JP2509286B2 - 置換ビフェニル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗アレルギー活性を示す新規ジ−ターシャリ
ブチルフェノール類に関する。そのような化合物を含む
薬剤組成物および前記化合物を用いる薬理学的方法もま
た記載される。

発明の背景 ロイコトリエン類はリポキシゲナーゼ酵素系の作用に
よりアラキドン酸から誘導される新規な群の生物活性仲
介物質である。ロイコトリエン類は、殊に呼吸性平滑筋
に対する、しかしまた他の組織に対する強力な平滑筋収
縮性物質である。さらにそれらは粘液の生成を促進し、
脈管透過性変化を変調し、ヒト皮膚中の強力な炎症性仲
介物質である。普通の不安定な前記物質ロイコトリエン
A₄から誘導される２群のロイコトリエンがある。これら
の第１はペプチド−脂質ロイコトリエン類であり、ロイ
コトリエンC₄およびD₄が最も重要である。これらの化合
物は集合的に過敏症の緩慢反応物質として知られる生物
活性物質と考えられる。

第２群のロイコトリエン、すなわちジヒドロキシ脂肪
酸中の最も重要な化合物はロイコトリエンB₄である。こ
の化合物は好中球および好酸球に対する強力な化学走化
性物質であり、さらにこれらの細胞の他の多くの機能を
変調することができる。それはまた他の細胞型例えばリ
ンパ球に作用し、例えばサプレッサー細胞およびナチュ
ラルキラー細胞の作用を変調することができる。生体内
に注入すると白血球の蓄積の促進に加えて、ロイコトリ
エンB₄はまた強力な痛覚過敏性物質であり、好中球依存
機構により脈管透過性変化を変調することができる。両
群のロイコトリエンはリポキシゲナーゼ酵素の作用によ
るアラキドン酸の酸素化後に形成される。例えば、バイ
レイ（D.M.Bailey）ほか、アニュマル・レポーツ・イン
・メディシナル・ケミストリー（Ann.Rpts.Med.Che
m.）、17、203（1982）参照。

呼吸状態 喘息。ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支および
肺実質ストリップの強力な痙攣原物質であり、エアロゾ
ルとして正常ボランティアに適用すると肺活量の30％に
おける空気流の50％低下の誘発にヒスタミンより3,800
倍も強力である。それらは動物中の脈管透過性の増加を
仲介し、ヒト気管支外植片中の粘液生成を促進する。さ
らに、ロイコトリエンB₄はまた粘液生成を仲介すること
ができ、喘息肺中の好中球および好酸球蓄積の重要な仲
介物質であることができる。リポキシゲナーゼ生成物は
また肥満細胞脱顆粒の調整物質であると思われ、ヒト肺
肥満細胞による最近の研究はリポキシゲナーゼ阻害物質
（しかしコルチコステロイドでない）が抗原誘発肥満細
胞脱顆粒を抑制できることを示唆した。試験管内研究は
ヒト肺の抗原攻撃がロイコトリエン類の放出を生じ、さ
らに精製ヒト肥満細胞が実質量のロイコトリエン類を生
成できることを示した。従って、ロイコトリエン類がヒ
ト喘息の重要な仲介物質である適切な証拠がある。従っ
てリポキシゲナーゼ阻害物質は喘息の治療に対する新種
の薬物であろう。例えば、サムエルソン（Samuelsso
n）、サイエンス（Science）、220、568〜575（1983）
参照。

乾せん。乾せんは人口の２〜６パーセントを冒すヒト
皮膚疾患である。乾せんおよび関連皮膚状態に対する適
切な療法がない。それらの疾患におけるロイコトリエン
の包含に対する証拠は次のとおりである。前乳頭（prep
apillary）病変の発生における早期事象の一つは皮膚部
位に対する白血球の漸増である。ヒト皮膚中へのロイコ
トリエンB₄の注射は著しい好中球蓄積を生じる。ヒト乾
せん皮膚中にアラキドン酸代謝における大きい異常があ
る。殊に遊離アラキドン酸の非常に高い水準、並びに多
量のリポキシゲナーゼ生成物が測定されることができ
る。ロイコトリエンB₄は生物学的に有意な量で乾せん病
変中に検出されたが非包含皮膚中には検出されなかっ
た。

アレルギー状態 ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎を有する患者の
鼻洗液中に測定されることができ、抗原攻撃後に非常に
高められる。ロイコトリエン類はそれらの肥満細胞脱顆
粒を調整する能力により、粘液生成およびムコシラリ
クリアランス（muco−cillary clearance）の変調によ
りおよび炎症性白血球の蓄積の仲介によりこの疾患を仲
介することができる。

ロイコトリエン類はまた他の疾患を仲介することがで
きる。これらにはアトピー性皮膚炎、痛風性関節炎、胆
嚢痙攣および潰瘍性大腸炎が含まれる。さらに、それら
は、ロイコトリエンC₄およびD₄が冠状および大脳動脈血
管収縮薬として作用するので、心血管疾患に役割を有す
ることができ、またこれらの化合物はまた心筋に対する
負変力性効果を有することができる。さらに、ロイコト
リエン類はそれらの白血球およびリンパ球機能を変調す
る能力による炎症性疾患の重要な仲介物質である。

多くの置換ジ−ターシャリーブチルフェノールが知ら
れている。一般に、これらの化合物は抗酸化薬として有
用であることができる。これらの化合物の若干はまた活
性抗炎症薬であることが知られている。2,6−ジ−ター
シャリーブチルフェノールが４−位置中を非置換フェニ
ルまたは一定の簡単な置換フェニルにより置換された化
合物が抗炎症薬として知られている。例えば米国特許第
4,172,121号およびその参照文献参照。

2,6−ジ−ターシャリーブチルフェノールが４−位置
中をアシルアミノフェニルにより置換され、前記アシル
アミノフェニルがカルボキシル基を含む部分により置換
された化合物は知られていない。

発明の概要 本発明はアシルアミノフェニル基を含み、アシルアミ
ノフェニル基がまたカルボキシル基を含む一定のジ−タ
ーシャリーブチルフェノール類に関する。これらの化合
物は哺乳動物のロイコトリエン生合成の抑制物質として
有用である。従って、これらの化合物はアレルギー状
態、喘息、心血管疾患および炎症の治療に対する有用な
治療薬である。そのような化合物を含む薬剤組成物およ
びそのような化合物を用いる薬理学的方法もまた記載さ
れる。

発明の詳細な説明 本発明は式Ｉ、 （式中、Ｌは二価フェニル、直鎖低級アルキレン（その
鎖は場合によりエーテルまたはチオエーテル結合を含む
ことができる）、または二価シクロアルキル（好ましく
はシクロヘキシル）であるが、Ｌがアミドカルボニルお
よびカルボキシルを1,2−位に有する二価シクロアルキ
ルであればアミドカルボニルとカルボキシルとは互いに
シスである〕 の化合物、並びに低級アルキルエステル、（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキルエステル、薬学的に許容さ
れる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル
酸付加塩および薬学的に許容されるカルボン酸塩から選
ばれるそれらのカルボキシラート誘導体に関する。

本明細書および特許請求の範囲に用いた「低級アルキ
ル」という語は１〜約４個の炭素原子を含む直鎖または
分枝鎖部分を示す。「シクロアルキル環」という語は５
個または６個の炭素原子を含む炭化水素環を示す。「低
級アルキレン」という語は１〜約４個の炭素原子を含む
部分を示す。

現在、 がビフェニル結合にパラ配向した化合物が好ましい。

薬学的に許容される塩例えば薬学的に活性なカルボン
酸のアルカリ金属、アルカリ土類、アルミニウムおよび
他の金属並びにアミンの塩が活性に関して酸の等価物で
あり、また若干の場合に吸収、配合などに利点さえ提供
できることは技術的によく知られている。本発明の化合
物の薬学的に許容されるカルボン酸塩は酸と塩基との反
応、次いで好ましくは穏和な条件下の蒸発乾固により製
造される。塩基は有機例えばナトリウメトキシドまたは
アミン、あるいは無機例えば水酸化ナトリウムであるこ
とができる。あるいはカルボン酸塩の陽イオン例えばナ
トリウムは、第２陽イオンの塩が選んだ溶媒に一層不溶
性であるときに第２陽イオン例えばカルシウムまたはマ
グネシウムにより置換することができる。

本発明の化合物の他の有用な誘導体にはアルキルエス
テルおよびアルキルアミノエステル並びに後者の塩が含
まれる。エステル誘導体において、カルボン酸基の水素
部分がアルキルまたは置換アルキルで置換される。エス
テルは標準合成法により製造することができる。

式Ｉの化合物は図式１の方法により製造することがで
き、式中のＬは前記のとおりである。

図式１において、式IIIの二酸無水物を式IIのアミノ
−3,5−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシビフ
ェニルと反応させる。式IIIの適当な無水物は公知化合
物例えばグルタル酸無水物、無水フタル酸などである。
式IIの化合物は同様に知られており、例えば米国特許第
4,172,151号に開示されている。図式１の反応は反応物
を不活性溶媒例えばジエチルエーテルまたはグライム
（glyme）中で混合することにより行なわれる。反応混
合物は場合により加熱することができる。図式１の生成
物は標準技術例えば濾過、抽出などを用いて容易に分離
され、再結晶により精製される。

式１の化合物はまた図式２の方法により製造すること
ができ、式中、Ｌは前記のとおりであり、Ｑはカルボキ
シラートエステルである。

図式２において、式IVの酸ハロゲン化物を初めに段階
（１）において式IIのアミノ−3,5−ジ−ターシャリー
ブチル−４−ヒドロキシビフェニルと反応させる。式IV
の適当な酸ハロゲン化物は公知化合物例えばメチルグル
タリルクロリドなどである。反応は反応物を不活性溶媒
中で混合することにより行なわれ、反応混合物は場合に
より加熱することができる。段階（１）で得られた式Ｖ
の化合物を次いで段階（２）で普通の加水分解手段を用
いて容易に式Ｉの酸に転化することができる。

式Ｉの化合物の活性は生体内試験により容易に示すこ
とができる。用いる生体内試験は当業者に知られたもの
であることができる。好ましくは感作したモルモットに
おける気管支収縮が抗原攻撃で測定される。活性化合物
は100mg毎kgまたはそれ未満の腹腔内ED₄₀、好ましくは5
0mg毎kgまたはそれ未満のED₄₀を示すものである。最も
好ましい化合物は25mg毎kgで活性である。この試験はピ
ーチュタ（Piechuta）ほか、イムノロジー（Immunolog
y）、38、385（1979）により広い表現で、より特定的に
ハンマーベックほか（Hammerbeck and Swingle）、イン
タナショナル・アチーブス・オブ・アラジイ・アンド・
アプライド・イムノロジー（Int.Archs.Allergy Apple.
Immun.）、74、84〜90（1984）に記載されている。それ
を次のように変形形態で用いた：おすハートレイ（Hart
ley）モルモット（250〜600g）を抗ヒスタミン薬例えば
クロルフェニラミンで前処理し、次いで本発明の化合物
を攻撃の15分前に約１〜40mg/kgの水準で腹腔内に、ま
たは攻撃の30分前に同用量で経口的に投与した。動物を
倒立デシケータージャー（18×14cm）の下に置き定流の
空気を圧縮空気源から室に入れて低酸素を防ぎ、水また
は10mg毎mlの濃度におけるオボアルブミンのいずれかで
エアロゾル攻撃した。室を出る空気流および呼吸に基く
変動を別の出口を通してベックマン（Beckman）型Ｒダ
イノグラフ〔ベックマン・インストルメンツ社（Beckma
n Instruments、Inc.）から入手できる〕に連結したフ
ライシュ（Fleisch）No.0000呼吸気流計〔ベックマン・
インストルメンツ社（Beckman Instruments、Inc.,Schi
ller,Park、I11.）から入手できる〕でモニターした。
第３の出口を通したエアロゾル適用なNo.4デビルビス
（De Vilbiss）噴霧器〔デビルビス社（De Vilbiss Com
pany,Somerset、PA）から入手できる〕により150mmHgで
90秒間行なった。観察された特性的呼吸パターンは室中
に同時に生ずる２空気変化過程の合計であった。１変化
過程は動物内外への空気の吸息および呼息に基き、他の
変化過程は呼吸運動に基く室の内外への空気流のためで
あった。得られた記録はこれらの流れの合計の機械的表
象であった。記録上に特性的棘波（「ノッチング」）が
重なり、それは拡大された呼息運動であると思われ、そ
の頻度は気管支収縮反応の程度に相関する。エアロゾル
攻撃の開始４分後に始まる15分間のノッチングの頻度を
種々の処理の比較に用いた。ｔ値がｐ＜0.05に達すれば
効果が有意であると考えた。

化合物はまたロイコトリエン合成の抑制に対する一層
特異的な試験で試験することができる。活性化合物は10
0ミクロモルまたはそれ未満、好ましくは25ミクロモル
未満のIC₅₀を示すものである。最も好ましい化合物は10
ミクロモルまたはそれ未満のIC₅₀を示す。化合物は無傷
細胞または細胞音波処理物で試験する。無傷細胞検定は
フェルハーゲン（Verhagen）ほか、FEBSレターズ（FEBS
Letter）、168、23〜28（1984）により記載されたもの
に類似する。ヒト白血球は標準操作を用いて調製する。
細胞は塩化カルシウム５ミリモルおよびグルタチオン５
ミリモルを含むpH7.4トリス緩衝液中でインキュベート
する。ビヒクルまたは薬物インキュベーション後細胞を
カルシウムイオノホアA 2 3 187（４ミクログラム毎m
l）で活性化する。室温で15分後に細胞を遠心分離し、
上澄みを放射免疫検定によるLTC₄含量の検定のために貯
蔵する。細胞音波処理物の検定は均質化ラット好塩基性
白血病細胞からなるスタインホフ（M.Steinhoff）ほ
か、ビオシミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ（Biochim.
Biophy.Acta）、68、28（1980）の細胞遊離ロイコトリ
エン生合成系を利用する。ロイコトリエン合成はアラキ
ドン酸塩の添加により開始させる。溶液を遠心分離し、
上澄みをエーリガウス（Aeringhaus）ほか、FEBSレター
ズ（FEBS Letter）、146、111〜114により記載されたよ
うに展開した放射免疫検定を用いて検定する。薬物はエ
タノールまたはジメチルスルホキシドに溶解し、５分間
前インキュベートする。フェニドンを陽性対照として使
用する。

本発明の薬剤組成物はロイコトリエンの哺乳動物生合
成の抑制または所望の治療に十分な式Ｉの化合物を適す
る剤形で含有する。組成物中の式Ｉの化合物の有効濃度
は適用の様式、剤形並びに所望の薬理的効果および水準
により必要に応じて変えることができる。

肺状態例えば喘息の治療に対する適用の様式は経口、
非経口、吸入により、坐薬によるなどであることができ
る。適当な経口剤形は錠剤、エリキシル、乳濁液、溶
液、カプセルであり、遅延または徐放性剤形が含まれ
る。吸入による適用剤形にはエアロゾルおよび噴霧剤が
含まれ計量用量で適用することができる。

アレルギーまたはアレルギー反応の治療には、式Ｉの
化合物は任意の普通の様式により、例えば経口、非経
口、局所、皮下、吸入によるなどで適用することができ
る。経口および非経口剤形は肺治療に対して記載したと
おりである。局所適用剤形には軟膏、噴霧剤、制御放出
パッチ、粉末、溶液などが含まれる。

炎症の治療に対する適用の様式は経口、非経口、坐薬
によるなどであることができる。種々の剤形は前記のと
おりである。

皮膚疾患例えば乾せん、アトピー性皮膚炎などの治療
には経口、局所または非経口適用が有用である。疾患領
域に対する局所適用には軟膏、パッチ、制御放出パッ
チ、乳濁液などが便宜な剤形である。

心血管状態の治療には、任意の適当な適用様式例えば
経口または腹腔内が有用であることができる。

前記普通の剤形に加えて、式Ｉの化合物はまた種々の
効用および適用またはロイコトリエン合成の抑制に制御
放出手段および（または）送出装置により適用すること
ができる。

適当な剤形の製造において、普通の配合操作および成
分例えば希釈剤、担体などを用いることができる。適当
な固体担体の例はラクトース、白土、スクロース、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などである。適当な液体
担体の例はシロップ、落花生油、オリブ油、PEG−400、
水などである。

同様に、担体または希釈剤は技術的によく知られた遅
延物質例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステ
アリン酸グリセリンを含むことができ、これらは単独
で、または例えばろうとの組合せで有用である。

次の実施例は本発明の例示のために提供されるが、し
かし本発明を限定するものではない。

実施例１ Ｎ−（３′、５′−ジ−ターシャリーブチル−４′−ヒ
ドロキシ−４−ビフェニリル）グルタルアミド酸の製造 公知化合物、４′−アミノ−3,5−ジ−ターシャリー
ブチル−４−ヒドロキシビフェニル10.0g（0.0336モ
ル）のグライム100ml中の熱（70℃）溶液にグルタル酸
無水物5.0g（0.044モル）を加えた。１時間かくはんし
た後混合物を冷却し、水に注加した。沈殿を濾過により
分離し、クロロホルム−ヘキサン混合物から再結晶する
とＮ−（３′、５′−ジ−ターシャリーブチル−４′−
ヒドロキシ−４−ビフェニリル）グルタルアミド酸の黄
褐色針状晶、融点217.5〜219℃、が得られた。元素分
析：計算値（C₂₅H₃₃NO₄）：％℃,73.0;％H,8.1;％N,3.
4;測定値：％C,72.6;％H,8.1;％N,3.1。

実施例２ Ｎ−（３′、５′−ジ−ターシャリーブチル−４′−ヒ
ドロキシ−４−ビフェニリル）グルタルアミド酸の製造 公知化合物、２′−アミノ−3,5−ジ−ターシャリー
ブチル−４−ヒドロキシビフェニル1.9g（6.4ミリモ
ル）、グルタル酸無水物0.8g（7.0ミリモル）およびグ
ライム50mlの溶液を蒸気浴上で３時間加熱し、次いでさ
らにグルタル酸無水物0.20gを加えた。混合物を６時間
加熱還流し、次いで水に注加した。水性混合物をジエチ
ルエーテルで抽出し、次いでエーテル抽出物を10％塩酸
および水で洗浄した。エーテル溶液を希炭酸ナトリウム
溶液で抽出し、水性抽出物を10％塩酸で約pH1にした。
油状物質を分離し、結晶生成を開始させるためにこすっ
た後結晶化した。水性エタノールから残留物を再結晶す
るとＮ−（３′、５′−ジ−ターシャリーブチル−４′
−ヒドロキシ−４−ビフェニリル）グルタルアミド酸の
黄褐色結晶、融点132〜134℃、が得られた。元素分析：
計算値（C₂₅H₃₃NO₄）：％C,73.0;％H,8.1;％N,3.4;測定
値：％C,73.0;％H,8.0;％N,3.3。

実施例３ Ｎ−（３′、５′−ジ−ターシャリーブチル−４′−ヒ
ドロキシ−４−ビフェニリル）ジグリコルアミド酸の製
造 ４′−アミノ−3,5−ジ−ターシャリーブチル−４−
ヒドロキシビフェニル塩酸塩16.7g（0.050モル）、およ
びオキシ二酢酸無水物7.0g（0.060モル）のグライム200
ml中の混合物にトリエチルアミン0.050モルを加え、溶
液を70℃で１時間加温した。溶液を冷却し、ジクロロメ
タンと水の50:50混合物を加えた。有機層を分離し、水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
し、蒸発させると残留物が得られ、それをヘキサンとと
もに摩砕し、冷却した。固体を濾過により分離した。ク
ロロホルムとヘキサンとの混合物から再結晶すると灰色
固体が得られた。固体をエタノール23mlに溶解し、溶液
を濾過し、濾液に水10mlを加えた。濾液を冷却し、生じ
た沈殿を濾過により分離し、乾燥するとＮ−（３′、
５′−ジ−ターシャリーブチル−４′−ヒドロキシ−４
−ビフェニリル）ジグリコルアミド酸、融点183〜184
℃、が得られた。元素分析：計算値（C₂₄H₃₁NO₅）：％
C,69.7;％H,7.5;％N,3.4;測定値：％C,69.9;％H,7.6;％
N,3.1。

実施例４ ２−｛Ｎ−〔４−（３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）フェニル）カルバモイル｝安息香酸の
製造 ４′−アミノ−3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シビフェニル2.97g（0.01モル）のジエチルエーテル200
ml中の溶液に無水フタル酸1.48g（0.01モル）の溶液を
加え、生じた溶液を約16時間かくはんした。溶媒を真空
下に除去し、残留固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合
物から再結晶すると２−｛Ｎ−〔４−（３、５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）フェニル）カルバ
モイル｝安息香酸、融点196〜198℃、2.4gが得られた。
元素分析：計算値（C₂₈H₃₁NO₄）：％C,75.5;％H,7.0;％
N,3.1;測定値：％C,75.5;％H,7.1;％N,3.0。

実施例５ シス−５−｛Ｎ−〔４−（３、５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）フェニル）カルバモイル｝シク
ロヘキサンカルボン酸の製造 ４′−アミノ−３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシビフェニル2.97gのジエチルエーテル200ml中の溶液
にシス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸無水物1.54g
（0.01モル）のジエチルエーテル75ml中の溶液を加え、
生じた溶液を約16時間かくはんした。固体を濾過により
除き、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次い
で酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶すると固
体シス−２−｛Ｎ−〔４−（３、５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）フェニル）カルバモイル｝シ
クロヘキサンカルボン酸、融点217〜220℃、3.17gが得
られた。元素分析：計算値（C₂₈H₃₇NO₄）：％C,74.5;％
H,8.3;％N,3.1;測定値：％C,74.6;％H,8.3;％N,3.0。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/75 Ｃ０７Ｃ 233/75 235/16 9547−4Ｈ 235/16 Ａ

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： （式中、Ｌは二価フェニル、アルキレン鎖が場合により
   エーテルまたはチオエーテル結合を含むことができる直
   鎖低級アルキレン、あるいは二価シクロアルキルであっ
   て、Ｌが二価シクロアルキルであり、アミドカルボニル
   およびカルボキシルが隣接炭素上にあるときにはアミド
   カルボニルとカルボキシルとは互いにシスである） の化合物、または低級アルキルエステル、（低級）アル
   キルアミノ（低級）アルキルエステル、薬学的に許容さ
   れる（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルエステル
   酸付加塩および薬学的に許容されるカルボン酸塩から選
   ばれるそれらのカルボキシラート誘導体。
2. 【請求項２】非ヒト哺乳動物におけるアレルギー反応に
   基く気管支収縮を抑制する方法であって、請求項（１）
   記載の化合物を前記非ヒト哺乳動物に前記収縮の抑制に
   有効な量で適用することを特徴とする方法。
3. 【請求項３】請求項（１）記載の化合物および薬学的に
   許容される担体を含み、前記化合物が抗アレルギー反応
   を与えるのに有効な量で存在することを特徴とする抗ア
   レルギー薬剤組成物。