０.１７ミリ
モル）のメトキシスクシネートのＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル、０.０２８ｇ（０.３３７ミリモル）
の重炭酸ナトリウムおよび０.５ｍｌの水を加えた。１
５分後、０.０１４ｇ（０.１７ミリモル）の追加のＮａ
ＨＣＯ3を加え、得られる反応混合物をほぼ２３℃にお
いて１.５時間かきまぜた。この反応混合物を次いで５
０ｍｌに飽和ＮａＣｌ中の０.２ＮのＨＣｌで希釈し、
生成物を酢酸エチル中に抽出した。得られた有機層をＮ
ａ2ＳＯ4で希釈し、濾過し、溶媒を蒸発させると、７０
ｍｇの粗生成物が得られた。この物質をクロロホルム中
に溶解し、ゆっくり蒸発乾固させると、結晶質生成物が
得られ、これを単離し、エーテルで洗浄すると、０.０
４０ｇの所望生成物が得られた、融点１５２−１５３
℃。分析：Ｃ31Ｈ47Ｎ4Ｏ10Ｂ、計算値：Ｃ＝５７.５８
％、Ｈ＝７.３４％、Ｎ＝８.６７％、Ｂ＝１.６７％。
実測値：Ｃ＝５７.４７％、Ｈ＝７.２２％、Ｎ＝８.５
１％、Ｂ＝１.６１％。
【０１０１】実施例２２−３４：追加のペプチド 次の化合物を上に示した実施例に実質的に類似する手順
により調製した。なお、実施例２２、２３および３０は
参考例に相当する。
【０１０２】 実施例 化 合 物 次の実施例に従って 調製した： ２２ Boc-D-PhePro-Boroval-ピナコール ５ ２３ MeOSuc-AlaAlaPro-Boroile-ピナコール ５ ２４ Z-PheGlyPhe-Boroval-ピナコール ５ ２５ Z-PheGlyGlu(OBzl)-Boroval-ピナコール ５ ２６ Z-PheGlyLeu-Boroval-ピナコール ５ ２７ Z-PheGlyLeu-Boroval-ジエタノールアミン ６ ２８ Z-PheGlyLys(Boc)-Boroval-ピナコール ５ ２９ Z-PheGlyLys-Boroval-ピナコール・ トリフルオルアセテート ５、１９ ３０ MeOSuc-Lys(Z)-AlaPro-Boroval-OH ５、６ ３１ Z-PheProAla-Boroval-ピナコール ５ ３２ H-PheGlySer-Boroval-ピナコール・CH3COOH ２０ ３３ MeOSuc-PheGlySer-Boroval-ピナコール ２１ ３４ Z-PheGlySer(OBzl)-Boroval-ピナコール ５ 実施例３５：好中球エラスターゼの阻害 好中球エラスターゼ（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓ
ｔａｓｅ）をＢａｕｇｈ、ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ １５：８３６（１９７９）に記載する手
順により調製した。酵素のアッセイは、Ｎａｋａｊｉｍ
ａ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：
４０２７（１９７９）に開示されている手順に実質的に
従い、０.１０モルのＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）緩衝
液、ｐＨ７.５；０.５モル（Ｍ）のＮａＣｌ；１０％の
ジメチルスルホキシド；および基質として１.５０×１
０-4モルのＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａ
ｌ−ｐ−ニトロアニリドを含有するアッセイ混合物中で
実施した。阻害剤は阻害剤の存在および不存在で測定し
た酵素活性を比較することによって評価した。結果を下
表２に記載する。
【０１０３】ヒト好中球エラスターゼとＭｅＯＳｕｃ−
ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨとの相互作
用についての動力学的定数のより広範な評価は、Ｓｃｈ
ｌｏｓｓ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１９：２３５８（１９８０）に開示されている方法に実
質的に類似する方法により決定した。この文献には、可
逆的な緊密な結合阻害（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ， ｔｉ
ｇｈｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を記
載する次の方程式が示されている：
【０１０４】
【数１】
【０１０５】ここで決定されるように、Ｋｉ（初期）＝
Ｋ2／Ｋ1；Ｋｉ（最終）＝（Ｋ2／Ｋ1）Ｋ4／（Ｋ3＋Ｋ
4）：そしてＫｉ（最終）＜Ｋｉ（初期）；Ｅ＝［酵
素］；Ｉ＝［阻害剤］；ＥＩおよびＥＩ*＝［酵素−阻
害剤の複合体］。
【０１０６】Ｋｉ（初期）は、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒお
よびＢｕｒｋの方法に従い、初期速度の研究から決定し
た。基質の濃度は０.８０〜０.０４ミリモル（ｍＭ）の
間で変化させ、そして阻害剤（ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡ
ｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ）の濃度は２００ナ
トモル（ｎＭ）であった。初期の速度対基質の濃度の二
重の相互のプロットが同じ点でＹを横切るので、観測さ
れた阻害は競合的（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）であるよ
うに思われた。これらの研究の結果を下表１の欄Ａに記
載する。
【０１０７】Ｋｉ（初期）およびＫｉ（最終）の値は、
３０〜３００ｎＭのＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ
−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨの存在下に測定した２.０×１
０-4Ｍの基質の存在下のエラスターゼの漸進的阻害の観
測から決定した。データは次の方程式に適合した：Ｐ＝
Ｐｏ＋（Ｖｉ−Ｖｆ）ｋ＋Ｖｆｔ＋（Ｖｆ−Ｖｉ）ｅ
-kt／ｋ ｐは時間ｔにおける生成物の濃度であり、Ｖｉは初期速
度であり、Ｖｆは最終の定常状態の速度であり、ｋは一
次の速度定数であり、そしてＰｏはｙ＝０のときの生成
物の濃度である。次いでＫｉ（初期）およびＫｉ（最
終）の値を、Ｄｉｘｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉ．Ｊ．５
５：１７０（１９５３）に記載される方法に従い、速度
-1対阻害剤の濃度のプロットから決定した。結果を下表
１の欄Ｂに記載する。
【０１０８】 なお、下記表２中、“Ｂｏｒｏ”の左側に隣接するアミ
ノ酸残基がＰｒｏの場合、本発明に対する参考例であ
る。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】追加のペプチド阻害剤を上に記載する手順
に類似する手順により評価した。阻害剤（１．００ｍ
Ｍ）の原溶液をジメチルスルホキシド中で調製し、化合
物を０．１０ｍＭに０．１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩
衝液、ｐＨ７．５で希釈して、遊離のボロン酸を生成し
た。約２３℃において１時間インキュベーションした
後、０．５０ＭのＮａＣｌを含有する０．１０ＭのＨｅ
ｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５中の０．０２５ＭのＭｅＯＳ
ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド
から成るアッセイ溶液（２．００ｍｌ）に阻害剤を加え
た。アッセイは０．５０μｇの好中球エラスターゼの添
加により開始した。阻害剤を含まない対照のアッセイは
０．０１９５／分の初期速度を示した。下表３中の値
［ｋ］は、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒ
ｏｖａｌ−ＯＨ（表１）について前述したように、時間
依存性阻害についての一次速度定数の推定値である。結
果を下表３に記載する。なお、下記表３中、“Ｂｏｒ
ｏ”の左側に隣接するアミノ酸残基がＰｒｏの場合、本
発明に対する参考例である。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】実施例３６：パンクレアチンエラスターゼ
の阻害 ブタのパンクレアチンエラスターゼ（ｐａｎ−ｃｒｅａ
ｔｉｃ ｅｌａｓｔａｓｅ）（９．８Ｕ／ｍｇ）を商業
的に入手した。０．５ＭのＮａＣｌ、１０％のジメチル
スルホキシドおよび０．０２０ＭのＭｅＯＳｕｃ−Ａｌ
ａＡｌａＰｒｏ−ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを基質と
して含有する２．００ｍｌの０．１０ＭのＨｅｐｅｓ緩
衝液、ｐＨ７．５中でこの酵素をアッセイした。反応は
０．０２０ｍ１の０．０２０Ｍの酢酸ナトリウム緩衝
液、ｐＨ６．０中の０．５μｇのエラスターゼの添加に
より開始し、そして基質の加水分解を２５℃および４０
５ｎｍにおいて分光光度測定により監視した。アッセイ
の結果を、阻害剤を添加しない対照混合物の活性の百分
率で表わして、下表４に記載する。なお、下記表４中、
“Ｂｏｒｏ”の左側に隣接するアミノ酸残基がＰｒｏの
場合、本発明に対する参考例である。
【０１１３】
【表３】
【０１１４】実施例３７（参考例に相当する：以下実施
例４０まで同じ）：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ
−Ｂｏｒｏａｌａ−ジエタノールアミンによるパンクレ
アチンエラスターゼの滴定 商業的に入手したパンクレアチンエラスターゼを、変化
する濃度の上の阻害剤で滴定することにより標準化し
た。これらの実験において、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌ
ａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ジエタノールアミンを、
０．５０ＭのＮａＣｌおよび１０％のジメチルスルホキ
シドを含有する０．２００ｍｌの０．１０モルのＨｅｐ
ｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５中で、パンクレアチンエラスタ
ーゼの（１．２５μｇ）とともに室温において５分間イ
ンキュベーションした。アリコート（０．１００ｍｌ）
を取り出し、上の実施例３６に記載する手順によりアッ
セイした。結果を下表５に記載する。
【０１１５】 表５：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ジエタノール アミンによるパンクレアチンエラスターゼの滴定 阻害剤の濃度（ｎＭ） 活性％ ０ １００ ２５ ８０.６ ５０ ６１.８ ７５ ４２.６ １００ ３４.４ 阻害剤を含まない混合物において観測された活性は０.
０１７ｍｉｍ-1であった。活性％対０〜７５ｎＭの濃度
を用いる４の濃度のプロットは、ｙ＝−０.７６５ｎＭ
-1ｘ＋１００.２で記載することができる。Ｘ軸の横切
りから決定した酵素のモル濃度は１３０ｎＭである。エ
ラスターゼについて２５,９００の分子量を用いると、
活性な酵素の測定された濃度は３.３７μｇ／ｍｌであ
る。初め使用した活性な酵素の濃度は６.２５μｇ／ｍ
ｌであり、酵素の活性％が５４％であることが示され
た。製造業者は調製物が８７％のタンパク質として記載
するが、存在する活性酵素のレベルを特定していない。
【０１１６】実施例３８：カプテシンＧの阻害 部分的に精製したヒトカプテシン（Ｃａｔｈｅｐｓｉ
ｎ）ＧをＢａｕｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ １５：８３６（１９７６）の手順により得
た。白血球を溶解（ｌｙｓｅ）し、顆粒（ｇｒａｎｕｌ
ｅ）を分離した。白血球の顆粒を０.２０Ｍの酢酸ナト
リウムｐＨ４.０で抽出し、抽出液を０.０５ＭのＮａＣ
ｌを含有する０.０５Ｍのトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液、
ｐＨ８.０に対して４℃において一夜透析した。タンパ
ク質の分画は透析の間に沈殿し、これを遠心分離した。
この分画は白血球の顆粒のキモトリプシン様活性の大部
分を含有していた。
【０１１７】白血球の顆粒は、白血球エラスターゼおよ
びカプテシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製の主な
源である。特定の基質を各酵素、すなわち、ＭｅＯＳｕ
ｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド
およびＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニト
ロアニリドについて調製した。後者は白血球エラスター
ゼで加水分解されず、そしてＮａｋａｊｉｍａ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４：４０２７
（１９７９）に従い、カプテシンＧについてのよりすぐ
れた基質の１つであり、それゆえここに報告する研究に
おいて使用した。酵素の調製物は、０.０５ＭのＮａＣ
ｌ、１０％のジメチルスルホキシドおよび０.００２０
ＭのＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロ
アニリドを基質として含有する２.００ｍｌの０.１０Ｍ
のＨｅｐｅｓ緩衝液中でアッセイした。前記ｐ−ニトロ
アニリドの加水分解を４０５ｎｍおよび２５℃において
監視した。
【０１１８】結果を下表６に記載する。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】ａ 対照の混合物は０.００８６ｍｉｍ-1
の活性を示す。
【０１２１】阻害の時間依存性は観測されなかった。
【０１２２】ｂ この阻害の調製物ＡおよびＢは、Ｄお
よびＬジアステレマーの分割度の差を反映し、その結果
阻害能力に差が生じるのであると信じられる。
【０１２３】実施例３９：α−キモトリプシンの阻害 ウシα−キモトリプシン（商業的に入手した）を使用し
て原溶液を調製した。アッセイ混合物は、容量で２.０
０ｍｌの、０.１０ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.５；
０.５０ＭのＮａＣｌ；１０％のジメチルスルホキシ
ド；２.０×１０-4ＭのＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−
Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド、基質として、および種々
の濃度の阻害剤を含有した。反応は０.０４０μｇの酵
素の添加により開始し、そして吸収の増加を４０２ｎｍ
および２５℃において分光光度測定的に監視した。結果
を下表７に記載する。
【０１２４】
【表５】
【０１２５】実施例４０：ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａ
Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅジエタノールアミンを用いるα
−キモトリプシンの滴定 これらの実験において、商業的に入手したα−キモトリ
プシンをＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏ
ｐｈｅ−ジエタノールアミンの種々の濃度で滴定して標
準化した。各場合において、酵素を阻害剤と一緒に、
０.５０モルおよび１０％のジメチルスルホキシドを含
有する０.０１μのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.５中で、
２３℃において５分間インキュベーションした。次いで
アリコートを取り出し、酵素活性についてアッセイし
た。結果を下表８および９に記載する。
【０１２６】 表８：０〜１００ｎＭの範囲のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ− Ｂｏｒｏｐｈｅ−ジエタノールアミンによるα−キモトリプシン （３μｇ／ｍｌ）の滴定 阻害剤の濃度（ｎＭ） 活性％ ０ １００ ２５ ６８.２ ５０ ５２.３ ７５ ３１.８ １００ １８.２ 表７に示すように、アッセイのキュヴエット（ｃｕｖｅ
ｔｔｅ）において遅い活性化が観測される、７５ｎＭお
よび１００ｎＭにおいて測定したものを除外して、アッ
セイは直線的であった。残りの点についての活性対阻害
剤濃度のプロットは、Ｙ＝−０.８８２ｎＭ-1Ｘ＋９６.
１５により記載される。Ｘ軸の交点は１０９ｎＭであ
る。活性な酵素の測定されたレベルは３.０μｇ／ｍｌ
であり、この基準により９１％の純度を示す。
【０１２７】 表９：０〜５００ｎＭの範囲のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ− Ｂｏｒｏｐｈｅ−ジエタノールアミンによるα−キモトリプシン （１５μｇ／ｍｌ）の滴定 阻害剤の濃度（ｎＭ） 活性％ ０ １００ ５０ ９３.８ １００ ８０.４ ２００ ６５.１ ３００ ４７.９ ４００ ３１.６ ５００ １５.３ 上の試料の対照試料の活性は０.０２６１ｍｉｍ-1であ
った。阻害剤の５００ｎＭおよび４００ｎＭにおいて観
測された多少遅い活性化を除いて、すべてのアッセイは
直線的であった。活性対阻害剤濃度のプロットは直線の
レベルであり、そしてＹ＝−０.１７３ｎＭ-1Ｘ＋１０
０により記載された。グラフはＸ軸と５７８ｎＭで交差
した。こうして２５,０００の分子量を用いて計算した
活性な酵素のレベルは１４.４μｇ／ｍｌ（活性９６
％）である。
【０１２８】実施例４１：ペプシンの阻害 ペプシンの活性を、Ｒｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃ．２９：２２０５（１９８
０）に記載される手順に実質的に類似する手順によりア
ッセイした。基質、Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＨｉｓＰｈｅ（Ｎ
Ｏ2）ＰｈｅＡｌａＰｈｅ−ＯＣＨ3・２トリフルオロア
セテートおよびブタのペプシンは商業的に入手した。
【０１２９】アッセイ溶液（容量２．００ｍｌ）は、
０．０４０Ｍのギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．０中の
２．０×１０−４Ｍの基質およびジメチルスルホキシド
中の０．０５０ｍｌの阻害剤溶液を含有した。アッセイ
は０．０２０ｍ１のペプシン（０．１０ｍｇ／ｍｌ）の
添加により開始し、そして基質の加水分解は分光光度計
で３１０ｎｍにおいて吸収の増加を測定することにより
監視した。結果を下表１０に記載する。なお、下記表１
０中、“Ｂｏｒｏ”の左側に隣接するアミノ酸残基がＰ
ｒｏの場合、本発明に対する参考例である。
【０１３０】 表１０：α−アミノボロン酸を含有するペプチドによるペプシン （酸プロテアーゼ）の阻害 阻 害 剤 濃度（Ｍ） 活性％a Ｚ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ− ２.５×１０-4 ５８ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ＯＨ ５.０×１０-4 ２８ Ｚ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ− ２.５×１０-4 ５８ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール ５.０×１０-4 ３５ Ｂｏｃ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ− ５.０×１０-4 ６８ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール Ｂｏｃ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ− ５.０×１０-4 ７１ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ジエタノールアミン Ｈ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ− ５.０×１０-4 ６９ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ ５.０×１０-4 ９８ Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− ５.０×１０-4 ８６ Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ− ５.０×１０-4 ９０ ピナコール Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ− ５.０×１０-4 ８５ ジエタノールアミン Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ− ５.０×１０-4 ８７ ピナコール Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ− ５.０×１０-4 ９０ ジエタノールアミン ａ 対照の活性は０.００２７ｍｉｍ-1であった。
【０１３１】実施例４２：サーモリシンの阻害 メタロ酵素サーモリシン（ｍｅｔａｌｌｏｅｎｚｙｍｅ
ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）をＦｅｄｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９：２７８４（１９
７０）に記載される手順に実質的に類似する手順により
アッセイした。基質、フリルアクリロイル−グリシル−
ロイシンアミド、およびサーモリシンは商業的に入手し
た。アッセイ溶液はフリルアクリロイル−グリシル−ロ
イシンアミド（０．１００ｍｌ、８．０×１０３Ｍ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）、および０．１０Ｍ
のＮａＣｌおよび０．０１０ＭのＣａＣｌ２を含有する
１．９０ｍ１の０．５０ＭのＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．
５から成っていた。阻害剤を含有する０．１００ｍ１の
ジメチルスルホキシドまたは０．１００ｍｌのジメチル
スルルホキシドを加え、そして反応を０．０２０ｍｌの
サーモトリプシン（１．０ｍｇ／ｍｌ）の添加により開
始した。加水分解速度は、３４５ｎｍにおける吸収の減
少を測定することにより監視した。結果を下表１１に記
載する。なお、下記表１１中、“Ｂｏｒｏ”の左側に隣
接するアミノ酸残基がＰｒｏの場合、本発明に対する参
考例である。
【０１３２】 表１１：α−アミノボロン酸を含有するペプチドによるサーモリシン （メタロプロテアーゼ）の阻害 阻 害 剤 濃度（Ｍ） 活性％a Ｚ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ− ２.５×１０-4 ７５ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ＯＨ ５.０×１０-4 ６０ Ｚ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ− ２.５×１０-4 ７６ Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール ５.０×１０-4 ６６ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− ２.５×１０-4 ５８ Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ （調製物Ａ）b ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− ２.５×１０-4 １０１ Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ ５.０×１０-4 ９０ （調製物Ｂ）b ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− ５.０×１０-4 ７６ Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− ５.０×１０-4 ８２ Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ− ５.０×１０-4 １０２ ピナコール Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ− ５.０×１０-4 ９９ ジエタノールアミン ａ．対照（［阻害剤］＝０）の活性は０.００７６２５
ｍｉｍ-1であった。
【０１３３】ｂ．調製物ＡおよびＢはＤおよびＬジアス
テレオマーの分割度の差を反映し、こうして阻害能力の
差を説明すると信じられる。
【０１３４】実施例４３（参考例に相当する）：血漿阻
害濃度の決定 標準化されたパンクレアチンエラスターゼを用いて、Ｍ
ｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−Ｏ
Ｈを含有する血漿を、上のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａ
Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ＯＨについて実施例３７に詳
述した手順に実質的に類似する手順により滴定した。種
々の濃度の阻害剤を含有する血漿５μｌまたはその希釈
物を、０．５ＭのＮａＣｌを含有する最終体積０．４０
ｍｌの０．１０ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５中で
１．１５×１０−５Ｍのパンクレアチンエラスターゼの
原溶液の１０μｌとともにインキュベーションした。５
分のインキュベーション後、１．６０ｍｌの追加の緩衝
液およびジメチルスルホキシド中の０．２０ＭのＭｅＯ
Ｓｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ溶液の２
０μｌを加え、そして４０５ｎｍにおける吸収増加を監
視した。阻害剤のレベルを活性％対阻害濃度の標準曲線
から決定した。
【０１３５】種々の濃度の阻害剤を通常の生理的食塩水
中に含有する試料を用いて、標準曲線を描いた。ハムス
ターの血漿中で種々の濃度の阻害剤をインキュベーショ
ンすることにり同様な標準曲線を描いてアッセイの正当
さを確立した。これらの実験の結果を下表１２に記載す
る。
【０１３６】 表１２：血漿中のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ− ＯＨの定量の標準曲線 阻害剤の濃度 生理的食塩水中の 血漿中の活性 （μＭ） 活性（対照の％） （対照の％） ０ １００ ６５ １０ ８５ ４９ ２０ ６７ ３２ ４０ ４５ １７ ８０ １３ − 生理的食塩水中に阻害剤を含有する試料について、活性
対濃度のプロットは０〜２０μＭの範囲について直線で
あり、そして直線Ｙ＝−１.６５μＭ-1Ｘ＋１００.５に
より記載された。こうして決定されたＸ軸の交差は６
０.９μＭであった。阻害剤および酵素の１：１複合体
（ｃｏｍｐｌｅｘ）について、２３μＭの値が予測され
る。この偏りは、使用した阻害剤がジアステレオマーの
未分割混合物であるという事実によるものと信じられ
る。
【０１３７】血漿中に阻害剤を含有する試料について、
活性対濃度のプロットは０〜２０μＭの範囲について直
線であり、そしてＹ＝−１.６５μＭ-1Ｘ＋６５.２によ
り記載された。阻害剤を含有しない血漿試料中で観測さ
れたほぼ３５％の阻害は、血漿エラスターゼ阻害剤に帰
因し、そして正常のエラスターゼ阻害能力（ｎｏｒｍａ
ｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃａｐ
ａｃｉｔｙ）（ＥＩＣ）と呼ぶ。
【０１３８】血漿中のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒ
ｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨにより提供される阻害能力の
安定性は、阻害剤を含有する血漿の試料を４℃において
２４時間インキュベーションし、次いで前述のように阻
害能力をアッセイすることによって決定した。関連する
実験において、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂ
ｏｒｏｖａｌ−ピナコールを血漿試料とともに２３℃で
２４時間インキュベーションし、阻害能力の損失は検出
されなかった。前記化合物のピナコール保護された形は
血漿中で２０分以内に遊離酸に加水分解されることに注
意すべきである。ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−
Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨを含む実験の結果を下表１３に記
載する。
【０１３９】 表１３：血漿中のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ− ＯＨの阻害能力の安定性 活 性 ％ ｔ＝０時間 ｔ＝４８時間 対 照 １００ １００ 血 漿 ６３ ６５ 血漿＋阻害剤 １８.５ １７ 図１は、年齢５０日、体重８０−９０ｇのハムスターに
１.０ｍｌの生理的食塩中のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌ
ａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコールを４００、２０
０および１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与レベルで投与し
た実験の結果を示す。示した時間の間隔において、血液
試料（５０〜１００μｌ）を心臓穿刺により、エーテル
で軽度に麻痺させた動物から抜き出した。正常の血漿の
ＥＩＣは１４μＭである。図１に示すように、２００ｍ
ｇ／ｋｇの投与量は１時間後に血漿ＥＩＣをほぼ２０倍
増大させた。他の実験において、血漿ＥＩＣ増大レベル
の変動が観測されたが、各場合において、少なくとも１
０倍の増が達成された。この化合物を１３０〜１５０ｍ
ｇ／ｋｇで皮下投与すると、１時間後にＥＩＣはほぼ１
０倍増大し、２時間に約４倍に減少した。２００ｍｇ／
ｋｇの筋肉内投与について、３０分後にＥＩＣの１０倍
の増大が観測され、これは１時間後に６倍に減少した。
【０１４０】図２は、関連する系列の実験の結果を示
し、ここで年齢７３日、体重１００〜１２０ｇのハムス
ターにＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏ−
Ａｌａ−ピナコールを２００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで
投与した。血漿試料を種々の時間間隔で抜き出し、前述
のように阻害能力についてアッセイしたが、ただし標準
曲線の構成において用いた阻害能力をアッセイの１時間
前に０.１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７.５中
でインキュベーションしてピナコール誘導体を遊離の形
に転化した。標準曲線を描く直線は、Ｙ＝−２.２９μ
Ｍ-1Ｘ＋１０４である。阻害能力のレベルは、標準曲線
の直線区域（０〜２０μＭの阻害剤）を参照して決定し
た。結果を図２に示す。
【０１４１】図３は、ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒ
ｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコールの血漿レベルを種々の
時間において決定し、次いで体重１１０〜１２５ｇのハ
ムスターに２００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与した。
血漿レベルは図２について記載した手順に類似する手順
により決定したが、ただしキモトリプシンをこのアッセ
イにおいて使用した。血漿または適当な希釈物（５μ
ｌ）を、０.５０ＭのＮａＣｌを含有する１７５μｌの
０.１０ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.５および１.０
ｍＭのＨＣｌ中の３０μｌのキモトリプシン（４.０μ
Ｍ）から成る溶液へ加えた。約２３℃において５分間イ
ンキュベーションした後、４０μｌのアリコートを前述
した手順によりキモトリプシンについてアッセイした
（実施例３９）。試験化合物の血漿濃度を、５μｌの試
料中の活性％対ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂ
ｏｒｏｐｈｅ−ピナコール濃度の標準曲線から決定し
た。ＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌ
ａ−ピナコールについて前述したように、まずピナコー
ル型の阻害剤を０.１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、
ｐＨ７.５中でインキュベーションすることにより標準
曲線を構成した。標準曲線は直線Ｙ＝−１.９９μＭ-1
Ｘ＋９６.２により記載され、そして０〜２５μＭの区
域を用いて血漿濃度を決定した。
【０１４２】毒性の研究 本発明の化合物のＣＮＳ毒性を評価するために、雄のＣ
Ｆ1マウスを一夜断食させ、次いで生理的食塩水中のＭ
ｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピ
ナコールを１８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍ
ｇ／ｋｇおよび０ｍｇ／ｋｇの投与レベルで静脈内に投
与した。試験マウスは、試験化合物の投与後、９０分間
連続的に観察し、そして再び投与後１８時間および２４
時間に観察した。死亡、挙動の変化、あるいは急性毒性
の他の症候は試験期間中に観察されなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】ハムスターにおいてＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌ
ａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコールを１００、２０
０および４００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで腹腔内に投与
した後の種々の時間におけるエラスターゼ阻害能力の血
漿レベルを示す。
【図２】ハムスターにおいてＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌ
ａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコールを２００ｍｇ／
ｋｇで腹腔内投与した後の種々の時間におけるエラスタ
ーゼ阻害能力の血漿レベルを示す。
【図３】ハムスターにおいて２００ｍｇ／ｋｇで腹腔内
投与後のＭｅＯＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏ
ｐｈｅ−ピナコールの血漿レベルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 5/087 5/087 5/09 5/09 // Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＤ Ｃ０７Ｋ 101:00 (72)発明者 チヤールズ・エイ・ケツトナー アメリカ合衆国デラウエア州19803ウイ ルミントン・チヤタムドライブ2411

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ａ１はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈ
    ｅおよびＳｅｒからなる群より選択されるＬ立体配置の
    アミノ酸残基であり、Ａ１がＧｌｕ、ＬｙｓまたはＳｅ
    ｒである場合には、それぞれγ−カルボキシル基、ε−
    アミノ基またはβ−ヒドロキシル基は保護されていても
    よく： Ａ２はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＰｈｅか
    らなる群より選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸
    残基であり； Ａ３はＡｌａ、ＬｙｓおよびＰｈｅからなる群より選択
    されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸残基であり；ｎお よびｏは独立に０または１であり； Ｒ１は−ＨまたはＮ−末端アミノ酸残基のアミノ基の保
    護基であり； Ｒ２はフエニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アル
    キルであり；そして Ｙ１およびＹ２は各々−Ｈであるか、あるいはそれらが
    結合する酸素原子と一緒になつてピナコール、パーフル
    オロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコー
    ル、ジエチレングリコール、カテコール、１，２−シク
    ロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，
    ３−ブタンジオール、グリセロールまたはジエタノール
    アミン部分を形成する残基であるが、ただし、ｎまたは
    ｏが０であるとき、Ｒ１は−Ｈであることはできない、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】 Ａ１がＡｌａ、ＧｌｙまたはＬｅｕであ
    り、そしてｎおよびｏが各々１である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物またはその生理学的に許容されうる
    塩。
  3. 【請求項３】 Ａ１がＧｌｕまたはＳｅｒである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物またはその生理学的に許容
    されうる塩。
  4. 【請求項４】 Ａ１がＰｈｅである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  5. 【請求項５】 Ａ２がＡｌａ、Ｇｌｙ、ＩｌｅまたはＬ
    ｅｕである特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載
    の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  6. 【請求項６】 Ａ３がＰｈｅである特許請求の範囲第１
    〜５項のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に
    許容されうる塩。
  7. 【請求項７】 Ａ３がＡｌａである特許請求の範囲第１
    〜５項のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に
    許容されうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ２−ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−
    ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ
    ３または 【化２】 である特許請求の範囲第２〜７項のいずれかに記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１が−Ｈ、ホルミル、アセチル、トリ
    フルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、
    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
    ルボニル、ベンゾイルまたはベンジルオキシカルボニル
    である特許請求の範囲第８項記載の化合物またはその生
    理学的に許容されうる塩。
  10. 【請求項１０】 Ｙ１およびＹ２が各々−Ｈであるか、
    あるいはそれが結合する酸素原子と一緒になつてピナコ
    ールまたはジエタノールアミンを部分を形成する残基で
    ある特許請求の範囲第９項記載の化合物またはその生理
    学的に許容されうる塩。
  11. 【請求項１１】 式 【化３】 式中、 Ａ１はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈ
    ｅおよびＳｅｒからなる群より選択されるＬ立体配置の
    アミノ酸残基であり、Ａ１がＧｌｕ、ＬｙｓまたはＳｅ
    ｒである場合には、それぞれγ−カルボキシル基、ε−
    アミノ基またはβ−ヒドロキシル基は保護されていても
    よく； Ａ２はＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＰｈｅか
    らなる群より選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸
    残基であり； Ａ３はＡｌａ、ＬｙｓおよびＰｈｅからなる群より選択
    されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸残基であり；ｎお よびｏは独立に０または１であり； Ｒ１は−ＨまたはＮ−末端アミノ酸残基のアミノ基の保
    護基であり： Ｒ２はフエニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アル
    キルであり；そして Ｙ１およびＹ２は各々−Ｈであるか、あるいはそれらが
    結合する酸素原子と一緒になつてピナコール、パーフル
    オロピナコール、ピナンジオール、エチレングリコー
    ル、ジエチレングリコール、カテコール、１，２−シク
    ロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，
    ３−ブタンジオール、グリセロールまたはジエタノール
    アミン部分を形成する残基であるが、ただし、ｎまたは
    ｏが０であるとき、Ｒ１は−Ｈであることはできない、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩を有効成
    分として含有することを特徴とする噛乳動物におけるタ
    ンパク質分解阻害剤。
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