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JP2514942B2 - 抗生物質ａ４０９２６マンノシルアグリコン - Google Patents

抗生物質ａ４０９２６マンノシルアグリコン

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Publication number
JP2514942B2
JP2514942B2 JP61315964A JP31596486A JP2514942B2 JP 2514942 B2 JP2514942 B2 JP 2514942B2 JP 61315964 A JP61315964 A JP 61315964A JP 31596486 A JP31596486 A JP 31596486A JP 2514942 B2 JP2514942 B2 JP 2514942B2
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JP
Japan
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antibiotic
acid
mannosyl
factor
eluent
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP61315964A
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JPS62175499A (ja
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エンリコ・セルバ
ピエトロ・フエラリ
ベス・ピー・ゴールドスタイン
ジヨバンニ・カツサーニ
フランチエスコ・パレンテイ
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Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質A40926マンノシルアグリコンと表
示する新規な抗生物質およびその酸付加塩、それを抗生
物質A40926複合体またはその因子から製造する方法、お
よびそれに感受性の微生物を包含する伝染病の処置にお
けるその使用に関する。
抗生物質A40926複合体およびその因子は、グラム陽性
バクテリア、およびアクチノマズラ（Actinomadura）に
より生産されるネイセリア（Neisseriae）菌株に対して
活性な抗生物質である。
アクチノマズラ（Actinomadura）属のA40926生産菌株
は、ブタペスト条約の規定に従い、アメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクション（American Type Cultur
e Collection,12301 Parklawn Drive,Rockville,Mar
yland,U.S.A.20852）に1984年６月８日に受託された
（受託番号ATCC39727）。
抗生物質A40926およびその因子、ならびに生産性微生
物およびそれらを製造する方法は、欧州特許出願公告第
177882号に開示されている。既知の抗生物質の物理化学
的データに基づきかつ構造を参照することにより、次の
式をA40926因子類に帰属させることができる［番号はJ.
ウィリアムス（Williams）,J.A.C.S.,106,4895−4902
（1984）に提案されているものに類似する］： 式中、 ＡはＮ−（C1−C4）アシルアミノグルクロニル基を表
わす、そして Ｂはマンノシルおよびアセチルマンノシル基を表わ
す。
さらに詳しくは、抗生物質A40926因子ＡはＡがウンデ
カノイルアミノグルクロニルでありそしてＢがマンノシ
ルを表わす上の式の化合物であり、そして抗生物質A409
26因子B0はＡがイソドデカノイルアミノグルクロニルで
ありそしてＢがマンノシルを表わす上の式の化合物であ
る。
抗生物質A40926因子PAおよび因子PBは、マンノース単
位がアセチル−マンノース単位により置換されているこ
とによおいて、対応する因子ＡおよびＢと異なる。
抗生物質A40926因子PAおよびPBは、少なくともある発
酵条件下で、A40926生産性の主要な抗生生成物である。
抗生物質A40926因子ＡおよびＢは、それぞれ抗生物質
A40926因子PAおよび因子PBの主な転化生成物であり、そ
してしばしば発酵ブイヨン中にすでに存在する。
塩基性条件下に、抗生物質A40926因子PAは抗生物質A4
0926因子Ａに転化することができ、そして抗生物質A409
26因子PBは抗生物質A40926因子Ｂに転化することができ
ることが発見された。
結局、転化ブイヨン、あるいはA40926含有抽出液また
はその濃縮物は塩基性条件下ににある時間放置する（例
えば、親核性塩基、pH＞９において一夜）下に放置する
と、抗生物質A40926因子Ａおよび因子Ｂに富んだ抗生物
質A40926複合体が得られるであろう。
抗生物質A40926マンノシルアグリコンは次の特性を有
する（付加塩でない形態）： Ａ） 次の吸収極大を示す、添付の第１図に示す紫外線
吸収スペクトル： λmax （nm） ａ） 0.1NのHCl 280 ｂ） リン酸塩緩衝液pH7.38 280 300 （肩） ｃ） 0.1NのKOH 298 ｄ） リン酸塩緩衝液pH9.0 282 300 （肩） Ｂ） 次の吸収極大を示す、添付の第２図に示す赤外吸
収スペクトル（cm-1）： 3700−3100;3000−2800（nujol）;1655;1620−1540;150
5−1460（nujol）;1375（nujol）;1350−1250;1210;115
0;1020;970;850;810 Ｃ） DMSO d6（ヘキサデューテロジメチルスルホキシ
ド）＋CF3COOH中で記録した270MHzにおいて次の信号群
（ppm）を示す、添付の第３図に示す1H−NMRスペクト
ル、内部標準（0.00ppm）としてTMS使用、（δ＝ppm、
多重度、属性）： 2.51s（DMSOd5）;2.50s（NCH3）;2.88m（Z2）;3.30m
（Ｚ′２）;4.08m（X6）;4.44d（X5）;4.49d（X7）;4.8
3m（X2）;5.02s（4F）;5.08s（Z6）;5.31s（マンノース
のアノマープロトン）;5.53d（X4）;5.78s（4B）;6.08d
（X3）;7.70s（6B）;6.44−8.52（芳香族およびペプチ
ドのNH） ｄ＝二重線 ｍ＝多重線 ｓ＝一重線 Ｄ） 次の条件下に逆相HPCLで分析したとき、抗生物質
L17054（TA3−１）（Rf＝8.78分）に関して1.18の保持
時間（Rt）： カラム：ウルトラスフェアー（Ultrasphere）ODS（５μ
ｍ）アルテクス（Altex）［ベックアン（Beckman）］4.
6mm（内径）×250mm 予備カラム：ブラウンリー・ラブス（Brownlee Labs）
RP18（５μｍ） 溶離剤A:CH3CN 10％ （2.5g/l）NaH2PO4・H2O 90％ pH6.0に調節 溶離剤B:CH3CN 70％ （2.5g/l）NaH2PO4・H2O 30％ pH6.0に調節 溶離：溶離剤Ａ中の５％から60％の溶離剤Ｂの直線勾
配、40分 流速:1.6ml/分 UV検出器:254nm 内部標準：抗生物質L17054（TA3−１））［グルポ・レ
ペチット社（Gruppo Lepetit S.P.A.］ Ｅ） 次のクロマトグラフィー系における0.39のRf値： 5g/lのNaH2PO4・H2Oを含有する1MのNaCl 70 アセトニトリル 30 pH6.0に調節、シラン化シリカゲル60F254メルク（Merc
k）板（層の厚さ0.25mm）を使用 可視化： −VU光 −パウリ試薬（Pauly Reagent）、すなわち、ジアゾ化
スルファニル酸［ジャーナル・オブ・クロマトグラフィ
ー（J.Chromatog.）20,171（1965）、Z.Physiol.Chem.2
92,99,（1953）］で黄色 −B.subtilis ATCC6633を使用する最少ディビス（Davi
s）培地上のバイオオートグラフィー Ｆ） 約1374におけるＭ＋Ｈ を使用する急速原子衝突
（FAB）質量スペクトル。
既知の抗生物質の物理化学的特性に基づきかつ構造を
参照することにより、Ａが水素を表わしかつＢがマンノ
シルを表わす上の式Ｉは抗生物質A40926マンノシルアグ
リコンに帰属される。
この説明および特許請求の範囲において、用語「抗生
物質A40926マンノシルアグリコン」は「内部塩」の形態
ならびに可能な酸および塩基の付加塩を包含することを
意図する。
抗生物質A40926マンノシルアグリコンは、因子Ａおよ
び因子Ｂに富んだ抗生物質A40926複合体、抗生物質A409
26因子A,因子B,因子B0またはそれらの混合物をコントロ
ールされた酸性条件下に加水分解することによって調製
される。
これらのコントロールされた酸性条件は、必要に応じ
て非プロトン線有機溶媒の存在下の、強い鉱酸または有
機酸の濃水溶液により代表される。強鉱酸の好ましい例
は硫酸およびリン酸である。
好ましい強有機酸はトリフルオロ酢酸である。
好ましい非プロトン性有機溶媒は、脂環式または環式
のアルキルエーテル、例えば、ジオキサおンおよびテト
ラヒドロフラン、低級アルキルスルホキシド、例えば、
ジメチルスルホキシドおよび低級アルキルアミド、例え
ば、ジメチルホルムアミドである。
反応温度は一般に０℃と反応混合物の還流温度との間
に保持される。多くの場合において、それは15℃〜75化
合物であるが、好ましい温度は20℃〜55化合物でり、そ
して最も好ましい温度は室温である。
反応時間は特定の反応パラメーターに依存し、そして
反応過程はTLCまたはHPLCにより追跡できるので、当業
者は反応過程を監視し、そして反応が完結したと考える
ことのできる時を決定することができる。
この方法の１つの好ましい実施態様は、抗生物質A409
26複合体またはその純粋な因子を水性80〜95％のトリフ
ルオロ酢酸の存在下に室温においてコントロールされた
加水分解に付して抗生物質A40926マンノシルアグリコン
を得ることによって代表される。
この方法の他の好ましい実施態様は、水性１〜2Nの硫
酸およびジオキサンの混合物2:1〜1:2の存在下の抗生物
質A40926マンノシルアグリコンのコントロールされた加
水分解によって代表される。
加水分解工程の終りにおいて回収された粗製の抗生物
質A40926マンノシルアグリコンの精製は、それ自体既知
の技術、例えば、非溶媒の添加による沈殿、溶媒を使用
する抽出およびクロマトグラフィーにより達成すること
ができる。
好ましいクロマトグラフィーの手順はカラムクロマト
グラフィーを包含し、そして最も好ましいクロマトグラ
フィーの手順は逆相カラムクロマトグラフィーである。
適当な逆相液体クロマトグラフィー手順は、中圧（５
〜50バール）または高圧（100〜200バール）の下に、好
ましくはステンレスのカラムのカラムを使用する。固相
は２〜18個の炭素原子（最も好ましくはC18）の炭化水
素相またはフェニル基をもつシラン化シリカゲルである
ことができ、そして溶離剤は極性水混和性溶媒と樹脂と
適合性のpH（好ましくはpH3−８）の水性緩衝液との混
合物である。
極性水混和性溶媒の代表例は、水溶性アルコール（例
えば，メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール）、アセトン、アセトニトル、低級アルキ
ルアルラノエート（例えば、酢酸エチル）、テトラヒド
ロフラン、ジキサンおよびジメチルホルムアミドおよび
それらの混合物である。好ましい極性水混和性溶媒はア
セトニトリルである。
溶離された分画をその抗生物質含量について、感受性
微生物についての通常のアッセイ、例えば、紙ディスク
または寒天拡散アッセイによりアッセイする。感受性有
機体の例は、バシルス・スブチルス（Bacillus subtil
is）およびストレプトマイセス・アウレウス（S.aureu
s）である。
精製ならびに反応は、また、TLCまたはHPLCの技術に
より便利に監視される。
好ましいHPLC技術は、好ましくは５μｍの直径をＣ−
18アルキル基で官能化されたシラン化シリカゲルの多孔
質および球形の粒子のカラム［例えば、５μｍのウルト
ラスフェアー（Ultrashpere ）ODSアルテックス（Alte
x）；ベックマン・カンパニー］、Ｃ−18アルキル基デ
官能化されたシリカゲルである予備カラム［例えば、BP
18 ブラウンリー・ラブス（Grawnlee Labs）］およ
び水性緩衝化溶液中の極性水混和溶媒、例えば、前述の
１種の直線勾配混合物である溶離剤を使用する逆相HPLC
により代表される。
好ましくは、この溶液はpH5〜７に調節される。最も
好ましい溶離剤は、溶離剤Ａ中の溶離剤Ｂの５〜60％の
直線勾配により代表され、ここで溶媒Ａはアセトニトル
／水性緩衝液の、pH5〜７、10:90、の混合物であり、そ
して溶媒Ｂはアセトニトル／水性緩衝液の、pH5〜７、7
0:30、の混合物である。この分野において知られている
ように、多くの物質を内部標準として使用することがで
きる。非常に便利なものは、この場合において、このHP
LC系において本発明の化合物に近接した保持時間を有す
る抗生物質L17054である。この標準物質は既知であり、
そして欧州特許出願公告第0119575号に記載されてい
る。
本発明のこの化合物の抗バクテリア活性は、異なる微
生物培養物についての標準の希釈試験により生体外で立
証することができる。
MIC（最小阻止濃度）の決定のための培地および生長
条件は、次の通りであった：アイソセンシテスト（Isos
ensitest）ブイヨン［オキソイド（Oxoid）］、24時
間、スタフィロコッキ（Staphylococci）、ストレプト
マイセス・ファエカリス（Strep.faecalis）およびグラ
ム陰性バクテリア［大腸菌（Escherichia coli）；ト
ッド−ヘウィット（Todd−Hewitt）ブイヨン［ディフコ
（Difco）］、24時間、他のストレプトコッキ種;GC基本
ブイヨン（ディフコ）＋１％のアイソバイタレックス
（Isovitalex）（BBL）、48時間、CO2に富んだ雰囲気、
ネイセリア・ゴノヘアエ（Neisseria gonorrhoeae）；
脳心臓ブイヨン（ディフコ）＋１％の補充物質Ｃ（ディ
フコ）、48時間、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ha
emophilus influenzae）;ACブイヨン（ディフコ）、24
時間、嫌気的雰囲気、クロストリジウム・ペルフリンゲ
ンス（Clostridium perfringens）；ウィルキンス−チ
ャルグレン（Wilkins−Chalgren）寒天｛T.D.ウィルキ
ンスおよびS.チャルグレン,1976,抗モルの化合物剤およ
び化学療法（Antimicrob.Ag.Chemothr.）10,926参
照］、48時間、嫌気的雰囲気，他の嫌気的有機体［C.デ
ィフィシレ（difficile）、プロピオニバクテリウム・
アクネス（Propionibacterium acnes）、バクテロイデ
ス・フラギリス（Bacteroides fragilis）;PPLOブイヨ
ン（ディフコ）＋10％のウマ血清＋１％のグルコース、
48時間、マイコプラズマ・ガリセプチクム（Mycoplasma
gallisepticum）;R.T.エバンス（Evans）およびD.タ
イラー−ロビンソン（Taylor−Robinson）におけるよう
な補充物質を含むPPLOブイヨン［抗微生物化学療法雑誌
（J.Antimicrob.Chemother.）４,57）,24時間、U.ウレ
アリチクム（urealyticum）；インキュベーションは37
℃で実施した。接種物は次の通りであった:1％（v/v）
の８時間のブイヨン、M.ガリセプチクム（gallisepticu
m）；約104色変化単位/ml、U.ウレアリチクム（urealyt
icum）；約104−105コロニー形成単位/ml、他のブイヨ
ン希釈のMIC;約約104−105バクテリア／スポット（多点
接種器を使用して接種した）。寒天希釈のMIC［C.ディ
フィシレ（difficile）、プロピオニバクテリウム・ア
クネス（P.acnes）、バクテロイデス・フラギリス（B.f
ragilis）］。
いく種類かの微生物についての最小阻止濃度）MIC、
μg/ml）を表Ｉに報告する。
本発明の化合物の抗微生物活性は、また、本質的にR.
パランザ（Pallanza）ら，抗微生物化学療法雑誌（J.An
timicrob.Chemother.）11,419（1983）に記載されてい
るように実施する生体内実験において確証される。
マウスS.pyogenes Ｃ 203の懸濁液を腹腔内投与す
ることによって実験的感染を実施した。接種を調節し
て、未処理動物が48時間以内に死ぬように調節した。動
物を感染後約30分で試験化合物により皮下的に処置し
た。
ED50を第10回目のスピアーマ（Spearman）およびカー
バー（Karber）の方法［D.J.フィニー（Finney）「生物
学的アッセイにおける統計学的方法（Statistical Met
hods in Biological Assay）」，グリッフィン（Gri
ffin）,524ページ,1952］により各投与量における生存
の百分率を基準にして計算した。
抗生物質A40926マンノシルアグリコンは、酸および塩
基の機能を有し、そして慣用法に従い塩類を形成するこ
とができる。
本発明の化合物の代表的および適当な酸付加塩類は、
有機酸および無機酸との標準の反応により形成される塩
類を包含し、そしてそれらの酸類の例は次の通りであ
る：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アル
コルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン
酸、葉酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、ショウノ
ウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、
ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、
安息鉱酸、桂皮酸など。
これらの塩基の代表例は、次の通りである：アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウ
ムの水酸化物；アンモニアおよび脂肪族、脂環族または
芳香族の有機アミン、例えば、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、そしてピコリン。
本発明の「塩ない」化合物は対応する付加塩類へ転化
すること、およびその逆、すなわち、本発明の化合物の
付加塩で塩でない形態に転化することは、当業者の技能
の範囲内であり、そして本発明に包含される。
例えば、抗生物質A40926マンノシルアグリコンは、塩
でない形態を水性溶媒中に溶解し、そしてわずかにモル
過剰量の選択した酸または塩基を添加することによっ
て、対応する酸または塩基の形態に転化することができ
る。次いで、得られる溶液または懸濁液を凍結乾燥して
所望の塩を回収する。
塩でない形態が可溶性である溶媒中に最終の塩が不溶
性であるとき、理論量またはわずかにモル過剰量の選択
した酸または塩基の添加後、それは濾過により塩でない
形態の有機溶液から回収される。
塩でない形態は水性溶媒中に溶解した対応する酸また
は塩基の塩から調製することができ、次いでこれを中和
して塩でない形態を遊離する。
中和後、酸または塩基の過剰量を排除することが必要
であるとき、普通の脱塩手順を用いることができる。例
えば、シラン化シリカゲル、非官能化ポリスチレン、ア
クリル樹脂およびコントロールされた孔をもつポリデキ
ストラン樹脂「例えば、セファデックス（Sephadex）LH
20］または活性炭のクロマトグラフィーを便利に用いる
ことができる。不必要の塩類を水溶液で溶離した後、所
望生成物は水と極性または非極性の有機溶媒との直線勾
配または段階勾配、例えば、50:50から約100％のアセト
ニトリルのアセトニトリル／水により溶離される。
この分野において知られているように、製薬学的に許
容されうる酸類（または塩基類）あるいは製薬学的に許
容されえない酸類（または塩基類）との塩の形成を便利
な精製技術として使用することができる。形成および単
離後、A40926抗生物質の塩の形態を対応する塩でない形
態に、あるいは製薬学的に許容されうる塩の形態に転化
することができる。
ある場合において、抗生物質A40926マンノシルアグリ
コンの塩基付加塩は、水および親水性溶媒中にいっそう
可溶性である。
抗生物質A40926マンノシルアグリコンは、多数の広く
拡散された感染の原因であるグラム陽性バクテリアに対
して活性である。通常の治療的処置に対してこれらの病
原体は抵抗を増加しているので、新しい抗生物質の要求
はなお大きい。
一般に、抗生物質A40926マンノシルアグリコンならび
に無毒のそれらの製薬学的に許容されうる塩類またはそ
れらの混合物は、局所的にまたは非経口的の異なる投与
の経路により投与することができる。非経口的投与は、
一般に、好ましい投与経路である。
注射用組成物は、油または水性ビヒクル中の懸濁液、
溶液、または入濁液のような形態であることができ、そ
して懸濁剤、可溶化剤および／または分散剤のようなア
ジュバントを含有することができる。
あるいは、活性成分は、供給の時、適当なビヒクル、
例えば、無菌の水を添加する、再構成のための粉末の形
態であることができる。
投与の経路に依存して、これらの化合物は種々の投与
形態に配合することができる。
ある場合において、経口的投与のための腸陽性被覆さ
れた投与形態に配合することができ、これは既知の技術
において知られているようにして調製することができる
［例えば、「レミントンの製薬科学（Remington′ｓ P
harmaceutical Sciences）」、第15版、マック・バブ
リシング・カンパニー、米国ペンシルバニア州イースト
ン、1614ページ参照］。
これは腸内で抗バクテリア剤の吸収がとくに望ましく
かつ胃を未変化で通過させるとき、ことに有効であろ
う。
活性成分の量は、種々の因子、例えば、処置すべき患
者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度、および
含まれる薬剤に依存する。
本発明の抗生物質、すなわち、抗生物質A40926マンノ
シルアグリコンおよびそれらの製薬学的に許容されうる
塩類は、約0.5〜50mg/kg患者の活性成分の毎日の量で、
必要に応じて１〜４回／日に分割して投与したとき、一
般に有効である。
とくに好ましい組成物は、約100〜約5,000mg/単位を
含有する投与単位で調製されたものである。
持続作用の配合物は、この分野において知られている
ように、異なる機構および方法の基づいて調製すること
ができる。
抗生物質A40926マンノシルアグリコンを含有する持続
作用の配合物を調製する好ましい方法は、水性または油
性の媒質中に懸濁された、この抗生物質の水不溶性の形
態の使用を含む。
製薬学的組成物の調製 筋肉内注射のための投与単位形態は、８％のプロピレ
ングリコールおよび1,000mgの抗生物質A40926マンノシ
ルアグリコンを含有する無菌の懸濁液USPの5mlを使用し
て調製される。
筋肉内注射のための投与単位形態は、500mgの抗生物
質A40926マンノシルアグリコンを含有する5mlの無菌の
注射用の水USPを使用して調製される。
筋肉内注射のための投与単位形態は、5mlの無菌の注
射用の水中に懸濁させた2,000mgの抗生物質A40926マン
ノシルアグリコンのナトリウム塩を使用して調製され
る。
さらに、本発明の抗生物質は、腸内の偽膜大腸炎（ps
eudomembranous colitis）の原因であるクロストリジ
ウム・ジフィシレ（Clostridium difficile）の生長を
抑制するために有用である。これらの抗生物質は、偽膜
大腸炎の処置において、製薬学的に許容されうる投与形
態に調製された、抗生物質または製薬学的に許容されう
る塩の有効量を経口的に投与することにより使用できる
であろう。このような使用のため、抗生物質はゼラチン
カプセル剤または液状懸濁液の形態で投与することがで
きる。
薬物としての活性のほかに、本発明の抗生物質A40926
マンノシルアグリコンおよびそれらの製薬学的に許容さ
れうる塩類は、動物の成長促進剤として使用することが
できる。
この目的に、本発明の化合物を適当な飼料中に混入し
て経口的に投与する。使用する精確な濃度は、正常な飼
料が消費されるとき、成長促進に有効な量で活性剤を供
給するために必要な量である。
動物飼料中への本発明の活性化合物の添加は、好まし
くは、活性化合物を有効量で含有する適当な飼料予備混
合物を調製し、そしてこの予備混合物を完全に割合で混
入することによって達成される。活性成分を含有する中
間濃厚物または供給補助剤を飼料中に配合することがで
きる。
このような飼料予備混合物および完全定量を調製しか
つ投与できる方法は、参考書に記載されている［例え
ば、「アプライド・アニマル・ニュートリション（Appl
ied Animal Nutrition）」、W.H.フリードマン・アン
ド・カンパニー（Freedman and Co.）、米国、S.フラ
ンシスコ（Francisco）、1969または「ライブストック
・フィーズ・アンド・フィーディング（Livestock Fee
ds and Feeding）」Ｏ・アンド・Ｂ・ブックス、米国
オレゴン州コバリス、1977参照」そしてこれらをここに
引用によって加える。
次の実施例により本発明をさらに説明するが、こらの
実施例は本発明の範囲を限定するもと解釈すべきではな
い。
実施例１ ａ）抗生物質A40926複合体AB（下の製造３を参照）の試
料（214mg）をトリフルオロ酢酸／水9/1（v/v）混合物
（30ml）の中に溶解した。室温において48時間後、この
混合物室温でもとの体積の1/10に真空蒸発させ、30mlの
水で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出する。水性相は主
として抗生物質A40926マンノシルアグリコンおよびトリ
フルオロ酢酸を含有した。
ｂ）この水性相を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、次い
で水中のシラン化シリカゲル60、70〜230メッシュ［50m
l;メルク・カルパニー（Merck Co.）art7719］のカラ
ム（床高さ5cm）に装入する。このカラムを蒸留水で洗
浄し、次いでアセトニトリル−水1/1（v/v）で溶離す
る。20mlの分画を集め、HPLC（またはTLC）により分析
し、そして抗生物質A40926マンノシルアグリコンを含有
するものをプールし、ｎ−ブタノールとの共沸蒸留によ
り小さい体積に濃縮し、次いで凍結乾燥すると、124mg
の抗生物質A40926マンノシルアグリコンが得られる。
実施例２ 実施例１の手順を反復するが、出発物質を水性トリフ
ルオロ酢酸と室温で一夜の代わりに約65℃で２時間反応
させる。収量：最終生成物の110mg。
実施例３ 実施例１の手順を反復するが、水性トリフルオロ酢酸
の代わりに2Nの水性硫酸およびジオキサン（1:1の比）
の混合物を使用する。この反応の温度は、この場合、約
65℃、一夜である。収量は前の実施例において得られた
ものに類似する。
実施例４ 実施例１の手順を反復し、出発物質として抗生物質A4
0926複合体の代わりに、 ａ）抗生物質A40926因子Ａ ｂ）抗生物質A40926因子Ｂ を使用する。収量は前の実施例において得られたものに
類似する。
実施例５ 実施例1aの手順に従って得られた抗生物質A40926マン
ノシルアグリコンを、次のようにしてさらに精製する： 水性相を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、次いで約18
mlに真空下の濃縮する。
得られた溶液を２回の引続くクロマトグラフィーにか
ける。ここで、アセトニトリル:18ミリモルのリン酸ナ
トリウム緩衝液pH6.0、17:83（v/v）から成る溶媒と平
衡化した20gの10ミクロンのRP18シリカゲル［リチロソ
ープ（Lichrosorb）RP18メルク・カンパニー、art933
4）を充填したステンレス鋼のカラム（直径2cm）を使用
する。
このカラムはクロマトスパク・モヅルプレプ（Chroma
tospac Modulprep）単位［ジョウベン・イボン（Joben
Yvon）、16−18フランス国ロングジンネアウ（Longjn
neau）ルー・ヅ・カナル（Roue du Canal）91160］の
一部である。このカラムをアセトニトリル:18ミリモル
のリン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、17:83（v/v）で溶離
する。溶離した分画を275nmにおいてUVICORD Ｓ UVモ
ニター（LKBカンパニー）を使用して監視し、そしてHPL
CおよびTLCにより分析する。
抗生物質A40926マンノシルアグリコンを含有する２回
のクロマトグラフィーの実験の分画をプールし、そして
真空濃縮して有機溶媒を除去する。次いで、得られた水
溶液をクロマトグラフィーにかけ、そして実施例1bにお
けるように仕上げると、66mgの抗生物質A40926マンノシ
ルアグリコン凍結乾燥物が得られる。
出発物質の製造 製造1: アクチノマズラ（Actinomadura）種ATCC39727の発酵 抗生物質A40926生産性菌株［アクチノマズラ（Actino
madura）種ATCC39727］の培養物をオートミル寒天傾斜
培地上で28℃において２〜３週間生長させ、そして05％
の肉エキス、0.5％の自動溶解酵母、0.5％のペプトン、
0.3％のカゼイン加水分解物、２％のグルコース、0.15
％のNaClから構成された100mlの培地（滅菌前pH7.5）を
含有する500ml容のエルレンマイヤーフラスコに接種す
るために使用する。
このフラスコを28℃において回転振盪機で200rpmで約
７時間インキュベーションし、次いでこの培養物を４
の上の培地を含有する発酵器に移す。この培養物を、28
℃において約72時間約２／分の空気を流しかつ9000rp
mで撹拌しながら生長させる。次いで、それを使用して
同一培地の200の発酵器を接種する。この発酵器を約2
8℃において100／分の空気で通気しかつ250rpmで撹拌
する。抗生物質を紙ディスクの寒天拡散法によりバシル
ス・スブチリス（B.subtilis）を最少培地上に試験有機
体として使用して監視する。最高活性は72〜96時間後に
得られる。
製造2: 抗生物質A40926の回収 Ａ）発酵ブイヨンを４℃に冷却し、pH9.5にしかつ撹拌
する。約１時間後、濾液をpH約3.5に水性鉱酸で調節す
る。この混合物を30分間４℃で撹拌し、次いで濾過助剤
（Hyflo−FloMA ）を使用して濾過する。透明濾液を排
出し、濾過ケークを脱イオン水中に懸濁させ、pH役8.5
に調節し、次いで濾過する。回収されたケークを同一手
順にかける。プールした濾液は抗生物質A40926を含有す
る。
Ｂ）膨潤したＤ−Ala−Ｄ−Ala−∈−アミノカプロイル
−セファロース変性マトリックス（２）を、製造１に
従って得られた発酵ブイヨン（それを濾過し、そして透
明溶液を約8.5のpHにした後）、あるいは上の製造2Aに
従って得られたプールした濾液に添加する。室温におい
て一夜攪拌した後、この樹脂を濾過により回収し、そし
て５％（w/v）のNaClを含有する約２×10の0.45ミリ
モルのHCl−TRIS緩衝液pH7.5（TRIS＝２−アミノ−２−
ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール）で洗浄
し、次いで蒸留水（４×20）で洗浄する。
抗生物質A40926を樹脂から１％（w/v）のアンモニア
水和物（２×20）で溶離する。溶離液を室温において
一夜放置し、次いで小さい体積（約2.5）に濃縮す
る。水をｎ−ブタノールとの共沸蒸留により排除する。
次いで、石油エーテルを添加し、3.4gの粗製抗生物質A4
0926複合体を沈殿させる。
製造3: 抗生物質A40926複合体ABの精製 上の製造２の手順に本質的に従って得られた粗製抗生
物質A40926複合体（750mg;PHLC力価70％）を400mlの水
中に溶解し、pH7.5に調節し、濾過する。次いで、濾液
をＤ−Ala−Ｄ−Ala−∈−アミノカプロイル−セファロ
ース（50mlの膨潤樹脂；床の高さ＝5cm）の親和クロマ
トグラフィーにかける。このカラムをpH7.5にHClで調節
した２モルのNaClを含有する0.16％（w/v）のアンモニ
アと平衡化し、次の３種類の緩衝液で順次に展開する： 緩衝液A:HClでpH7.5に調節した２モルのAaClを含有する
0.16％（w/v）のアンモニア（2.6カラム体積）； 緩衝液B:HClでpH9.5に調節した２モルのAaClを含有する
0.16％（w/v）のアンモニア（16カラム体積）； 緩衝液C:1％（w/v）の水性アンモニアpH11.4（2.6カラ
ム体積）； 緩衝液Ｃは単一の分画で抗生物質A40926複合体ABを溶
離する。この溶離された分画をpH7.0に調節し、そして1
0ミリモルのトリス−HCl pH7.0で緩衝化した同一の親
和カラムに再び適用する。このカラムを脱塩が完了する
まで蒸留水で洗浄する。
次いで、抗生物質を２カラム体積の0.39％（w/v）の
水性アンモニアpH11.0で溶離する。
溶離された分画を小さい水性混合物に濃縮し、次いで
凍結乾燥する。純粋な抗生物質A40926複合体AB（374m
g）が得られる。
製造4: 抗生物質A40926因子ＡおよびＢの単離 Ａ）製造２に従って得られた抗生物質A40926複合体（3.
3g）または製造３に従って得られた抗生物質A40926複合
体AB（2.3g）を0.5の水中に懸濁させ、撹拌し、次い
で濾過する。透明な濾液をシラン化シリカゲルのカラム
（200g;床高さ18cm;シラン化シリカゲル60;メルク・イ
ンコーポレーテッド）［これは溶液Ａ（0.25％（w/v）
のNaH2PO4・H2Oおよび2.5％（w/v）のNaClを含有し、Na
OHでpH6.0に調節されている0.001（w/v）モルの水性ナ
トリウムEDTA）で予備平衡化されている］に適用する。
このカラムを溶液Ａ中の０％〜40％（v/v）のアセトニ
トリル直線勾配で溶離し、合計の体積は約７であり所
要時間は約48時間である。約15.5mlの分画を集め、そし
てバシルス・スブチリス（Bacillus subtilis）につい
てのバイオアッセイによりアッセイし、そしてHPLCによ
り分析する。同様な抗生物質含量を有する分画をプール
しする。分画No.310〜330およびNo.348〜365は、それぞ
れA40926因子ＡおよびA40926Bと明らかにされた抗生物
質を含有した。
Ｂ（単一のA40926因子ＡおよびＢを含有するプールした
分画を、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、水（初
期の溶液の約２倍の体積）で希釈し、そして前述の型の
シラン化シリカゲル（膨潤したマトリックスの体積:50m
l;床高さ15cm）に適用する。このカラムを脱イオン水で
脱塩が完了するまで洗浄し、最後にアセトニトリル／水
60:40（v/v）で展開する。
溶離された分画を減圧濃縮し、そして残留物を凍結乾
燥すると、溶離された分画の最初の群（上の分画310〜3
30）から134mgの抗生物質A40926Aが得られ、そして溶離
された分画の第２群（上の分画340〜365）から206mgの
抗生物質A40926Bが得られる。
製造5:抗生物質A40926因子PAおよびPBの単離 製造2Aの手順および製造2Bの手順の第１工程に本質的
に従うことにより、樹脂に結合した抗生物質を１％（w/
v）のアンモニア水和物（２×20）で溶離する。溶離
液をpH7.8に硫酸で調節し、そしてｎ−ブタノールとの
共沸蒸留により小さい体積に減圧濃縮して水性濃縮物を
形成し、次いでこれを紙で濾過する。回収された濾液は
抗生物質A40926因子PA、抗生物質A40926因子PBおよび少
量の抗生物質A40926因子ABおよび抗生物質A40926因子Ｂ
を含有する（HPLC）。
約50mg/mlの純粋な抗生物質A40926複合体（HPLC分
析）を５μｍの孔大きさのフィルター［アクロディスク
（Acrodisc ）；ゲルマン・サイエンス・インコーポレ
ーテッド（Gelman aScience Inc.）］で濾過し、次い
で20gのオクタデシルシリル逆相シリカゲルを含有する
ステンレスのカラム（直径＝2cm）［リチリソープ（Lic
hrisorb）RP18、メルク・インコーポレーテッド；粒子
サイズ10μｍ］に適用する。次いで、シキカゲルをクロ
マトスバグ・ボヅルプレプ（Chromatospac Modulpre
p）装置［ヨウベン・イボン（Yoben Yvon）、フラン
ス］のステンレス鋼のカラムの中に適度の圧力（公称約
14バール）下に詰め、アセトニトリルと18ミリモルのの
リン酸塩緩衝液pH6.0と27:75（v/v）混合物で平衡化す
る。この平衡化に使用したのと同一の溶媒混合物を使用
して約10.5ml/分の流速で溶離を実施する。溶離液をバ
シルス・スブチリス（Bacillus subtilis）についてバ
イオアッセイおよびHPLCにより監視する。
同様な抗生物質を含有する分画をプールし、そして５
回のクロマトグラフィーの実施の均質分画を濃縮して有
機溶媒を蒸発させる。
得られた溶液を水性１モルの塩化ナトリウムでもとの
体積の２倍に希釈し、そして水で平衡化したシラン化シ
リカゲルのカラム（50g;床の高さ5cm;シラン化シリカゲ
ル60;メルク・インコーポレーテッド）に適用する。
このカラムを脱塩が完結するまで脱イオン水で洗浄
し、（水性AgNO3の添加後、溶離液中にAgClの沈殿が形
成しない）、次いでアセトニトリル：水1:1（v/v）で溶
離する。同様な抗生物質含量（HPLC分析）を有する溶離
液をプールし、ｎ−ブタノールとの強風律蒸留により小
さい体積に濃縮すると水相が得られ、次いでこれを凍結
乾燥する。収量： 抗生物質A40926因子PA:55mg 抗生物質A40926因子PB:51mg 抗生物質A40926因子A:38mg 抗生物質A40926因子B0:33mg 製造6: 抗生物質A40926因子PAおよび抗生物質A40926因子PBのそ
れぞれ抗生物質A40926因子Ａおよび抗生物質A40926因子
Ｂへの転化 抗生物質A40926因子PAおよび抗生物質A40926因子PB
（50mg）を別々に2.5mlの水性１％（w/v）のNH4OH中に
溶解し、そして得られた溶液を24時間攪拌しながら室温
に保持する。
抗生物質A40926因子Ａは始め抗生物質A40926因子PAを
含有する溶液から、そして抗生物質A40926因子Ｂは始め
抗生物質A40926因子PBを含有する溶液から、ｎ−ブタノ
ールとの共沸蒸留により水を除去し、エチルエーテルで
沈殿させ、そして沈殿を濾過により集めることによっ
て、それぞれ、得られる（収率約75％）。
Ｄ−Ala−Ｄ−Ala−セファロースの調製 活性化したCH−セファ（Sepharose）4B［ファーマシ
ア・ファイ・ケミカルス（Pharmacia Fine Chemical
s）］（1g）を１ミリモルの冷氷塩酸中で膨潤させ、そ
して同一溶液で洗浄する。
得られたゲル（約3ml）を、0.5モルの塩化ナトリウム
および0.1モルのの重炭酸ナトリウム緩衝液pH8中のＤ−
アラニル−Ｄ−アランニン（30mg）の溶液と混合する。
この混合物を室温において１時間エンド・オーバ・エ
ンド（end−over−end）回転する。
結合反応が完結した後、過剰の配位子を緩衝液で洗浄
除去する。デキストラン支持体の結合しない活性化基
を、モルのエタノールアミン塩酸塩でpH9において１時
間処理することによりブロッキングする。
次いで、セファデックス−∈−アミノカプロイル−Ｄ
−アラニル−Ｄ−アランニン変性マトリックスを濾過に
より回収し、そして0.5モルの塩化ナトリウムおよび0.1
モルの酢酸ナトリウムpH4で、そして0.5モルの塩化ナト
リウムおよび0.1モルのトリス（ヒドロキシメチル）ア
メノメタン緩衝液pH8で交互によく洗浄する（４回）。
【図面の簡単な説明】
第１図は、抗生物質A40926マンノシルアグリコンのUVス
ペクトルである。 第２図は、抗生物質A40926マンノシルアグリコンのIRス
ペクトルである。 第３図は、抗生物質A40926マンノシルアグリコンの1HNM
Rスペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:03） Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＺ (72)発明者 ジヨバンニ・カツサーニ イタリー国27100パビーア・ビアビツタ デイーニ３ (72)発明者 フランチエスコ・パレンテイ イタリー国ミラノ・20020ライナーテ・ ビアベンベヌートチエリーニ24

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】付加塩でない形態において、次の特性： Ａ） 次の吸収極大を示す紫外線吸収スペクトル： λmax （nm） ａ） 0.1NのHCl 280 ｂ） リン酸塩緩衝液pH7.38 280 300（肩） ｃ） 0.1NのKOH 298 ｄ） リン酸塩緩衝液pH9.0 282 300（肩） Ｂ） 次の吸収極大を示す赤外線吸収スペクトル（c
    m-1）： 3700−3100;3000−2800（nujol）;1655;1620−1540;150
    5−1460（nujol）;1375（nujol）;1350−1250;1210;115
    0;1020;970;850;810 Ｃ） DMSO d6（ヘキサデューテロジメチルスルホキシ
    ド）＋CF3COOH中で記録した270MHzにおいて次の信号群
    （ppm）を示す1H−NMRスペクトル、内部標準（0.00pp
    m）としてTMS使用、（δ＝ppm、多重度、属性）； 2.51s（DMSO d5）;2.50s（NCH3）;2.88m（Z2）;3.30m
    （Ｚ′２）;4.08m（X6）;4.44d（X5）;4.49d（X7）;4.8
    3m（X2）;5.02s（4F）;5.08s（Z6）;5.31s（マンノース
    のアノマープロトン）;5.53d（X4）;5.78s（4B）;6.08d
    （X3）;7.70s（6B）;6.44−8.52（芳香族およびペプチ
    ドのNH） ｄ＝二重線;m＝多重線;sp＝一重線 Ｄ） 次の条件下に逆相HPCLで分析したとき、抗生物質
    L17054（TA3−１）（Rf＝8.78分）に関して1.18の保持
    時間（Rt）： カラム：ウルトラスフェアー（Ultrasphere）ODS（５μ
    ｍ）アルテクス（Altex）［ベックアン（Beckman］4.6m
    m（内径）×250mm 予備カラム：ブラウンリー・ラブス（Brownlee Labs）
    RP18（５μｍ） 溶離剤A:CH3CN 10％ （2.5g/l）NaH2PO4・H2O 90％ pH6.0に調節 溶離剤B:CH3CN 70％ （2.5g/l）NaH2PO4・H2O 30％ pH6.0に調節 溶離：溶離剤Ａ中の５％から60％の溶離剤Ｂの直線勾
    配、40分 流速:1.6ml/分 UV検出器:254nm 内部標準：抗生物質L17054（TA3−１））［グルポ・レ
    ペチット社（Gruppo Lepetit S.P.A.］ Ｅ） 次のクロマトグラフィー系における0.39のRf値:5
    g/lのNaH2PO4・H2Oを含有する 1MのNaCl 70 アセトニトリル 30 pH6.0に調節、シラン化シリカゲル60F254メルク（Merc
    k）板（層の厚さ0.25mm）を使用 可視化： −VU光 −パウリ試薬（Pauly Reagent）、すなわち、ジアゾ化
    スルファニル酸［ジャーナル・オブ・クロマトグラフィ
    ー（J.Chromatog.）20、171（1965）、Z.Physiol.Chem.
    292、99、（1953）］で黄色 −B.subtilis ATCC6633を使用する最少ディビス（Davi
    s）培地上のバイオオートグラフィー Ｆ） 約1374におけるＭ＋Ｈ を使用する急速原子衝突
    （FAB）質量スペクトル を有することを特徴とする抗生物質A40926マンノシルア
    グリコンおよびその酸付加塩。
  2. 【請求項２】付加塩でない形態において、次の式： 式中、 Ａは水素を表わし、そして Ｂはマンノシルを表わす、 を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    抗生物質A40926マンノシルアグリコンおよびその酸付加
    塩。
  3. 【請求項３】抗生物質A40926複合体またはその因子をコ
    ントロールされた酸性条件下に加水分解することを特徴
    とする抗生物質A40926マンノシルアグリコンおよびその
    酸付加塩の製造方法。
  4. 【請求項４】コントロールされた酸性条件が、必要に応
    じて非プロトン性有機溶媒の存在下の、強い鉱酸または
    有機酸の濃水溶液によって代表される特許請求の範囲第
    ３項記載の方法。
  5. 【請求項５】鉱酸が硫酸またはリン酸である特許請求の
    範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】有機酸がトリフルオロ酢酸である特許請求
    の範囲第４項記載の方法。
  7. 【請求項７】非プロトン性溶媒が脂環式または環式のア
    ルキルエーテル、低級アルキルスルホキシドまたは低級
    アルキルアミドである特許請求の範囲第４項記載の方
    法。
  8. 【請求項８】非プロトン性溶媒がジオキサン、テトラヒ
    ドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホル
    ムアミドである特許請求の範囲第４項記載の方法。
  9. 【請求項９】反応温度が０℃ないし還流温度である特許
    請求の範囲第４項記載の方法。
  10. 【請求項１０】反応温度が15℃〜75℃である特許請求の
    範囲第４項記載の方法。
  11. 【請求項１１】強酸が85〜95％の水性トリフルオロ酢酸
    であり、そして反応温度が室温である特許請求の範囲第
    ４項記載の方法。
  12. 【請求項１２】加水分解を水性１〜2Nの硫酸およびジオ
    キサンの2:1〜1:2の混合物の存在下に実施する特許請求
    の範囲第３項記載の方法。
  13. 【請求項１３】抗生物質A40926マンノシルアグリコンま
    たはその酸付加塩を有効成分として含有する抗微生物
    剤。
JP61315964A 1985-12-30 1986-12-29 抗生物質ａ４０９２６マンノシルアグリコン Expired - Lifetime JP2514942B2 (ja)

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