JP2025529321A

JP2025529321A - Ｃｄｋ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物及びその応用

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Publication number: JP2025529321A
Application number: JP2025513680A
Authority: JP
Inventors: リィアン，アペン; ワン，カイ; チェン，シャオチン; リー，ジュン; ウー，ユーション; リー，メイファ; イン，ジョウ; ロン，イー; ニウ，チョンシャン
Original assignee: TYK Medicines Inc
Current assignee: TYK Medicines Inc
Priority date: 2022-09-05
Filing date: 2023-09-05
Publication date: 2025-09-04
Also published as: EP4585595A1; KR20250054814A; TW202421129A; CN117645604A; WO2024051702A1

Abstract

本発明は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物及びその応用に関する。具体的には、本発明の化合物は、式Ｉに示される構造を有し、ここで、各基及び置換基の定義は、本明細書に記載されたとおりである。本発明の化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）の治療又は予防に使用され、特にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の異常活性によって引き起こされる関連疾患の調節及び治療に使用される、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として使用されることができる。
【化１】

Description

本発明は、医療技術分野に関し、具体的には、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物、並びにＣＤＫ４キナーゼ活性の調節又はＣＤＫ４関連疾患、特に癌におけるその応用に関する。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ：Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ）は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属し、対応するサイクリン（Ｃｙｃｌｉｎｓ）と結合して活性二量体複合体を形成し、生理学的機能を発揮することにより、細胞の成長及び増殖を引き起こす。現在、２０種類以上のＣＤＫｓを発見し、その機能によって細胞周期を制御するＣＤＫｓ及び細胞転写を制御するＣＤＫｓの二つのカテゴリに分類されることができ、ここで、ＣＤＫｓ１－６及び１４－１８は、細胞周期の制御に関与し、ＣＤＫｓ７－１３及び１９－２０は、細胞の転写制御に関与する。現在、ＣＤＫ阻害剤が癌の治療に使用できることが実証されている。

ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、ＣｙｃｌｉｎＤに結合した後、Ｇ１期からＳ期への細胞周期の調節に関与する。ＣｙｃｌｉｎＤ－ＣＤＫ４／６－Ｒｂ経路の異常は、内分泌療法に対する薬物耐性の進行と関連していることが報告されている。現在、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、アベマシクリブ等の様々なＣＤＫ４／６阻害剤が販売承認されており、治療ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）陰性の晩期又は転移性乳がんの治療に内分泌療法と組み合わせて使用される。しかし、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療中に、好中球減少等の血液学的的毒性及び／又は胃腸管の毒性副作用が頻繁に発生し、投薬の中止又は断続的投薬につながり、薬物の治療効果及びコンプライアンスに重大な影響を及ぼす。現在、研究データでは、サイクリンＤ３－ＣＤＫ６の活性がこれらの副作用に関連している可能性があることが示される。現在のＣＤＫ４／６二重ターゲットポイント阻害剤が有する毒性副作用を考慮する場合、選択的ＣＤＫ４阻害剤を開発することで、安全性及び治療効果を向上させる可能性がある。

本発明は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害活性を有し、より優れた薬力学、薬物動態特性を有する新規化合物を提供する。

本発明の第１の態様は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物を提供し、前記化合物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであり、

ここで、
Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、
或いはＲ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、

環Ａは、
からなる群から選択され、ここで、Ｘ_２は、Ｏ又はＮＲであり、

Ｘ_２－１は、Ｎ、ＣＲ_１１からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、

ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から選択され、

Ｒ_７、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基からなる群から選択され、

Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、ハロゲン化－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、シアノ基、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択され、
各Ｒ_９、Ｒ_１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３からなる群から選択されるか、或いはＲ_９及びＲ_１０は、それらが結合しているＮとともに、置換又は非置換の５～７員複素環を形成するか、或いはＲ_９又はＲ_１０のいずれかは、Ｒ_５とともに５～７員環を形成し、

各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、オキソ基からなる群から選択されるか、或いは同じＣに結合した二つのＲ_１４は、それらが結合しているＣと一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を形成し、

或いはＲ_４及びＲ_５は、それらが結合しているＣとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環を形成し、
Ｒ_１２、Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－６アルキル基、置換又は非置換Ｃ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
各Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、

Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、

或いはＲ_ｍ及びＲ_ｎは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１０員Ｎ含有単環式又は二環式複素環式基を形成し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５からなる群から選択され、
ここで、環Ａが
である場合、環Ｂは、
からなる群から選択される。

本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

本発明者らは、広範囲かつ徹底的な研究の結果、優れたＣＤＫ４キナーゼ阻害活性を有する化合物のクラスを予想外に発見した。さらに、前記化合物は、ＣＤＫ４キナーゼに対する優れた阻害活性及び選択性を有し、より優れた薬力学／薬物動態特性を有する。これに基づいて、本発明を完成させた。

別の好ましい例において、Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、

環Ａは、
からなる群から選択され、ここで、

Ｘ_２－１は、Ｎ、ＣＲ_１１からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から選択され、
各Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から独立して選択され、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、

Ｒ_７、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、ハロゲン化－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、シアノ基、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択され、

各Ｒ_９及びＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３からなる群から選択されるか、或いはＲ_９及びＲ_１０は、それらが結合しているＮとともに、置換又は非置換の５～７員複素環を形成するか、或いはＲ_９又はＲ_１０のいずれかは、Ｒ_５とともに５～７員環を形成し、
或いはＲ_４及びＲ_５は、それらが結合しているＣとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環を形成し、

Ｒ_１２、Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－６アルキル基、置換又は非置換Ｃ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
前記「置換」とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、Ｃ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されることを指し、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、

各ｍ、ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、

ここで、環Ａが
である場合、環Ｂは、
からなる群から選択される。

本発明の第２の態様は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物を提供し、前記化合物は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであり、
ここで、
Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、

Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、
或いはＲ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
オキソ基、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から選択されるか、或いは同じＣに結合した二つのＲ_１４は、それらが結合しているＣと一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を形成し、

或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
又は
を形成し、

或いは環Ａが
である場合、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合している環とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環を形成し、

各Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、

各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。
別の好ましい例において、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、

環Ａは、
からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

ここで、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され、

或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
を形成し、

Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、

各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。
別の好ましい例において、
Ｒ_１は、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈであり、

環Ａは、
からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
を形成し、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。

別の好ましい例において、
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
環Ａは、
からなる群から選択され、

環Ｂは、
らなる群から選択され、

ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され、

各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。
別の好ましい例において、
は、
のような構造を有し、

Ｘは、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択される。

本発明の第３の態様は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物を提供し、前記化合物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであり、
ここで、

Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、

或いはＲ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され、

各Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、

環Ａは、
からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。
別の好ましい例において、
Ｒ_１は、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈであり、

環Ａは、
からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
を形成し、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、

Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。

環Ｂは、
からなる群から選択され、

Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択される。

別の好ましい例において、
は、
のような構造を有し、

Ｘは、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記化合物は、以下からなる群から選択される。

本発明の第４の態様は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物を提供し、前記化合物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであり、

ここで、
Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、

環Ａは、
からなる群から選択され、ここで、

Ｘ_２－１は、Ｎ、ＣＲ_１１からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、置換又は非置換の－ＮＲａＲ_ｂからなる群から選択され、
各Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換又は非置換の－ＮＲａＲ_ｂ、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から独立して選択され、

各Ｒ_６は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_７、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、ハロゲン化－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、シアノ基、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択され、

Ｒ_１２、Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－６アルキル基、置換又は非置換Ｃ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
前記「置換」とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、Ｃ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されることを指し、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、

各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
各Ｒ_ａは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｂは、Ｃ_３－６シクロアルキル基であり、
或いはＲ_ａ及びＲ_ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１０員Ｎ含有単環式又は二環式複素環式基を形成し、
各ｍ、ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、

別の好ましい例において、
環Ａは、
からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、

ここで、Ｘ_２－１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、ｍ、ｎは、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、
環Ａは、
からなる群から選択され、

環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０、ｍ、ｎは、上記で定義されたとおりである。

別の好ましい例において、
環Ａは、
からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０、ｍは、上記で定義されたとおりである。

別の好ましい例において、前記薬学的に許容される塩は、無機酸塩又は有機酸塩である。
別の好ましい例において、前記無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記有機酸塩は、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩からなる群から選択される。
本発明の第５の態様は、安全かつ有効量の本発明の第１の態様に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

本発明の第６の態様は、ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物の用途を提供する。

本発明の第７の態様は、ＣＤＫ４キナーゼ活性の調節又はＣＤＫ４関連疾患の治療のための薬物の調製に使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記ＣＤＫ４関連疾患は、炎症、癌、心血管疾患、感染症、免疫性疾患、代謝性疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、肺がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、白血病、神経芽細胞腫、胃がん、腎臓がん、食道がん、子宮がんからなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記炎症は、皮膚炎、角膜炎、結膜炎、前立腺炎、肝炎、腸炎からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記感染は、細菌感染症、ウイルス感染からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記細菌感染症は、グラム陽性細菌感染症症、グラム陰性細菌感染症症、マイコプラズマ感染症、真菌感染症からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記ウイルス感染は、コロナウイルス感染、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、鳥インフルエンザからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記免疫性疾患は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。

用語
特に明記しない限り、本出願（明細書および特許請求の範囲を含む）で使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。
置換基が左から右に書かれた従来の化学式によって記述される場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれた場合に得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、－ＣＨ_２Ｏ－は、－ＯＣＨ_２－と同等である。

「アルキル基（単独で、または他の基の一部として）」とは、炭素および水素原子のみからなり、１～１２個の炭素原子を含む、一価直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキル基（即ち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む）である。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基等を含むが、これらに限定されない。本出願において、アルキル基は、置換アルキル基を含むことを意図し、即ちアルキル基のうちの一つまたは複数の位置が置換され、特に１～４個の置換基が任意の位置で置換されることができる。「ハロゲン化アルキル基」とは、そのうちの一つまたは複数の水素が同じまたは異なるハロゲンによって置換される、本明細書で定義されたアルキル基を指す。ハロゲン化アルキル基の例としては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル基（例えば、－ＣＦ_３）等を含む。

「アルキレン基」とは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－のようなアルキル基の二価基を指す。
「アルコキシ基（単独で、または他の基の一部として）」とは、アルキルＯ－構造を有する、オキシ基が結合したアルキル基を指し、ここで、アルキル基は、上記に記載の定義を有し、好ましくは、アルコキシ基は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基である。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔ－ブトキシ基等を含むが、これらに限定されない。「ハロゲン化アルコキシ基」とは、式－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されたハロゲン化アルキル基である。ハロゲン化アルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等を含むが、これらに限定されない。

「チオアルキル基」とは、アルキル基中の炭素がＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２によって置換されることを指す。
「アルケニル基（単独で、または他の基の一部として）」とは、一般に２～２０個の炭素原子を有する、少なくとも一つの二重結合を含む脂肪族基を指す。本発明において、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基」とは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、１－メチル－２－ブテン－１－イル等を含むが、これらに限定されない。本発明において、アルケニル基は、置換されたアルケニル基を含む。
「アルケニレン基」とは、二つの結合点を有するアルケニル基を指す。例えば、「ビニレン基」は、基－ＣＨ＝ＣＨ－を表す。アルケニレン基は、非置換の形態、または一つまたは複数の置換基を有する置換形態でもあり得る。

「アルキニル基（単独で、または他の基の一部として）」とは、２個以上の炭素原子を含み、且つ特徴が一つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指し、一般に、２～２０個の炭素原子を有する。本発明において、「Ｃ_２－６アルキニル基」とは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。アルキニル基は、エチニル基、プロパルギル基および３－ヘキシニル基を含むが、これらに限定されない。三重結合炭素中の一つは、任意に、アルキニル基置換基の結合点であり得る。本発明において、アルキニル基は、置換アルキニル基をさらに含む。

「アルキニレン基」とは、二つの結合点を有するアルキニル基を指す。例えば、「エチニレン基」とは、基：－Ｃ≡Ｃ－を表す。アルキニレン基は、非置換の形態、または一つまたは複数の置換基を有する置換形態でもあり得る。
「脂肪族基」とは、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のような飽和および不飽和基を含む、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基を指す。

「芳香族環系」とは、少なくとも一つの環が芳香族である、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。
「アリール基（単独で、または他の基の一部として）」とは、芳香族環系の一価基を指す。代表的なアリール基は、フェニル基、ナフチル基およびアントリル基のような完全な芳香族環系、ならびにインダニル基、フタルイミド基、ナフチリミノ基またはテトラリル基のような芳香族炭素環が一つまたは複数の非芳香族炭素環に縮合する環系を含む。本発明において、アリール基は、好ましくはＣ_６－Ｃ_１２アリール基である。本発明において、アリール基は、置換アリール基をさらに含むことを意図する。

「アリールアルキル基」または「アラルキル基」とは、アルキル水素原子がアリール基によって置換されるアルキル基部分を指す。アラルキル基は、そのうちの一つまたはそれ以上の水素原子がアリール基によって置換される基を含み、アリール基およびアルキル基は、上記で定義されたとおりである。「アリールアルキル基」または「アラルキル基」の例としては、ベンジル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、９－フルオレニル基、ベンズヒドリル基およびトリチル基等を含む。

「アリールオキシ基」とは、－Ｏ－（アリール）を指し、ここで、アリール基部分は、本明細書で定義されたとおりである。
「ヘテロアルキル基」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせから選択される一つまたは複数の骨格鎖原子を有する、置換されたアルキル基を指す。数値範囲が与えられてもよく、例えば、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル基とは、１～６個の炭素原子を含む鎖中の炭素数を指す。例えば、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３基は、「Ｃ_３」ヘテロアルキル基と呼ばれる。分子の残りの部分への結合は、ヘテロアルキル基鎖中のヘテロ原子または炭素を介することができる。「ヘテロアルキレン基」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせから選択される一つまたは複数の骨格鎖原子を有する、任意に置換された二価アルキル基を指す。
「炭素環系」とは、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指し、ここで、各環は、完全に飽和するか、または一つまたは複数の不飽和単位を含むが、どの環も芳香族ではない。

「炭素環基」とは、炭素環系の一価基を指す。例えば、シクロアルキル基（シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等）およびシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンタジエニル基等）を含む。

「シクロアルキル基」とは、３～１２個、好ましくは３～１０個、より好ましくは３～８個の環原子を有する、単環式または二環式からなる一価飽和カルボシクリル基を指す。シクロアルキル基は、一つまたは複数の置換基によって任意に置換されることができ、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されない。

「シクロアルコキシ基」とは、式－ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルオキシ基は、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含む。「シクロアルキルアルキル基」とは、そのうちのシクロアルキル基およびアルキル基が本明細書で開示されるような－（シクロアルキル）－アルキル基を指す。「シクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合される。
「ヘテロ芳香族環系」とは、単環式（例えば、５または６員）、二環式（６～１２員）または多環式系を指し、ここで、少なくとも一つの環は、芳香族であるだけでなく、少なくとも一つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含み、ここで、他の環は、いずれも複素環式基ではない（例えば、以下で定義されるように）。特定の場合において、芳香族でヘテロ原子を含む環は、前記環内に１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。少なくとも一つの環は、ヘテロ芳香族であり、残りの環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり得る。

「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を含む、５～１２個の環原子の単環式（例えば、５または６員）、二環式（例えば、８～１０員）または三環式基を指し、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環に位置しなければならないことは明らかである。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、インドリル基、イソインドリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、キノキサリニル基、プリニル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アゼピン、ジアゼピン、アクリジニル基等を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリーレン基とは、二つの結合部位を有するヘテロアリール基を指す。

「複素環系」とは、単環式、二環式および多環式系を指し、ここで、少なくとも一つの環は、飽和または部分不飽和であり（しかし芳香族ではない）、且つ当該環は、少なくとも一つのヘテロ原子を含む。複素環系は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合されることができ、これにより、安定した構造を生成し、且つ任意の環原子は、任意選択で置換されることができる。

「複素環式基」とは、複素環系の一価基を指し、通常、縮合環、スピロ環および／または架橋環構造を含む、安定した単環式（例えば、３～８員、即ち、３員、４員、５員、６員、７員または８員）または二環式（例えば、５－１２員、即ち、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員）または員多環式（例えば、７～１４員、即ち、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４）を指し、それらは、飽和的、部分不飽和であり、それらは、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個のまたは４個のヘテロ原子を含む。代表的な複素環式基は、次のような環系を含み、ここで、（１）各環は、非芳族であり、少なくとも一つの環は、ヘテロ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピロリドニル基、ピペリジニル基、ピロリニル基、デカヒドロキノリニル基、オキサゾリジニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジオキソラニル基、ジアゼピニル基、オキサゼピニル基、チアゼピニル基、モルホリニル基およびキヌクリジニル基であり、（２）少なくとも一つの環は、非芳族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも一つの他の環は、芳香族炭素環であり、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル基であり、ならびに（３）少なくとも一つの環は、非芳族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも一つの他の環は、芳族であり、ヘテロ原子を含み、例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリジンおよび１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジンである。ヘテロシクリレン基とは、二つの結合部位を有する複素環式基を指す。本発明において、好ましくはヘテロシクリレン基は、二環式であり、そのうちの一つの環は、ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基を介して一般式の他の部分に結合される。本発明において、好ましくはヘテロシクリレン基は、５～６員単環式ヘテロシクリレン基または８～１０員二環式ヘテロシクリレン基である。

「ヘテロシクリルアルキル基」とは、複素環式基によって置換されるアルキル基を指し、ここで、複素環式基およびアルキル基は、上記で定義されたとおりである。
「アルキルアミノ基」とは、アルキル－ＮＲ－構造を有する基を指し、ここで、Ｒは、Ｈであるか、または上記に記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等である。

「シクロアルキルアミノ基」とは、式－ＮＲａＲｂ基を指し、ここで、Ｒａは、Ｈ、本明細書で定義されるようなアルキル基または本明細書で定義されるようなシクロアルキル基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基であるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、テトラヒドロピロリル基等の３～１０員Ｎ含有単環式または二環式複素環式基を形成する。本発明で使用されるように、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルアミノ基とは、３～８個の炭素原子を含むアミン基を指す。

本発明において、「エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＲまたはＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－構造を有することを指し、ここで、Ｒは、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基を表し、上記で定義されたとおりである。
本発明において、「アミド基」という用語は、構造－ＣＯＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル基または置換されたアルキル基、シクロアルキル基または置換されたシクロアルキル基、アリール基または置換されたアリール基、複素環または置換された複素環を表すことができ、上記で定義されたとおりである。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミンフラグメントにおいて同じであっても異なってもよい。

本発明において、「スルホンアミド基」という用語は、構造－ＳＯ_２ＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル基または置換されたアルキル基、シクロアルキル基または置換されたシクロアルキル基、アリール基または置換されたアリール基、複素環または置換された複素環を表すことができ、上記で定義されたとおりである。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミンフラグメントにおいて同じであっても異なってもよい。

「ケトカルボニル基」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を指し、ここで、Ｒは、上記に記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基等である。
置換基が非末端置換基である場合、それは、対応する基のサブユニットであり、例えば、アルキル基は、アルキレン基に対応し、シクロアルキル基は、シクロアルキレン基に対応し、複素環式基は、ヘテロシクリレン基に対応し、アルコキシ基は、アルキレンオキシ基に対応する。
本発明において、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、環ヘテロアルキル基、アルケニル基、アルキン、複素環、複素環式基等の各基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

本発明において、「置換」という用語は、特定の基の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、上記の対応する置換基、または各実施例で現れる置換基である。特に明記しない限り、特定の置換された基は、当該基の任意の置換可能な部位で特定のグループから選択される一つの置換基を有することができ、前記置換基は、各位置で同じであっても異なってもよい。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが安定であるか、または化学的に実現可能な組み合わせであることを理解されたい。典型的な置換は、例えば、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基または例えばトリフルオロメチル基またはＣｌ_３を含むアルキル基のようなポリハロゲン置換基）、シアノ基、ニトロ基、オキソ（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香族環、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ，Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅの一つまたは複数の基を含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒ_ａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香族環を表すことができ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環または芳香族環を表すことができるか、またはＲ_ｂおよびＲ_ｃは、Ｎ原子と一緒になって、複素環を形成することができ、Ｒ_ｅは、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香族環を表すことができる。アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香族環のような上記の典型的な置換基は、任意に置換されることができる。前記置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、３－１２員複素環式基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１－Ｃ_８アルデヒド基、Ｃ_２－Ｃ_１０アシル基、Ｃ_２－Ｃ_１０エステル基、アミン基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０スルホニル基、およびＣ_１－Ｃ_６ウレイド基等である（これらに限定されない）。

「シアノ基」とは、－ＣＮ基を指す。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ_２を指す。
「ヒドロキシル基」とは、－ＯＨを指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ_２またはＲＮＨ－を指し、ここで、Ｒは、ケトカルボニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、Ｒ_ａ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ_ａＲ_ｂＮ－Ｃ（＝Ｏ）－等であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基等である。

「ハロゲン（ハロゲン化）」とは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉのような任意のハロゲンの基を指す。
「重水素化物」とは、化合物中の一つの水素原子（Ｈ）または複数の水素原子（Ｈ）が重水素原子（Ｄ）によって置換されて得られる化合物を指す。
本発明において、「複数」とは、独立して、２、３、４、５個を指す。

有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」または「本発明の有効成分」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体化合物（例えば、重水素化物）またはプロドラッグを指す、交換可能に使用される。当該用語は、ラセミ体、光学異性体をさらに含む。

前記式Ｉの化合物は、次のような構造を有し、

ここで、各基の定義は、上記に記載されたとおりである。
本発明の化合物によって形成されることができる塩も、本発明の範囲内に属する。特に明記しない限り、本発明の化合物は、それらの塩を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機または有機酸および塩基で形成される酸性または塩基性塩を指す。さらに、本発明の化合物が一つの塩基性フラグメントを含む場合、それは、ピリジンまたはイミダゾールを含むがこれらに限定されず、一つの酸性フラグメントを含む場合、カルボン酸を含むが、これらに限定されず、形成されることができる双性イオン（「内塩」）は、「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩は、調製プロセス中の分離または精製段階においても有用である。本発明の化合物は、塩を形成することができ、例えば、化合物Ｉは、等量等の一定の量の酸または塩基と反応させて、媒介で塩析するか、または水溶液で凍結乾燥する。

本発明の化合物に含まれる塩基性フラグメントは、有機酸または無機酸と塩を形成することができる、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環を含むが、これらに限定されない。塩を形成できる典型的な酸は、酢酸塩（例えば、酢酸または例えばトリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸を使用する）、アゼピン酸塩（ａｄｉｐａｔｅ）、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、小脳塩、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピロン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグリコレート（ｄｉｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、グリセロリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヘミスルフェート、エナンテート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩（例えば、２－イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクテート、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩，サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸とで形成される）、スルホン酸塩、酒石酸塩、スルホシアン酸塩、例えばｐ－トルエンスルホン酸塩等のトルエンスルホン酸塩、ドデカノエート等を含む。

本発明の特定の化合物に含まれることができる酸性フラグメントは、カルボン酸を含むが、これらに限定されず、様々な有機塩基または無機塩基と塩を形成することができる。典型的な塩基で形成される塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒブラミン（Ｎ，Ｎ－ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンとで形成される塩）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミド、ｔ－ブチルアミン等の有機塩基で形成される塩（例えば、有機アミン）、ならびにアルギニン、リジン等のアミノ酸と形成される塩を含む。塩基性窒素含有基は、小分子アルキルハロゲン化物（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩，ジブチル硫酸塩およびジペンチル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル基およびフェニル基の臭化物）等のハロゲン化物と第四級アンモニウム塩を形成することができる。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物（または溶媒和物）も、含まれる範囲内にある。
ここで、「プロドラッグ」という用語は、関連疾患の治療中に、代謝または化学的プロセス中の化学的変換を受けて、本発明の化合物、塩、または溶媒和物を生成する、化合物を指す。本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物を含む。
本発明の化合物、塩または溶媒和物は、互変異性体形態（例えば、アミドおよびイミノエーテル）で存在することができる。このようなすべての互変異性体は、本発明の一部である。

化合物のすべての立体異性体（例えば、様々な置換のために存在する可能性のある不斉炭素原子）は、そのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含み、すべて本発明の考慮範囲に内に属する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、他の異性体と同時に存在しないか（例えば、純粋または実質的に純粋な光学異性体として特定の活性有する）、またはラセミ体等の混合物、または他のすべての立体異性体またはそのうちの一部と形成される混合物であり得る。本発明のキラル中心は、国際理論応用科学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４年の提案によって定義されたＳまたはＲの二つの配置を有する。ラセミ形態は、分別結晶等の物理的方法を介して解決されるか、またはジアステレオ異性体への誘導体化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによって分離されることができる。単一の光学異性体は、光学活性酸との塩を形成した後に再結晶化する等の従来の方法を含むが、これらに限定されない適切な方法によってラセミ体から得られることができる。
本発明の化合物において、調製、分離、精製を順次に経て得られる当該化合物の重量含有量が９０％以上、例えば、９５％以上、９９％以上（「非常に純粋」な化合物）であり、本明細書に記載される。本明細書のこのような「非常に純粋」な本発明の化合物も、本発明の一部として使用される。

本発明の化合物のすべての配置異性体は、混合物、純粋または非常に純粋な形態であるかどうかにかかわらず、含まれる範囲内にある。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の二つのオレフィン異性体、ならびに炭素環および複素環のシスおよびトランス異性体を含む。
明細書全体を通して、基および置換基は、安定なフラグメントおよび化合物を提供するように選択されることができる。

特定の官能基および化学用語の定義は、以下で詳細に説明される。本発明において、化学元素は、ＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳｖｅｒｓｉｏｎ、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈＥｄ．で定義されたとおりである。特定の官能基の定義も、そこに説明されている。さらに、有機化学の基本原理ならびに特定の官能基および反応性は、「ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９にも説明され、その内容全体が参照により参照文献に組み込まれる。

本発明の特定の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在することができる。本発明は、そのシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）型異性体、（Ｌ）型異性体、ラセミ混合物および他の混合物を含む、すべての化合物を含む。さらに、不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基を表すことができる。すべての異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明によれば、異性体の混合物に含まれる異性体の比率は、様々であり得る。例えば、二つの異性体のみを有する混合物は、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１または１００：０等の組み合わせを有することができ、異性体のすべての比率は、本発明の範囲内にある。当業者によって容易に理解される同様の比率およびより複雑な異性体の混合物の比率も、本発明の範囲内にある。

本発明は、本明細書に開示された元の化合物と同等の同位体標識化合物をさらに含む。しかし実際には、一つまたは複数の原子は、その原子量または質量が異なる原子によって置換されることが通常発生する。本発明の化合物に挙げられることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素同位体、それぞれ例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌを含む。上記の化合物の同位体または他の同位体原子を含む、本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内にある。^３Ｈおよび^１４Ｃの放射性同位体等の本発明の特定の同位体標識化合物は、薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム、即ち、^３Ｈおよび炭素－１４、即ち、^１４Ｃにおいて、それらの調製および検出は、比較的に簡単である。同位体において好ましい選択肢である。さらに、重水素、即ち、^２Ｈのようなより重い同位体の置換は、インビボでの半減期の増加や投与量の減少など、特定の療法に利点をもたらす可能性がある良好な代謝安定性のため、場合によっては最優先に考慮されることができる。同位体標識化合物は、一般的な方法を使用することができ、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることによって、例に開示されたスキームを使用して調製されることができる。

本発明の化合物の特定のエナンチオマーの合成を設計する場合、それは、不斉合成によって調製されるか、またはキラル補助剤で誘導体化することができ、生成されたジアステレオマー混合物を分離し、キラル補助剤を除去して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。さらに、分子にアミノ酸等の一つの塩基性官能基、またはカルボキシル基等の酸性官能基が含まれる場合、適切な光学活性の酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成することができ、分離結晶化またはクロマトグラフィー等の従来の手段によって分離され、次に純粋なエナンチオマーが得られる。

本明細書で記載されるように、本発明の化合物は、任意の数の置換基または官能基によって置換されて、その含有範囲を拡張されることができる。通常、「置換」という用語が「任意選択」という用語の前後に現れるかどうかにかかわらず、本発明の組成に置換基が含まれる一般式は、指定された構造的置換基で水素ラジカルを置き換えることを指す。特定の構造中の複数の位置が複数の特定の置換基で置換される場合、置換基は、位置ごとに同じであっても異なってもよい。本明細書で使用される「置換」という用語は、許容されるすべての有機化合物の置換を含む。大まかに言えば、許容される置換基は、非環状、環状、分岐鎖および非分岐鎖、炭素環および複素環、芳香族環および非芳香族環の有機化合物を含む。本発明において、例えば、ヘテロ原子窒素は、水素置換基または原子価状態を補充するための任意の許容される上記の有機化合物を有することができる。さらに、本発明は、置換が許容される有機化合物を任意の方法で限定することを意図しない。本発明は、置換基および可変基の組み合わせが安定な化合物の形態で疾患の治療に非常に良好であると見なされる。本明細における「安定」という用語は、十分な期間中に化合物の構造の完全性を維持するのに充分し、好ましくは、十分な期間中に効果的であると検出される安定な化合物を有することを指し、本明細書は、上記の目的で使用される。

本出願に係る化合物およびその薬学的に許容される塩の代謝生成物、ならびに生体内で本出願に係る化合物およびその薬学的に許容される塩の構造に変換されることができるプロドラッグも、本出願の請求の範囲に含まれる。
別の好ましい例において、前記化合物において、環Ａ、環Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１のいずれかは、それぞれ前記具体的な化合物における対応する基である。

調製方法
以下のスキームおよび例には、式Ｉの化合物を調製する方法が記載される。原材料および中間体は、商業的供給源から購入するか、既知の段階で調製するか、または別の方法で説明する。特定の場合において、反応スキームの段階を実行する順序を変更することにより、反応を促進するか、または望ましくない副反応生成物を回避することができる。

以下、本発明の式Ｉの構造の化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明の構成を限定しない。本発明の化合物は、選択可能に、本明細書に説明されるか、または当技術分野で既知の様々な合成方法を組み合わせることによって、容易に調製されることができ、このような組み合わせは、当業者によって容易に実行されることができる。
通常、調製工程において、各反応は、通常不活性ガス保護下で、適切な溶媒において、０～１５０℃下で行われ、反応時間は、通常２～２４時間である。

好ましい調製方法は、次のとおりである。

第１段階：溶媒（例えば、１，２－ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）中で、パラジウム触媒カップリング又は求核置換反応によって、ＳＭ１及びＭ１又はＭ２を７０～１２０℃で反応させて、ＳＭ２を生成し、
第２段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等）中で、塩基性（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム、ＤＢＵ、ＬｉＨＤＭＳ等）条件下又は触媒及びリガンド（例えば、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＼ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ等）存在下で、Ｍ３及びＳＭ２を反応させて、Ｔ（即式Ｉの化合物）を生成する。

上記各式において、環Ａ、環Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１の定義は、上記に記載されたとおりである。
特に明記しない限り、上記の出発物質は、市販の経路から購入されるか、または報告された文献に従って合成されることができる。

医薬組成物及び投与方法
本発明に記載の医薬組成物は、炎症、癌、心血管疾患、感染症、免疫性疾患、代謝性疾患等の疾患を予防および／または治療するために使用される。
一般式Ｉに記載の化合物は、同様の病状を治療または改善することが知られている他の薬物と併用することができる。併用投与の場合、元の薬物の投与方法および用量を変更せずに維持することができ、式Ｉの化合物を同時にまたは引き続いて摂取することができる。式Ｉの化合物を一つまたは複数の種の他の薬物と同時に投与する場合、好ましくは、一つまたは複数の種の既知の薬物と式Ｉの化合物とを同時に含む医薬組成物を使用することができる。薬物の併用は、重複期間中に式Ｉの化合物および一つまたは複数の種の他の既知の薬物を投与することも含む。式Ｉの化合物を一つまたはいくつかの種の他の薬物と併用する場合、式Ｉの化合物または既知の薬物の用量は、それらの段階投与の用量よりも低くなり得る。

一般式Ｉに記載の化合物と併用して使用されることができる薬物または有効成分は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＪＳ－００１、ＳＨＲ－１２０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＢＩ－３０８、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ－２２６、ＳＴＷ２０４、ＨＸ００８、ＨＬＸ１０、ＢＡＴ１３０６、ＡＫ１０５、ＬＺＭ００９または上記の薬物のバイオシミラー等）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＳ１００１、ＫＮ０３５、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＪＳ００３、ＣＳ１００３、ＫＬ－Ａ１６７、Ｆ５２０、ＧＲ１４０５、ＭＳＢ_２３１１または上記の薬物のバイオシミラー等）、ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブ（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）等）、ＣＤ４７抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＳＲＦ－２３１、ＡＬＸ－１４８、ＮＩ－１７０１、ＳＨＲ－１６０３、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０１）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ（Ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）、オカチニブ（Ａｌｋｏｔｉｎｉｂ））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、イデラリシブ（Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ダクトリシブ（Ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、タセリシブ（Ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）等）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、チラブルチニブ（Ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）等）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）等）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、リバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ドナフェニブ（Ｄｏｎａｆｅｎｉｂ）等）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ジビノスタット（Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、ドロキシノスタット（Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、ダシノスタット（Ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）、テクジナリン（Ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）等）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＡＳ－７０３０２６、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）等）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ（Ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、キャピバセルチブ（Ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ（Ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）、ウプロセルチブ（Ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）等）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビスタセルチブ（Ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）等）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＴＮＯ１５５等）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、オカチニブ（Ａｌｋｏｔｉｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、ＢＭＳ－７５４８０７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ等）、ＥＲアンタゴニストまたは分解剤（例えば、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）等）、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）等）、ＢＣＬ２またはＢＣＬ－ＸＬ阻害剤（例えば、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－２６３等）、ヘッジホッグ（Ｈｅｄｇｅｈｏｇ）阻害剤（例えば、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）等）、化学療法薬（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）等）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）等）、ＡＴＲ／ＡＴＭ阻害剤（例えば、セララセルチブ（Ｃｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ）、ベルゾセルチブ（Ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ）等）またはその組み合わせを含むが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、坐剤、フィルム剤、滴丸剤、外用リニメント、制御放出型または持続放出型またはナノ製剤を含む（これらに限定されない）。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに状態を大幅に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～１０００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。

「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を顕著に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーンR）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。

本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。

錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤和香料等の補助剤も含むことができる。

活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。

局所投与に使用される本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクターおよび任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と一緒に混合される。
本発明の治療方法は、単独で、または他の治療手段あるいは治療薬と併用することができる。

医薬組成物が使用される場合、安全かつ流行量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、考慮される有効用量であり、体重６０ｋｇの人の場合、一日量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。
本発明は、薬学的に許容されるベクターと本発明に記載の式Ｉの化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物とを混合することにより、医薬組成物を形成する段階を含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。

本発明は、治療を必要とする対象に本発明に記載の式Ｉの化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を投与するか、または本発明に記載の医薬組成物を投与して、ＣＤＫ４を阻害する段階を含む、治療方法をさらに提供する。

従来の技術と比較して、本発明は、次のような主な利点を有する。
（１）本発明の化合物は、ＣＤＫ４キナーゼに対して優れた阻害能力及び選択性を有する。
（２）本発明の化合物は、毒性および副作用がより少ない。
（３）本発明の化合物は、より優れた薬力学、薬物動態学性能を有する。

以下、本発明は、具体的実施例と併せてされに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験マニュアル（ＮｅｗＹｏｒｋ：ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａＲｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ、１９８９）に記載される条件等の従来の条件、またはメーカーによって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージおよび部数は、重量によって計算される。
別に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学的用語は、当業者によく知られている用語と同じ意味を持つ。さらに、記載された内容と類似または同等の任意の方法および材料は、すべて本発明の方法に適用されることができる。本明細書に記載の好ましい実施方法と材料とは、デモンストレーションのみの目的として使用される。

実施例Ａ１
本発明の化合物ＴＡ－１の合成：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。

第１段階：
窒素ガス条件下で、ＳＭ１（２００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２５ｍＬの三口ボトルに加え、５ｍＬの超乾燥ＤＭＦに溶解させ、氷水浴に置き、三口ボトルにＮａＨ（３２．５ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、３０分間攪拌した後に２－ヨードプロパン（１３８．２ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、その後８０℃に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって反応終了が示された後、室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を水で抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１００ｍｇの化合物ＳＭ２を得、収率は、４２．９％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．０５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。

第２段階：
窒素ガス条件下で、ＳＭ２（１００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１０ｍＬの反応管に加え、超乾燥ＴＨＦに溶解させ、ボランテトラヒドロフラン溶液（１．５６ｍｌ、５．０ｅ．ｑ．）を加え、７０℃に昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了が示された後、室温に冷却し、適量の氷水でクエンチする。反応系を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液及びＥＡで抽出し、分液し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、８２ｍｇの化合物ＳＭ３を得、収率は、８６．３％である。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．６４（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。

第３段階：
窒素ガス条件下で、順次にＳＭ３（８２ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（９８．７ｍｇ、１．３ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．９ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及びＫＯＡｃ（８８．０ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を１０ｍＬの反応管に加え、１，４－ジオキサンを加え、窒素ガスで置換し、昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、５０ｍｇの化合物ＳＭ４を得、収率は、５２．０％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２２．４。

第４段階：
順次に化合物ＳＭ４（２６５ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１９６．７ｍｇ、１．３ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（９５．０ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）、炭酸ナトリウム（２６２．４ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を２５ｍＬの三口ボトルに加えた後、１２ｍＬの１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ混合溶媒（ｖ：ｖ＝３：１）を加え、窒素ガスで３回置換した後に昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１３０ｍｇの化合物ＳＭ５を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．１、収率は、４６％である。

第５段階：
順次に化合物ＳＭ５（１６０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（９３．４ｍｇ、１．３ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（２１１．６ｍｇ、３．５ｅ．ｑ．）を３．０ｍＬのＤＭＳＯ溶媒に加え、窒素ガス保護下で９０℃に昇温させる。反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和塩化ナトリウム溶液、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、７５ｍｇの目の化合物ＴＡ－１を得、収率は、３８％であり、ＨＰＬＣ純度は、９９．４％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４．０，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０ｓＨｚ，６Ｈ）。

実施例Ａ１の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ２
本発明の化合物ＴＡ－２０の合成：

合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。

１．化合物ＳＭ２の合成
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ１（５．９７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、氷水浴で冷却し、アセトン（１０．４ｍＬ、４．５ｅ．ｑ．）及び氷酢酸（９ｍＬ、５．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、保温しながら３０分間反応させた後に酢酸ホウ素水素化ナトリウム（２６．６ｇ、４．０ｅ．ｑ．）をバッチで加え、添加完了後に室温に移動して反応させる。反応終了後、適量の塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、２．８ｇの化合物ＳＭ２を得、収率は、３８．４％である。

２．化合物ＳＭ３の合成：
窒素ガス条件下で、順次に１５ｍＬのジクロロメタン溶媒に化合物ＳＭ２（１．４８ｇ、ｅ．ｑ．）及びピリジン（１．０１ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、氷水浴に入れて１０分間攪拌し、イソブチリルクロリド（２．０５ｇ、ｅ．ｑ．）をゆっくりと滴下し、滴下終了後に５０℃に昇温させて反応させる。反応終了後、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１．６２ｇの化合物ＳＭ３を得、収率は、８３．９％である。

３．化合物ＳＭ４の合成：
窒素ガス条件下で、２５ｍＬの三口ボトルに化合物ＳＭ３（９５ｍｇ、ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１５９．６ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．５ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及び酢酸カリウム（９２．５ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、次いで５ｍＬの超乾燥１，４－ジオキサンを加え、窒素ガスで３回置換し、昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濃縮して、化合物ＳＭ４を含む粗生成物を得、次の段階に直接使用し、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．２。

４．化合物ＳＭ５の合成：
２５ｍＬの三口ボトルに化合物ＳＭ４の粗生成物（１１０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（８１．７ｍｇ、１．３ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（３９．６ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）及び炭酸ナトリウム（１０９．０ｍｇ、ｅ．ｑ．）を順次に加え、８ｍＬの１，４－ジオキサン及び水の混合溶媒（ｖ：ｖ＝３：１）を加え、窒素ガスで３回置換し、昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、４３ｍｇの化合物ＳＭ５を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．０。

５．化合物ＴＡ－２０の合成：
順次に化合物ＳＭ５（４３ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（２３．２ｍｇ、１．３ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（５２．５ｍｇ、３．５ｅ．ｑ．）を３．０ｍＬのＤＭＳＯ溶媒に加え、窒素ガス保護下で９０℃に昇温させる。反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和塩化ナトリウム溶液、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、２５ｍｇ目の化合物ＴＡ－２０を得、収率は、４７．９％であり、ＨＰＬＣ純度は、９９．４％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１．１０。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｔ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例Ａ２の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ３
本発明によって合成された化合物ＴＡ－２２：

合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
１．化合物ＳＭ２の合成：
窒素ガス条件下で、乾燥した５０ｍＬの三口ボトルにｐ－ブロモアニソールＳＭ１（２．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を加え、２０ｍＬの１，２－ジクロロエタンを加えて溶解させ、氷水浴に置き、温度が安定した後にイソブチリルクロリド（１．７２ｇ、１．５ｅ．ｑ．）及び無水塩化塩化アルミニウム（２．８４ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を順次に加える。室温に戻し、且つ還流温度まで加熱して昇温させ、液体クロマトグラフィーによって原料の反応が完全に終了した後、室温に冷却し、氷水にゆっくりと注いでクエンチし、且つジクロロエタンで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、２．０ｇの淡黄色油状液体ＳＭ２を得、収率は、７９％である。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。

２．化合物ＳＭ３の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ２（２．５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を３５ｍＬのアセトン溶媒に溶解させ、ブロモ酢酸エチル（３．４ｍＬ、３．０ｅ．ｑ．）及び炭酸カリウム（４．２６ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、室温で反応させる。ＴＬＣによって原料の消失が示された後、反応を終了する。減圧下で吸引ろ過し、フィルターケーキを適量の酢酸エチルで洗浄し、水を加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、２．１６ｇの化合物ＳＭ３を得、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．９、［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３５０．９、収率は、８０％である。

３．化合物ＳＭ４の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ３（２．１６ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍｌ三口ボトルに入れ、炭酸ナトリウム（２．０８ｇ、３．０ｅ．ｑ．）の水溶液を加え、９０℃で３時間反応させる。ＴＬＣによって原料の消失が示された後、反応を終了する。室温に冷却し、氷水浴条件下で１ＭＨＣｌでクエンチし、且つＰＨを３～４に調整する。適量の酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮して、１．８５ｇの淡黄色固体ＳＭ４を得、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３２５．１、収率は、９４％である。
４．化合物ＳＭ５の合成：

窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ４（１．８ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１８ｍｌの無水酢酸に溶解させ、酢酸ナトリウム（２．７ｇ、５．５ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、１４０℃で一晩反応させる。ＴＬＣによって原料の消失が示された後、反応を終了し且つ室温に冷却する。適量の酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１．０１ｇの無色油状化合物ＳＭ５を得、収率は、７１．１％である。

５．化合物ＳＭ６の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ５（２００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２ｍｌのジオキサンに溶解させ、ビス(ピナコラート)ジボロン（４３０ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）、ＫＯＡｃ（２５０ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃で一晩反応させる。ＴＬＣによって原料の消失が示された後、反応を終了し且つ室温に冷却する。適量の酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、次の段階に直接使用する。

６．化合物ＳＭ７の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ６（ｃｒｕｄｅ２４０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）をジオキサン／水（１０Ｖ：２Ｖ）に溶解させ、２，４，５－トリクロロピリミジン（２３０ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（９７ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）、炭酸ナトリウム（２６７ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、９０℃で４時間反応させる。ＴＬＣによって原料の消失が示された後、反応を終了し且つ室温に冷却する。適量の酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１８０ｍｇの無色油状化合物ＳＭ７を得、収率は、７０％である。

７．化合物ＴＡ－２２の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ７（１８０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノオキサシクロヘキサン－３－オール塩酸塩（１３５ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、３．５ｅ．ｑ．）を加え、８０℃で一晩反応させる。ＴＬＣによって原料の消失が示された後、反応を終了し且つ室温に冷却する。適量の酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水で２回洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、厚い分取プレートによって精製して、５４ｍｇの淡黄色固体化合物ＴＡ－２２を得、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．２、収率は、２３．９％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例Ａ３の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ４
本発明の化合物ＴＡ－２４の合成：

合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
１．化合物ＳＭ２の合成：
窒素ガス条件下で、４－メチル－２－ケトペンタン酸カルシウム（５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２５０ｍＬの三口ボトルに加え、氷酢酸（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、攪拌中にピリジニウムトリブロミド（１３．４ｇ、２．５ｅ．ｑ．）を加え、室温で反応させる。反応終了後、減圧下で濃縮によりほとんどの酢酸溶媒を除去し、次いで適量の水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で有機相を濃縮して、ＳＭ２の粗生成物を得、次の段階に直接使用する。

２．化合物ＳＭ３の合成：
前段階で得られたＳＭ２粗生成物（９．０ｇ）を無水エタノールに溶解させ、エタノール溶液に濃硫酸（１．７８ｍＬ、１．０ｅ．ｑ．）をゆっくりと滴下し、窒素ガス保護下で昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、反応系に重炭酸ナトリウム固体を直接ゆっくりと加え、ｐＨを約７に調整する。減圧下で濃縮によりほとんどの溶媒を除去し、次いでＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧下で濃縮により有機溶媒を除去し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、４．１ｇの化合物ＳＭ３を得、２段階反応収率は、５２％である。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ４．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。

３．化合物ＳＭ４の合成：
化合物ＳＭ３（４．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥１，４－ジオキサン溶媒（８０ｍＬ）に溶解させ、２－アミノ－５－ブロモピリジン（２．９ｇ、１．０ｅ．ｑ．）及び重炭酸ナトリウム固体（２．８ｇ、２．８ｅ．ｑ．）を順次に加え、昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１．７ｇの化合物ＳＭ４を得、収率は、３２．４％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

４．化合物ＳＭ５の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ４（１．７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴条件下に置き、温度を制御しながら３．０ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（９．１ｍＬ、５．０ｅ．ｑ．）をゆっくりと滴下する。滴下終了後、室温に自然に昇温させて反応させる。反応終了後、氷水浴条件下で飽和塩化アンモニウムで過剰のグリニャール試薬をクエンチし、ＥＡで抽出し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、０．８ｇの化合物ＳＭ５を得、収率は、４９．４％である。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，７Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。

５．化合物ＳＭ６の合成：
窒素ガス保護下で、順次に乾燥した三口フラスコに化合物ＳＭ５（０．８ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．４ｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９８．５ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及び酢酸カリウム（０．８ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を加え、超乾燥１，４－ジオキサン溶媒（２０ｍＬ）を加え、昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮して、ＳＭ６を含む粗生成物を得る。

６．化合物ＳＭ７の合成：
窒素ガス保護下で、順次に乾燥した三口フラスコに化合物ＳＭ６（理論値：０．９３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（０．３１ｇ、０．１ｅ．ｑ．）、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（０．５８ｇ、１．３ｅ．ｑ．）及び炭酸ナトリウム（０．８６ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を加え、超乾燥１，４－ジオキサン溶媒及び水の混合溶媒（２６ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：３）を加え、昇温させて還流反応させる。反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮して、０．４ｇの化合物ＳＭ７を得、２段階収率は、４１％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．２。

７．化合物ＴＡ－２４の合成：
順次に化合物ＳＭ７（０．４ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（０．３４ｇ、２．０ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．０ｅ．ｑ．）を８．０ｍＬのＤＭＳＯ溶媒に加え、窒素ガス保護下で９０℃に昇温させる。反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和塩化ナトリウム溶液、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１２０ｍｇの化合物ＴＡ－２４を得、収率は、２４．５％であり、ＨＰＬＣ純度は、９６．５％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例Ａ４の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ５
本発明の化合物ＴＡ－３０の合成：
合成経路は、次のとおりである。
実験プロセスは、次のとおりである。

１．化合物ＳＭ２の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ１（０．９ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥ＤＭＦ溶媒に溶解させ、氷水浴条件に置き、水素化ナトリウム固体粉末（０．１８ｇ、１．１ｅ．ｑ．）をバッチで加え、温度を制御しながら１５分間反応させ、ヨードメタン（０．６４ｇ、１．１ｅ．ｑ．）を加え、滴下終了後に自然に昇温させて反応させ、反応終了後、氷水を加えてクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ２（０．８５ｇ、８９％）を得る。

２．化合物ＳＭ３の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ２（０．８５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を酢酸エチル溶媒に溶解させ、４．０Ｍ塩酸ジオキサン溶液（９ｍＬ、１０．０ｅ．ｑ．）を加え、室温で反応させる。反応終了後、減圧下で濃縮して、次の段階に直接使用する。
３．化合物ＳＭ４の合成：
順次に化合物ＳＭ３（０．４９ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（０．６７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、４．０ｅ．ｑ．）をイソプロパノール溶媒に加え、８０℃に昇温させて反応させ、反応終了後、室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ４（０．９ｇ、５９．４％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．０。

４．化合物ＴＡ－３０の合成：
窒素ガス条件下で、化合物ＳＭ４（０．１ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（０．０８３ｇ、１．５ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｇ、２．５ｅ．ｑ．）をＤＭＳＯ溶媒に加え、９０℃に昇温させて反応させ、反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和食塩水、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＴＡ－３０（５６ｍｇ、４３．４％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１．２、ＨＰＬＣ純度は、９９．５％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．７，７．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｑ，Ｊ＝７．４，５．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例Ａ５の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ６
本発明の化合物ＴＡ－３２の合成：
合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
１．化合物ＳＭ２の合成：
ＳＭ１（２０．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１０００ｍｌの三口ボトルに加え、ＤＣＭ（５００ｍｌ、２５Ｖ）を加えて溶解させた後、液体窒素を使用して－７８℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１１０．８２ｍｌ、５．３ｅ．ｑ．）を加え、１０分間攪拌した後にＴｆ_２Ｏ（２５．８３ｍｌ、１．２ｅ．ｑ．）をゆっくりと加え、次に室温に昇温させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。装置を氷水浴に入れ、反応系に水（２５０ｍｌ）をゆっくりと加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出した後に分液し、有機相を５％クエン酸水溶液で２回洗浄した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３５．５８ｇの淡黄色油状物ＳＭ２を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９、収率は、９６．４％である。

２．化合物ＳＭ３の合成：
ＣｕＩ（１．５４ｇ、０．０６６ｅ．ｑ．）及びＰｄ（ｐｐｈ_３）Ｃｌ_２（１．７２ｇ、０．０２ｅ．ｑ．）を１０００ｍｌの三口ボトルに加え、Ｎ２保護下でＳＭ２（３５．３２ｇ、１．０ｅ．ｑ．）のＴＨＦ溶液を加え、次にトリメチルシリルアセチレン（２６．０ｍｌ、１．５ｅ．ｑ．）及びトリエチルアミン（４９．２２ｍｌ、２．８９ｅ．ｑ．）のＴＨＦ溶液を加える、合計５００ｍｌのＴＨＦを加え、窒素ガスで３回置換し、室温で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させて濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３０．６６ｇの褐色油状物ＳＭ３を得、収率は、９５％である。

３．化合物ＳＭ４の合成：
ＳＭ３（３０．６６ｇ、１．０ｅ．ｑ．）をＴＨＦ／ＭＥＯＨ（６００ｍｌ、１０Ｖ：１０Ｖ）に溶解させ、１０００ｍｌの三口ボトルに加え、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０．９ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。系をある程度濃縮した後、酢酸エチル及び水で抽出し、水相を保持し、２ＭのＨＣｌで水相のＰＨを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した後に有機相を乾燥させて濃縮して、１５．３ｇのオレンジ黄色固体ＳＭ４を得、収率は、８６．６％である。

４．化合物ＳＭ５の合成：
ＳＭ４（１５．３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ＮＨ_４Ｃｌ（３０．０４ｇ、５．０ｅ．ｑ．）、ＨＡＴＵ（６４．０７ｇ、１．５ｅ．ｑ．）を１０００ｍｌの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン（３００ｍｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（５８．７ｍｌ、３．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で室温で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。系を珪藻土で吸引ろ過し、適量のＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、ＤＣＭ及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１８．７ｇの黄色固体ＳＭ５を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３６．００、収率は、９５％である。

５．化合物ＳＭ６の合成：
ＳＭ５（１８．６ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２０００ｍｌの三口ボトルに加え、２．０Ｍのジメチルアミンのエタノール溶液（６８８ｍｌ、１０．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で、８０℃にゆっくりと昇温し、反応初期には大量の气体を発生するため、適宜温度を下げるか、又は凝縮水流を増加させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。系を直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１３．６ｇの黄褐色固体ＳＭ６を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３６．３０、収率は、７３％。

６．化合物ＳＭ７の合成：
ＳＭ６（５２０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍｌの三口ボトルに加え、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えて溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、氷水浴で０℃に冷却し、含有量６０％のＮａＨ（３１３ｍｇ、１．２ｅ．ｑ．）をバッチで加え、０℃で３０分間反応させ、窒素ガス保護条件下で、系にＣＨ_３Ｉ（０．２９２ｍｌ、１．２ｅ．ｑ．）をゆっくりと加え、次に室温に自然に戻して反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。系に氷水を加えて反応をクエンチする。適量の酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３４４ｍｇの白色固体ＳＭ７を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５０．３０、収率は、５９．９％である。

７．化合物ＳＭ８の合成：
ＳＭ７（３４４ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１００ｍｇの一口ボトルに加え、１０ｍｌのＡＣＮを加えて溶解させた後にＮＢＳ（４９３ｍｇ、１．２ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で室温で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、４００ｍｇの白色固体ＳＭ８を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５０．３０、収率は、７６．２％である。

８．化合物ＳＭ９の合成：
ＳＭ８（４００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（９５０ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６８ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）、ＫＯＡｃ（５５０ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を１００ｍｌの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換した後に１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、９０℃に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１５０ｍｇの白色固体ＳＭ９を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．５、収率は、２９％である。

９．化合物ＳＭ１０の合成：
ＳＭ９（１５０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍｌの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０Ｖ：３Ｖ）を加え、炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（０．０８２ｍｌ、１．３ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（６３ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温させて３時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、６０ｍｇの白色固体ＳＭ１０を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．５、収率は、３７．３％である。

１０．化合物ＴＡ－３２の合成：
ＳＭ１０（６０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解させ、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノオキサシクロヘキサン－３－オール塩酸塩（４７ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍｌ、４．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３７ｍｇの白色固体ＴＡ－３２を得、ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．０、収率は、４４％である。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例Ａ７
本発明合成の化合物ＴＡ－３３：

合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
１．化合物ＳＭ７の合成：
ＳＭ６（５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）（合成経路１、段階１～段階５を参照する）を２５０ｍｌの三口ボトルに加え、５０ｍｌの酢酸を加えて溶解させ、液体臭素（２．３５ｍｌ、１．２ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス条件下で室温で２時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、７．２５ｇの黄色固体ＳＭ７を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１３．９／２１６．１、収率は、９１．５％である。

２．化合物ＳＭ８の合成：
ＳＭ７（５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２５０ｍｌの三口ボトルに加え、炭酸銀（９．０ｇ、１．４ｅ．ｑ．）を加え、１５０ｍｌのジクロロメタンを加え、窒素ガスで３回置換し、ヨードメタン（１５ｍｌ、１０ｅ．ｑ．）を加え、３７℃で３時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。系を珪藻土で吸引ろ過し、フィルターケーキを適量のジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３．４７ｇの白色固体ＳＭ８を得、収率は、６５％である。

３．化合物ＳＭ９の合成：
ＳＭ８（３．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（８．３４ｇ、２．５ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８０ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）、ＫＯＡｃ（３．９ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を１００ｍｌの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換した後に１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）を加え、９０℃に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３．９ｇの白色固体ＳＭ９を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．００、収率は、１００％である。

４．化合物ＳＭ１０の合成：
ＳＭ９（３５０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍｌの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０Ｖ：３Ｖ）を加え、炭酸ナトリウム（４０５ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（０．１９ｍｌ、１．３ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（１４７ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温させて３時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１００ｍｇの白色固体ＳＭ１０を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．９／２９７．９、収率は、２６．６％である。

５．化合物ＴＡ－３３の合成：
ＳＭ１０（１００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解させ、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノオキサシクロヘキサン－３－オール塩酸塩（７８ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、４．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃に昇温させて一晩反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、６８ｍｇの白色固体ＴＡ－３３を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．１０、収率は、５３．５％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）。

実施例Ａ６及び実施例Ａ７の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ８
本発明の化合物ＴＡ－３９の合成：
実験プロセスは、次のとおりである。
窒素ガス条件下で、５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を３ｍＬのテトラヒドロフラン溶媒に溶解させ、氷水浴に入れて０℃に冷却し、１．０ＭのＬｉＨＤＭＳのテトラヒドロフラン溶液（０．７３ｍＬ、１．５ｅ．ｑ．）をゆっくりと加え、温度を保持しながら３０分間反応させた後に化合物ＳＭ１を加え、引き続き温度を保持しながら３０分間反応させる。ＴＬＣによって反応終了がモニタリングされた後、適量の氷水を加えてクエンチし、酢酸エチル及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、５０ｍｇの化合物ＴＡ－３９を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．５、ＨＰＬＣ純度は、９８．３１％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，Ｊ＝４８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ａ８の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ａ９
本発明の化合物ＴＡ－３２の合成：

合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
第１段階：
ＳＭ１（２０．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１０００ｍｌの三口ボトルに加え、ＤＣＭ（５００ｍｌ、２５Ｖ）を加えて溶解させた後、液体窒素を使用して－７８℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１１０．８２ｍｌ、５．３ｅ．ｑ．）を加え、１０分間攪拌した後にＴｆ_２Ｏ（２５．８３ｍｌ、１．２ｅ．ｑ．）をゆっくりと加え、次に室温に昇温させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。装置を氷水浴に入れ、反応系に水（２５０ｍｌ）をゆっくりと加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出した後に分液し、有機相を５％クエン酸水溶液で２回洗浄した後に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３５．５８ｇの淡黄色油状物ＳＭ２を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９、収率は、９６．４％である。

第２段階：
ＣｕＩ（１．５４ｇ、０．０６６ｅ．ｑ．）及びＰｄ（ｐｐｈ_３）Ｃｌ_２（１．７２ｇ、０．０２ｅ．ｑ．）を１０００ｍｌの三口ボトルに加え、Ｎ２保護下でＳＭ２（３５．３２ｇ、１．０ｅ．ｑ．）のＴＨＦ溶液を加え、次にトリメチルシリルアセチレン（２６．０ｍｌ、１．５ｅ．ｑ．）及びトリエチルアミン（４９．２２ｍｌ、２．８９ｅ．ｑ．）及びＴＨＦ溶液を加え、合計５００ｍｌのＴＨＦを加え、窒素ガスで３回置換し、室温で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させて濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３０．６６ｇの褐色油状物ＳＭ３を得、収率は、９５％である。

第３段階：
ＳＭ３（３０．６６ｇ、１．０ｅ．ｑ．）をＴＨＦ／ＭＥＯＨ（６００ｍｌ、１０Ｖ：１０Ｖ）に溶解させ、１０００ｍｌの三口ボトルに加え、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０．９ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で５０℃で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。系をある程度濃縮した後、酢酸エチル及び水で抽出し、水相を保持し、２ＭのＨＣｌで水相のＰＨを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した後に有機相を乾燥させて濃縮して、１５．３ｇのオレンジ黄色固体ＳＭ４を得、収率は、８６．６％である。

第４段階：
ＳＭ４（１５．３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ＮＨ_４Ｃｌ（３０．０４ｇ、５．０ｅ．ｑ．）、ＨＡＴＵ（６４．０７ｇ、１．５ｅ．ｑ．）を１０００ｍｌの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン（３００ｍｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（５８．７ｍｌ、３．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で室温で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。系を珪藻土で吸引ろ過し、適量のＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、ＤＣＭ及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１８．７ｇの黄色固体ＳＭ５を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３６．００、収率は、９５％である。

第５段階：
ＳＭ５（１８．６ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２０００ｍｌの三口ボトルに加え、２．０Ｍのジメチルアミンのエタノール溶液（６８８ｍｌ、１０．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で、８０℃にゆっくりと昇温し、反応初期には大量の气体を発生するため、適宜温度を下げるか、又は凝縮水流を増加させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。系を直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１３．６ｇの黄褐色固体ＳＭ６を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３６．３０、収率は、７３％である。

第６段階：
ＳＭ６（５２０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの三口ボトルに加え、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えて溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、氷水浴で０℃に冷却し、含有量６０％のＮａＨ（３１３ｍｇ、１．２ｅ．ｑ．）をバッチで加え、０℃で３０分間反応させ、窒素ガス保護条件下で、系にＣＨ_３Ｉ（０．２９２ｍｌ、１．２ｅ．ｑ．）をゆっくりと加え、次に室温に自然に戻して反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。系に氷水を加えて反応をクエンチする。適量の酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３４４ｍｇの白色固体ＳＭ７を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５０．３０、収率は、５９．９％である。

第７段階：
ＳＭ７（３４４ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を１００ｍｇの一口ボトルに加え、１０ｍＬのアセトニトリル溶媒を加えて溶解させた後にＮＢＳ（４９３ｍｇ、１．２ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で室温で反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、４００ｍｇの白色固体ＳＭ８を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５０．３０、収率は、７６．２％である。

第８段階：
ＳＭ８（４００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（９５０ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６８ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）、ＫＯＡｃ（５５０ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を１００ｍＬの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換した後に１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、９０℃に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１５０ｍｇの白色固体ＳＭ９を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．５、収率は、２９％である。

第９段階：
ＳＭ９（１５０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン及びＨ_２Ｏ（１０Ｖ：３Ｖ）を加え、炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（０．０８２ｍＬ、１．３ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ｐｐｈ_３）_４（６３ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温させて３時間反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、６０ｍｇの白色固体ＳＭ１０を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．５、収率は、３７．３％である。

第１０段階：
ＳＭ１０（６０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解させ、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノオキサシクロヘキサン－３－オール塩酸塩（４７ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）を加え、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍＬ、４．０ｅ．ｑ．）を加え、窒素ガス保護下で、９０℃に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって原料が残っていないことが示され、反応を終了する。室温に冷却する。酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を乾燥させ濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３７ｍｇの白色固体ＴＡ－３２を得、ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．０、収率は、４４％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例Ｂ１
本発明の化合物ＴＢ－１の合成：
合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
段階１：
化合物ＳＭ１（１．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥テトラヒドロフラン溶媒に溶解させ、氷水浴で冷却し、炭酸セシウム固体（１．３７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を加え、攪拌しながらイソプロピルアミン（０．２５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を滴下する。滴下終了後に自然に昇温させて反応させ、ＴＬＣによって反応終了をモニタリングし、吸引ろ過により固体を除去し、フィルターケーキを適量のＥＡで洗浄し、水を加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、黄色固体ＳＭ２（７５０ｍｇ、６４．７％）を得る。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．７６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。

段階２：
化合物ＳＭ２（０．７５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を無水エタノール及び水の混合溶媒（ｖ：ｖ＝４：１）に溶解させ、鉄粉（０．９１ｇ、６．０ｅ．ｑ．）及び塩化アンモニウム固体（０．２９ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、９０℃に昇温させて反応させる。反応終了後、減圧下で濃縮によりほとんどの溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ３（０．５ｇ、７４．７％）を得る。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

段階３：
化合物ＳＭ３（１．３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）及びＣＤＩ（２．２ｇ、２．５ｅ．ｑ．）を超乾燥ＤＭＦ溶媒に順次に溶解させ、１１０℃に昇温させて反応させ、ＴＬＣによって反応終了をモニタリングし、室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ４（１．２ｇ、８３．３％）を得る。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。

段階４：
化合物ＳＭ４（１．２ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を乾燥トルエンに溶解させ、オキシ塩化リン（７．１ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を加え、９０℃に昇温させて２日間反応させ、反応終了後、室温に冷却し、氷水に注いでクエンチし、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ５（１．２ｇ、９４％）を得る。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。

段階５：
化合物ＳＭ５（１．２３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥ＤＭＦに溶解させ、塩酸ジメチルアミン（３．５ｇ、１０．０ｅ．ｑ．）及びトリエチルアミン（８．８ｇ、２０．０ｅ．ｑ．）を順次に加え、１１０℃に昇温させて反応させる。反応終了後に室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ６（１．２ｇ、９４．５％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．９、３０１．８。

段階６：
窒素ガス保護下で、化合物ＳＭ６（０．２７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（０．４６ｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及び酢酸カリウム（０．２６ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を乾燥した５０ｍＬの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換し、超乾燥１，４－ジオキサン溶媒を加え、昇温させて還流反応させ、反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ７（０．３ｇ、９７％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．３。

段階７：
窒素ガス保護下で、順次に化合物ＳＭ７（０．３９ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（０．２７ｇ、１．３ｅ．ｑ．）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１３ｇ、０．１ｅ．ｑ．）及び炭酸ナトリウム固体（０．３６ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン及び水の混合物（ｖ：ｖ＝１０：３）を加え、窒素ガスで３回置換し、昇温させて還流させ、反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ８（０．２ｇ、４９％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．２。

段階８：
窒素ガス条件下で、順次に化合物ＳＭ８（０．１７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（０．１４ｇ、２．０ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｇ、４．０ｅ．ｑ．）をＤＭＳＯ溶媒に加え、９０℃に昇温させて反応させ、反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和食塩水、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＴＢ－１（９０ｍｇ、４３．３％）を得、ＨＰＬＣ純度は、９９．７％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．１，１１．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例Ｂ１の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ｂ２
本発明の化合物ＴＢ－１６の合成：
合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
化合物ＴＢ－１６の合成
窒素ガス保護下で、５－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－アミン（１８０ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）を４ｍＬのテトラヒドロフラン超乾燥溶媒に溶解させ、氷水浴に置き、１Ｍ濃度のＬｉＨＤＭＳのテトラヒドロフラン溶液（０．８１ｍＬ、１．５ｅ．ｑ．）を滴下し、氷水浴で３０分間反応させ、化合物ＳＭ１（１００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を加え、保温しながら反応させる。反応終了後、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、経分取分離及び精製して、１２０ｍｇの化合物ＴＢ－１６を得、ＨＰＬＣ純度は、９８．１４％であり、収率は、８２．０％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．５。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ）。

実施例Ｂ２の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ｂ３
本発明の化合物ＴＢ－２３の合成：
合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
段階１：
化合物ＳＭ１（１．５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）をアンモニア水及びメタノールの混合溶媒（４５ｍＬ、ｖ：ｖ＝２：１）に溶解させ、密閉オートクレーブで１１０℃に昇温させて２４時間反応させる。反応終了後、室温に冷却し、減圧下で反応溶媒を濃縮し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１．１ｇの化合物ＳＭ２を得、収率は、７８．６％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７２．０，２７４．０。

段階２：
氷水浴下で、化合物ＳＭ２（１７０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２ｍＬの超乾燥ＴＨＦ溶媒に溶解させ、次いでトリエチルアミン（３１６ｍｇ、５．０ｅ．ｑ．）及び４－クロロブチリルクロリド（２２１ｍｇ、２．５ｅ．ｑ．）を順次に加え、氷水浴で反応を維持し、反応終了後にＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、１８０ｍｇの化合物ＳＭ３を得、収率は、７６．６％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．１、３７８．１。

段階３：
氷水浴条件下で、化合物ＳＭ３（１．１ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を２２ｍＬの超乾燥ＤＭＦ溶媒に溶解させ、ＮａＯＨ固体（０．２１ｇ、１．８ｅ．ｑ．）を加え、氷浴中で攪拌しながら反応させる。反応終了後、飽和塩化アンモニウム及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、３４０ｍｇの化合物ＳＭ４を得、収率は、３４％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．１、３４２．１。

段階４：
窒素ガス保護下で、化合物ＳＭ４（３６０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（５３７ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３８．７ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及び酢酸カリウム（３１１ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を乾燥した５０ｍＬの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換し、超乾燥１，４－ジオキサン溶媒を加え、昇温させて還流反応させ、反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ５（３１０ｍｇ、７５．６％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．３。

段階５：
窒素ガス保護下で、順次に化合物ＳＭ５（３１０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９２．５ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）及び炭酸ナトリウム固体（２５４．５ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの三口ボトルに加え、１３ｍＬの１，４－ジオキサン及び水の混合物（ｖ：ｖ＝１０：３）を加え、窒素ガスで３回置換し、昇温させて還流させ、反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ６（２４０ｍｇ、７３．６％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．１。

段階６：
窒素ガス条件下で、順次に化合物ＳＭ６（１８０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（１０２ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（２２８ｍｇ、４．０ｅ．ｑ．）を３ｍＬのＤＭＳＯ溶媒に加え、９０℃に昇温させて反応させ、反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和食塩水、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＴＢ－２３（１２０ｍｇ、５６．０％）を得、ＨＰＬＣ純度は、９６．７５％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例Ｂ３の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ｂ４
本発明の化合物ＴＢ－３６の合成：
合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
段階１：
窒素ガス保護下で、２５ｍＬの三口ボトルにＩｎｔ－１（２００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、Ｎ－メチル－３－アミノベンゼンスルホンアミド（１３６．０ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）、炭酸セシウム（４７６．５ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）及びＸａｎｔｐｈｏｓＰｄＧ２触媒（２１．６ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）を加え、１０ｍＬの超乾燥した１，４－ジオキサン溶媒を加え、窒素ガスで３回置換した後、昇温させて還流反応を開始する。反応終了後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で系を抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で有機相を濃縮し、異性体を分取クロマトグラフィーによって分離して、化合物ＴＢ－３６（２０ｍｇ、７．３％）を得、ＨＰＬＣ純度は、９７．１８％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４３（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例Ｂ４の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

実施例Ｂ５
本発明の化合物ＴＢ－４０の合成：

合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
段階１：
化合物ＳＭ１（５．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥テトラヒドロフラン溶媒に溶解させ、氷水浴に置き、炭酸セシウム固体（１７．１ｇ、２．５ｅ．ｑ．）を加え、攪拌しながら３－クロロプロピルアミン塩酸塩（２．７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を加える。添加完了後に室温に自然に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングし、吸引ろ過により固体を除去し、フィルターケーキを適量のＥＡで洗浄し、水を加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、黄色固体ＳＭ２（４．７ｇ、７１．９％）を得る。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ）。

段階２：
化合物ＳＭ２（４．３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）をメタノール及び水の混合溶媒（ｖ：ｖ＝４：１）に溶解させ、鉄粉（３．９ｇ、５．０ｅ．ｑ．）及び塩化アンモニウム固体（１．５ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、吸引ろ過し、フィルターケーキを適量のＥＡで洗浄し、ろ液を減圧下での濃縮によりほとんどの溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ３（２．０ｇ、５１．４％）を得る。

段階３：
化合物ＳＭ３（１．３ｇ、１．０ｅ．ｑ．）及びＣＤＩ（２．２ｇ、２．５ｅ．ｑ．）を超乾燥ＤＭＦ溶媒に順次に溶解させ、９０℃に昇温させて反応させ、ＴＬＣによって反応終了をモニタリングし、室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ４（１．２ｇ、８３．３％）を得る。

段階４：
化合物ＳＭ４（４．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を乾燥トルエンに溶解させ、オキシ塩化リン（３６ｍＬ、３０．０ｅ．ｑ．）を加え、昇温させて２日間還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、氷水に注いでクエンチし、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ５（１３７ｍｇ、２４．９％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．３、３２７．３。

段階５：
化合物ＳＭ５（１．２５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を６０ｍＬの３０％メチルアミンエタノール溶液に加え、６０℃に昇温させて反応させ、反応終了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮によりほとんどの溶媒を除去し、飽和食塩水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ６（５００ｍｇ、４８．９％）を得る。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

段階６：
窒素ガス保護下で、化合物ＳＭ６（０．２６ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（０．４６ｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及び酢酸カリウム（０．２７ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を乾燥した５０ｍＬの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換し、超乾燥１，４－ジオキサン溶媒を加え、昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物Ｉｎｔ－１（０．２１ｇ、６９．３％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．６。

段階７：
窒素ガス保護下で、順次に化合物Ｉｎｔ－１（０．２１ｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（０．２１ｇ、２．０ｅ．ｑ．）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７１．５ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）及び炭酸ナトリウム固体（０．２ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン及び水の混合物（ｖ：ｖ＝１０：３）を加え、窒素ガスで３回置換し、昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物Ｉｎｔ－２（０．１３ｇ、５９．２％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５２．５。

段階８：
窒素ガス条件下で、順次に化合物Ｉｎｔ－２（１００ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（８７．２ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、４．０ｅ．ｑ．）をＤＭＳＯ溶媒に加え、９０℃に昇温させて反応させる。反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和食塩水、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、分取液体によって分離及び精製して、化合物ＴＢ－４０（５０ｍｇ、４０．７％）を得、ＨＰＬＣ純度は、９１．７％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ）。

実施例Ｂ５の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。
実施例Ｂ６
本発明によって合成された化合物：
実験プロセスは、次のとおりである。
化合物ＴＢ－９８の合成
合成経路は、次のとおりである。

実験プロセスは、次のとおりである。
第１段階：
化合物ＳＭ１（７．７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を超乾燥テトラヒドロフラン溶媒に溶解させ、氷水浴に置き、炭酸セシウム固体（３１．８ｇ、３．０ｅ．ｑ．）を加え、攪拌しながら（Ｓ）－３－アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を加える。添加完了後に室温に自然に昇温させて反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングし、吸引ろ過により固体を除去し、フィルターケーキを適量のＥＡで洗浄し、水を加えて抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、黄色固体ＳＭ２（６．７ｇ、６１．５％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．２、３３７．２。

第２段階：
化合物ＳＭ２（６．７ｇ、１．０ｅ．ｑ．）をメタノール及び水の混合溶媒（ｖ：ｖ＝４：１）に溶解させ、鉄粉（６．７ｇ、６．０ｅ．ｑ．）及び塩化アンモニウム固体（２．１ｇ、２．０ｅ．ｑ．）を加え、昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、吸引ろ過し、フィルターケーキを適量のＥＡで洗浄し、ろ液を減圧下での濃縮によりほとんどの溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ３（５．５ｇ、９０．０％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．１、３０７．１。

第３段階：
化合物ＳＭ３（５．５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）及びＣＤＩ（４．４ｇ、１．５ｅ．ｑ．）を超乾燥ＤＭＦ溶媒に順次に溶解させ、５０℃に昇温させて反応させ、ＴＬＣによって反応終了をモニタリングし、室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ４（５．４ｇ、９０．４％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３１．２、３３３．１。

第４段階：
化合物ＳＭ４（５．４ｇ、１．０ｅ．ｑ．）をオキシ塩化リン（１８．２ｍＬ、１２．０ｅ．ｑ．）に溶解させ、１００℃に昇温させて１２時間反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、氷水に注いでクエンチし、ＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ５（５．２ｇ、９１．２％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．０、３５１．１。

第５段階：
化合物ＳＭ５（１．９ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの３０％メチルアミンエタノール溶液に加え、氷水浴で反応を維持する。反応終了後、減圧下で濃縮によりほとんどの溶媒を除去し、飽和食塩水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ６（１．７ｇ、８９．４％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．１、３５０．１。

第６段階：
化合物ＳＭ６（１．５ｇ、１．０ｅ．ｑ．）を５０ｍＬ超乾燥テトラヒドロフラン溶媒に溶解させ、氷水浴で冷却し、６０％のＮａＨ粉末をバッチで加え、添加完了後、保温しながら３時間反応させる。反応終了後、０℃に冷却し、適量の氷水を加えてクエンチし、飽和食塩水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ７（８１１ｍｇ、６０．５％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１２．１、３１４．０。

第７段階：
窒素ガス保護下で、化合物ＳＭ７（８１１ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．３２ｇ、２．０ｅ．ｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９５．１ｍｇ、０．０５ｅ．ｑ．）及び酢酸カリウム（７６４．７ｍｇ、３．０ｅ．ｑ．）を乾燥した５０ｍＬの三口ボトルに順次に加え、窒素ガスで３回置換し、超乾燥１，４－ジオキサン溶媒を加え、昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、Ｅａ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ８（８９０ｍｇ、９５．４％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．３。

第７段階：
窒素ガス保護下で、順次に化合物ＳＭ８（１５０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、２，４，５－トリクロロピリミジン（１１５ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８．３ｍｇ、０．１ｅ．ｑ．）及び炭酸ナトリウム固体（６６．４ｍｇ、１．５ｅ．ｑ．）を５０ｍＬの三口ボトルに加え、１，４－ジオキサン及び水の混合物（ｖ：ｖ＝１０：３）を加え、窒素ガスで３回置換し、昇温させて還流反応させる。ＴＬＣによって反応終了をモニタリングした後、室温に冷却し、ＥＡ及び水で抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離及び精製して、化合物ＳＭ９（１２０ｍｇ、７５．５％）を得、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．１。

第８段階：
窒素ガス条件下で、順次に化合物ＳＭ９（１５０ｍｇ、１．０ｅ．ｑ．）、（３ｓ，４ｒ）－４－アミノオキサン－３－オール塩酸（１２１．２ｍｇ、２．０ｅ．ｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、４．０ｅ．ｑ．）をＮＭＰ溶媒に加え、９０℃に昇温させて反応させる。反応終了後、室温に冷却し、順次に飽和食塩水、水及びＥＡで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過後に減圧下で濃縮し、分取液体によって分離及び精製して、化合物ＴＢ－９８（７６ｍｇ、４０．７％）を得、ＨＰＬＣ純度は、９９．３８％であり、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例Ｂ６の合成方法を参照して、次のような化合物を合成する。

試験例１．酵素活性試験
以下、上記実施例の一部の化合物及び比較例に対する生物活性試験実験を実行する。
生物活性試験実験プロセスは、次のとおりである。

１．キナーゼ活性試験：
被験化合物について、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６キナーゼのＩＣ_５０値を検出する。

（三）研究設計
（１）化合物の準備：
（i）被験化合物を０．５ｍＭのＤＭＳＯ溶液に調製する同時に、陽性対照薬物パルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）も０．５ｍＭのＤＭＳＯ溶液に調製する。
(ii)３倍希釈して、１０個の異なる濃度の化合物溶液を得る。
（２）酵素測定：
(i)次に示されるように、酵素、基質及び補因子を含む１．３×酵素溶液に調製する。
(ii)１５μＬの１．３×酵素溶液を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートする。
(iii)５μＬの４×ＡＴＰ溶液を加えて反応を開始し、各試験ウェルには、表に記載の成分が含まれ、且つ最終体積は、２０μＬである。
(iv)１５０分間インキュベートした後、７５μＬの緩衝液（０．５ＭＥＤＴＡを含む）を加えて反応を停止する。
(v)ＥＺを使用して各試験ウェルのデータを読み取り、分析する。
（３）データ分析：
次の式に従って、読み取り転換率（ｃｏｎｃｅｒｓｉｏｎｒａｔｉｏ（ＣＲ））を使用して、阻害率を計算し、
ＤＭＳＯによって処理されたウェルは、陽性対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌ）として使用し、酵素を含まないウェルは、陰性対照（ｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌ）として使用する。
％（阻害率）＝１００－１００×（（ＣＲＰＣ－ＣＲＳａｍｐｌｅ）／（ＣＲＰＣ－ＣＲＮＣ））。

上記検出により、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６キナーゼに対する被験サンプルの阻害活性ＩＣ_５０（ｎＭ）値は、表１に示されたとおりである。

表１から分かるように、インビトロ生物活性スクリーニングにより、パルボシクリブを対照品として、本発明によって合成された化合物は、ＣＤＫ４キナーゼに対してすべて優れた阻害能力を有し、また、本発明によって合成された化合物は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６のキナーゼ活性に対して非常に優れた選択性を有し、これにより、ＣＤＫ６の阻害によって引き起こされる血液学的等の副作用が大幅に軽減される可能性がある。従って、本発明によって合成された化合物は、ＣＤＫ４キナーゼ活性の調節又はＣＤＫ４関連疾患の治療に使用される薬物としてさらに開発されることが期待される。

試験例２．細胞抗増殖実験
一．実験材料及びデバイス：
ヒト乳がん細胞ＭＣＦ－７、卵巣がん細胞Ａ２７８０、ヒトマントル細胞リンパ腫細胞ＪＥＫＯ－１。ＤＭＥＭ培地（Ｂｉｏ－Ｃｈａｎｎｅｌ）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭＴＴ（チアゾリルブルー）、０．２５％ＥＤＴＡ－トリプシン（Ｔｒｉｐｓｉｎ消化液）、１×ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液、ＰＨ７．２）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００００Ｕ／ｍＬペニシリン－Ｇ／ストレプトマイシン、高速冷蔵遠心分離機（ＥＰＰＥＮＤＯＲＦ５８１０Ｒ）、酵素免疫測定装置（ＴｅｃａｎＳｐａｒｋ）。

二．実験の準備：
１．細胞のプレーティング
Ａ）腫瘍細胞を３７℃、５％ＣＯ_２及び飽和湿度条件下でＤＭＥＭ（高グルコース、１０％ＦＢＳ及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－Ｇ／ストレプトマイシンを含む）で８０～９０％の密集度まで培養する。
Ｂ）１０ｃｍ培養皿から培地を除去し、
Ｃ）１０ｍｌの１×ＰＢＳで細胞を１回洗浄し、
Ｄ）４ｍｌの０．２５％ＥＤＴＡ－トリプシンを加え、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターに入れて５分間をトリプシン消化し、１５ｍｌの遠心管に移し、２００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨てて細胞沈殿を得、
Ｅ）４ｍｌのＤＭＥＭ培地に再懸濁し、細胞を計数し且つ５００００細胞／ｍｌに調整する。
Ｆ）細胞懸濁液を９６ウェルプレートのウェルに１００μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで一晩培養する。

２．化合物の処理
化合物の希釈
Ａ）被験化合物の勾配希釈溶液の調製：試験化合物を１ｍＭのストック溶液に調製する。次いで１．５μｌのストック溶液を１．５ｍｌのＤＭＳＯを含まない培養液に溶解させ、０．１％ＤＭＳＯ培養液で３倍連続勾配希釈し、合計９個の濃度であり、希釈後の化合物の濃度は、次のとおりである。
３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０３ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１５ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭ
Ｂ）十分に混合した後にそれぞれ１００μＬの培養化合物溶液を採取し、細胞培養プレートの培養液と交換し、各濃度につき四つのデュープリケートウェルであり、
Ｃ）細胞をインキュベーターに移し、５日間インキュベートする。

３．ＭＴＴ検出
Ａ）細胞培養プレートを取り出し、バイオセーフティキャビネット内で５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ１０μＬを加え、
Ｂ）細胞培養プレートをインキュベーターに戻し、３時間インキュベートし続け、
Ｃ）細胞培養プレートを取り出し、培養液を除去し、イソプロパノール（０．４ｍＭのＨＣｌ、０．１％ＮＰ－４０を含む）１００μＬを加え、室温で３０分間振とうし、
Ｄ）ＴＥＣＡＮ酵素免疫測定装置で５７０ｎｍの波長を選択し、吸光度値を測定する。

４．データ分析
次のような式を使用して、生存率（％ＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙ）を計算し、
％ＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙ＝１００％×（Ｌｕｍ＿Ｓａｍｐｌｅ－Ｌｕｍ＿ＬＣ）／（Ｌｕｍ＿ＨＣ－Ｌｕｍ＿ＬＣ）
Ｌｕｍ＿ＨＣ：０．１％ＤＭＳＯ対照群の細胞の読み出し
Ｌｕｍ＿Ｓａｍｐｌｅ：化合物を加えた細胞の読み出し
Ｌｕｍ＿ＬＣ：空白培地の読み出し
ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ８ソフトウェアを使用して曲線フィッティングによって得られたＩＣ_５０値（単位ｎＭ）は、表２に示されたとおりであり、ここで、Ａ／Ｂ／Ｃが代表する意味は、Ａ≦５００ｎＭ、５００ｎＭ＜Ｂ≦２０００ｎＭ、Ｃ＞２０００ｎＭである。

表２から分かるように、インビトロ生物活性スクリーニングにより、本発明によって合成された化合物は、ヒト乳がん細胞ＭＣＦ－７、卵巣がん細胞Ａ２７８０、ヒトマントル細胞リンパ腫細胞ＪＥＫＯ－１に対して、すべて非常に優れた阻害能力を有する。

試験例３．臨床前ラット薬物動態試験
一．実験材料及びデバイス：
健康な成体ＳＤラット、オス、６～８週齢、体重２００～３００ｇ。ＥＤＴＡ－Ｎａ２抗凝固剤。分析天秤、動物用体重計、マグネティックスターラー、冷凍遠心分離機、シングルチャンネル手動ピペット等。
二．実験プロセス：
１．薬物の調製
約１０ｍｇの被験サンプルを精密に秤量し、換算後の５％ＤＭＳＯを加えて溶解させ、１０％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ－１５及び８５％生理食塩水を加えて超音波処理し、ボルテックスで均一に混合し、濃度が１ｍｇ／ｍＬである溶液を得、使用前に新しく調製する。
０．２ｍＬのサンプルを１．５ｍＬの遠心管に移し、投与溶液の濃度を分析するために－８０℃で保存する。

２．動物の準備
動物をラットケージで飼育し、試験前日から絶食（１０時間以上）させるが、水を禁じず、試験当日にそれぞれ体重を測定し、尻尾に印付ける。投与前に空白血液を採血する。採血方法は、尾静脈から採血する。

３．投与
投与経路：強制経口投与（ｐ．ｏ．）
投与量：１０ｍｇ／ｋｇ
投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ
操作手順：噛みつき防止手袋をはめた左手でラットを直立させ、番号１６の強制経口投与針を口から喉に挿入し、明らかな抵抗があるかどうかを感じながら針を挿入し、薬物を胃内に注入する。

４．サンプルの採集
それぞれ投与前及び投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間に、被験動物から全血０．１ｍｌをＥＤＴＡ－Ｎａ２抗凝固管に採集し、３～４回上下転倒して均一に混合し、４℃、１００００ｇで５分間遠心分離して血漿を分離し、試験のために－８０℃で保存する。採血方法は、尾静脈から採血する。
具体的な操作については、ラットを固定器具に固定し、その尻尾が完全に露出するようにし、アルコールでラットの尻尾を拭き、その表面の皮膚がアルコールを吸収して静脈拡張の大きな効果が得られるようにし、両側から適切な静脈を選択し、尾の先端から約３分の１の位置に針を挿入する。注射器は、インスリン注射器を使用し、針の傾斜面を上に向けて挿入し、針が皮膚を刺すとすぐに平行になるようにし、針が静脈内で滑るのに抵抗が小さく、注射器に血液が戻っていくのが感じられる。つまり、静脈内に入り、約０．１～０．２ｍｌの全血を採血する。針を抜いた後、圧迫して出血を止める。

三．サンプルの分析：
標準曲線の作成：それぞれ空白のラット血漿２５μＬを遠心管に入れ、２５μＬの調製した標準シリーズ溶液（メタノールで調製）を加え、２００μＬの内部標準溶液（メタノールで調製）を加え、２分間ボルテックスで均一に混合し、４℃、１００００ｇで１０分間遠心分離する。
未知の血漿サンプルの処理：それぞれラットの薬物含有血漿２５μＬを採取し、２５μＬのメタノール及び２００μＬの内部標準溶液を順次に加え、２分間ボルテックスで均一に混合し、４℃、１００００ｇで１０分間遠心分離する。上清液を採取してＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を実行する。

四．データ処理
島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）液体及びＴｒｉｐｌｅＱｕａｄＴＭ６５００＋ＡＢ質量分析法を用いて、被験化合物の定量検出法を確立する。血漿中の未変化薬物濃度を測定する。血中薬物濃度－時間曲線を描き、ｗｉｎｎｏｎｌｉｎＰｈｏｅｎｉｘソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して主要な薬物動態パラメーターを計算し、詳細なデータは、表３に示される。
表３から分かるように、ＰＫ試験スクリーニングにより、本発明によって合成された化合物は、すべて非常に優れた薬物動態特性を有する。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims

ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物であって、
前記化合物は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであり、
ここで、
Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、
或いはＲ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、
環Ａは、
からなる群から選択され、ここで、Ｘ_２は、Ｏ又はＮＲであり、
Ｘ_２－１は、Ｎ、ＣＲ_１１からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から選択され、
Ｒ_７、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、ハロゲン化－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、シアノ基、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択され、
各Ｒ_９、Ｒ_１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３からなる群から選択されるか、或いはＲ_９及びＲ_１０は、それらが結合しているＮとともに、置換又は非置換の５～７員複素環を形成するか、或いはＲ_９又はＲ_１０のいずれかは、Ｒ_５とともに５～７員環を形成し、
各Ｒ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、オキソ基からなる群から選択されるか、或いは同じＣに結合した二つのＲ_１４は、それらが結合しているＣと一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を形成し、
或いはＲ_４及びＲ_５は、それらが結合しているＣとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環を形成し、
Ｒ_１２、Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－６アルキル基、置換又は非置換Ｃ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
各Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
或いはＲ_ｍ及びＲ_ｎは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３～１０員Ｎ含有単環式又は二環式複素環式基を形成し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５からなる群から選択され、
ここで、環Ａが
である場合、環Ｂは、
からなる群から選択されることを特徴とする、前記ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物。
Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、
環Ａは、
からなる群から選択され、ここで、
Ｘ_２－１は、Ｎ、ＣＲ_１１からなる群から選択され、
Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から選択され、
各Ｒ_５は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から独立して選択され、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_７、Ｒ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－６アルコキシ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、ハロゲン化－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、シアノ基、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群から選択され、
各Ｒ_９及びＲ_１０は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１３からなる群から選択されるか、或いはＲ_９及びＲ_１０は、それらが結合しているＮとともに、置換又は非置換の５～７員複素環を形成するか、或いはＲ_９又はＲ_１０のいずれかは、Ｒ_５とともに５～７員環を形成し、
或いはＲ_４及びＲ_５は、それらが結合しているＣとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環を形成し、
Ｒ_１２、Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換又は非置換Ｃ_１－６アルキル基、置換又は非置換Ｃ_３－６シクロアルキル基からなる群から選択され、
前記「置換」とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－ＮＲ_ｍＲ_ｎ、Ｃ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されることを指し、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
各ｍ、ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、環Ａが
である場合、環Ｂは、
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物であって、
前記化合物は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであり、
ここで、
Ｘ_１は、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、
或いはＲ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択され、
環Ａは、
からなる群から選択され、ここで、Ｘ_２は、Ｏ又はＮＲであり、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、シアノ基、ハロゲン、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
オキソ基、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のＣ_１－６アルコキシ基、置換又は非置換の－ＮＲ_ｍＲ_ｎからなる群から選択されるか、或いは同じＣに結合した二つのＲ_１４は、それらが結合しているＣと一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を形成し、
或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
又は
を形成し、
或いは環Ａが
である場合、Ｒ_４及びＲ_５は、それらが結合している環とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５～７員複素環を形成し、
各Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｍは、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ_ｎは、Ｃ_１－６アルキル基であり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択されることを特徴とする、前記ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物。
Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＮＨ_２、メチル基からなる群から選択され、
環Ａは、
からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され、
或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
を形成し、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択されることを特徴とする
請求項３に記載の化合物。
Ｒ_１は、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｈであり、
環Ａは、
からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され、
或いはＲ_９、Ｒ_１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、
を形成し、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択されることを特徴とする
請求項３に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合しているＣと一緒になって、二つのＮを含む５員ヘテロアリール基を形成し、
環Ａは、
からなる群から選択され、
環Ｂは、
からなる群から選択され、
ここで、各Ｒ_４は、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基からなる群から独立して選択され、
各Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、
置換又は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換又は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、フェニル基からなる群から選択され、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１４に記載の置換とは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、－Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フェニル基、シアノ基からなる群から選択される１、２又は３個の置換基によって置換されることを指し、
各ｍ、ｎ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４からなる群から選択されることを特徴とする
請求項３に記載の化合物。
は、
のような構造を有し、
Ｘは、Ｎ、ＣＲ_３からなる群から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、シアノ基からなる群から選択されることを特徴とする
請求項６に記載の化合物。
ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグであって、
前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする、前記ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体化合物又はプロドラッグ。
医薬組成物であって、
安全かつ有効量の請求項１～８のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
請求項１～８のいずれかに記載の化合物の用途であって、
ＣＤＫ４キナーゼ活性の調節又はＣＤＫ４関連疾患の治療のための薬物の調製に使用され、前記疾患は、炎症、癌、心血管疾患、感染症、免疫性疾患、代謝性疾患からなる群から選択されることを特徴とする、前記請求項１～８のいずれかに記載の化合物の用途。