JP2535436B2 - ３，４―ジヒドロキシブチロニトリルの製造法 - Google Patents
３，４―ジヒドロキシブチロニトリルの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品を合成するための中間体として有用
な化合物である3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの製
造法に関する。
な化合物である3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの製
造法に関する。
［従来の技術］ 3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの製造法について
は、下記の方法などが知られている。
は、下記の方法などが知られている。
（１）３−クロル−1,2−プロパンジオールを水中でKCN
と反応させることにより3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを製造するか、もしくは引き続いてNaOHおよびHCl
で処理してＳ−ブチロクラトン誘導体に変換する方法
（コーント・ランデュ・アブドマデール・デ・セアンス
・ド・ラカデミー・デ・シヤンス（Comptes Rendus Heb
domadaires des Seances De l'Academie des Scienc
e）、238巻、1231頁（1954年）参照）。
と反応させることにより3,4−ジヒドロキシブチロニト
リルを製造するか、もしくは引き続いてNaOHおよびHCl
で処理してＳ−ブチロクラトン誘導体に変換する方法
（コーント・ランデュ・アブドマデール・デ・セアンス
・ド・ラカデミー・デ・シヤンス（Comptes Rendus Heb
domadaires des Seances De l'Academie des Scienc
e）、238巻、1231頁（1954年）参照）。
（２）３−クロル−1,2−プロパンジオールを水中でNaC
Nと反応させたのち、イオン交換樹脂を用いて精製する
方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー（J.Am.Chem.Soc.）、107巻、7008頁（1985
年）参照）。
Nと反応させたのち、イオン交換樹脂を用いて精製する
方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー（J.Am.Chem.Soc.）、107巻、7008頁（1985
年）参照）。
（３）Ｒ−３−クロル−1,2−プロパンジオールをメタ
ノール中トリメチルアミンを用いてシアノ化剤と反応さ
せ、Ｓ−3,4−ジヒドロキシブチロニトリルに変換する
方法（特開平２−42050号公報参照）。
ノール中トリメチルアミンを用いてシアノ化剤と反応さ
せ、Ｓ−3,4−ジヒドロキシブチロニトリルに変換する
方法（特開平２−42050号公報参照）。
［発明が解決しようとする課題］ 前記方法はいずれも、3,4−ジヒドロキシ酪酸アミド
や3,4−ジヒドロキシ酪酸などが副生しやすく、3,4−ジ
ヒドロキシブチロニトリルの実用的製法としてはその反
応選択性、反応収率および生成物純度に種々解決すべき
課題を有している。
や3,4−ジヒドロキシ酪酸などが副生しやすく、3,4−ジ
ヒドロキシブチロニトリルの実用的製法としてはその反
応選択性、反応収率および生成物純度に種々解決すべき
課題を有している。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らはかかる実情に鑑み、経済性にすぐれ、簡
便かつ効率的な化学活性な3,4−ジヒドロキシブチロニ
トリルの工業的製法を確立すべく鋭意検討した結果、３
−クロル−1,2−プロパンジオールをアミド系溶剤また
はアミド系溶剤とアルコールの混合溶媒中NaCN、KCNな
どのシアノ化剤と反応させることにより3,4−ジヒドロ
キシブチロニトリルを高収率、高純度で製造する方法を
見出し、本発明を完成した。
便かつ効率的な化学活性な3,4−ジヒドロキシブチロニ
トリルの工業的製法を確立すべく鋭意検討した結果、３
−クロル−1,2−プロパンジオールをアミド系溶剤また
はアミド系溶剤とアルコールの混合溶媒中NaCN、KCNな
どのシアノ化剤と反応させることにより3,4−ジヒドロ
キシブチロニトリルを高収率、高純度で製造する方法を
見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）： で表わされる３−クロル−1,2−プロパンジオールをア
ミド系溶剤中、またはアミド系溶剤とアルコールの混合
溶媒中シアノ化剤と反応させることを特徴とする、一般
式（II）： で表わされる3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの製造
法を内容とするものである。
ミド系溶剤中、またはアミド系溶剤とアルコールの混合
溶媒中シアノ化剤と反応させることを特徴とする、一般
式（II）： で表わされる3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの製造
法を内容とするものである。
３−クロル−1,2−プロパンジオール（Ｉ）から、3,4
−ジヒドロキシブチロニトリル（II）をうる反応におい
ては、溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド系
溶剤を単独もしくはメタノール、エタノールなどのアル
コールとの混合物として用いることができるが、3,4−
ジヒドロキシ酪酸アミドなど副生を最小限に抑え、3,4
−ジヒドロキシブチロニトリル生成の選択性を高めるた
めには、ジメチルホルムアミド中もしくはジメチルホル
ムアミドとアルコール、好ましくはメタノールの混合溶
媒中で反応を行なうことが好ましい。またシアノ化剤と
しては、NaCN、KCN、Mg（CN）２、AgCN、CuCNなどがあ
げられるが、NaCN、KCNなどのアルカリ金属シアン化物
などが収率、経済性などの点から好適である。ここで用
いるシアノ化剤の量は化合物（Ｉ）に対して１〜２倍当
量であり、好ましくは１〜1.2倍当量用いられる。本反
応は20〜100℃の範囲の温度が適当であるが、温度が高
いほど、原料の３−クロル−1,2−プロパンジオールの
消失は速いものの、反応の選択性が下がる傾向があり、
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルを選択的にうるため
には40〜60℃では原料がほぼ消失するまで、２〜20時間
攪拌することが好ましい。単離・精製は鉱酸を加えて反
応液を中和したのち、濃縮し、アセトンを加えて不溶の
無機塩を濾別し、溶媒を溜去することによって、主に3,
4−ジヒドロキシブチロニトリルを含む油状物質がえら
れる。さらに精製するには通常のカラムクロマトグラフ
ィーなどによって目的を達成することができる。しか
し、反応および単離操作は必ずしもこれらの方法に限ら
れず、種々の方法を用いることができる。
−ジヒドロキシブチロニトリル（II）をうる反応におい
ては、溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド系
溶剤を単独もしくはメタノール、エタノールなどのアル
コールとの混合物として用いることができるが、3,4−
ジヒドロキシ酪酸アミドなど副生を最小限に抑え、3,4
−ジヒドロキシブチロニトリル生成の選択性を高めるた
めには、ジメチルホルムアミド中もしくはジメチルホル
ムアミドとアルコール、好ましくはメタノールの混合溶
媒中で反応を行なうことが好ましい。またシアノ化剤と
しては、NaCN、KCN、Mg（CN）２、AgCN、CuCNなどがあ
げられるが、NaCN、KCNなどのアルカリ金属シアン化物
などが収率、経済性などの点から好適である。ここで用
いるシアノ化剤の量は化合物（Ｉ）に対して１〜２倍当
量であり、好ましくは１〜1.2倍当量用いられる。本反
応は20〜100℃の範囲の温度が適当であるが、温度が高
いほど、原料の３−クロル−1,2−プロパンジオールの
消失は速いものの、反応の選択性が下がる傾向があり、
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルを選択的にうるため
には40〜60℃では原料がほぼ消失するまで、２〜20時間
攪拌することが好ましい。単離・精製は鉱酸を加えて反
応液を中和したのち、濃縮し、アセトンを加えて不溶の
無機塩を濾別し、溶媒を溜去することによって、主に3,
4−ジヒドロキシブチロニトリルを含む油状物質がえら
れる。さらに精製するには通常のカラムクロマトグラフ
ィーなどによって目的を達成することができる。しか
し、反応および単離操作は必ずしもこれらの方法に限ら
れず、種々の方法を用いることができる。
また、（Ｒ）および（Ｓ）−３−クロル−1,2−プロ
パンジオールを用いることにより、それぞれを対応する
光学活性な（Ｓ）および（Ｒ）−3,4−ジヒドロキシブ
チロニトリルを合成することも可能である。
パンジオールを用いることにより、それぞれを対応する
光学活性な（Ｓ）および（Ｒ）−3,4−ジヒドロキシブ
チロニトリルを合成することも可能である。
［実施例］ 以下、本発明をあげて本発明をさらに詳細に説明する
が、もとより本発明はこれらに限定されるものではな
い。
が、もとより本発明はこれらに限定されるものではな
い。
実施例１ 3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの合成 95％NaCN56.8g（1.1eq）とジメチルホルムアミド500m
lおよびCH3OH50mlからなる溶液に３−クロル−1,2−プ
ロパンジオール110g（1M）を加え、浴内温度60℃で５時
間攪拌した。反応液をそのままTLC用にスポット（シリ
カゲル）し、ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル＝1:1:
1:30を展開液として展開したのち、リンモリブデン酸を
用いて検出し、原料（３−クロル−1,2−プロパンジオ
ール）がほぼ消失したことを確認した。反応溶液を10℃
までに冷却し、塩酸を加えpHを３としたのち、溶媒を減
圧溜去した。えられた濃縮物にアセトン200mlを加え、
不溶の無機塩を吸引濾過し、濾液を減圧溜去することに
よって粗生成物として3,4−ジヒドロキシブチロニトリ
ルを102.6gえた。GLC（カラム：ガラスカラム（2m,ID3m
m）、シリコーン オーブィ−210（Silicone OV−210）
10％、ユニポート エイチピー（Uniport HP）80〜100
メッシュ、キャリアー・ガス：ヘリウム（25ml/min）、
インジェクション温度:170℃、カラム温度:150℃、検出
器:FID）で分析した結果、純度は95.6％、生成率は97％
であった。粗生成物は、さらにシリカゲルカラム（C20
0、ヘキサン：アセトン＝1:1）によって精製した。1 H−NMR（90MHz、CDCl3＋CD3OD）：δ2.57〜2.73（m,2
H）、3.62（d,2H,J＝5Hz）、3.8〜4.13（m,1H）、4.5
（bs,2H） IR（ニート）（cm-1）:3400、2925、2250、1415、110
0、1042 実施例２ 3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの合成 95％NaCN5.15g（1.0eq）とジメチルホルムアミド36.7
mlからなる溶液に３−クロル−1,2−プロパンジオール1
1g（100mM）を加え、浴内温度60℃で５時間攪拌した。
反応液をそのままTLC用にスポット（シリカゲル）し、
ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル＝1:1:1:30を展開液
として展開したのち、リンモリブデン酸を用いて検出
し、原料（３−クロル−1,2−プロパンジオール）がほ
ぼ消失したことを確認した。反応容器を10℃まで冷却
し、塩酸を加えpHを３としたのち、溶媒を減圧溜去し
た。えられた濃縮物にアセトン20mlを加え、不溶の無機
塩を吸引濾過し、濾液を減圧溜去することによってえら
れた粗生成物を蒸留し（140〜150℃/3mmHg）、8.95gの
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルをえた。生成率は89
％であった。1H−NMR、IRは実施例１と同じであった。
lおよびCH3OH50mlからなる溶液に３−クロル−1,2−プ
ロパンジオール110g（1M）を加え、浴内温度60℃で５時
間攪拌した。反応液をそのままTLC用にスポット（シリ
カゲル）し、ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル＝1:1:
1:30を展開液として展開したのち、リンモリブデン酸を
用いて検出し、原料（３−クロル−1,2−プロパンジオ
ール）がほぼ消失したことを確認した。反応溶液を10℃
までに冷却し、塩酸を加えpHを３としたのち、溶媒を減
圧溜去した。えられた濃縮物にアセトン200mlを加え、
不溶の無機塩を吸引濾過し、濾液を減圧溜去することに
よって粗生成物として3,4−ジヒドロキシブチロニトリ
ルを102.6gえた。GLC（カラム：ガラスカラム（2m,ID3m
m）、シリコーン オーブィ−210（Silicone OV−210）
10％、ユニポート エイチピー（Uniport HP）80〜100
メッシュ、キャリアー・ガス：ヘリウム（25ml/min）、
インジェクション温度:170℃、カラム温度:150℃、検出
器:FID）で分析した結果、純度は95.6％、生成率は97％
であった。粗生成物は、さらにシリカゲルカラム（C20
0、ヘキサン：アセトン＝1:1）によって精製した。1 H−NMR（90MHz、CDCl3＋CD3OD）：δ2.57〜2.73（m,2
H）、3.62（d,2H,J＝5Hz）、3.8〜4.13（m,1H）、4.5
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0、1042 実施例２ 3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの合成 95％NaCN5.15g（1.0eq）とジメチルホルムアミド36.7
mlからなる溶液に３−クロル−1,2−プロパンジオール1
1g（100mM）を加え、浴内温度60℃で５時間攪拌した。
反応液をそのままTLC用にスポット（シリカゲル）し、
ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル＝1:1:1:30を展開液
として展開したのち、リンモリブデン酸を用いて検出
し、原料（３−クロル−1,2−プロパンジオール）がほ
ぼ消失したことを確認した。反応容器を10℃まで冷却
し、塩酸を加えpHを３としたのち、溶媒を減圧溜去し
た。えられた濃縮物にアセトン20mlを加え、不溶の無機
塩を吸引濾過し、濾液を減圧溜去することによってえら
れた粗生成物を蒸留し（140〜150℃/3mmHg）、8.95gの
3,4−ジヒドロキシブチロニトリルをえた。生成率は89
％であった。1H−NMR、IRは実施例１と同じであった。
実施例３ Ｓ−3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの合成 95％NaCN56.8g（1.1eq）とジメチルホルムアミド500m
lおよびCH3OH50mlからなる溶液にＲ−３−クロル−1,2
−プロパンジオール110g（1M）を加え、浴内温度60℃で
５時間攪拌した。反応液をそのままTLC用にスポット
（シリカゲル）し、ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル
＝1:1:1:30を展開液として展開したのち、リンモリブデ
ン酸を用いて検出し、原料（Ｒ−３−クロル−1,2−プ
ロパンジオール）がほぼ消失したことを確認した。反応
容器を10℃まで冷却し、塩酸を加えpHを３としたのち、
溶媒を減圧溜去した。えられた濃縮物にアセトン200ml
を加え、不溶の無機塩を吸引濾過し、濾液を減圧溜去す
ることによって粗生成物としてＳ−3,4−ジヒドロキシ
ブチロニトリルを104gえた。粗生成物は、さらにシリカ
ゲルカラム（C200、ヘキサン：アセトン＝1:1）によっ
て精製した。1H−NMR、IRは実施例１と同じであった。
lおよびCH3OH50mlからなる溶液にＲ−３−クロル−1,2
−プロパンジオール110g（1M）を加え、浴内温度60℃で
５時間攪拌した。反応液をそのままTLC用にスポット
（シリカゲル）し、ブタノール：酢酸：水：酢酸エチル
＝1:1:1:30を展開液として展開したのち、リンモリブデ
ン酸を用いて検出し、原料（Ｒ−３−クロル−1,2−プ
ロパンジオール）がほぼ消失したことを確認した。反応
容器を10℃まで冷却し、塩酸を加えpHを３としたのち、
溶媒を減圧溜去した。えられた濃縮物にアセトン200ml
を加え、不溶の無機塩を吸引濾過し、濾液を減圧溜去す
ることによって粗生成物としてＳ−3,4−ジヒドロキシ
ブチロニトリルを104gえた。粗生成物は、さらにシリカ
ゲルカラム（C200、ヘキサン：アセトン＝1:1）によっ
て精製した。1H−NMR、IRは実施例１と同じであった。
▲［α］20 D▼＝−24.1゜（Ｃ＝1.02、CH3OH） ［発明の効果］ 本発明によれば、経済的かつ効果的に3,4−ジヒドロ
キシブチロニトリルを製造することができる。
キシブチロニトリルを製造することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： で表わされる３−クロル−1,2−プロパンジオールをア
ミド系溶剤中、またはアミド系溶剤とアルコールの混合
溶媒中シアノ化剤と反応させることを特徴とする、一般
式（II）： で表わされる3,4−ジヒドロキシブチロニトリルの製造
法。 - 【請求項２】シアノ化剤としてアルカリ金属シアン化物
を用いる請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】アルカリ金属シアン化物がNaCN、KCNまた
はこれらの混合物である請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】アミド系溶剤がジメチルホルムアミド、ジ
エチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはこれ
らの混合物である請求項１、２または３記載の製造法。 - 【請求項５】アルコールがメタノール、エタノールまた
はこれらの混合物である請求項１、２または３記載の製
造法。 - 【請求項６】反応をジメチルホルムアミドとメタノール
の混合溶媒中で行なう請求項１、２または３の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2188654A JP2535436B2 (ja) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | ３，４―ジヒドロキシブチロニトリルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2188654A JP2535436B2 (ja) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | ３，４―ジヒドロキシブチロニトリルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474157A JPH0474157A (ja) | 1992-03-09 |
| JP2535436B2 true JP2535436B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=16227506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2188654A Expired - Fee Related JP2535436B2 (ja) | 1990-07-16 | 1990-07-16 | ３，４―ジヒドロキシブチロニトリルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2535436B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007297301A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-11-15 | Daiso Co Ltd | ３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチロニトリルの製造法 |
| CN102212082B (zh) * | 2010-04-05 | 2015-03-04 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法 |
-
1990
- 1990-07-16 JP JP2188654A patent/JP2535436B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0474157A (ja) | 1992-03-09 |
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