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JP2522121B2 - 溶液製剤 - Google Patents

溶液製剤

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JP2522121B2
JP2522121B2 JP3061146A JP6114691A JP2522121B2 JP 2522121 B2 JP2522121 B2 JP 2522121B2 JP 3061146 A JP3061146 A JP 3061146A JP 6114691 A JP6114691 A JP 6114691A JP 2522121 B2 JP2522121 B2 JP 2522121B2
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JP
Japan
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hydrogen atom
compound
hydroxy
independently
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茂雄 中西
巌 山中
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は優れた免疫抑制作用を
有するものとして知られる後記一般式（Ｉ）で示される
化合物の溶液製剤に関するものであり、詳細には非水溶
媒中での保存安定性が良好であると共に、使用に際して
生理食塩液，ブドウ糖注射液，水，ジュース等で希釈し
たときに結晶等の析出を生じず、従って静脈注射もしく
は経口投与を始めとする種々の投与形態に適合すること
のできる医薬用溶液製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、「Ｒ1およびＲ2」、「Ｒ3および
Ｒ4」、「Ｒ5およびＲ6」の隣接するそれぞれの対は、
各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、 ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
成しており、それに加え、Ｒ2はアルキル基であっても
よく、Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒド
ロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、また
はＲ1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ8
およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、Ｒ
10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によ
って置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒ
ドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオ
キソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘはオキソ
基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、（水素原子，水
素原子の対）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基
を、Ｙはオキソ基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、
（水素原子，水素原子の対）、または式＝Ｎ−ＮＲ11Ｒ
12もしくは＝Ｎ−ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11および
Ｒ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基、ま
たはトシル基を、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子または
アルキル基を、Ｒ20およびＲ21は独立してオキソ基、ま
たは各々独立して（Ｒ20a，水素原子の対）、および
（Ｒ21a，水素原子の対）であってもよく、Ｒ20aおよび
Ｒ21aは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、も
しくは、式−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3で表わされる
基、またはＲ21aは保護されたヒドロキシ基を表わし、
さらにＲ20aおよびＲ21aは共になってエポキシド環中の
酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を
表わす。
【０００５】上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10および
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表
わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒ
ドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換された
アルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−
ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基から選ばれる１以
上の基によって置換されていてもよい）で示される化合
物は免疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開
昭61−148181号公報、ヨーロッパ特許公開第0323042 号
参照）、臓器移植を始めとする各種医療分野における利
用が期待されている。
【０００６】化合物（Ｉ）または医薬として許容される
その塩［以下「化合物（Ｉ）」の表現で代表する］を医
薬として利用するに当たっては、これを粉末形態、懸濁
形態、溶液形態のいずれかで製剤化することが必要とな
る。しかるに化合物（Ｉ）は溶液化することが困難であ
り、このことが例えば注射剤、経口用溶液剤、手術部位
への局所散布剤、眼科用溶剤等の如く溶液形態での製剤
化が要求される分野への適用に際して重大な隘路となっ
ていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】この発明は上記の様な
事情に着目してなされたものであって、化合物（Ｉ）の
溶液製剤の提供を目的とするものであり、更に詳しく
は、例えば静脈内投与で代表される安定な澄明水溶液形
態を必要とする分野に適用することのできる薬剤形態を
形成し得る様な溶液製剤の提供を目的とするものであ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明の構成は、上記
化合物（Ｉ）からなる活性成分およびポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油系界面活性剤をエタノール，プロピレン
グリコール，グリセリンおよびポリエチレングリコール
よりなる群から選択される１種以上の非水溶媒に溶解さ
せたことを要旨とするものである。まず一般式（Ｉ）に
おいて使用されている各定義及びその具体例、並びにそ
の好ましい実施態様を以下詳細に説明する。
【０００９】上記一般式（Ｉ）で使用されている記号の
説明並びに後記説明において使用される「低級」なる用
語は、特に指示しない限り、炭素原子数が１〜６個であ
ることを意味する。
【００１０】「アルキル基」の好ましい例としては、直
鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基が挙げられる。
【００１１】「アルケニル基」の好ましい例としては、
１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭
化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、
ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル
等の、低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」
の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、
クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１２】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、たとえばメチルチオメチル、エチル
チオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメ
チル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような
１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに
好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基； たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、たと
えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシ
リル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジ
フェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等
のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとして
トリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アル
キルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三
級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導さ
れる脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で
置換された脂肪族アシル基のようなアシル基； 等が挙げられる。
【００１３】脂肪族アシル基としては、たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、たとえばシクロプロピルオキシ
アセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘ
プチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メン
チルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メ
ンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイ
ル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上
有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）ア
ルカノイル基、カンファースルホニル基、たとえばカル
ボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモ
イル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブ
チルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、
カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低
級）アルキルカルバモイル基、またはたとえばトリメチ
ルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリ
メチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボ
ニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ
シカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）ア
ルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキルカルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低
級）アルキルカルバモイル基等のようなカルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個
以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。
【００１４】芳香族アシル基としては、たとえばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等
の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有していて
もよいアロイル基、たとえばベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスル
ホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼン
スルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼ
ンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１
個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げ
られる。
【００１５】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００１６】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有していてもよいＣ1〜Ｃ4アル
カノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カ
ルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ
基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハ
ロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのう
ち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシ
プロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファース
ルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベ
ンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが
挙げられる。
【００１７】「５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ま
しい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等
が挙げられる。
【００１８】化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩と
しては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であ
り、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、たとえばトリエチル
アミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミ
ン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
【００１９】化合物（Ｉ）において、コンホーマーある
いは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体
および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在
することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性
体もこの発明の範囲に包含される。
【００２０】
【作用】次にこの発明の完成に至る研究経緯に触れつ
つ、この発明における必須要件、即ち界面活性剤と非水
溶媒の混合系を採用するに至った理由、並びにそれに基
づく作用効果を説明する。
【００２１】化合物（Ｉ）を溶液製剤として提供し、且
つそれが人体に対して不都合なく提供され、化合物
（Ｉ）の治療上有効量を生体内へ吸収させていく為に
は、化合物（Ｉ）を安定な溶液状態として存在せしめな
ければならない。しかもこの発明が代表的に意図する様
な静脈注射用製剤にあっては完全に澄明な水溶液状態を
長時間に亘って維持し得るものでなくてはならない。
【００２２】この様な立場からまず本発明者らは、化合
物（Ｉ）の水に対する溶解性を調べた。尚試験用化合物
としては、前記一般式（Ｉ）において Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 、Ｒ23＝水素 Ｒ7 、Ｒ9 ＝ヒドロキシ基 Ｒ10＝アリ
ル基 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22＝メチル基 Ｒ20＝Ｒ20a 、Ｈ（Ｒ20a ＝メトキシ基） Ｒ21＝Ｒ21a 、Ｈ（Ｒ21a ＝ヒドロキシ基） Ｘ、Ｙ＝酸素 ｎ＝２ Ｒ3 、Ｒ4 ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 Ｒ5 、Ｒ6 ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 であり、且つ遊離状態の化合物（以下の説明においては
ＦＫ５０６と称す）を選んだ。このＦＫ５０６はＲ 10 が
メチル基である化合物（ＦＫ５２３）およびエチル基で
ある化合物（ＦＫ５２０）（いずれもＲ 10 以外の置換基
は上記と同じ）と共に、特に優れた免疫抑制物質として
期待されるものである。
【００２３】まずＦＫ５０６の水に対する溶解性は非常
に悪く、常温下において３μg/mlであった。そこで治療
上有効な十分量を水に溶解させたいという趣旨から、界
面活性剤を併用することとした。まず界面活性剤（以下
単にＳＡＡと略記することもある）としてヒマシ油系の
ＨＣＯ−１０，ＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−６０（商標，日
光ケミカルズ社製）を選択し、温度及びＳＡＡ濃度を変
えてＦＫ５０６の可溶化量を調べた。結果は表１に示す
通りであり、たとえばＨＣＯ−６０（0.5w/v％）の２０
℃における可溶化量0.035mg から計算すると、ＦＫ５０
６の可溶化量を0.1mg にするためにはＳＡＡ濃度を1.43
w/v％［化合物（Ｉ）１mgに対して約150mg ］としなけ
ればならないことになる。従って5mg/mlのＦＫ５０６水
溶液を得ようとすれば計算上のＳＡＡ濃度は８７w/v ％
にもなり（ＨＣＯ−６０、２０w/v％、２０℃に基づく
計算の場合）、到底実用に供し得ないものであると思わ
れる。
【００２４】
【表１】
【００２５】上記実験により、水溶液とする場合は相当
高濃度の界面活性剤溶液を使用しなければならないこと
が分かったが、更に念の為界面活性剤含有水溶液中での
ＦＫ５０６の安定性を検討してみた。表２は界面活性剤
により可溶化したＦＫ５０６水溶液中のＦＫ５０６の残
存率を示すものであり、長期安定性は全く期待し得ない
ものであることが分かった。
【００２６】
【表２】
【００２７】上記の結果から、界面活性剤による水への
可溶化手段は、ＦＫ５０６を始めとする化合物（Ｉ）に
は適用不可であると判断し、次に非水溶媒にＦＫ５０６
を溶解させることを検討することとした。
【００２８】表３は各種非水溶媒に対するＦＫ５０６の
溶解度を示すものであり、ＰＥＧ（ポリエチレングリコ
ール）４００、エタノール、プロピレングリコールなど
には４０mg/ml 以上の溶解度を示すことが分かった。
【００２９】
【表３】
【００３０】しかしながら非水溶媒は溶血作用を示すの
で実際の臨床に際してはこれをそのまま人体に適用する
訳にはいかず、例えば生理食塩液などの水系溶媒で希釈
してから人体へ投与することが行なわれている。そこで
この発明においても下記処方１，２からなる非水溶媒溶
液１mlに生理食塩液１００mlを加えて希釈したところ直
ちに白濁を生じ、ＦＫ５０６の微結晶の析出が認められ
た。
【００３１】 （処方１） ＦＫ５０６ １０mg エタノール 適量 全量 １ml （処方２） ＦＫ５０６ １０mg プロピレングリコール 適量 全量 １ml
【００３２】そこで次に非水溶媒に界面活性剤を併用す
ることを検討した。即ち下記処方３からなる界面活性剤
を含有する非水溶媒溶液１mlに生理食塩液１００mlを加
えて希釈する実験を行なったところ、外観は澄明なまま
であり、全く問題のないことが分かった。
【００３３】 （処方３） ＦＫ５０６ １０mg ＨＣＯ−６０ １００mg エタノール 適量 全量 １ml そこで更に主薬濃度、並びに界面活性剤の種類及び濃度
を変えた種々の処方からなるＦＫ５０６澄明溶液製剤を
作成し、更に生理食塩液による希釈倍数も種々変更して
希釈時の溶液性状の変化（結晶析出の有無）を調査し
た。結果を表４に示す。
【００３４】
【表４】
【００３５】表４に示す如く主薬濃度が５０mg/ml まで
の範囲であれば少なくとも界面活性剤の種類に応じて非
水溶媒との配合比を適宜調整することにより、生理食塩
液による希釈に際しても実用上結晶析出を生じさせない
で済まし得る澄明溶液製剤を提供し得ることが明らかと
なった。
【００３６】最後に界面活性剤含有非水溶媒中における
ＦＫ５０６の残存率を調査した。尚調査に当たっては、
ＦＫ５０６の含有量が５mg/ml となる様にＦＫ５０６，
非水溶媒，界面活性剤を配合した。尚比較の為界面活性
剤を配合しないものについても実験を行った。結果は表
５に示す。
【００３７】
【表５】 表５から判断すれば保存安定性に関する限りＨＣＯ−６
０がもっとも良い成績を示すことがわかった。
【００３８】上記各実験結果から判断される様に、ＦＫ
５０６を始めとする化合物（Ｉ）は水溶性が非常に低
く、界面活性剤を併用しても化合物（Ｉ）の水に対する
溶解度は余り向上せず、しかもその保存安定性、特に常
温下での保存安定性が非常に悪く、凍結保存においてよ
うやく若干の安定性を示すに過ぎないものであった。
【００３９】一方非水溶媒に対しては化合物（Ｉ）が良
好な溶解性を示すという成績を得たが、溶血性を示さな
い限度までこれを生理食塩液等で希釈すると結晶の析出
を生じ、実際の臨床には利用できないことが分かった。
そこで非水溶媒と界面活性剤を併用するというこの発明
の構成を採用したところ、化合物（Ｉ）の溶解性に優れ
ているだけでなく生理食塩液による希釈に際して結晶析
出を生じることがなく、また長期保存性においても問題
のないことが分かった。
【００４０】この発明に使用される非水溶媒は、化合物
（Ｉ）の有効量を溶解し、臨床の場で使用可能であり、
しかも、溶解性、粘性等が適正であるエタノール，プロ
ピレングリコール，グリセリンあるいはポリエチレング
リコール（特にＰＥＧ４００，ＰＥＧ３００，ＰＥＧ２
００）もしくはそれらから選択された２種以上による混
合液であり、特にエタノールが好ましく利用できる。
【００４１】またこの発明では、界面活性剤として得ら
れる溶液製剤の長期保存性の観点からポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油系界面活性剤を使用する。特にＨＣＯ−
６０やＨＣＯ−４０が推奨される。なお、ポリソルベー
ト８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル誘導体，グリセリンモノカプリレートなどのグリセ
リン脂肪酸エステル誘導体，ポリオキシエチレン４０モ
ノステアレートなどのポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル誘導体などを併用してもよい。
【００４２】化合物（Ｉ）の濃度は非水溶媒と界面活性
剤の種類及び濃度、更には配合比率等を考慮し、生理食
塩液等による希釈時の安定性、貯蔵・安定性等の総合的
観点に基づいて定めるが、通常、0.1 〜５０mg／ml程度
が、そしてより好ましくは１〜２０mg／ml程度が推奨さ
れる。
【００４３】次に界面活性剤の使用量であるが、使用時
には生理食塩液によって希釈し、界面活性剤水溶液とし
て使用するという観点からすると、計算上は表１に基づ
く説明において述べた様に化合物（Ｉ）１mgを飽和水溶
液とする為には約１５０mgの界面活性剤を使用しなけれ
ばならないはずであるのに対し、この発明では前記希釈
によって非水溶媒−界面活性剤混合水溶液状態で使用さ
れることとなり、この状態では化合物（Ｉ）が過飽和状
態で安定に溶解されることとなり、界面活性剤の使用量
は前記計算値よりも大幅に少なくなる。この様な特性
（過飽和溶液中からの結晶析出の緩徐性）はＦＫ５０６
を始めとする化合物（Ｉ）に特有のものであり、種々検
討したところによれば、化合物（Ｉ）１mgに対して１〜
１００mg、より好ましくは３０〜６０mgの界面活性剤が
共存すれば、通常の臨床応用に際して希釈時に結晶析出
を招くことがないことを確認した。さらにこの発明の溶
液製剤は、必要に応じ、安定剤，鎮痛剤等の適当な他の
薬剤を含有していてもよい。
【００４４】この発明は上記の様に保存安定性が良好で
あると共に、臨床適用に際して生理食塩液で希釈したと
きの結晶析出が起こらず、生体への適用性に優れている
ので、静脈注射剤、点眼剤、点鼻薬、腸内投与剤、経皮
投与剤、更には局所投与剤等として広範囲な適用方法に
対応することができ、必要ならばシロップ剤等の経口投
与剤として利用することもできる。
【００４５】
【実施例】この発明の実施例として処方例を挙げる。各
処方例において、ＦＫ５０６と界面活性剤成分および非
水溶媒は常法に従って溶解混合した。
【００４６】 処方例１ ＦＫ５０６ １０mg ＨＣＯ−６０ ４００mg エタノール 適量 全量 １ml 処方例２ ＦＫ５０６ ５mg ＨＣＯ−４０ ２００mg ＰＥＧ４００ 適量 全量 １ml 処方例３ ＦＫ５０６ ２mg ＨＣＯ−６０ ２０mg プロピレングリコール 適量 全量 １ml 処方例４ ＦＫ５０６ １mg ＨＣＯ−６０ ４００mg エタノール 適量 全量 １ml 処方例５ ＦＫ５０６ ５mg ＨＣＯ−６０ ４００mg エタノール 適量 全量 １ml 処方例６ ＦＫ５０６ ２５mg ＨＣＯ−６０ ４００mg エタノール 適量 全量 １ml 処方例７ ＦＫ５０６ ２mg ＨＣＯ−６０ １０mg グリセリン 0.5 ml エタノール 適量 全量 １ml
【００４７】
【発明の効果】この発明によって化合物（Ｉ）を保存安
定性の良好な非水溶媒系溶液製剤として提供することが
可能となり、しかもこの製剤は臨床適用に際して生理食
塩液，ブドウ糖注射液あるいは水，ジュース，ミルク等
で希釈しても結晶析出といった不都合を招くことがな
い。従って静脈投与及び経口投与を始めとして広範囲な
薬剤投与形態に対応することが可能となり、免疫抑制剤
として有用なＦＫ５０６を代表とする化合物（Ｉ）の医
薬としての利用に大きく貢献し得ることとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 47/10 47/10 Ｇ 47/44 47/44 Ｊ

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、「Ｒ1 およびＲ2 」、「Ｒ3 およびＲ4 」、
    「Ｒ5 およびＲ6 」の隣接するそれぞれの対は、各々独
    立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、 ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
    成しており、 それに加え、Ｒ2 はアルキル基であってもよく、 Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
    基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1
    と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ8 およ
    びＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
    よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
    ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
    オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、（水
    素原子，水素原子の対）、または式−ＣＨ2 Ｏ−で表わ
    される基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、（水
    素原子，水素原子の対）、または式＝Ｎ−ＮＲ11Ｒ12も
    しくは＝Ｎ−ＯＲ13で表わされる基を、 Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
    ール基、またはトシル基を、 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およ
    びＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ20およびＲ21は独立してオキソ基、または各々独立し
    て（Ｒ20a，水素原子の対）、および（Ｒ21a，水素原子
    の対）であってもよく、Ｒ20aおよびＲ21aは独立してヒ
    ドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式−ＯＣＨ
    2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3で表わされる基、またはＲ21aは
    保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ20aおよび
    Ｒ21aは共になってエポキシド環中の酸素原子を 表わ
    していてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さら
    にＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子
    と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員
    環からなる窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有
    する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基
    は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基
    によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベ
    ンジル基および式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる
    基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよ
    い）で示される化合物もしくは医薬として許容されるそ
    の塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系界面活性剤お
    よびエタノール，プロピレングリコール，グリセリンお
    よびポリエチレングリコールよりなる群から選択される
    １種以上の非水溶媒とからなる溶液製剤。
  2. 【請求項２】 化合物（Ｉ）が下記式で表わされる請求
    項１記載の溶液製剤。 【化２】 （式中Ｒ 10 は、メチル基，エチル基，アリル基のうちい
    ずれかを表わす）
  3. 【請求項３】 化合物（Ｉ）もしくは医薬として許容さ
    れるその塩、および界面活性剤の重量比が１：１から
    １：１００である請求項１または２記載の溶液製剤。
  4. 【請求項４】 非水溶媒がエタノールである請求項１〜
    ３のいずれかに記載の溶液製剤。
  5. 【請求項５】 化合物（Ｉ）が、下記式である 【化３】 請求項１〜４のいずれかに記載の溶液製剤。
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