JP2025506473A - ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト - Google Patents
ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2025506473A JP2025506473A JP2024547305A JP2024547305A JP2025506473A JP 2025506473 A JP2025506473 A JP 2025506473A JP 2024547305 A JP2024547305 A JP 2024547305A JP 2024547305 A JP2024547305 A JP 2024547305A JP 2025506473 A JP2025506473 A JP 2025506473A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- group
- optionally substituted
- certain embodiments
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本開示は、一般的に、GLP-1関連疾患、障害または状態を治療するためにGLP-1アゴニストおよびGLP-1アゴニストを含む医薬組成物に関する。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2022年2月9日出願の国際出願番号PCT/CN2022/075604に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本出願は、2022年2月9日出願の国際出願番号PCT/CN2022/075604に対する優先権を主張するものであって、その全てを参照により本明細書に組み込むものである。
本開示は、GLP-1アゴニスト、医薬組成物およびその使用方法に関する。
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)およびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド(GIP)を含むインクレチン代謝ホルモンは、グルコースホメオスタシスの調節に重要である。GLP-1アゴニストのようなこの腸管ペプチドファミリーを標的とした医薬品は、グルカゴン生成を抑制し、胃の運動を低下させ、満腹感を増大させることが示されている。
糖尿病は、持続的な高血糖を特徴とする代謝異常の一群を指す。最も一般的な形態である2型糖尿病(T2DM)は、糖尿病の症例の90%以上を占める後天的な疾患である。典型的な発症は、肥満またはデスクワークの成人にみられ、インスリン耐性から始まる。この疾患の管理において生活習慣の改善は有用であるが、T2DM患者は、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、SGLT2阻害剤、スルホニル尿素薬などの抗糖尿病剤の服用が必要となる可能性がある。
健康な人では、インクレチンホルモンのグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)は、グルコース摂取に対するインスリン分泌反応を同時に調節する。T2DMの場合、このインクレチン作用は、顕著に低下するが(存在していたとしても)、GLP-1は、GIPに対する内分泌の膵臓の反応が効果的に停止されたとしても、インスリン分泌促進作用を維持する。従って、インクレチン模倣剤およびその他のGLP-1系の治療剤は、T2DM患者のインスリン産生を刺激するのに役立つ。
(要約)
本出願は、ヘテロ環GLP-1アゴニスト、ならびに本明細書に開示された前記化合物を含む医薬組成物を記載する。GLP-1に関連する疾患、障害および状態を治療するための方法もまた提供される。
本出願は、ヘテロ環GLP-1アゴニスト、ならびに本明細書に開示された前記化合物を含む医薬組成物を記載する。GLP-1に関連する疾患、障害および状態を治療するための方法もまた提供される。
一態様において、式I：
[式中、
X1、X2およびX5は、独立して、CまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
は、単結合または二重結合であるが、但し、X1からX6の内の少なくとも1つは、ヘテロ原子またはヘテロ原子基から独立して選択され；X1からX6の内の少なくとも1つは、CまたはCRyであり；および、X1からX6を含む環は、芳香族である；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5への結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
但し、化合物は、以下のものではない：
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成し；
環Aは、下記：
(式中、n1は、0、1または2であり；W1は、CRY1またはNであり；W2は、CRY2またはNである)；
(式中、W3は、C、CRY3またはNであり；Lwは、(C1-C3)アルキレンであり；
は、独立して、単結合または二重結合(価数が許す場合)である)；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって、(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
式中、aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であって；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択される；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cへの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
X1、X2およびX5は、独立して、CまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5への結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
但し、化合物は、以下のものではない：
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成し；
環Aは、下記：
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から各々独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって、(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であって；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択される；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cへの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本開示は、本明細書に開示された1以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
また本明細書において提供されるものは、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
また本明細書において提供されるものは、治療の必要がある患者における2型糖尿病を治療するための方法を提供するものであって、治療上有効量の本明細書に開示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその医薬組成物を、患者に投与することを特徴とする方法である。
また本明細書において提供されるものは、患者における2型糖尿病を治療するための方法であって、治療上有効量の本明細書に開示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその医薬組成物を、2型糖尿病に罹患していると同定または診断された患者に投与することを特徴とする方法である。
また本明細書において提供されるものは、患者における糖尿病を治療するための方法であって、該方法は、患者が2型糖尿病であることを決定する工程；および治療上有効量の本明細書に開示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその医薬組成物を患者に投与する工程を特徴とする。ある実施態様において、患者が2型糖尿病を有することを決定する工程は、患者由来のサンプル中の分析物のレベルを決定するためにアッセイを実施する工程を包含し、ここで前記分析物は、ヘモグロビンA1c(HbA1c)、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースまたはその任意の組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、HbA1cのレベルは、6.5%以上または約6.5%である。ある実施態様において、空腹時グルコースのレベルは、126 mg/dL以上または約126 mg/dLである。ある実施態様において、食後血漿グルコースのレベルは、200 mg/dL以上または約200 mg/dLである。
ある実施態様において、本方法は、患者由来のサンプルを得る工程をさらに含む。ある実施態様において、サンプルは、体液サンプルである。ある実施態様において、患者は、約40～約70歳であり、かつ過体重または肥満である。ある実施態様において、患者は、ボディマス指数(BMI)が、22 kg/m2以上または約22 kg/m2を有する。ある実施態様において、患者は、BMIが30 kg/m2以上または約30 kg/m2を有する。
ある実施態様において、2型糖尿病の治療方法は、空腹時血漿グルコースレベルの減少を含む。ある実施態様において、空腹時血漿グルコースレベルは、約100 mg/dLまたは100 mg/dL 以下に減少する。
ある実施態様において、2型糖尿病の治療方法は、HbA1cレベルの減少を含む。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約5.7 %または5.7 %以下に減少する。
ある実施態様において、2型糖尿病の治療方法は、グルカゴンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、2型糖尿病の治療方法は、インスリンレベルの増加を含む。
ある実施態様において、2型糖尿病の治療方法は、BMIの低下を含む。ある実施態様において、BMIは、約25 kg/m2または25 kg/m2以下に減少する。
ある実施態様において、本明細書に開示した化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは医薬組成物は、経口投与される。
ある実施態様において、2型糖尿病のための治療方法は、別の療法または治療剤を患者に実施することを更に含む。ある実施態様において、別の療法または治療剤は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、GLP-1受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)治療剤、制吐剤、胃電気刺激、食事モニタリング、身体活動またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、抗糖尿病剤は、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル(glitazar)、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４(DPP-4)阻害剤、メグリチニド、ナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤、グリタゾン、GRP40アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)、インスリンまたはインスリンアナログ、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム・グルコース共輸送体1(SGLT1)阻害剤またはこれら何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、ビグアナイドは、メトホルミンである。ある実施態様において、抗肥満剤は、ニューロペプチドY受容体2型(NPYR2)アゴニスト、NPYR1またはNPYR5アンタゴニスト、ヒト膵島ペプチド前駆体(HIP)、カンナビノイド受容体1型(CB1R)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、GDF-15アナログ、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用剤、メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)修飾因子、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤またはこれら何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、GLP-1受容体アゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチドまたはこれら何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、NASH治療剤は、FXRアゴニスト、PF-05221304、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リシル酸化酵素ホモログ2(LOXL2)モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、MAPK5阻害剤、ガレクチン3阻害剤、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)アゴニスト、ナイアシンアナログ、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体アンタゴニスト、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤またはこれら何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物、および別の治療剤は、別々の製剤として何れかの順序で順番に投与される。
また本明細書において提供されるものは、調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物を、患者に投与することを特徴とする方法である。ある実施態様において、調節により、インスリンレベルが増加する。
調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物を、患者に投与することを含む方法もまた、ここで提供される。ある実施態様において、調節により、グルコースレベルが減少する。
GLP-1関連疾患、障害または状態の治療方法であって、有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法もまた、本明細書において提供される。ある実施態様において、疾患、障害または状態は、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、特発性1型糖尿病(1b型)、若年発症非定型糖尿病(YOAD)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸症候群、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳傷害、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンス障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームX、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の治療、コカイン依存症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)またはこれら何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、疾患、障害または状態は、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸症候群、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)またはこれら何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、疾患、障害または状態には、これらに限定されないが、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍またはこれら何れかの組み合わせが挙げられる。
本明細書で記載の全ての刊行物、特許および特許出願は、各刊行物、特許または特許出願が参照により取り込まれることが具体的かつ個別に示されているときと同一の程度で参照によりここに取り込まれる。参照により取り込まれる刊行物、特許および特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲においては、本明細書が、このような矛盾するあらゆる文献に対して優先され、および／または上位に位置するものとされる。
本化合物および方法を説明する前に、本開示は、記載された方法論、プロトコール、細胞株、アッセイおよび試薬に限定されず、方法論、プロトコール、細胞株、アッセイおよび試薬は変更され得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、本開示の実施形態を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲に記載される本開示の範囲を限定することを意図するものではないこともまた理解されたい。
(定義)
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうではない場合を除き、複数形を含むことに留意されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明らかにそうではない場合を除き、複数形を含むことに留意されたい。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を、本開示の実施または試験において使用することが出来るが、例示的な方法、装置および材料を本明細書に記載する。本明細書において引用される全ての刊行物は、本開示に関連して使用され得る刊行物に報告された方法論、試薬およびツールを記載および開示することを目的とするものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において提供されるのは、GLP-1活性の活性化が有用であるようなT2DMおよびその他の状態の管理において使用するためのヘテロ環GLP-1アゴニストである。
数値が範囲として記述されている場合、その開示は、特定の数値または特定の下位範囲が明示的に記述されているか否かに拘わらず、そのような範囲内に入る特定の数値だけでなく、かかる範囲内で可能な全ての下位範囲の開示を含むことが理解されるであろう。
本明細書において使用される通り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、-F(本明細書では「フルオロ」とも称される)、-Cl(本明細書では「クロロ」とも称される)、-Br(本明細書では「ブロモ」とも称される)および-I(本明細書では「ヨード」とも称される)を意味する。
本明細書において使用される通り、用語「アルキル」は、所定数の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素を指す。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される通り、用語「アルキレン」は、所定数の炭素原子を含む二価アルキルを意味する。例えば、「(C1-3)アルキレン」は、1～3個の炭素原子を有する二価アルキル(例えば、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-)を意味する。同様に、用語「シクロアルキレン」、「ヘテロサイクリレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、二価のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを各々意味する。
本明細書において使用する通り、用語「アルケニル」とは、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝一価不飽和炭化水素鎖を指す。例えば、「(C2-6)アルケニル」は、2～6個の炭素原子の直鎖または分岐の一価不飽和炭化水素鎖を意味する。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ブテニルまたはペンテニルが含まれる。
本明細書において使用される通り、用語「アルキニル」は、所定数の炭素原子を含む直鎖または分岐二価不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「(C2-6)アルキニル」は、2～6個の炭素原子を含む直鎖または分岐二価不飽和炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチニルが含まれる。
本明細書において使用される通り、用語「シクロアルキル」は、所定数の炭素原子を含む飽和または部分不飽和の環式炭化水素を意味する。例えば、「(C3-6)シクロアルキル」は、3～6個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環式炭化水素を意味する。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、部分的に不飽和であってもよい。部分不飽和のシクロアルキルの非限定的な例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、複数の縮合および／または架橋環を含み得る。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例には、ビシクロ[1.1.0]ブタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。シクロアルキルには、スピロ環(例えば、2つの環が単に1つの原子により結合しているスピロ環式二環)も挙げられる。スピロ環シクロアルキルの非限定的な例として、スピロ[2.2]ペンタン、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[3.5]ノナン、スピロ[3.5]ノナン、スピロ[3.5]ノナン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[2.6]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[3.6]デカン、スピロ[5.5]ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書において使用される通り、用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」は、1～3個のヘテロ原子(単環の場合)、1～6個のヘテロ原子(二環の場合)または1～9個のヘテロ原子(三環または多環式の場合)を有する所定数の環原子を含む単環、二環、三環または多環式非芳香族環基(例えば、3～8員単環式、8～12員二環式または11～14員三環式環基)を意味するものであって、前記ヘテロ原子は、O、N、SまたはS(O)1-2から選択され(例えば、単環式、二環式または三環式の場合、各々、炭素原子および1～3個、1～6個または1～9個のヘテロ原子N、O、SまたはS(O)1-2)、各環の0個、1個、2個または3個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、部分的に不飽和であってもよい。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、複数の縮合および架橋環を包含してもよい。縮合／架橋ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、以下が挙げられる：2-アザビシクロ[1.1.0]ブタン、2-アザビシクロ[2.1.0]ペンタン、2-アザビシクロ[1.1.1]ペンタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、7-アザビシクロ[4.2.0]オクタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサビシクロ[1.1.0]ブタン、2-オキサビシクロ[2.1.0]ペンタン、2-オキサビシクロ[1.1.1]ペンタン、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサン、3-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン、3-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタン、7-オキサビシクロ[4.2.0]オクタン、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、スピロ環(例えば、2つの環が単に1つの原子のみにより結合しているスピロ環式二環)も含まれる。スピロ環系ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、2-アザスピロ[2.2]ペンタン、4-アザスピロ[2.5]オクタン、1-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[3.5]ノナン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、2-アザスピロ[4.4]ノナン、6-アザスピロ[2.6]ノナン、1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、7-アザスピロ[4.5]デカン2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサスピロ[2.2]ペンタン、4-オキサスピロ[2.5]オクタン、1-オキサスピロ[3.5]ノナン、2-オキサスピロ[3.5]ノナン、7-オキサスピロ[3.5]ノナン、2-オキサスピロ[4.4]ノナン、6-オキサスピロ[2.6]ノナン、1,7-ジオキサスピロ[4.5]デカン、2,5-ジオキサスピロ[3.6]デカン、1-オキサスピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカンなどが挙げられる。
本明細書において使用される通り、用語「アリール」は、所定数の炭素原子を含む単環、二環、三環または多環式炭化水素基であって、当該基中の少なくとも1つの環が、芳香族である基(例えば、C6単環式、C10二環式またはC14三環式芳香環基)を意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書において使用される通り、用語「ヘテロアリール」は、所定数の環原子(例えば、5～6個の環原子；例えば、5、6、9、10または14個の環原子)を有する単環、二環、三環または多環基であって、当該基中の少なくとも1つの環が、芳香族であり(しかし、ヘテロ原子を含む環である必要はない；例えば、テトラヒドロイソキノリニル、例えば、テトラヒドロキノリニル)、当該基中の少なくとも１つの環が、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。ヘテロアリール基は、置換されていなくても、または1個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。
本明細書において使用される通り、用語「ハロアルキル」は、1つ以上の水素原子(例えば、1～5個または1～3個)が、1つ以上のハロゲン原子(例えば、1～5個または1～3個)で置換される本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2－トリフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、トリクロロエチル、ブロモメチルおよびヨードメチルが挙げられる。
本明細書において使用される通り、用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基を指し、前記基は、酸素原子上にある基を意味する。例えば、「C1-6アルコキシ」は、-O-(C1-6アルキル)基を指し、前記基は、酸素原子上にある。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。従って、本明細書において使用される通り、用語「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基を指し、前記基は、酸素原子上にある。
本明細書において使用される通り、用語「アミノ」は、式-N(RN1)2のアミンを指し、各RN1は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、例えば、1以上の(例えば、1～5個または1～3個)置換基(例えば、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立して選択される)により所望により置換されていてもよい。
本明細書において使用される通り、用語「化合物」は、所定の構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体が挙げられる。1つの特定の互変異性体形態として名称または構造によって同定される本明細書の化合物は、別段の記載が無い限り、その他の互変異性体型を含むものことが意図される。
本明細書において、環が「芳香族」であると記載される場合、その環が連続的で非局在化したπ電子系を有することを意味する。通常、面外のπ電子の数は、ヒュッケル則(4n＋2)に対応する。このような環の例としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールなどが挙げられる。少なくとも2つの環を含む環系を「芳香族」と表現する場合は、その環系が1つ以上の芳香環を含むことを意味する。従って、少なくとも2つの環を含む環系を「非芳香族」と表現する場合は、環系の構成環のいずれもが芳香族でないことを意味する。
本明細書において使用される通り、環が「部分不飽和」と記載される場合、環が芳香族でないことを条件として、環が1つ以上の付加的な不飽和度(環自体に起因する不飽和度に加えて、例えば、構成環原子間の1つ以上の二重結合)を有することを意味する。このような環の例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。少なくとも2つの環を含む環系が、「部分不飽和」と記載されている場合、環系の構成環のいずれもが芳香族でない場合、環系が1つ以上の部分不飽和環を含むことを意味する。
本明細書において使用される通り、用語「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸に類似した生物学的特性を広範囲にもたらす化学的および物理的類似性を有する基を意味する(Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283 "Bioisosterism In Drug Design"；Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"； Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38, 25 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"；Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design：ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"を参照のこと）。適切なカルボン酸生物学的等価体の例示には、以下が挙げられる：スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、N-メトキシカルバモイル、3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン、3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環系フェノール、例えば、3-ヒドロキシイソオキサゾリルおよび3-ヒドロキシ-1-メチルピラゾリル。
本明細書において使用される通り、用語「互変異性体」は、化合物の構造が原子の配置において著しく異なるが、容易かつ迅速に平衡状態にて存在する化合物を意味し、ここで提供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性体型を有するとき、全ての互変異性体型は、本発明の範囲内にあるものとされ、化合物の名称は、互変異性体を除外するものではないことが理解される。
本明細書において使用される通り、用語「GLP-1R」または「GLP-1受容体」は、限定されないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および／またはオルソロガスなGLP-1R分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種およびこれらの活性なフラグメントを含むことが意図される。
本明細書において使用される通り、用語「GLP-1関連疾患」は、限定されないが、グルカゴン様ペプチド１(GLP-1)受容体シグナル伝達の調節が、疾患、障害または状態の病態および／または症状および／または進行を変化させ得る全ての疾患、障害または病態を含むものとされる。
本明細書において使用される通り、用語「GLP-1アゴニスト」または「GLP-1RA」は、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)受容体のアゴニストを意味する。GLP-1RAは、グルコース依存性のインスリン分泌を増強して；空腹または食後両方の状態で不適切に上昇したグルカゴンレベルを抑制し；ならびに胃排出を遅延させる(Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes：Past, present and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr；20(2)：254-267. GLP-1 RAs have been shown to treat type 2 diabetes)。GLP-1 RAの例として、以下のものに限定するものでは無いが、アルビグルチド(TANZEUM(登録商標))、デュラグルチド(LY2189265, TRULICITY(登録商標))、エフペグレナチド、エキセナチド(BYETTA(登録商標)、BYDUREON(登録商標)、エキセンディン-4)、リラグルチド(VICTOZA(登録商標)、NN2211)、リキシセナチド(LYXUMIA(登録商標))、セマグルチド(OZEMPIC(登録商標))、チルゼパチド、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016およびTT401。例えば、U.S. Patent Nos. 10,370,426；10,308,700；10, 259,823；10,208,019；9,920,106；9,839,664；8,129,343；8,536,122；7,919,598；6,414,126；6,628,343；およびRE45313に記載されている別のGLP-1 受容体アゴニストもまた参照されたい。
本明細書において使用される通り、用語「医薬的に許容される」とは、化合物またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／または治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
所定の化合物の用語「医薬的に許容される塩」とは、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、かつ生物学的またはその他の点で有害ではない塩をいう。「医薬的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を製造するための従来方法に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩を製造することができる。当業者は、非毒性の医薬的に許容される付加塩を製造するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から製造できる。無機酸から得られる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から製造できる。無機塩基から得られる塩としては、例示としてナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、NH3の塩、または一級、二級、三級アミン、例えば、N含有複素環、N含有ヘテロアリールから得られる塩、または式N(RN)3のアミンから得られる塩(例えば、HN＋(RN)3または(アルキル)N＋(RN)3)であって、各RNは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各々は、1以上(例えば、1または5個、あるいは1または3個)の置換基(例えば、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシ)により、所望により置換されていてもよい。好適なアミン類の具体的な例としては、例示にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
本明細書で定義される置換基は、許容されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル、またはエテニルもしくはアセチレン炭素原子に結合したヒドロキシ基)を含むことを意図していないことは理解されよう。前記許容されない置換パターンは、当業者に周知である。同様に、「置換された」という用語は、本明細書に開示されるような1つ以上(例えば、1～5個)の化学基を指しており(上記で定義した通りの)、その後さらに置換されてもよい。
用語「投与」または「投与する」は、化合物または医薬組成物の用量を、哺乳類、鳥類、魚類または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与えるための方法を意味する。投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の構成成分、疾患の部位および疾患の重症度に応じて変更することができる。
本明細書において使用される通り、用語「有効量」、「有効用量」、「医薬上有効な量」または「治療有効量」は、1つ以上の治療される疾患または状態の症状をある程度まで軽減し、疾患を治癒することを含み得る、投与される化学物質(例えば、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物)の十分な量を意味する。「治癒する」とは、活動性疾患の症状が、取り除かれることを意味する。当該結果には、疾患の徴候、症状または病因の軽減および／または緩和あるいは生物系の何れか他の所望される変化が含まれる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少を供するために必要とされる本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。何れの各症例における適当な「有効」量は、用量漸増試験などの何れか適切な技術を用いて決定される。ある実施態様において、本明細書において提供される化合物の「治療有効量」は、単剤療法または併用療法として有効である化合物の量を意味する。
用語「賦形剤」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される物質、組成物または媒体、例えば、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル化材料を意味する。ある実施態様において、各構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスクの割合が釣り合う、ヒトおよび動物の組織または器官との接触による使用に適するという意味で「医薬的に許容される」ものである。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.；Rowe et al., Eds.；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、別の化学構成成分(本明細書では「賦形剤」と総称する)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤および／または充填剤などとの混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。限定するものではないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経腸、眼、肺および局所投与を含む化合物を投与するための多くの技術が存在する。
疾患、障害または状態を治療する文脈における用語「治療する」、「治療している」および「治療」は、障害、疾患または状態あるいは障害、疾患または状態に関連する1つ以上の症状を軽減しまたは抑止することを含み；あるいは疾患、障害または状態あるいはその1つ以上の症状の進行、拡散または悪化を遅らせることを意味する。
本明細書において使用される通り、用語「予防する」は、本明細書に記載の疾患または状態あるいはそれらの症状の、全体としてまたは一部の、開始、再発または拡散の予防である。
本明細書において使用される通り、用語「対象」、「患者」または「個体」は、交換可能に用いられ、哺乳類、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトを含む何れの動物をも意味する。ある実施態様において、用語は、対象、特に、診断、予後または治療が所望されるか、または必要とされる哺乳類対象を意味する。ある実施態様において、患者は、ヒトである。ある実施態様において、対象は、処置および／または予防されるべき疾患、障害または状態の少なくとも1つの症状を経験しているおよび／または示している。
用語「治療レジメン」および「投薬レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各治療剤の用量および投与タイミングを意味するために互換可能に用いられる。
本明細書において使用される通り、用語「医薬的組み合わせ」は、1つより多くの活性成分を混合または組み合わせる医薬的処置を意味し、活性成分の所定の組み合わせおよび決まっていない組み合わせの両方を含む。
本明細書において使用される通り、用語「併用療法」は、２つの異なる治療活性薬剤(すなわち、組み合わせの構成成分または組み合わせの相手)の投薬レジメンを意味し、治療活性薬剤は、本明細書で定義されるように、医療従事者によって所望される方法または規制当局に従って、一緒にまたは別々に投与される。
本明細書において使用される通り、用語「調節」は、調節または調整(例えば、増加または減少)を意味し、例えば、受容体活性化作用、部分的な受容体活性化作用または拮抗作用を含み得る。
(化合物)
本明細書において提供されるものは、式I：
[式中、
X1、X2およびX5は、独立してCまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
は、単結合または二重結合であるが、但し、X1からX6の内の少なくとも1つは、ヘテロ原子またはヘテロ原子基から独立して選択され；X1からX6の内の少なくとも1つは、CまたはCRyであり；および、X1からX6を含む環は、芳香族である；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5との結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよく；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成しており；
環Aは、下記：
(式中、n1は、0、1または2であり；W1は、CRY1またはNであり；W2は、CRY2またはNである)；
(式中、W3は、C、CRY3またはNであり；Lwは、(C1-C3)アルキレンであり；
は、独立して、単結合または二重結合(価数が許す場合)である)；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって、(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であって；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択される；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、所望により1～2個のRcで置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本明細書において提供されるものは、式I：
X1、X2およびX5は、独立してCまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5との結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよく；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成しており；
環Aは、下記：
(式中、n1は、0、1または2であり；W1は、CRY1またはNであり；W2は、CRY2またはNである)；
(式中、W3は、C、CRY3またはNであり；Lwは、(C1-C3)アルキレンであり；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって、(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であって；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択される；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、所望により1～2個のRcで置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、少なくとも1つのRxは、(C3-C6)シクロアルキルである。
ある実施態様において、少なくとも1つのRyは、(C3-C6)シクロアルキルである。
ある実施態様において、化合物は、以下のものではない：
ある実施態様において、本明細書において提供されるものは、式I：
[式中、
X1、X2およびX5は、独立してCまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
は、単結合または二重結合であるが、但し、X1からX6の内の少なくとも1つは、ヘテロ原子またはヘテロ原子基から独立して選択され；X1からX6の内の少なくとも1つは、CまたはCRyであり；および、X1からX6を含む環は、芳香族である；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5との結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OH、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、N-メトキシカルバモイル、3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン、3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環系フェノール、例えば、3-ヒドロキシイソオキサゾリルまたは3-ヒドロキシ-1-メチルピラゾリルであるか；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成し；
環Aは、下記：
(式中、n1は、0、1または2であり；W1は、CRY1またはNであり；W2は、CRY2またはNである)；
(式中、W3は、C、CRY3またはNであり；Lwは、(C1-C3)アルキレンであり、
は、独立して、単結合または二重結合(価数が許す場合)である)；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって、(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であり；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
X1、X2およびX5は、独立してCまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5との結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OH、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、N-メトキシカルバモイル、3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン、3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環系フェノール、例えば、3-ヒドロキシイソオキサゾリルまたは3-ヒドロキシ-1-メチルピラゾリルであるか；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成し；
環Aは、下記：
(式中、n1は、0、1または2であり；W1は、CRY1またはNであり；W2は、CRY2またはNである)；
(式中、W3は、C、CRY3またはNであり；Lwは、(C1-C3)アルキレンであり、
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって、(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であり；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、化合物は、以下のものではない：
ある実施態様において、各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択される。ある実施態様において、各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよび(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択される。ある実施態様において、各Rxは、水素、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、X3は、Nである。
ある実施態様において、X6は、結合である。誤解を避けるために記載すると、X6が結合である場合、X1は、X5に直接結合することにより(例えば、単結合または二重結合により)、5員ヘテロ芳香族環を提供する。
ある実施態様において、X3はNであり；および、X6は結合である。
ある実施態様において、X3およびX4は、N、NRx、CRy、OおよびSからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、X6は、結合、N、NRxおよびCRyからなる群から選択される。
ある実施態様において、X1からX6を含む環は、
である。ある実施態様において、X2は、Cである。ある実施態様において、X1は、Nである。ある実施態様において、X5は、Cである。ある実施態様において、X4は、CRyである。ある実施態様において、X4は、CHである。ある実施態様において、X4は、Nである。
ある実施態様において、X1は、Nであり；X2は、Cであり；および、X5は、Cである。ある実施態様において、X1からX6を含む環は、
であり、ここで、X1は、Nであり；および、X2は、Cである。ある実施態様において、X4は、CHである。ある実施態様において、X4は、Nである。
であり、ここで、X1は、Nであり；および、X2は、Cである。ある実施態様において、X4は、CHである。ある実施態様において、X4は、Nである。
ある実施態様において、X1は、Nであり；X2は、Cであり；X3は、Nであり；X4は、CRyまたはNであり；X5は、Cであり；およびX6は、結合である。ある実施態様において、X4は、CHまたはNである。前記実施態様の非限定的例において、X1は、Nであり；X2は、Cであり；X3は、Nであり；X4は、CHであり；X5は、Cであり；および、X6は、結合である。別の非限定的な実施例において、X1は、Nであり；X2は、Cであり；X3は、Nであり；X4は、Nであり；X5は、Cであり；および、X6は、結合である。
ある実施態様において、X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択される。ある実施態様において、X3は、Nであり；および、X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択される。
ある実施態様において、X1からX6を含む環は、
(式中、X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択される)
である。ある実施態様において、X1は、Cである。ある実施態様において、X2は、Cである。ある実施態様において、X5は、Cである。ある実施態様において、X6は、CRyである。例えば、X6は、CHであり得る。ある実施態様において、X4は、CRyである。例えば、X4は、CHであり得る。
(式中、X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択される)
である。ある実施態様において、X1は、Cである。ある実施態様において、X2は、Cである。ある実施態様において、X5は、Cである。ある実施態様において、X6は、CRyである。例えば、X6は、CHであり得る。ある実施態様において、X4は、CRyである。例えば、X4は、CHであり得る。
ある実施態様において、X1、X2およびX5は、Cであり；X4およびX6は、独立してNまたはCRyである。ある実施態様において、X4およびX6は、独立してCRyである。前記実施態様の非限定的な例としては、X4およびX6は、CHであり得る。
ある実施態様において、本明細書において提供されるものは、式II：
[式中、
L0は、結合であるか、または-P0-P1であって；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
W1は、CHまたはNであり；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
式中、
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であり；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) W1は、CHであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、独立して、所望により1～4個のRTで置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
L0は、結合であるか、または-P0-P1であって；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
W1は、CHまたはNであり；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であり；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在する：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) W1は、CHであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、独立して、所望により1～4個のRTで置換されていてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、化合物は、以下のものではない：
ある実施態様において、L0は、結合である。ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；P0は、結合である。
ある実施態様において、基-L0-T1は、-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキルであり；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、基-L0-T1は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい-C(O)NH-(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、基-L0-T1は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキルである。
ある実施態様において、式IID：
(式中、R6は、-(C1-C6)アルキルまたは-(C3-C6)シクロアルキルであり；ここで、前記-(C1-C6)アルキルまたは-(C3-C6)シクロアルキルは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
(式中、R6は、-(C1-C6)アルキルまたは-(C3-C6)シクロアルキルであり；ここで、前記-(C1-C6)アルキルまたは-(C3-C6)シクロアルキルは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、R6は、-(C1-C6シクロアルキル)であり、前記-(C1-C6)シクロアルキルは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、R6は、-(C1-C6)アルキルであり、前記-(C1-C6)アルキルは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、式I、IIまたはIIDの化合物は、表1に記載した通りの化合物D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6またはD-7、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
ある実施態様において、基-L0-T1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールであり；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、式IIE：
(式中、
環Dは、5～6員ヘテロアリールであり；
dは、0または1であり；および
Rdは、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールであり；ここで、前記-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
環Dは、5～6員ヘテロアリールであり；
dは、0または1であり；および
Rdは、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールであり；ここで、前記-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、化合物は、以下のものではない：
ある実施態様において、dは0である。ある実施態様において、dは1である。
ある実施態様において、環Dは、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはチアジアゾリルである。
ある実施態様において、式I、IIまたはIIEの化合物は、表1に記載した通りの化合物E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11、E-12、E-13、E-14、E-15、E-16、E-17、E-18またはE-19、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；およびP0は、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2である。ある実施態様において、P0は、-O-である。ある実施態様において、P0は、-NH-である。
ある実施態様において、P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C1-C6)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、(C1-C3)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、-CH2CH2-、-CH2-、-CH(Me)-または-C(Me)2-である。例えば、P1は、-CH2CH2-であり得る。別の非限定的な実施例において、P1は、-CH2-であり得る。更なる非限定的な例として、P1は、-CH(Me)-または-C(Me)2-であり得る。
ある実施態様において、P1は、(C2-C6)アルケニレンまたは(C2-C6)アルキニレンであって、これらの各々は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C2-C6)アルケニレンである。ある実施態様において、P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C2-C4)アルケニレン(例えば、C2アルケニレンなどの(C2-C3)アルケニレン)である。
ある実施態様において、P1は、
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立してHまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立して、HまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、eeは、T1への結合点である。例えば、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。別の非限定的な実施例において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。例えば、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。別の非限定的な実施例において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点であり得る。
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立してHまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立して、HまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、eeは、T1への結合点である。例えば、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。別の非限定的な実施例において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。例えば、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。別の非限定的な実施例において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点であり得る。
ある実施態様において、P1は、
であり、式中、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、ここでeeは、T1への結合点である。例えば、P1は、
であり得、式中、R0は、(C1-C6)アルコキシまたは(C1-C6)ハロアルコキシであり；eeは、T1への結合点である。
であり、式中、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、ここでeeは、T1への結合点である。例えば、P1は、
ある実施態様において、P1は、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、P1は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよい(C3-C8)シクロアルキレンである。ある実施態様において、P1は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキレンである。ある実施態様において、P1は、(C3-C4)シクロアルキレンである。前記実施態様の非限定的な例としては、P1は、
であり得る。
ある実施態様において、P1は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよい4～8員ヘテロシクロアルキレンである。ある実施態様において、P1は、
であり、これは所望により1～2個のR0で置換されていてもよく、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、これは、所望により1～2個のR0で置換されていてもよく、式中、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。
であり、これは所望により1～2個のR0で置換されていてもよく、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、これは、所望により1～2個のR0で置換されていてもよく、式中、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。
ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；P0は、結合であり；P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、(C1-C3)アルキレンである。例えば、P1は、CH2CH2であり得る。別の態様において、P1は、CH2であり得る。
ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；P0は、-NH-、-N(C1-C3アルキル)または-O-であり；P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、(C1-C3)アルキレンである。前記実施態様の非限定的な例において、P1は、CH2、CH(Me)またはC(Me)2であり得る。
ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；P0は、結合であり；P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C2-C4)アルケニレンである。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立して、HまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。前記実施態様の非限定的な例において、P1は、
であり得、式中、eeは、T1への結合点である。
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立して、HまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。前記実施態様の非限定的な例において、P1は、
ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；P0は、結合であり；P1は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキレンである。ある実施態様において、P1は、
である。
ある実施態様において、L0は、#-P0-P1であり；P0は結合であり；P1は、
であり、これらの各々は、1～2個のR0で所望により置換されていてもよく、式中、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。
ある実施態様において、T1は、C(O)OHである。
ある実施態様において、T1は、カルボン酸生物学的等価体である。
ある実施態様において、T1は、(C1-C3)アルキルで所望により置換されていてもよいテトラゾリルである。
ある実施態様において、T1は、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1～2個の置換基で所望により置換されていてもよいテトラゾリルである。例えば、T1は、
からなる群から選択される。
ある実施態様において、T1は、トリアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、これらは、(C1-C6)アルキルおよびヒドロキシからなる群から各々独立して選択される1～2個の置換基で所望により置換されていてもよい。例えば、T1は、
である。
である。
ある実施態様において、T1は、(C1-C6)ハロアルキルおよびCNからなる群から各々独立して選択される1～2個の置換基で所望により置換されていてもよいトリアゾリルである。例えば、T1は、
である。
である。
ある実施態様において、T1は、N、OおよびSからなる群から各々独立して選択される0～3個のヘテロ原子を包含する環(例えば、5員環などの4～6員環)であり、前記環は、1～2個のオキソで置換されており、かつヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1～2個の置換基で所望によりさらに置換されていてもよい。例えば、ある実施態様において、T1は、
である。
ある実施態様において、T1は、1～3個のヒドロキシで置換されており、また更に1～10個のフルオロで所望により置換されていてもよい(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、T1は、1～3個のヒドロキシで置換されており、また更に1～10個のフルオロで置換された(C1-C6)アルキルである。例えば、ある実施態様において、T1は、
である。
ある実施態様において、T1は、C(O)NHS(O)2(C1-C4)アルキルである。例えば、ある実施態様において、T1は、C(O)NHS(O)2Meである。
ある実施態様において、T1は、以下：
からなる群から選択される。
ある実施態様において、T2は、水素であるか、または(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノおよびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、T2は、水素であるか、または(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノおよびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、T2は、水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、または(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、T2は、水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、または(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよく；各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、T2は、水素である。
ある実施態様において、T2は、CNである。
ある実施態様において、T2は、(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、T2は、メチルである。
ある実施態様において、T2は、(C1-C6)アルコキシで置換された(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、T2は、(C1-C3)アルコキシで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
ある実施態様において、T2は、S(O)2(C1-C6アルキル)で置換された(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、T2は、S(O)2(C1-C3アルキル)で置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
ある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルキルで置換された(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、シクロブチルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
ある実施態様において、T2は、3～6員ヘテロシクロアルキルで置換された(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、T2は、3～5員ヘテロシクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、オキセタニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得、ここで、
中の立体中心は、(S)-立体配置である。ある実施態様において、T2は、テトラヒドロフラニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
ある実施態様において、T2は、5～6員ヘテロアリールで置換された(C1-C6)アルキルであり、前記5～6員ヘテロアリールは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、T2は、5員ヘテロアリールで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記5員ヘテロアリールは、所望により1～2個のRTで置換されていてもよい。ある実施態様において、T2は、イミダゾリルで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記イミダゾリルは、所望によりRTで置換されていてもよい。例えば、T2は、
であり得る。別の非限定的な例において、T2は、
であり得る。
であり得る。
ある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルコキシで置換された(C1-C6)アルキルである。
ある実施態様において、T2は、3～6員ヘテロシクロアルキルで置換された(C1-C6)アルキルであり、前記3～6員ヘテロシクロアルキルは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。これらの実施態様の何れかにおいて、RTは、S(O)2(C1-C6アルキル)である。
ある実施態様において、T2は、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)で置換された(C1-C6)アルキルである。
ある実施態様において、T2は、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)で置換された(C1-C6)アルキルである。
ある実施態様において、T2は、(C1-C6)ヒドロキシアルキルである。
ある実施態様において、T2は、(C1-C6)ハロアルキルである。
ある実施態様において、T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；前記-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり；前記-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；前記(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり；前記(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、T2は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキルである。ある実施態様において、T2は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい3～10員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、T2は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。
ある実施態様において、式IIF：
[式中、
L4は、結合、-NH-、-CH2-S(O)2または-O-であり；および
R7は、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり、前記(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；但し、L4が結合である場合、R7は、置換もしくは非置換の(C3-C6)シクロアルキルであるか、または置換もしくは非置換の3～10員ヘテロシクロアルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
L4は、結合、-NH-、-CH2-S(O)2または-O-であり；および
R7は、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり、前記(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；但し、L4が結合である場合、R7は、置換もしくは非置換の(C3-C6)シクロアルキルであるか、または置換もしくは非置換の3～10員ヘテロシクロアルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、化合物は、
ではない。
ではない。
ある実施態様において、R7は、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり、前記(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、R7は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキルである。ある実施態様において、R7は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい3～10員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、R7は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。
ある実施態様において、L4は、結合、-NH-、-CH2-S(O)2または-O-であり；R7は、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、前記(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；但し、L4が結合である場合、R7は、置換もしくは非置換の(C3-C6)シクロアルキルであるか、または置換もしくは非置換の3～10員窒素含有ヘテロシクロアルキルである。
ある実施態様において、式I、IIまたはIIFの化合物は、表1に記載された通りの化合物F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、F-10、F-11、F-12、F-13、F-14、F-15、F-16、F-17、F-18、F-19またはF-20、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
ある実施態様において、L2は、結合である。
ある実施態様において、L1は、CH2である。ある実施態様において、L1は、結合である。
ある実施態様において、L2は、結合であり；L1は、CH2である。
ある実施態様において、L1は、結合であり；L2は、結合である。
ある実施態様において、環Aは、
である。ある実施態様において、W1は、Nである。ある実施態様において、W2は、CRY2である。ある実施態様において、RY2は、水素である。ある実施態様において、W2は、Nである。ある実施態様において、n1は、0である。例えば、環Aは、
であり得る。別の非限定的な例として、環Aは、
であり得る。ある実施態様において、n1は、1である。例えば、環Aは、
であり得る。
であり得る。別の非限定的な例として、環Aは、
であり得る。ある実施態様において、n1は、1である。例えば、環Aは、
ある実施態様において、環Aは、
である。ある実施態様において、環Aは、
である。ある実施態様において、LWは、CH2である。ある実施態様において、W3は、Nである。前記実施態様の非限定的な例としては、環Aは、
であり得る。
ある実施態様において、L2は、結合であり；L1は、CH2であり；環Aは、
である。ある実施態様において、環Aは、
である。ある実施態様において、環Aは、
である。
ある実施態様において、L2は結合であり；L1は結合であり；環Aは、
である。ある実施態様において、環Aは、
である。
である。
ある実施態様において、環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンである。ある実施態様において、環Aは、
である。
である。
ある実施態様において、式IIB：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、式I、IIまたはIIBの化合物は、表1に記載された通りの化合物B-1、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、環Bは、
である。ある実施態様において、B4は、CR1である。例えば、B4は、CHであり得る。ある実施態様において、B1は、CR1である。例えば、B1は、CHであり得る。ある実施態様において、B3は、CR1である。例えば、B3は、CHであり得る。ある実施態様において、B2は、Nである。ある実施態様において、環Bは、
である。例えば、環Bは、
であり得る。
ある実施態様において、環Bは、
である。ある実施態様において、B4およびB3は、独立してCR1から選択される。前記実施態様の非限定的な例として、B4およびB3は、CHであり得る。ある実施態様において、B1は、CR1である。例えば、B1は、CHであり得る。ある実施態様において、B2は、Nである。ある実施態様において、環Bは、
である。例えば、環Bは、
であり得る。
である。例えば、環Bは、
であり得る。
ある実施態様において、環Bは、
である。ある実施態様において、B9は、CRaaである。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。ある実施態様において、nbは、0である。ある実施態様において、nbは、1である。ある実施態様において、B9がCRaaである場合、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B9がCRaaである場合、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
である。ある実施態様において、B7は、-O-である。ある実施態様において、B8は、-O-である。ある実施態様において、B7は、-O-であり；およびB8は、-O-である。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。ある実施態様において、Rabは、Hである。ある実施態様において、Racは、Hである。ある実施態様において、Raa、RabおよびRacは、各々Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルであり；およびRabおよびRacは、Hである。ある実施態様において、B10は、CR1である。例えば、B10は、CHであり得る。ある実施態様において、B11は、CR1である。例えば、B11は、CHであり得る。ある実施態様において、B12は、CR1である。例えば、B12は、CHであり得る。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、各々独立して、CR1から選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
ある実施態様において、Bは、
である。ある実施態様において、B7は、-O-である。ある実施態様において、B8は、-O-である。ある実施態様において、B7は、-O-であり；B8は、-O-である。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。ある実施態様において、B10は、CR1である。例えば、B10は、CHであり得る。ある実施態様において、B11は、CR1である。例えば、B11は、CHであり得る。ある実施態様において、B12は、CR1である。例えば、B12は、CHであり得る。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、独立してCR1から選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
である。ある実施態様において、B7は、-O-である。ある実施態様において、B8は、-O-である。ある実施態様において、B7は、-O-であり；B8は、-O-である。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C6)アルキルである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。ある実施態様において、B10は、CR1である。例えば、B10は、CHであり得る。ある実施態様において、B11は、CR1である。例えば、B11は、CHであり得る。ある実施態様において、B12は、CR1である。例えば、B12は、CHであり得る。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、独立してCR1から選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
であり；B7およびB8は、-O-であり；Raaは、Hまたは(C1-C3)アルキル、例えば、Hまたはメチルである。ある実施態様において、RabおよびRacは、Hである。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキル、例えばメチルである。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CR1から各々独立して選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
であり；B7およびB8は、-O-であり；Raaは、Hまたは(C1-C3)アルキル、例えば、Hまたはメチルである。ある実施態様において、RabおよびRacは、Hである。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキル、例えばメチルである。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CR1から各々独立して選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
であり；B7およびB8は、-O-であり；Raaは、Hまたは(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキル、例えば、メチルである。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CR1から各々独立して選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、B8およびRaaが双方結合している炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
であり；**で記された炭素原子は、(R)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
であり；**で記された炭素原子は、(S)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
であり；**で記された炭素原子は、(R)-立体配置を有する。
ある実施態様において、環Bは、
であり；**で記された炭素原子は、(S)-立体配置を有する。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。例えば、環Bは、
であり得る。
であり；**で記された炭素原子は、(S)-立体配置を有する。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。例えば、環Bは、
ある実施態様において、環Bは、
であり；**で記された炭素原子は、(R)-立体配置を有する。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。例えば、環Bは、
であり得る。
ある実施態様において、環Bは、
である。ある実施態様において、環Bは、
である。
である。ある実施態様において、環Bは、
である。
ある実施態様において、式IIC：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、式I、IIまたはIICの化合物は、表1に記載される通りの化合物AC-1、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、L3は、結合である。ある実施態様において、環Bは、(B-V)および(B-VI)からなる群から選択され；L3は、結合である。ある実施態様において、環Bは、(B-V)(例えば、環Bは、1以上の実施態様に規定された通りである、上掲)であり；L3は、結合である。
ある実施態様において、L3は、-Z1-Z2-*であり、式中の*は、環Cとの結合点を表す。ある実施態様において、環Bは、(B-I)、(B-II)、(B-III)および(B-IV)からなる群から選択され、L3は、-Z1-Z2-*であり、式中の*は、環Cとの結合点を表す。例えば、環Bは、(B-I)または(B-II)であり；L3は、-Z1-Z2-*である。
ある実施態様において、Z1は、-O-である。
ある実施態様において、Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよい-CH2-である。ある実施態様において、Z2は、-CH2-である。
ある実施態様において、L3は、-O-CH2-*であり、式中の*は、環Cとの結合点を表す。
ある実施態様において、環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリールおよび5～10員ビシクロヘテロアリールからなる群から選択される。ある実施態様において、環Cは、フェニルおよび6員ヘテロアリール(例えば、ピリジル)からなる群から選択される。
ある実施態様において、bは、1～3である。ある実施態様において、bは、2である。ある実施態様において、bは、1である。ある実施態様において、bは、0である。
ある実施態様において、環Cは、フェニルである。ある実施態様において、環Cは、フェニルであり；bは、2である。ある実施態様において、
は、
である。ある実施態様において、環Cは、フェニルであり；bは、1である。ある実施態様において、
は、
である。ある実施態様において、環Cは、フェニルであり；bは、0である。
ある実施態様において、各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群から独立して選択される。ある実施態様において、各Rbは、-F、-Cl、CF3およびCNからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHである。ある実施態様において、少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；残りのRbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、式IIA：
(式中、R5は、-OHまたは-NH2であり、残りの各可変基は、独立して本明細書に規定された通りである)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、式I、IIまたはIIAの化合物は、表1に記載した通りの化合物A-1またはA-3、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A1)：
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A1)のある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
である。ある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
であり得る。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A2)：
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A2)のある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
である。ある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
であり得る。
である。ある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
式(I-A1)または(I-A2)のある実施態様において、Z1は、-O-である。式(I-A1)または(I-A2)のある実施態様において、RcAは、Hである。式(I-A1)または(I-A2)のある実施態様において、RcBは、Hである。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A3)：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A3)のある実施態様において、RabおよびRacは、Hである。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A4)：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A4)のある実施態様において、B7は、-O-であり； B8は、-O-である。
式(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。
式(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、B10、B11およびB12は、独立して、CR1から選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、X1はNである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、X2は、Cである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、X5は、Cである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、X4は、Nである。式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、X4は、CRy(例えば、CH)である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)または(I-A4)のある実施態様において、
は、
である。ある実施態様において、X4はNである。ある実施態様において、X4は、CRyである。例えば、X4は、CHであり得る。
である。ある実施態様において、X4はNである。ある実施態様において、X4は、CRyである。例えば、X4は、CHであり得る。
ある実施態様において、化合物は、式(I-B1)：
(式中、X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；および
RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩である。
RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩である。
式(I-B1)のある実施態様において、X1はCである。式(I-B1)のある実施態様において、X2およびX5は、Cである。式(I-B1)のある実施態様において、X4およびX6は、CRyから独立して選択される。例えば、X4およびX6は、CHであり得る。
式(I-B1)のある実施態様において、
は、
である。ある実施態様において、各Ryは、Hである。
は、
である。ある実施態様において、各Ryは、Hである。
式(I-B1)のある実施態様において、L0は、#-P0-P1である。
式(I-B1)のある実施態様において、Z1は、-O-である。式(I-B1)のある実施態様において、RcAは、Hであり；RcBは、Hである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、P0は、結合であり；P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、(C1-C3)アルキレンである。例えば、P1は、-CH2CH2-であり得る。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、P0は、-NH-、-N(C1-C3アルキル)または-O-であり；P1は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンである。ある実施態様において、P1は、(C1-C3)アルキレンである。例えば、P1は、CH2、CH(Me)またはC(Me)2であり得る。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、P0は、結合であり；P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C2-C4)アルケニレンである。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、R0-1およびR0-2は、独立して、HまたはR0であり；eeは、T1への結合点である。ある実施態様において、P1は、
であり、式中、eeは、T1への結合点である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、P0は、結合であり；P1は、1～3個のR0で所望により置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキレンである。ある実施態様において、P1は、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、P0は、結合であり；P1は、
であり、これらの各々は、1～2個のR0で所望により置換されていてもよく、npは、1、2または3であり；eeは、T1への結合点である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T1は、C(O)OHである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T2は、Hまたは(C1-C3)アルキルである。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T2は、(C1-C3)アルコキシで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
であり得る。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T2は、S(O)2(C1-C3アルキル)で置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T2は、3～5員ヘテロシクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、オキセタニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得、適宜
中の立体中心は、(S)-立体配置を有し得る。ある実施態様において、T2は、テトラヒドロフラニルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、T2は、5員ヘテロアリールで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記5員ヘテロアリールは、1～2個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、T2は、イミダゾリルで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記イミダゾリルは、RTで所望により置換されていてもよい。例えば、T2は、
であり得る。別の非限定的な例において、T2は、
であり得る。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、L1は、CH2であり；環Aは、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、L1は、CH2であり；環Aは、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、L1は、CH2であり；環Aは、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、L1は結合であり；環Aは、
である。ある実施態様において、環Aは、
である。
である。ある実施態様において、環Aは、
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、環Cは、フェニルおよび6員ヘテロアリール(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルなどのピリジル)からなる群から選択される。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、
は、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、
は、
である。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群から独立して選択される。
式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)または(I-B1)のある実施態様において、Rbは、-F、-Cl、CF3およびCNからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、式(I-A4-1)：
[式中、
は、単結合または二重結合であり；
R0-1は、水素および(C1-C3)アルキルからなる群から選択され；
X4は、NおよびCRyからなる群から選択され；
T2は、(C1-C3)アルコキシ、S(O)2(C1-C3アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5～6員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキルであり、前記フェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルで所望により各々置換されていてもよく；
Raaは、水素および(C1-C3)アルキルからなる群から選択され；
環Cは、フェニルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され；
bは、0、1または2であり；および
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群から独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
R0-1は、水素および(C1-C3)アルキルからなる群から選択され；
X4は、NおよびCRyからなる群から選択され；
T2は、(C1-C3)アルコキシ、S(O)2(C1-C3アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび5～6員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換された(C1-C3)アルキルであり、前記フェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲンまたは(C1-C3)アルキルで所望により各々置換されていてもよく；
Raaは、水素および(C1-C3)アルキルからなる群から選択され；
環Cは、フェニルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され；
bは、0、1または2であり；および
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群から独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、二重結合である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、単結合である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、R0-1は、水素である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、R0-1は、(C1-C3)アルキルである。例えば、R0-1は、メチルであり得る。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、二重結合であり；R0-1は、水素である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、二重結合であり；R0-1は、メチルである。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、単結合であり；およびR0-1は、水素である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、X4は、CHである。
式(I-A4-1)のある実施態様において、X4は、Nである。
式(I-A4-1)のある実施態様において、T2は、3～6員ヘテロシクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、オキセタニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る(例えば、T2中の立体中心は、(S)-立体配置をとり得る)。ある実施態様において、T2は、テトラヒドロフラニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る(例えば、T2中の立体中心は、(S)-立体配置をとり得る)。
であり得る(例えば、T2中の立体中心は、(S)-立体配置をとり得る)。ある実施態様において、T2は、テトラヒドロフラニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る(例えば、T2中の立体中心は、(S)-立体配置をとり得る)。
式(I-A4-1)のある実施態様において、T2は、5員ヘテロアリールで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記5員ヘテロアリールは、 (C1-C3)アルキルで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、T2は、イミダゾリルで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記イミダゾリルは、 (C1-C3)アルキルで所望により置換されていてもよい。例えば、T2は、
であり得る。別の非限定的な例において、T2は、
であり得る。
式(I-A4-1)のある実施態様において、T2は、(C1-C3)アルコキシで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
式(I-A4-1)のある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルである。
式(I-A4-1)のある実施態様において、Raaは、水素である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、Raaおよび環Cの双方に結合する炭素は、(S)-立体配置を有し得る。
式(I-A4-1)のある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルであり；Raaおよび環Cの双方に結合する炭素原子は、(S)-立体配置を有する。ある実施態様において、Raaは、メチルである。
式(I-A4-1)のある実施態様において、環Cは、フェニルである。
式(I-A4-1)のある実施態様において、bは、1または2である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、
(例えば、
)である。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
は、
(例えば、
)である。
(例えば、
式(I-A4-1)のある実施態様において、各Rbは、-F、-Clおよび-CNからなる群から独立して選択される。ある実施態様において、各Rbは、-Fおよび-Clからなる群から独立して選択される。例えば、各Rbは、独立して、-Fまたは-Clであり得る。
式(I-A4-1)のある実施態様において、
R0-1は、水素またはメチルであり；
X4は、NまたはCHであり；
T2は、
からなる群から選択され；
Raaは、(C1-C3)アルキルであり、前記Raaおよび環Cの双方に結合する炭素原子は、(S)-立体配置を有する；環Cはフェニルであり；bは、1または2である。
R0-1は、水素またはメチルであり；
X4は、NまたはCHであり；
T2は、
Raaは、(C1-C3)アルキルであり、前記Raaおよび環Cの双方に結合する炭素原子は、(S)-立体配置を有する；環Cはフェニルであり；bは、1または2である。
ある実施態様において、Raaは、メチルである。ある実施態様において、X4は、CHである。ある実施態様において、X4は、Nである。ある実施態様において、各Rbは、独立して-Fまたは-Clである。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A1)：
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A5)のある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
である。例えば、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
であり得る。
である。例えば、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
であり得る。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A2)：
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
(式中、RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A6)のある実施態様において、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
である。例えば、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
であり得る。
である。例えば、B1、B2、B3およびB4を含有する環は、
であり得る。
式(I-A1)または(I-A2)のある実施態様において、Z1は、-O-である。式(I-A1)または(I-A2)のある実施態様において、RcAは、Hである。式(I-A1)または(I-A2)のある実施態様において、RcBは、Hである。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A7)：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A7)のある実施態様において、RabおよびRacは、Hである。
ある実施態様において、化合物は、式(I-A8)：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-A8)のある実施態様において、B7は、-O-であり；B8は、-O-である。
式(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、Raaは、Hである。ある実施態様において、Raaは、(C1-C3)アルキルである。例えば、Raaは、メチルであり得る。
式(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、B10、B11およびB12は、独立して、CR1から選択される。ある実施態様において、B10、B11およびB12は、CHである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、X1は、Nである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、X2は、Cである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、X5は、Cである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、X4は、Nである。式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、X4は、CRy(例えば、CH)である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)または(I-A8)のある実施態様において、
は、
である。ある実施態様において、X4は、Nである。ある実施態様において、X4は、CRyである。例えば、X4は、CHであり得る。
である。ある実施態様において、X4は、Nである。ある実施態様において、X4は、CRyである。例えば、X4は、CHであり得る。
ある実施態様において、化合物は、式(I-B2)：
(式中、
X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；および
RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
(式中、
X6は、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；および
RcAおよびRcBは、HおよびRcからなる群から独立して選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
式(I-B2)のある実施態様において、X1は、Cである。式(I-B2)のある実施態様において、X2およびX5は、Cである。式(I-B2)のある実施態様において、X4およびX6は、独立して、CRyから選択される。例えば、X4およびX6は、CHであり得る。
式(I-B2)のある実施態様において、
は、
である。ある実施態様において、各Ryは、Hである。
は、
である。ある実施態様において、各Ryは、Hである。
式(I-B2)のある実施態様において、L0は、#-P0-P1である。
式(I-B2)のある実施態様において、Z1は、-O-である。式(I-B2)のある実施態様において、RcAは、Hであり；RcBは、Hである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T1は、C(O)OHである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T1は、カルボン酸生物学的等価体(例えば、テトラゾリル、所望により置換されていてもよいトリアゾリル)である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T2は、Hまたは(C1-C3)アルキルである。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T2は、(C1-C3)アルコキシで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
であり得る。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T2は、S(O)2(C1-C3アルキル)で置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
であり得る。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T2は、(C3-C6)シクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得る。
であり得る。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T2は、3～5員ヘテロシクロアルキルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、オキセタニルで置換された(C1-C3)アルキルである。例えば、T2は、
であり得、適宜、
中の立体中心は、(S)-立体配置を有していてもよい。ある実施態様において、T2は、テトラヒドロフラニルで置換された(C1-C3)アルキルである。ある実施態様において、T2は、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、T2は、5員ヘテロアリールで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記5員ヘテロアリールは、1～2個のRTで所望により置換されていてもよい。ある実施態様において、T2は、イミダゾリルで置換された(C1-C3)アルキルであり、前記イミダゾリルは、RTで所望により置換されていてもよい。例えば、T2は、
であり得る。別の非限定的な例において、T2は、
であり得る。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、L1は、CH2であり；環Aは、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、L1はCH2であり；環Aは、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、L1はCH2であり；環Aは、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、L1は結合であり；環Aは、
である。ある実施態様において、環Aは、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、環Cは、フェニルおよび6員ヘテロアリール(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルなどのピリジル)からなる群から選択される。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、
は、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、
は、
である。
は、
である。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群から独立して選択される。
式(I-A5)、(I-A6)、(I-A7)、(I-A8)または(I-B2)のある実施態様において、Rbは、-F、-Cl、CF3およびCNからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、表1から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
ある実施態様において、表2から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書に開示された化合物には、その医薬的に許容される塩が含まれる。さらに、本明細書に開示された化合物には前記化合物のその他の塩も含まれ、これらは、必ずしも医薬的に許容される塩である必要はなく、本明細書に開示された化合物を製造および／または精製し、および／または本明細書に開示された化合物のエナンチオマーを分離するための中間体化合物として有用であり得る。本明細書に開示された化合物の医薬的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
さらに、本明細書に開示された化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、そのため溶媒和物の何れもが本発明の範囲内に含まれるものと理解される。「溶媒和物」とは、1つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、以下に限定するものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。例えば、本明細書に開示された化合物およびその塩は、非溶媒和形態、および医薬的に許容される溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態で存在することができる。
医薬組成物および投与
医薬組成物として用いられる場合、本明細書に開示された化合物(例えば、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で製造することができ、局所または全身治療が望ましいかどうか、および治療されるべき領域に応じて様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送法(ネブライザーを含む)；気管内または鼻腔内)、経口または非経腸であり得る。経口投与には、1日1回または1日2回(BID)投与のために製剤化された製剤が含まれ得る。非経腸投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射または注入；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経腸投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または、例えば、持続型の灌流ポンプによる形態であってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体および散剤が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、充填剤などが、必要とされるか、または望まれる場合がある。
医薬組成物として用いられる場合、本明細書に開示された化合物(例えば、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で製造することができ、局所または全身治療が望ましいかどうか、および治療されるべき領域に応じて様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送法(ネブライザーを含む)；気管内または鼻腔内)、経口または非経腸であり得る。経口投与には、1日1回または1日2回(BID)投与のために製剤化された製剤が含まれ得る。非経腸投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射または注入；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経腸投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または、例えば、持続型の灌流ポンプによる形態であってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体および散剤が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、充填剤などが、必要とされるか、または望まれる場合がある。
活性成分として、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、1以上の医薬的に許容される賦形剤(担体)と組み合わせて含む医薬組成物もまた、本明細書で提供される。例えば、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて製造された医薬組成物である。ある実施態様において、組成物は、局所投与に適切である。本明細書で提供される組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、例えば、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態で前記担体内に包含される。賦形剤が希釈剤として供されるとき、活性成分の媒体、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体媒体中で)、軟膏剤(例えば、10重量％の活性の化合物を含む)、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液および無菌包装散剤の形態であり得る。ある実施態様において、組成物は、経口投与のために製剤化される。ある実施態様において、組成物は、固形経口製剤である。ある実施態様において、組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が、本明細書においてさらに提供される。本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬担体と十分に混合することによって製造することができる。担体は、所望される投与経路(例えば、経口、非経腸)に応じて広範囲で様々な形態であり得る。ある実施態様において、組成物は、固形経口組成物である。
適切な医薬的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの医薬的に許容される担体のいくつかの説明は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.により出版)において存在する。
医薬組成物を製剤化するための方法は、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al；and Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al；published by Marcel Dekker, Inc.などの多くの刊行物に記載されている。
ある実施態様において、化合物または医薬組成物は、1つ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与することができる。医薬的に許容される賦形剤として、以下に限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム(SEDDS)、例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Tweens、ポロキサマーまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α、βおよびγ-シクロデキストリンまたは化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む)またはその他の可溶化された誘導体は、本明細書に記載の化合物の送達を高めるために用いることができる。本明細書に記載の化学物質を、0.005％～100％の範囲において、非毒性賦形剤と共に構成されるバランスにて含む投与形態または組成物を製造することができる。目的の組成物は、本明細書において提供される化合物を、0.001%～100%、一つの実施態様において、0.1～95％、別の実施態様において、75～85％、さらなる実施態様において、20～80％で含んでいてもよい。このような製剤を製造するための実際の方法は、公知であるか、当業者にとって明らかであり、例えば、Remington： The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照されたい。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物またはその医薬組成物は、何れかの許容される投与経路により、これらを必要とする患者に投与することができる。許容可能な投与経路として、以下に限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内(endosinusial)、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹部内、動脈内、気管支内、嚢胞内、脳内、大槽内、冠動脈内、皮膚内、分泌管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻(例えば、鼻腔内)、鼻腔胃、経口、非経腸、経皮、硬膜周囲、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられる。ある実施態様において、投与経路は、非経腸(例えば、腫瘍内)である。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物は、非経腸投与のために製剤化することができ、例えば、動脈内、胸骨内、脳内、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射のために製剤化することができる。例えば、このような組成物は、注射可能な液体溶剤または懸濁液の何れかとして製造することができ；注射前に液体を加えることにより溶剤または懸濁液を調製するための使用に適切な固形形態もまた製造することができ；また、この製剤は乳化されていてもよい。このような製剤の製造は、本開示から当業者に公知である。ある実施態様において、装置は、非経腸投与のために用いられる。例えば、このような装置として、ニードルインジェクター、マイクロニードルインジェクター、ニードルフリーインジェクターおよび注入技術が挙げられ得る。
ある実施態様において、注射の用途に適する医薬形態には、無菌水溶液または分散剤；ゴマ油、落花生油またはプロピレングリコール溶液を含む製剤；および無菌注射溶剤または分散剤の即時調製のための無菌散剤が挙げられる。ある実施態様において、形態は、滅菌され、容易に注射できる程度に流動性を有している必要がある。ある実施態様において、形態は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば、細菌および真菌などの混入作用に対して防止されなくてはならない。
ある実施態様において、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体でもあり得る。ある実施態様において、適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散時に必要とされる粒径の維持および界面活性剤の使用によって維持することができる。ある実施態様において、微生物の作用は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。ある実施態様において、等張剤(例えば、糖または塩化ナトリウム)が含まれる。ある実施態様において、注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中の使用によって達成され得る。
ある実施態様において、無菌注射溶液は、適切な溶媒中で必要な量の本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、上記に列挙される様々な他の成分と組み込んだ後、必要に応じて、滅菌濾過することによって製造される。ある実施態様において、分散剤は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体を含む無菌媒体および上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分に取り込むことによって製造される。ある実施態様において、無菌散剤は、無菌注射溶液を製造するために用いられる。ある実施態様において、製造方法は、前に滅菌濾過した溶液からの活性成分およびさらなる所望される成分の粉末を得るための真空乾燥および凍結乾燥技術である。
ある実施態様において、ゲル、クリーム、かん腸剤または直腸坐剤として直腸組成物で用いることができる医薬的に許容される賦形剤には、限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、PEG(例えば、PEG軟膏剤)、グリセリン、グリセリンゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ヴァセリン、無水ラノリン、鮫肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドSBN(anoxid SBN)、バニラエッセンシャルオイル)、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ－オキソ安息香酸メチルナトリウム、p-オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、オキシ安息香酸メチル、マクロゴール セトステアリルエーテル、ココイル カプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタ重亜硫酸、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンAおよびEならびに酢酸カリウムのうちの何れか1つ以上が挙げられる。
ある実施態様において、坐剤は、本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された医薬組成物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため直腸で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体(例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス)と混合することによって製造することができる。ある実施態様において、直腸投与のための組成物は、かん腸剤の形態である。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの医薬組成物は、経口投与による消化管またはGI管への局所送達のために製剤化される(例えば、固体または液体製剤)。
ある実施態様において、経口投与のための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)ならびに／あるいは以下のものと混合される：a)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシア、c)湿潤剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤(solution retarding agent)、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物。例えば、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤は、緩衝剤を含んでいてもよい。ある実施態様において、同様のタイプの固体組成物は、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に、例えば、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを充填剤として用いてもよい。
ある実施態様において、医薬組成物は、丸剤または錠剤などの単位剤形の形態であり、それゆえ組成物は、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含んでいてもよい。ある実施態様において、別の固形製剤、粉末、丸剤(marume)溶液または懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124またはトリグリセリド中)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中でカプセル化される。ある実施態様において、1つ以上の本願化合物および医薬組成物またはさらなる活性薬剤が、物理的に分離されている単位剤形、例えば、顆粒剤カプセル剤および顆粒剤(またはカプセル中の錠剤)の各薬剤；二層錠；2コンパートメントゲルカプセル(two-compartment gel cap)などもまた包含される。ある実施態様において、腸溶性または徐放性経口製剤もまた含まれる。
ある実施態様において、その他の生理学的に許容される化合物は、微生物の増殖または作用を防止するために特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存剤が含まれ得る。例えば、様々な保存剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が含まれる。
ある実施態様において、賦形剤は、無菌であり、一般に、望ましくない物質を含まない。例えば、これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。錠剤およびカプセル剤などの様々な経口製剤添加物のためのある実施態様において、滅菌は要求されない。例えば、米国薬局方／国民医薬品集(USP/NF)標準品が十分であり得る。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物は、点眼のために製剤化される。ある実施態様において、点眼組成物には、下記に限定されないが、下記：ビスコーゲン(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、プルロニック(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、EDTA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシロロ錯体；Allergan, Inc.))の何れかのうちの１つ以上が含まれ得る。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所投与(例えば、皮膚または経皮で)のために製剤化される。ある実施態様において、局所組成物は、軟膏剤およびクリームを含み得る。ある実施態様において、軟膏剤は、典型的に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にした半固形調製物である。ある実施態様において、選択された活性薬剤を含むクリームは、典型的に、粘稠性液体または半固形乳濁液であり、多くのとき、水中油型または油中水型の何れかである。例えば、クリーム基剤は、典型的に、水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。例えば、油相はまた、「内部」相とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールから構成され、水相は、通常、必ずしも必要なことではないが、油相の容量より多く、一般に、湿潤剤を含む。ある実施態様において、クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。ある実施態様において、他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性である必要がある。
前記実施態様の何れかにおいて、本明細書に記載される医薬組成物は、下記：脂質、二重内部層架橋多重層媒体(interbilayer crosslinked multilamellar vesicle)、生分解性ポリ(D,L-乳酸-コ-グリコール酸)[PLGA]系またはポリ無水物系ナノ粒子またはミクロ粒子およびナノ多孔性粒子支持脂質二層のうちの1つ以上を含み得る。
医薬組成物または製剤中の本化合物の量は、当業者により用いられる全ての範囲内で変化し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント(wt％)基準で、製剤全体に基づいて約0.01～99.99 wt％の本開示の化合物を含有し、残りは、1つ以上の適切な医薬賦形剤である。一実施形態では、化合物は、約1～80 wt％のレベルで存在する。代表的な医薬製剤を以下に記載する。
製剤例1－錠剤
以下の成分を、最初に混合して、1つの割線錠にプレスした。
以下の成分を、最初に混合して、1つの割線錠にプレスした。
製剤例2－カプセル製剤
以下の成分を、最初に混合して、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填した。
以下の成分を、最初に混合して、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填した。
製剤例3-懸濁液の製剤
以下の成分を、混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
以下の成分を、混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
製剤例4－注射用製剤
以下の成分を、混合して、注射用製剤を形成させた。
以下の成分を、混合して、注射用製剤を形成させた。
製剤例5－坐剤
全重量2.5 gの坐剤を、本願化合物とWitepsol(登録商標) H-15 (飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)を混合して製造し、以下の組成物とした：
全重量2.5 gの坐剤を、本願化合物とWitepsol(登録商標) H-15 (飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York)を混合して製造し、以下の組成物とした：
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与量は、限定されないが、患者のタイプ、年齢、体重、性別、医学的状態、患者の医学的状態の重症度、投与経路および化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の活性を含む多くの因子に基づいて決定される。ある実施態様において、特定の状況のための適正な用量は、医薬分野の当業者によって決定することができる。ある実施態様において、合計の1日用量は、分割され、1日を通して分けて投与されるかまたは持続送達を供する手法により投与されてもよい。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約0.01～約1000 mgの用量で投与される。例えば、約0.1～約30 mg、約10～約80 mg、約0.5～約15 mg、約50 mg～約200 mg、約100 mg～約300 mg、約200～約400 mg、約300 mg～約500 mg、約400 mg～約600 mg、約500 mg～約800 mg、約600 mg～約900 mgまたは約700 mg～約1000 mgである。ある実施態様において、用量は、治療有効量である。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約0.0002 mg/Kg～約100 mg/Kg(例えば、約0.0002 mg/Kg～約50 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg～約25 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg～約10 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg～約5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg～約1 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg～約0.5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg～約0.1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約50 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約25 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約10 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約0.5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg～約0.1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約25 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg～約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg～約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg～約25 mg/Kg；約0.1 mg/Kg～約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg～約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg～約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg～約0.5 mg/Kg)の投与量で投与される。ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、約100 mg/Kgの投与量として投与される。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記投与量は、1日を基礎として(例えば、単一用量または2回以上の分割用量として)または1日を基礎とせず(例えば、1日毎、2日毎、3日毎、1週間に1回、1週間に2回、2週間に1回、1ヶ月に1回)投与することができる。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与期間は、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間以上である。ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、患者に一定期間投与された後、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与が中止される分断期間がある。ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1の期間投与された後、第1の期間後の第2の期間があり、第2の期間中投与が中止され、その後本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与が開始される第3の期間があり、その後投与が中止される第3の期間後の第4の期間がある。例えば、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与期間、その後投与が停止される期間は、所定期間または不定期間繰り返される。ある実施態様において、投与期間は、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、1日、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、12ヶ月間以上である。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1日1回以上(例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回または毎日1回の用量)患者に経口投与される。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1日1回以上(例えば、1日1～4回、1日2回、1日3回、1日4回または毎日1回の用量)患者に非経口投与される。
ある実施態様において、本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1週間に1回患者に非経口投与される。
治療方法
ある実施態様において、本開示は、GLP-1Rの調節(例えば、GLP-1Rの抑制もしくは障害、および／または増加もしくは減弱)が、疾患、障害または状態の根底にある病態および／または症状および／または進行の治療に有益である疾患、障害または状態を有する患者(例えば、ヒト)の治療方法を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載した方法は、本明細書に記載の状態の内の何れか1つ以上と関連して併発するか、または後遺症が残る1つ以上の状態を含み得るか、または更に含み得る。
ある実施態様において、本開示は、GLP-1Rの調節(例えば、GLP-1Rの抑制もしくは障害、および／または増加もしくは減弱)が、疾患、障害または状態の根底にある病態および／または症状および／または進行の治療に有益である疾患、障害または状態を有する患者(例えば、ヒト)の治療方法を特徴とする。ある実施態様において、本明細書に記載した方法は、本明細書に記載の状態の内の何れか1つ以上と関連して併発するか、または後遺症が残る1つ以上の状態を含み得るか、または更に含み得る。
GLP-1関連疾患、障害または状態の治療方法であって、有効量の本願化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された通りの医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、限定されないが、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、特発性1型糖尿病(1b型)、若年発症非定型糖尿病(YOAD)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、肥満症(例えば、視床下部性肥満症および単一遺伝子性肥満症)、他の薬剤の使用による体重増加、突発性脳内高血圧症、ウォルフラム症候群、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎疾患、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸症候群、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳傷害、末梢血管疾患、内皮機能障害、血管コンプライアンス障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームX、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の治療、コカイン依存症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)が挙げられる。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、以下に限定されないが、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、妊娠糖尿病、腎疾患(例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管の炎症性変化)、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸症候群、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームX、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)またはこれらの何れかの組み合わせを含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、下記に限定されないが、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、肥満、突発性脳内高血圧症、ウォルフラム症候群、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、妊娠糖尿病、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈性疾患、卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、慢性腎不全、シンドロームX、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍またはこれらの何れかの組み合わせが挙げられる。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法は、血中グルコースレベルの減少(例えば、血中グルコースレベルを下げる)、血中ヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルの減少、インスリン合成促進、インスリン分泌刺激、β細胞質量増加、胃酸分泌調節、胃排泄調節、肥満度指数(BMI)減少および／またはグルカゴン産生(例えば、レベル)減少の内の1つ以上を誘導する。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の治療方法には、血中グルコース濃度を低下させ、血中ヘモグロビンA1c(HbA1c)濃度を低下させ、インスリン合成を促進し、インスリン分泌を刺激し、β細胞量を増加させる、胃酸分泌を調節し、胃排出を調節し、肥満度指数(BMI)を低下させ、グルカゴン産生(例えば、レベル)を低下させる、またはそれらの組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物ならびに患者を治療するための方法は、血清グルコースおよび血清インスリンレベル(例えば、血清グルコース濃度および血清インスリン濃度)を安定化させる。また本明細書において、グルコースレベルまたはインスリンレベルの調節を必要とする患者におけるグルコースレベルまたはインスリンレベルを調節するための方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された医薬組成物を前記患者に投与することを特徴とする。
ある実施態様において、治療を必要とする患者における主要心血管イベント(MACE)のリスクを(例えば、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％または少なくとも約80％まで)減少させるための方法であって、有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された通りの医薬組成物を、患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。これらの実施態様の何れかにおいて、患者は、2型糖尿病(T2D)と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、2型糖尿病(T2D)および心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、2型糖尿病(T2D)を有する成人である。ある実施態様において、患者は、心疾患を有する成人である。ある実施態様において、患者は、2型糖尿病(T2D)および心疾患を有する。
適応
肥満症
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肥満症、および肥満症に付随または関連する状態、疾患または障害である。肥満症および肥満症関連する状態の非限定的な例には、症候性肥満症、単純性肥満症、小児肥満症、病的肥満症および腹部肥満症(腹部の脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満症)が含まれる。症候性肥満症の非限定的な例として、内分泌性肥満症(例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満性2型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、生殖機能不全)、視床下部性肥満、遺伝性肥満症(例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)および薬物誘発性肥満症(例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア薬剤またはβブロッカー誘発性肥満症)が挙げられる。
肥満症
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肥満症、および肥満症に付随または関連する状態、疾患または障害である。肥満症および肥満症関連する状態の非限定的な例には、症候性肥満症、単純性肥満症、小児肥満症、病的肥満症および腹部肥満症(腹部の脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満症)が含まれる。症候性肥満症の非限定的な例として、内分泌性肥満症(例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満性2型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、生殖機能不全)、視床下部性肥満、遺伝性肥満症(例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)および薬物誘発性肥満症(例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア薬剤またはβブロッカー誘発性肥満症)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肥満症に関連する。かかる状態、疾患または障害の例には、限定されないが、グルコース耐性障害、糖尿病(例えば、2型糖尿病、肥満性糖尿病)、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧症、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、冠動脈心疾患(例えば、心筋梗塞、狭心症)、脳梗塞(例えば、脳血栓症、一過性脳虚血発作)、骨または関節疾患(例えば、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛症)、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、月経障害(例えば、異常な月経周期、月経出血および周期の異常、無月経症、月経随伴性症状の異常)、内臓肥満症候群およびメタボリックシンドロームが含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、肥満症およびインスリン欠乏の両方の症状を示す患者を治療するために用いることができる。
糖尿病
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病である。糖尿病の非限定的な例には、1型糖尿病、2型糖尿病(例えば、食事療法の2型糖尿病、スルホニルウレア治療の2型糖尿病、極期の2型糖尿病、長期インスリン治療の2型糖尿病)、糖尿病(例えば、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満性糖尿病、自己免疫性糖尿病および境界型糖尿病が含まれる。ある実施態様において、状態、疾患または障害は、2型糖尿病(例えば、食事療法の2型糖尿病、スルホニルウレア治療の2型糖尿病、極期の2型糖尿病、長期インスリン治療の2型糖尿病)である。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病である。糖尿病の非限定的な例には、1型糖尿病、2型糖尿病(例えば、食事療法の2型糖尿病、スルホニルウレア治療の2型糖尿病、極期の2型糖尿病、長期インスリン治療の2型糖尿病)、糖尿病(例えば、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満性糖尿病、自己免疫性糖尿病および境界型糖尿病が含まれる。ある実施態様において、状態、疾患または障害は、2型糖尿病(例えば、食事療法の2型糖尿病、スルホニルウレア治療の2型糖尿病、極期の2型糖尿病、長期インスリン治療の2型糖尿病)である。
本明細書において提供されるのは、患者における糖尿病の治療方法であって、(a)患者が2型糖尿病を有することを決定し、次いで(b)治療有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された通りの医薬組成物を患者に投与することを含む方法である。
本明細書において提供されるものは、患者における2型糖尿病の治療方法であって、治療有効量の本明細書に開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された通りの医薬組成物を、2型糖尿病を有すると同定されたか、または診断された患者に投与することを含む方法である。
また本明細書において提供されるものは、治療を必要とする患者における2型糖尿病の治療方法であって、治療有効量のここに開示される本明細書に開示された化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物または本明細書に開示された通りの医薬組成物を、患者に投与することを含む方法である。
ある実施態様において、本明細書に記載される状態、疾患または障害(例えば、2型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物および方法は、空腹時血漿グルコースレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される状態、疾患または障害(例えば、2型糖尿病)を有する患者を治療するための化合物および医薬組成物および方法は、非空腹時血漿グルコースレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される状態、疾患または障害(例えば、2型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物および方法は、HbA1cレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される状態、疾患または障害(例えば、2型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物および方法は、グルカゴンレベルを減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載される状態、疾患または障害(例えば、2型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物および方法は、インスリンレベルを増加させる。ある実施態様において、本明細書に記載される状態、疾患または障害(例えば、2型糖尿病)の患者を治療するための化合物および医薬組成物および方法は、BMIを減少させる。
ある実施態様において、約5%～約95%の空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約15%～約80%の空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約25%～約60%の空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、126 mg/dL以下、約110 mg/dL以下あるいは約90 mg/dL以下までの空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約5%～約95%の非空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約15%～約80%の非空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約25%～約60%の非空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約200 mg／dL以下、約150 mg／dL以下あるいは約130 mg／dL以下までの非空腹時血漿グルコースレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約5％～約95％のHbA1cレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約15％～約80％のHbA1cレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約25%～約60%のHbA1cレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約6.5％以下、約6.0％以下あるいは約5.0%以下までのHbA1cレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約5 %～約95 %のグルカゴンレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約15 %～約80 %のグルカゴンレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約25 %～約60 %のグルカゴンレベルの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約5 %～約95 %のインスリンレベルの増加が、2型糖尿病の治療により示される。約15 %～約80 %のインスリンレベルの増加が、2型糖尿病の治療により示される。約25 %～約60 %のインスリンレベルの増加が、2型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、約5％～約95％のBMIの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約15％～約80％のBMIの減少が、2型糖尿病の治療により示される。約25％～約60％のBMIの減少が、2型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%または約95%のBMIの減少が、2型糖尿病の治療により示される。ある実施態様において、約40以下、約30以下あるいは約20以下までのBMIの減少が、2型糖尿病の治療により示される。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病に関連するものである(例えば、糖尿病合併症)。糖尿病に関連する障害の非限定的な例には、肥満症、肥満症関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎障害(例えば、糖尿病性腎症)、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症(例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力障害、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒の遅延、糖尿病性脂質異常症、末梢血循環障害、心血管リスク因子(例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧症、ならびに制御されないコレステロールおよび／または脂質レベルおよび／または炎症に関連するリスク因子)、NASH、骨折および認知機能障害が挙げられる。
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例には、前糖尿病、高脂血症(例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低LDLコレステロール血症、食後脂質異常症)、メタボリックシンドローム(例えば、GLP－1Rの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームＸ)、高血圧症、耐糖能障害(IGT)、インスリン抵抗性およびサルコペニアが挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病および肥満症(糖尿肥満)である。ある実施態様において、本明細書に記載された化合物は、メトホルミンの治療有効性を改善させるために有用である。
代謝上重要な組織の疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、代謝上重要な組織の疾患である。代謝的に重要な組織の非限定的な例は、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および消化器官である。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、代謝上重要な組織の疾患である。代謝的に重要な組織の非限定的な例は、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および消化器官である。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、脂肪肝疾患である。脂肪肝疾患には、限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満症から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン抵抗性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無βリポ蛋白血症、高リポタンパク質血症、糖原病、ウェーバ・クリスチャン病、ウォールマン病、急性妊娠性脂肪肝および脂肪異栄養症が挙げられる。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、アルコール乱用が存在しない中で生じる一連の疾患を示し、典型的には、脂肪肝(肝臓中の脂肪)の存在によって特徴付けられる。NAFLDは、様々な状態、例えば、メタボリックシンドローム(肥満症、糖尿病および高トリグリセリド血症を含む)およびインスリン抵抗性に関連すると考えられている。これは、成人および子供において肝疾患を引き起こす可能性があり、最終的には肝硬変に至り得る(Skelly et al., J Hepatol 2001； 35： 195-9； Chitturi et al., Hepatology 2002； 35(2)：373-9)。NAFLDの重症度は、比較的良性の主に孤立性の大滴性脂肪肝(すなわち、非アルコール性脂肪肝またはNAFL)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までである(Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002； 17 Suppl：S186-90)。
代謝上重要な組織の障害のその他の非限定的な例には、関節症(例えば、骨関節炎、二次的骨関節炎)、脂肪肝(例えば、肝臓内)、線維症(例えば、肝臓内)、肝硬変(例えば、肝臓内)、胆石、胆嚢疾患、胃食道逆流、睡眠時無呼吸症候群、肝炎、脂肪肝、骨代謝の変化を特徴とする骨障害、例えば、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症を含む)、骨強度の減少、骨減少症、パジェット病、がん患者の溶骨性転移、肝疾患における骨異栄養症および腎不全または血液透析によって引き起こされる骨代謝の変化、骨折、骨の外科手術、加齢、妊娠、骨折からの保護および栄養不良多嚢胞性卵巣症候群、腎疾患(例えば、慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患)、筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、フレイル、性機能障害(例えば、勃起機能障害)および老年症候群が挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、外科手術後の回復を改善することにより、および／または外科手術による外傷を原因とあうる異化反応を予防することによって外科手術による外傷を治療するために用いることができる。
心血管および血管疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、心血管疾患である。心血管疾患の非限定的な例には、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症、心不全、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、血管機能不全、心筋梗塞、血圧の上昇(例えば、130/85 mm Hg以上)および血栓形成促進状態(例えば、血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化阻害剤)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、心血管疾患である。心血管疾患の非限定的な例には、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症、心不全、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、血管機能不全、心筋梗塞、血圧の上昇(例えば、130/85 mm Hg以上)および血栓形成促進状態(例えば、血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化阻害剤)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、血管疾患に関連する。血管疾患の非限定的な例には、末梢血管疾患、巨大血管性合併症(例えば、脳卒中)、血管機能不全、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、肺塞栓症、慢性静脈不全、重症下肢虚血、網膜症、腎障害および神経障害が挙げられる。
神経疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、神経障害(例えば、神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例には、特発性頭蓋内圧亢進症(IIH)、脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安障害、認知症(例えば、老年認知症)、外傷性脳傷害、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群(steel-Richard syndrome)、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障および中枢神経系のアポトーシス介在変性疾患(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)および慢性消耗症候群)が挙げられる。例えば、US公開20060275288A1 A1を参照されたい。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、神経障害(例えば、神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例には、特発性頭蓋内圧亢進症(IIH)、脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、不安障害、認知症(例えば、老年認知症)、外傷性脳傷害、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群(steel-Richard syndrome)、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、緑内障および中枢神経系のアポトーシス介在変性疾患(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)および慢性消耗症候群)が挙げられる。例えば、US公開20060275288A1 A1を参照されたい。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、特発性頭蓋内圧亢進症である。特発性頭蓋内圧亢進症は、頭蓋内圧亢進および乳頭浮腫を特徴とする。例えば、Virdee et al., Ophthalmol Ther.2020；9(4)：767-781を参照されたい。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物および方法は、特発性頭蓋内圧亢進症患者において脳脊髄液の分泌を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載された化合物および医薬組成物および方法は、特発性頭蓋内圧亢進症患者の頭蓋内圧を低下させる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物および方法により、特発性頭蓋内圧亢進症の患者における1つまたは複数の症状が軽減される。特発性頭蓋内圧亢進症の症状には、重度の頭痛および視覚障害が挙げられ得る。ある実施態様において、特発性頭蓋内圧亢進症患者は、女性である。ある実施態様において、特発性頭蓋内圧亢進症患者は、約20～約30歳である。ある実施態様において、特発性頭蓋内圧亢進症の患者は肥満である。
ある実施形態において、状態、疾患または障害は、ウォルフラム症候群である。ウォルフラム症候群は、ウォルフラミンER膜貫通糖タンパク質(Wfs1)遺伝子の二遺伝子変異によって引き起こされる。例えば、Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019)を参照されたい。ウォルフラム症候群は、最初に糖尿病として現れた後、視神経萎縮、難聴および神経変性の症状が現れる。ウォルフラム症候群の患者は、脳幹萎縮を原因とする、運動失調、睡眠時無呼吸症候群、嚥下障害、難聴および味覚喪失の症状を有し得る。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物および方法は、ウォルフラム症候群患者における神経炎症を軽減する。ある実施形態では、患者の下オリーブ核において、神経炎症が減少している。本明細書に記載の化合物および医薬組成物および方法は、ウォルフラム症候群患者において網膜神経節細胞死を低下させる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物および方法は、ウォルフラム症候群患者において軸索変性を減少させる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物および方法は、ウォルフラム症候群患者における1つ以上の症状(例えば、本明細書に記載の症状のいずれか)を軽減する。
精神障害の非限定的な例には、薬物依存症／耽溺(麻薬およびアンフェタミン)および注意欠陥多動障害(ADHD)が挙げられる。本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、依存性薬物に対する行動反応を改善し、薬物依存を軽減し、薬物乱用の再発を予防し、そして所定の依存性物質が無い場合に引き起こされる不安を緩和するために有用であり得る。例えば、US公開20120021979A1を参照されたい。
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、神経可塑性を増強し、細胞分化を促進することによって、学習および記憶を改善するのに有用であり、またモルブス・パーキンソン病(Morbus Parkinson)におけるドーパミンニューロンおよび運動機能を維持するのにも有用である。
インスリン関連状態および疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、空腹時血中ブドウ糖不良(IFG)、空腹時高血糖(IFG)、高血糖、インスリン抵抗性(グルコースホメオスタシス障害)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの増加、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症によって引き起こされる異常知覚、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコースの上昇、脂質異常症(例えば、高脂血症、高トリグリセリドおよび低HDLコレステロールを特徴とするアテローム生成脂質異常症)、グルカゴノーマ、高プロラクチン血症、低血糖(例えば、夜間低血糖)およびインスリンに関連する付随性昏睡終点(concomitant comatose endpoint)である。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、空腹時血中ブドウ糖不良(IFG)、空腹時高血糖(IFG)、高血糖、インスリン抵抗性(グルコースホメオスタシス障害)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの増加、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症によって引き起こされる異常知覚、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコースの上昇、脂質異常症(例えば、高脂血症、高トリグリセリドおよび低HDLコレステロールを特徴とするアテローム生成脂質異常症)、グルカゴノーマ、高プロラクチン血症、低血糖(例えば、夜間低血糖)およびインスリンに関連する付随性昏睡終点(concomitant comatose endpoint)である。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、境界型空腹時血糖異常または空腹時血糖障害の糖尿病への進行を減少させまたは遅延させることができる。
自己免疫疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の非限定的な例には、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、免疫拒絶に関連する自己免疫疾患、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症およびグレーブス病が挙げられる。例えば、US公開20120148586A1を参照。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の非限定的な例には、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、免疫拒絶に関連する自己免疫疾患、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症およびグレーブス病が挙げられる。例えば、US公開20120148586A1を参照。
胃腸関連障害
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例には、何れかの病因の潰瘍(例えば、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、感染またはその他の病原体に関連する潰瘍)、消化器疾患、吸収障害、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および／または放射線療法誘発性粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃粘膜傷害(例えば、アスピリンによる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害および悪液質(例えば、がん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染症に関連する悪液質および後天性免疫不全症候群によって引き起こされる悪液質)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例には、何れかの病因の潰瘍(例えば、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、感染またはその他の病原体に関連する潰瘍)、消化器疾患、吸収障害、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および／または放射線療法誘発性粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃粘膜傷害(例えば、アスピリンによる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害および悪液質(例えば、がん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染症に関連する悪液質および後天性免疫不全症候群によって引き起こされる悪液質)が挙げられる。
体重
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、患者(例えば、それを必要とする患者)において、体重(例えば、過剰体重)を減少させ、体重増加を防止し、体重減少を誘導し、体脂肪を減少させるか、または食物摂取を減少させるために用いることができる。ある実施態様において、患者の体重増加は、食物の過剰摂取または偏食を原因とする場合、あるいは併用剤(例えば、PPARγアゴニスト類似作用を有するインスリン感受性改善剤、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加である場合もある。ある実施態様において、体重増加は、肥満症になる前の体重増加であってもよくあるいは肥満の患者における体重増加であってもよい。ある実施態様において、体重増加は、薬物誘発性の体重増加または禁煙後の体重増加でもあり得る。ある実施態様において、体重増加は、ステロイドまたは抗精神病薬の使用により誘発される。
ある実施態様において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、患者(例えば、それを必要とする患者)において、体重(例えば、過剰体重)を減少させ、体重増加を防止し、体重減少を誘導し、体脂肪を減少させるか、または食物摂取を減少させるために用いることができる。ある実施態様において、患者の体重増加は、食物の過剰摂取または偏食を原因とする場合、あるいは併用剤(例えば、PPARγアゴニスト類似作用を有するインスリン感受性改善剤、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加である場合もある。ある実施態様において、体重増加は、肥満症になる前の体重増加であってもよくあるいは肥満の患者における体重増加であってもよい。ある実施態様において、体重増加は、薬物誘発性の体重増加または禁煙後の体重増加でもあり得る。ある実施態様において、体重増加は、ステロイドまたは抗精神病薬の使用により誘発される。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、摂食障害(例えば、過食、大食、過食症または強制過食)または症候性肥満(例えば、プラダー・ウィリー症候群およびバルデー・ビードル症候群)である。
炎症疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、炎症疾患である。炎症疾患の非限定的な例には、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛症、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、代謝上重要な組織(肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸を含む)の炎症および炎症促進状態(例えば、血中の炎症促進性サイトカインCまたは反応性タンパク質などの炎症マーカーのレベル上昇)が含まれる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、炎症疾患である。炎症疾患の非限定的な例には、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛症、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、代謝上重要な組織(肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸を含む)の炎症および炎症促進状態(例えば、血中の炎症促進性サイトカインCまたは反応性タンパク質などの炎症マーカーのレベル上昇)が含まれる。
癌
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、がんである。がんの適切な例には、乳がん(例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えば、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん)、膵臓がん(例えば、膵管がん)、胃がん(例えば、乳頭状腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、大腸がん(例えば、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫)、神経鞘腫、肝臓がん(例えば、原発性肝臓がん、肝外胆管がん)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行上皮がん)、胆管がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん(例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば、眼球内(眼球)メラノーマ、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性メラノーマ、甲状腺がん(例えば、甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、洞がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜の肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、AIDSによって引き起こされるカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫および白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、がんである。がんの適切な例には、乳がん(例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えば、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん)、膵臓がん(例えば、膵管がん)、胃がん(例えば、乳頭状腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、大腸がん(例えば、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫)、神経鞘腫、肝臓がん(例えば、原発性肝臓がん、肝外胆管がん)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行上皮がん)、胆管がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん(例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば、眼球内(眼球)メラノーマ、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性メラノーマ、甲状腺がん(例えば、甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、洞がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜の肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、AIDSによって引き起こされるカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫および白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病)が挙げられる。
視床下部-下垂体障害
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。例えば、状態、疾患または障害は、視床下部-下垂体卵巣軸に関連する。別の例において、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体精巣軸に関連する。視床下部下垂体性腺軸の疾患には、限定されないが、生殖機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、性機能障害およびクッシング病が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。例えば、状態、疾患または障害は、視床下部-下垂体卵巣軸に関連する。別の例において、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体精巣軸に関連する。視床下部下垂体性腺軸の疾患には、限定されないが、生殖機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、性機能障害およびクッシング病が挙げられる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する状態、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。
肺疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肺疾患に関連する。肺疾患には、限定されないが、喘息、特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群および慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、肺気腫、慢性気管支炎および難治性(非可逆性)喘息)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肺疾患に関連する。肺疾患には、限定されないが、喘息、特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群および慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、肺気腫、慢性気管支炎および難治性(非可逆性)喘息)が挙げられる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する状態、疾患または障害は、肺疾患である。
併用療法
ある実施態様において、本発明は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を含むことが意図される。
ある実施態様において、本発明は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を含むことが意図される。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、1つ以上のさらなる療法(例えば、1つ以上の別の治療剤および／または1つ以上の治療レジメン)を、本願化合物の投与と組み合わせて投与することがさらに含まれ得る。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本願化合物を、食事療法(例えば、糖尿病のための食事モニタリング、食事療法)、運動療法(例えば、身体活動)、血糖モニタリング、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)(例えば、TANTALUS(登録商標))および食事改善のうちの1つ以上と組み合わせて投与することが含まれる。
ある実施態様において、本願化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与することができる。
代表的なさらなる治療剤には、限定されないが、抗肥満剤、糖尿病のための治療剤、糖尿病合併症のための治療剤、高脂血症のための治療剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗酸化剤、骨粗鬆症のための治療剤、ビタミン、認知症治療剤、勃起不全治療剤、尿意頻数または尿失禁のための治療剤、NAFLDのための治療剤、NASHのための治療剤、排尿障害のための治療剤および制吐薬が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、抗肥満剤として有用なものが含まれる。非限定的な例として、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、トラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン)、セロトニン2C受容体アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3受容体修飾因子、GABA修飾因子(例えば、トピラメート)(GABA受容体アゴニスト(例えば、ガバペンチン、プレガバリン)、ニューロペプチドYアンタゴニスト(例えば、ベルネペリト)、ペプチドYYまたはそのアナログ、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバン、タラナバント(taranabant))、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、GSK-1521498、ナルトレキシソン)、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン4受容体アゴニスト、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、膵臓リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット、セチリスタット)、β3アゴニスト(例えば、N-5984)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤、アセチルCoA カルボキシラーゼ(ACC)阻害剤(例えば、国際公開番号WO 2020/234726、WO 2020/044266および米国特許番号8,859,577に記載の化合物)、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えばR-256918)、ナトリウム・グルコーストランスポーター2(SGLT-2)阻害剤(例えば、JNJ-28431754、ダパグリフロジン、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナートまたはエルツグリフロジン)、SGLT-1阻害剤、MCR-4アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、5HT2c アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、摂食障害剤(例えば、ボンベシンアゴニスト)、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)阻害剤、ニューロメジンUアゴニスト、NFK 阻害剤(例えば、HE-3286)、PPARアゴニスト(例えば、GFT-505、DRF-11605、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、CLX-0940、GW-1536、GW-1 929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767およびSB-21 9994)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスクミン)、GPR119 アゴニスト(例えば、PSN-821、MBX-2982、APD597、国際公開番号WO 2010/140092、WO 2010/128425、WO 2010/128414、WO 2010/106457に記載された化合物)、グルコキナーゼ活性化剤(例えば、ピラグリアチン、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658またはGKM-001、国際公開番号WO 2010/103437、WO 2010/103438、WO 2010/013161、WO 2007/122482、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428およびWO 2008/156757に記載された化合物)、レプチン、レプチン誘導体(例えば、メトレレプチン)、レプチン耐性改善剤、CNTF(毛様体神経栄養因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物(例えば、プラムリンチド、AC-2307)、ニューロペプチドYアゴニスト(例えば、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプチド、TM-30339、TM-30335)、オキシントモジュリン(OXM)調製物、食欲抑制剤(例えば、エフェドリン)、FGF21調製物(例えば、ウシまたはブタの脾臓から抽出した動物のFGF21調整物；大腸菌または酵母を用いて遺伝子的に合成されるヒトFGF21調整物；FGF21のフラグメントまたは誘導体)、食欲抑制剤(例えば、P-57)、ヒトのプロイスレット(proislet)ペプチド(HIP)、メラノコルチン受容体4アゴニスト(例えば、セタメラノイド)、メラニン濃縮化ホルモン受容体1アンタゴニスト、セロトニン薬剤(例えば、シブトラミン、ロルカセリン)、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト(例えば、オベチコール酸、トロピフェクサー、シロフェクサー、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305、国際公開番号WO 2020/234726および WO 2020/044266に記載された化合物)、フェンテルミン、ゾニスアミド、ノルエピネフリン/ドパミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロピオン)、GDF-15 アナログ、メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤(例えば、ベロラニブまたはZGN-1061)、ジエチルプロピオン、フェンディメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)修飾因子、ビオチン、MAS受容体修飾因子、グルカゴン受容体アゴニスト、CCKaアゴニスト(例えば、国際公開番号WO 2005/116034および米国公開番号2005/0287100に記載された化合物)およびAMP-活性型タンパク質キナーゼ(AMPK)活性化剤が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、抗糖尿病剤として有用な薬剤が挙げられる。非限定的な例として、インスリンおよびインスリン調製物(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトインスリン調製物；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体(例えば、INS-1)、経口インスリン調製物、合成ヒトインスリン)、インスリン増感剤(例えば、ピオグリタゾンまたはその塩)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩(例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、グルカゴンアナログ(例えば、WO 2010/011439に記載のグルカゴンアナログの何れか)、グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、スルホニルウレア薬剤(例えば、クロロプロパミド、トラザミド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド、グリピジド)、チアゾリジンジオン剤(例えば、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、トログリタゾン、バラグリタゾン、バラグリタゾン、ロベグリタゾンまたはピオグリタゾン)、グリタザール(例えば、アレグリタザール、チグリタザール、サログリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール)、SGLT2阻害剤(例えば、JNJ-28431754、ダパグリフロジン、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、レモグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セリグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート、エルツグリフロジン、WO 2010/023594に記載の化合物)、GPR40アゴニスト(例えば、FFAR1/FFA1アゴニスト、例えば、ファシグリファム)、α－グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アジポシン、カミグリボース、プラジミシン-Q、サルボスタチン、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、インスリン分泌促進物剤、例えば、食事グルコース調節因子(「短時間作用型分泌促進物質」と称されることもある)、例えば、メグリチナイド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン)、NMDA受容体アンタゴニスト、二重GLP-1/GIP受容体アゴニスト(例えば、LBT-2000、ZPD1-70)、GLP-1R アゴニスト(例えば、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、AVE-0010、S4PおよびBoc5)およびジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-4)阻害剤(例えば、ビルダグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アドグリプチン、アナグリプチン(SK-0403)、テネリグリプチン、オマリグリプチン、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン)が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、NAFLおよびNASHの治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、FXRアゴニスト(例えば、オベチコール酸)、PF-05221304、PPARα/δアゴニスト(例えば、エラフィブラノール)、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート(例えば、アランコール；aramchol)、抗リシル酸化酵素ホモログ2(LOXL2)モノクローナル抗体(例えば、シムツズマブ；simtuzumab)、カスパーゼ阻害剤(例えば、エムリカサン)、MAPK5阻害剤、ガレクチン3阻害剤(例えば、GR-MD-02)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)(例えば、BMS-986036)、ナイアシンアナログ(例えば、ARJ 3037MO)、ロイコトリエンD4(LTD4)受容体アンタゴニスト(例えば、チぺカスト)、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤(例えば、NDI 010976および国際公開番号WO 2009/144554、WO 2003/072197、WO 2009/144555およびWO 2008/065508に記載の化合物)、ケトヘキソキナーゼ(KHK)阻害剤、(例えば、WO 2020/234726に記載の化合物)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ASK1)阻害剤(セロンセルチブ)、回腸胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害剤、ケモカイン受容体2(CCR2)およびCCR5の二重アンタゴニスト(例えば、セニクリヴィロク)、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)阻害(例えば、WO 2020/234726および米国公開番号20180051012に記載の化合物)、CB1受容体アンタゴニスト、抗CB1R抗体、グリチルリチン、マツブサ属抽出物、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸およびd-α-トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンB複合体、グリタゾン／チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾン)、メトホルミン、システアミン、スルホニル尿素、α－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、ビタミンE、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス剤および抗酸化剤が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、糖尿病合併症の治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、アルドース還元酵素阻害剤(例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット、リドレスタット)、これらの神経栄養因子および増殖因子(例えば、NGF、NT-3、BDNF、WO2001/14372に記載の神経栄養生成／分泌促進薬剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシル)プロピル]オキサゾール、WO2004/039365に記載の化合物)、PKC阻害剤(例えば、ルボキシスタウリンメシレート)、AGE阻害剤(例えば、ALT946、N-フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT766)、EXO-226、ピリドリン、ピリドキサミン)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、デュロキセチン)、ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ラコサミド)、活性酸素消去剤(例えば、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例えば、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えば、BIM23190)およびアポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ASK-1)阻害剤が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、高脂血症の治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、HMG-COAレダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例えば、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸)、フィブラート系化合物(例えば、ベンザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート)、アニオン交換樹脂(例えば、コレスチラミン)、ニコチン酸薬剤(例えば、ニコモール、ニセリトロール、ナイアスパン)、フィトステロール類(例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール(γ－オリザノール))、コレステロール吸収阻害剤(例えば、ゼチーア)、CETP阻害剤(例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ)およびω-3脂肪酸調製物(例えば、ω-3脂肪酸エチルエステル90)が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、降圧剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フブシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル)、カルシウムアンタゴニスト(例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンおよびβ－ブロッカー(例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール)が挙げられる。降圧剤の更なる非限定的な例として、利尿剤(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)、αアドレナリン作動性遮断剤、βアドレナリン作動性遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤(例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン)、血管拡張薬(例えば、ヒドラジン)、レニン阻害剤、AT-1受容体アンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(例えば、シタキセンタン、アトルセンタン、米国特許番号5,612,359および6,043,265に記載の化合物)、二重ET/AIIアンタゴニスト(例えば、WO 2000/01389に記載の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤が挙げられ、チャンネル遮断剤がイバブラジンである場合、バソペプチダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)(例えば、ゲモパトリラットおよびニトレート)が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、利尿剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、キサンチン誘導体(例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン系製剤(例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド)およびクロロベンゼンスルホンアミド系製剤(例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、免疫治療剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、微生物または細菌化合物(例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫亢進活性を有する多糖類(例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝学的操作法によって得られたサイトカイン(例えば、インターフェロン、インターロイキン(IL)、例えば、IL-1、IL-2、IL-12)およびコロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、抗血栓剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、ヘパリン(例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例えば、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン剤(例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびメラガトラン)、FXa阻害剤(例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823およびWO2005/113504に記載の化合物)、血栓溶解剤(例えば、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、第VIIa因子阻害剤、PAI-1阻害剤、α2-抗プラスミン阻害剤およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体)および血小板凝集阻害剤(例えば、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウムおよびサルポグレラート塩酸塩)が挙げられる。
ある実施態様において、1つ以上のさらなる治療剤には、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な薬剤が挙げられる。非限定的な例として、αカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウムおよびリセドロン酸二ナトリウムが挙げられる。ビタミンの適切な例には、ビタミンB1およびビタミンB12が挙げられる。勃起不全治療剤の適切な例には、アポモルヒネおよびクエン酸シルデナフィルが挙げられる。頻尿または尿失禁の治療剤の適切な例には、フラボキサート塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩およびプロピベリン塩酸塩が挙げられる。排尿障害のための治療剤の適切な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ジスチグミン)が挙げられる。抗炎症剤の適切な例には、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが挙げられる。
その他の例示的なさらなる治療剤には、肝臓グルコースバランスを調節する薬剤(例えば、フルクトース1,6－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤)、持続的な高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤、例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤(例えば、エパルレスタットおよびラニレスタット)、細小血管症に関連する合併症を治療するために用いられる薬剤、抗異脂肪血症剤、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えば、ロスバスタチン)、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522)、HMG-CoA合成阻害剤、コレステロール低下剤、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミン、クエストラン、コレスチポールおよびコレスベラム)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、フィトステロールなどの植物ステロール)、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤(IBAT阻害剤)、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ1(DGAT1)阻害剤(例えば、AZD7687、LCQ908、WO2009/016462、WO2010/086820に記載されている化合物)、モノアシルグリセロール O-アシルトランスフェラーゼ阻害剤、α-アミラーゼ阻害剤(例えば、テンダミスタット、トレスタチン、AL-3688)、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、SIRT-1活性化剤、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)阻害剤、VPAC2受容体アゴニスト、TGR5受容体モジュレーター(例えば、記載の化合物)、GPBAR1受容体モジュレーター、GPR120モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体(HM74A)活性化剤、カルニチンパルミトイル転移酵素阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、TORC2阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、セリンパルミトイル転移酵素阻害剤、GPR81モジュレーター、GPR39モジュレーター、GPR43モジュレーター、GPR41モジュレーター、GPR105モジュレーター、Kv1. 3モジュレーター、レチノール結合タンパク質4モジュレーター、ソマトスタチン受容体モジュレーター、PDHK2モジュレーター、PDHK4モジュレーター、MAP4K4阻害剤、IL1ファミリーモジュレーター(例えば、ILIβモジュレーター)、ACAT阻害剤、MTP阻害剤(例えば、ジリオタピド、ミトラタピドおよびインピタピド)、リポオキシゲナーゼ阻害剤、PCSK9モジュレーター(例えば、アリロクマブおよびエボロクマブ)、RXRαモジュレーター、システアミン、タンパク質チロシンホスファターゼPTPRUを阻害するRNAアンチセンス構築体、ビタミンB複合体、ペントラキシンタンパク質、タンパク質チロシンホスファターゼ-1 B(PTP-1 B)阻害剤(例えば、トロダスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang, et. al.(Drug Discovery Today. 2007, 12(9-10)： 373-381)に記載された化合物)、エジチンベ、ベタイン、ペントキシフィリン、αδ-9デサチュラーゼ、BCKDK阻害剤、分岐鎖αケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(BCBK)阻害剤、PNPLA3阻害剤、FGF1 9アナログ、SCD1阻害剤、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸(ナイアシン)およびその類似体、抗酸化剤(例えば、プロブコール)、オメガ－3脂肪酸、アドレナリン受容体アンタゴニストを含む降圧剤、例えば、β遮断薬(例えば、アテノロール)、α遮断薬(例えば、ドキサゾシン)およびα/β混合遮断薬(例えば、ラベタロール)、α2アゴニスト(例えば、クロニジン)を含むアドレナリン作動性受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、リシノプリル)、ジヒドロピリジンなどのカルシウム拮抗薬(例えば、ニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)およびベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン)、アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えば、エプレレノン、スピロノラクトン)、中枢作用性アドレナリン作動薬、例えば、中枢性α作動薬(例えば、クロニジン)、利尿薬(例えば、フロセミド)、トルセミド、ベメタニド、エタクリン酸、チアジド系利尿剤(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド)、フタルイミジン系利尿薬(例えば、クロルタリドン、メトラゾン)、キナゾリン系利尿薬(例えば、キネタゾン)、カリウム保持性利尿薬(例えば、トリアムテレンおよびアミロリド)、甲状腺受容体作動薬(例えば、WO2020/117987に記載された化合物)、抗血栓薬を含む止血調節薬(例えば、線維素溶解の活性化剤)、トロンビン拮抗剤、第VIIa因子阻害剤、抗凝固剤(例えば、ワルファリンなどのビタミンK拮抗剤)、ヘパリンおよびその低分子量アナログ、第Xa因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバン)、抗血小板剤(例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アスピリン)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、トロンボキサン-A2-受容体拮抗薬(例えば、イフェトロバン)、トロンボキサン-A2-合成酵素阻害薬、PDE阻害剤(例えば、プレタール、ジピリダモール)、プリン作動性受容体拮抗薬(例えば、P2Y1およびP2Y12)、アデノシン二リン酸(ADP)受容体阻害薬(例えば、クロピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シロスタゾール)、糖蛋白IIB/IIA阻害薬(例えば、チロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマ)、アデノシン再取り込み阻害剤(例えば、ジピリダモール)、ノルアドレナリン作動薬(例えば、フェンテルミン)、セロトニン作動薬(例えば、シブトラミン、ロルカセリン)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤、摂食行動調節薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)調節薬、セロトニン受容体調節薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)(例えば、フルオキセチン)などのモノアミン伝達調節薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(NARI)、ノルアドレナリンセロトニン再取り込み阻害薬(SNRI)、およびモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)(例えば、トロキサトンおよびアミフラミン)、WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639およびWO 2008/099794に記載の化合物、GPR40アゴニスト(例えば、ファシグリファムまたはその水和物、WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689およびWO 2008/001931に記載の化合物)、SGLT1阻害剤、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、IKK阻害剤(例えば、AS-2868)、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ACC2阻害剤、悪液質改善剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例えば、酢酸メゲストロール)、グルココルチコイド(例えば、デキサメタゾン)、メトクロプラミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤、脂肪代謝改善剤(例えば、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、IGF-1、悪液質誘導因子TNF-α、LIF、IL-6およびオンコスタチンMに対する抗体、グルコキナーゼ(GK)のような代謝改善タンパク質またはペプチド、グルコキナーゼ調節タンパク質(GKRP)、脱共役タンパク質2および3(UCP2およびUCP3)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)、MC4rアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、PDE 5阻害剤、糖化阻害剤(例えば、ALT-711)、神経再生促進剤(例えば、Y-128、VX853、プロサプチド)、抗うつ薬(例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬(例えば、ラモトリギン、トリレプタル、ケプラ、ゾーングラン、プレガバリン、ハルコセリド、カルバマゼピン)、抗不整脈剤(例えば、K+チャネル開口薬、メキシレチン、プロパフェノン、メトプロロール、アテノロール、カルバジオール、プロプラノロール、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリド、ジチアゼムおよびベラパミル)、アセチルコリン受容体リガンド(例えば、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例えば、ABT-627)、麻薬性鎮痛薬(例えば、モルヒネ)、α2受容体作動薬(例えば、クロニジン)、局所鎮痛薬(例えば、カプサイシン)、抗不安薬(例えば、ベンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例えば、アポモルヒネ)、細胞毒性抗体(例えば、T細胞受容体特異的抗体、IL-2受容体特異的抗体)、B細胞枯渇療法(例えば、リツキサンなどの抗CD20抗体、i-BLyS抗体)、T細胞の遊走に影響を及ぼす薬剤(例えば、抗インテグリンα4/β1抗体(例えば、タイサブリ)、イムノフィリンに作用する薬剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、免疫調節薬(例えば、グラチラマー)、TNF結合蛋白質(例えば、循環受容体)、免疫抑制剤(例えば、ミコフェノラート)、メタグリダゼン、AMG-131、バラグリタゾン、MBX-2044、リボグリタゾン、アレグリタザール、チグリタザール、サログリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、ロベグリタゾン、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、エキセナチド、エキセンジン-4、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシド、ピロキシカム、NO供与剤(例えば、有機硝酸塩)、NO促進剤(例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤)が挙げられる。
ある実施態様において、1以上のさらなる治療剤は、例えば、制吐剤として有用なものを含む。本明細書において使用する「制吐」剤は、悪心または催吐(嘔吐)を中和する(例えば、低減または排除する)あらゆる薬剤をいう。理論に拘束されること無く、本明細書に記載する化合物と組み合わせた1以上の制吐剤の投与は、例えば、患者が通常の食事を摂取できるため、本願化合物の高い投与量が可能となることにより、治療への迅速な応答ができると考えられる。
制吐剤の非限定的な例示には、5HT3-受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)、神経遮断剤／抗精神病剤、抗ヒスタミン剤、抗コリン作動剤、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、NK1受容体アンタゴニスト(例えば、ニューロキニン1サブスタンスP受容体アンタゴニスト)、抗ドーパミン作用剤／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、カンナビノイドが挙げられる。
例えば、制吐剤は、神経遮断剤、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤、ステロイド、5HT-3-受容体アンタゴニスト、NK1-受容体アンタゴニスト、抗ドーパミン作用剤／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ベンゾジアゼピンおよび非精神賦活性カンナビノイドからなる群から選択される。
ある実施態様において、制吐剤は、5HT3-受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)である。5HT3-受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)の非限定的な例には、グラニセトロン(Kytril)、ドラセトロン、オンダンセトロン(Zofran)、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、ザチセトロン、バタノプリド、MDL-73147EF；メトクロパミド、N-3389(エンド-3,9-ジメチル-3,9-ジアザビシクロ[3,3,1]ノナ-7-イル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩)、Y-25130塩酸塩、MDL 72222、トロパニル-3,5-ジメチルベンゾエート、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)-2-キノキサリンカルボニトリルマレアート、ザコプリド塩酸塩およびミトラゼピンが挙げられる。5HT3-受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)の他の非限定的な例には、シランセトロン、クロザピン、シプロヘプタジン、ダゾプリド、ヒドロキシジン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、オランザピン、パロノセトロン(＋ネツピタント)、クエチアピン、カモセトロン、ラモセトロン、リカセトロン、リスペリドン、ジプラシドンおよびザトステロンが挙げられる。
ある実施態様において、5HT-3-受容体アンタゴニストは、グラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、ベメセトロン、ザチセトロン、バタノプリド、MDL-73147EF、メトクロプラミド、N-3389、Y- 25130塩酸塩、MDL 72222、トロパニル-3,5-ジメチルベンゾエート3-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-2-キノキサリンカルボニトリルマレエート、ザコプリド塩酸塩およびミルタゼピンである。
ある実施態様において、5HT-3-受容体アンタゴニストは、グラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、ベメセトロンおよびザチセトロンである。
ある実施態様において、5HT-3-受容体アンタゴニストは、グラニセトロン、ドラセトロンおよびオンダンセトロンである。
ある実施態様において、5HT-3-受容体アンタゴニストは、グラニセトロンである。
ある実施態様において、5HT-3-受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンである。
ある実施態様において、制吐剤は、抗ヒスタミン剤である。抗ヒスタミン剤の非限定的な例には、ピペラジン誘導体(例えば、シクリジン、メクリジンおよびシンナリジン)；プロメタジン；ジメンヒドリナート(Dramamine, Gravol)；ジフェンヒドラミン；ヒドロキシジン；ブクリジン；およびメクリジン塩酸塩(Bonine, Antivert)、ドキシラミンおよびミトラゼピンが挙げられる。
ある実施態様において、制吐剤は、抗コリン作動剤(アセチルコリン受容体の阻害剤)である。抗コリン作動剤の非限定的な例には、アトロピン、スコポラミン、グリコピロン、ヒヨスチン、アーテン(トリヘキシ-5-トリヘキシフェニジル塩酸塩)、コンチン(ベンズトロピンメシラート)、アキネトン(ビペリデン塩酸塩)、ディジパール(ノルフレックス：オルフェナドリンシトレート)、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ヒオシアミンおよびケマドリン(プロシクリジン塩酸塩)が挙げられる。
ある実施態様において、制吐剤は、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)を含む。ステロイドの非限定的例は、ベタメタゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン(登録商標)およびトリメトベンズアミド(Tigan)が挙げられる。
ある実施態様において、制吐剤は、NK1-受容体アンタゴニスト(例えば、ニューロキニン1サブスタンスP受容体アンタゴニスト)である。NK1-受容体アンタゴニストの非限定的例は、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、マロピタント、ネツピタント、ロラピタントおよびベスチピタントが挙げられる。
NK1-受容体アンタゴニストの他の非限定的な例には、以下が挙げられる：MPC-4505、GW597599、MPC-4505、GR205171、L-759274、SR 140333、CP-96,345、BIIF 1149、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 140333(ノルピタンチウムベシレート／クロライド)、LY 303870 (Lanepitant)、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノーム(Neuronorm)、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-l、CJ-11974、ベンセラジドおよびカルビドパ、TAK-637 [(aR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾチノ[2,1-g][1,7]ナフチリジン-6,13-ジオン]、PD 154075、([(2-ベンゾフラン)-CH2OCO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3)Ph)、FK888および(D-Pro4, D-Trp7,9,10, Phe11)SP4-11が挙げられる。
ある実施態様において、制吐剤は、抗ドーパミン作用剤／ドーパミン受容体アンタゴニスト(例えば、ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、D2またはD3アンタゴニスト)である。非限定的な例には、フェノチアジン(例えば、プロメタジン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、ヒドロキシジン、チエチルペラジン、メトピマジン)；ベンズアミド(例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン)、ブチロフェノン(例えば、ハロペリドール、ドロペリドール)；アリザプリド、ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、イトプリド、メトクロプラミド、トリメトベンズアミドおよびアミスルプリドが挙げられる。
ある実施態様において、制吐剤には、非精神賦活性カンナビノイド(例えば、カンナビジオール(CBD)、カンナビジオールジメチルヘプチル(CBD-DMH)、テトラ－ヒドロ－カンナビノール(THC)、カンナビノイドアゴニスト、例えば、WIN 55-212(CB1およびCB2受容体アゴニスト)、ドロナビノール(マリノール(登録商標))およびナビロン(Cesamet))が挙げられる。
制吐剤のその他の例には、以下のものが挙げられる：c-9280 (Merck)；ベンゾジアゼピン(ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム)；神経遮断剤／抗精神病剤(例えば、ジキシラジン、ハロペリドールおよびプロクロルペラジン(Compazine (登録商標)))；セリウムオキサレート；プロポフォール；ナトリウムシトレート；デキストロース；フルクトース(Nauzene)；オルトリン酸；フルクトース；グルコース(Emetrol)；次サリチル酸ビスマス(Pepto Bismol)；エフェドリン；ビタミンB6；ペパーミント、ラベンダーおよびレモン精油；およびショウガ。
制吐剤のさらなる例は、US 20120101089A1；US 10,071,088 B2；US 6,673,792 B1；US 6,197,329 B1；US 10,828,297 B2；US 10,322,106 B2；US 10,525,033 B2；WO 2009080351 A1；WO 2019203753 A2；WO 2002020001 A2；US 8,119,697 B2；US 5,039,528；US20090305964A1；およびWO 2006/111169に記載のものを含んでおり、その各々を引用により全体として本明細書に包含させる。
ある実施態様において、さらなる治療剤またはレジメンは、化合物および医薬組成物の接触前または投与前(例えば、約1時間前、約6時間前、約12時間前、約24時間前、約48時間前、約1週間前または約1ヶ月前)に患者に投与される。
ある実施態様において、さらなる治療剤またはレジメンは、化合物および医薬組成物の接触または投与とほぼ同時に患者に投与される。一例として、さらなる治療剤またはレジメンならびに化合物および医薬組成物は、同一製剤中で同時に患者に提供される。別の例として、さらなる治療剤またはレジメンならびに化合物および医薬組成物は、別個の製剤中で同時に患者に提供される。
患者の選択
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、前記の治療(例えば、血液アッセイ、肥満度指数または他の当該技術分野で公知の従来方法により)を必要とする患者(例えば、対象)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、前記の治療(例えば、血液アッセイ、肥満度指数または他の当該技術分野で公知の従来方法により)を必要とする患者(例えば、対象)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、本明細書で提供される疾患、障害または状態(例えば、GLP-1関連疾患、障害または状態)を有する患者(例えば、対象)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、本明細書に記載の方法には、2型糖尿病を有する患者(例えば、患者)を同定する工程がさらに含まれる。ある実施態様において、2型糖尿病を有する患者の決定には、ヘモグロビンA1c(HbA1c)レベル、空腹時血漿グルコールレベル、非空腹時血漿グルコールレベルまたはこれらの何れかの組み合わせを決定するためのアッセイを行うことが含まれる。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約6.5％～約24.0％である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約6.5％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約8.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約10.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約12.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約14.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約16.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約18.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約20.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約22.0％またはそれ以上である。ある実施態様において、HbA1cレベルは、約24.0％またはそれ以上である。
ある実施態様において、空腹時血漿グルコールレベルは、約120 mg／dLまたはそれ以上の値～約750 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、空腹時血漿グルコールレベルは、約200 mg／dLまたはそれ以上の値～約500 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、空腹時血漿グルコールレベルは、約300 mg／dLまたはそれ以上の値～約700 mg／dLまたはそれ以上の値である。
ある実施態様において、非空腹時血漿グルコールレベルは、約190 mg／dLまたはそれ以上の値～約750 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、非空腹時血漿グルコールレベルは、約250 mg／dLまたはそれ以上の値～約450 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、非空腹時血漿グルコールレベルは、約400 mg／dLまたはそれ以上の値～約700 mg／dLまたはそれ以上の値である。
ある実施態様において、患者が2型糖尿病を有するかどうかを決定することには、患者のBMIを決定することがさらに含まれる。ある実施態様において、患者のBMIは、約22 kg/m2またはそれ以上の値～約100 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、患者のBMIは、約30 kg/m2またはそれ以上の値～約90 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、患者のBMIは、約40 kg/m2またはそれ以上の値～約80 mg／dLまたはそれ以上の値である。ある実施態様において、患者のBMIは、約50 kg/m2またはそれ以上の値～約70 mg／dLまたはそれ以上の値である。
ある実施態様において、患者が2型糖尿病を有するかどうかを決定するために用いられる更なる因子(例えば、リスク因子)には、患者の年齢および民族性がさらに含まれる。ある実施態様において、患者の年齢は、約10歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約15歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約20歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約25歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約30歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約35歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約40歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約42歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約44歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約46歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約48歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約50歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約52歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約54歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約56歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約58歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約60歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約62歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約64歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約66歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約68歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約70歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約72歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約74歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約76歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約78歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約80歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約85歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約90歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約95歳またはそれ以上である。ある実施態様において、患者の民族性は、アフリカ系アメリカ人、アメリカインディアンもしくはアラスカ先住民、アジア系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ人またはハワイ先住民もしくは太平洋諸島の住民であり得る。
ある実施態様において、患者は、小児患者である。本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で21歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、さらに、新生児(出生から生後1ヶ月まで)；乳児(生後1ヶ月から2歳まで)；小児(2歳から12歳まで)；および青年(12歳から21歳まで(22歳の誕生日までであるが、22歳の誕生日を含まない))を含む様々な下位集団に分けることができる。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia： Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York：McGraw-Hill, 2002；およびAvery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore：Williams & Wilkins； 1994。ある実施態様において、小児患者は、出生から生後28日まで、生後29日から2歳未満まで、2歳～12歳未満まで、または12歳～21歳まで(22歳の誕生日までであるが、22歳の誕生日を含まない)である。ある実施形態において、小児患者は、出生から生後28日まで、生後29日から1歳未満まで、生後1カ月から生後4カ月未満まで、生後3カ月から生後7カ月未満まで、生後6カ月から生後1歳未満まで、生後1歳～生後2歳未満まで、2歳～3歳未満まで、2歳～7歳未満まで、3歳～5歳未満まで、5歳～10歳未満まで、6歳～13歳未満まで、10歳～15歳未満まで、または15歳～22歳未満までである。ある実施形態では、患者は成人患者である。
一般的な合成方法
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から製造することができる。特定のプロセス条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、別段の記載がない限り、その他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、常法の最適化手順によって当業者によって決定され得る。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から製造することができる。特定のプロセス条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合、別段の記載がない限り、その他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、常法の最適化手順によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要な場合がある。様々な官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts(1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New Yorkおよびこの中で引用された文献に記載されている。
さらに、本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことができる。従って、所望により、前記の化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として製造または単離することができる。前記立体異性体(および、濃縮混合物)は、全て、別段の記載がない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または、濃縮混合物)は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発物質または立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、前記化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離剤などを用いて分離することができる。
以下の反応のための出発物質は、一般に既知の化合物であるか、あるいは既知の手順またはその明らかな改変によって製造することができる。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance CA USA)、EMKA-Chemie Gmbh & Co. KG (Eching Germany)またはMillipore Sigma (Burlington MA USA)などの市販販売会社から入手できる。その他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)、Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考書に記載された方法またはその改変方法により製造され得る。
スキームIは、本明細書に記載される化合物の合成のために用いられ得る一般的な方法を説明しており、式中、環A、環B、環C、mm、nn、b、T1、T2、L0、L1、L2、L3、Rb、X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ本明細書で定義される通りであり、LGは、ハロ(例えば、Cl、BrまたはI)などの離脱基であるか、または-L1-L2と共にオキソを形成する。
式Iの化合物は、適切なカップリング反応の条件下で、化合物I-1を化合物I-2とカップリングすることにより提供され得る。例示的な適切な反応条件としては、極性非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)、所望により、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下または還元的アミノ化条件下が挙げられるが、これらに限定されない。
スキームIに示される化合物について、様々な誘導体が、あらゆる段階で官能基の相互変換によって提供され得ることが理解されるべきである。例えば、-L0-T1またはT1を用いて、当業者に公知の方法を用いて官能基相互変換により式Iの様々な化合物を提供することができる。同様に、式Iの様々な化合物は、Rbが、脱離基である化合物(例えば、Cl、BrまたはIなどのハロ、あるいはトリフレート、スルホネートまたはホスフェートなどの擬ハロゲン化物)を、式Rb-Bの化合物(式中、Bは、適切な官能基、例えば、これらに限定しないが、ボロン酸またはその誘導体(例えば、ボロン酸エステル)、亜鉛またはマグネシウムのハロゲン化物(例えば、トリブチルスタナンまたはトリメチルスタナン)、フルオロスルホニルエステル、スズ、ナトリウム、水素と接触させることにより製造され得る。前記反応は、芳香族の官能化に一般的に利用され、通常、適切な触媒(例えば、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などのパラジウム触媒、あるいはCuClまたはCuIなどの銅触媒を含むが、これらに限定するものではない)の存在下において実施され、必要に応じて適切な溶媒／溶媒混合物を用いて、当業者に公知の適切な媒介物質、共触媒および／または塩基を使用する。反応終了後、式Iの化合物は、従来の技術、例えば、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過によって回収することができる。特定の実施形態において、立体化学の制御が必要な場合、反応条件の適切な制御および試薬の置換基の選択により、様々な立体異性体の形成を、少なくとも部分的に決定または維持することができる。
ある実施態様において、式I-1、I-2またはI-3の様々な置換基(例えば、環A、環B、環C、mm、nn、b、T1、T2、L0、L1、L2、L3、Rb、X1、X2、X3、X4、X5およびX6)は、本明細書において定義される通りである。しかし、任意の工程で反応させる前に、化合物I、I-1またはI-2を誘導体化すること、および／または得られた反応生成物を、さらに誘導体化することにより、式Iの様々な化合物が得られる。適切な出発物質および試薬は、当業者に公知の方法で購入または製造することができる。適切な出発物質および試薬は、当業者に公知の方法で購入または製造することができる。各反応完了時に、中間体または最終化合物の各々を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などのような従来の技術によって回収し、所望により精製することができる。本開示の化合物に到達するためのその他の修飾は当業者の技術範囲内である。
一般情報：全ての蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて真空中で行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行い、スポットは、UV光(214および254nm)で可視化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル(100～200メッシュ)を用いて行った。溶媒系は、体積混合物として記載した。NMRスペクトルは、Bruker 400またはVarian(400 MHz)スペクトロメーターで記録した。1H 化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準としてppmのδ値で報告されている。データーは以下の通りである：化学シフト、多重度(s＝シングレット、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝カルテット、br＝ブロード、m＝マルチプレット)、結合定数(Hz)、積分。LCMSスペクトルは、別段の記載が無ければ、エレクトロスプレーイオン化装置を備えたSHIMADZU LC20-MS2020またはAgilent 1260 シリーズ6125B質量分析計、Agilent 1200 シリーズの6110または6120質量分析計により得られた。
本開示は、以下の実施例を参照することにより、さらに理解されるが、これらは、本開示の純粋な例示であることが意図される。本開示は、例示された実施形態によって範囲が限定されるものではなく、これらの実施形態は、本開示の一つの態様の例示としてのみ意図される。機能的に同等である任意の方法は、本開示の範囲内である。本明細書に記載されたものに加えて、本開示の様々な改変は、前述の説明および付随する図から当業者に明らかになるであろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
方法1：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(F-6)
工程A：(Z)-5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド
EtOH (3 mL)中の5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 0.31 mmol)および50% NH2OH水溶液(202 mg, 3.1 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、(Z)-5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(60 mg, 収率：87%)を得た。MS計算値：229.0；MS実測値：230.0 [M+H]+
EtOH (3 mL)中の5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 0.31 mmol)および50% NH2OH水溶液(202 mg, 3.1 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、(Z)-5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(60 mg, 収率：87%)を得た。MS計算値：229.0；MS実測値：230.0 [M+H]+
工程B：3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
THF(3mL)中の(Z)-5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(60 mg, 0.26 mmol)の溶液に、0℃で、TFAA(550 mg, 2.6 mmol)を滴加した。混合物を、rtに温め、16時間撹拌した。NaHCO3水溶液およびEtOAcを前記混合物に加えて、pHを7以上に調整し、有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を濃縮乾固して残留物を得て、これをprep-TLCで精製して、3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg)を得た。MS計算値：307.0；MS実測値：307.9 [M+H]+
THF(3mL)中の(Z)-5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(60 mg, 0.26 mmol)の溶液に、0℃で、TFAA(550 mg, 2.6 mmol)を滴加した。混合物を、rtに温め、16時間撹拌した。NaHCO3水溶液およびEtOAcを前記混合物に加えて、pHを7以上に調整し、有機相をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を濃縮乾固して残留物を得て、これをprep-TLCで精製して、3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg)を得た。MS計算値：307.0；MS実測値：307.9 [M+H]+
工程C：3-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
ジオキサン/H2O(4 mL/1 mL)中の3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg, 0.26 mmol)の混合物を、N2下において、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(101 mg, 0.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.03mmol)に加えた。混合物を、90℃で8時間攪拌した。水およびEtOAcを、混合物に加えて、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、残留物を、prep-TLCにより精製して、3-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(11 mg, 収率：13.5%)を得た。MS計算値：311.1；MS実測値：312.1 [M+H]+.
ジオキサン/H2O(4 mL/1 mL)中の3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg, 0.26 mmol)の混合物を、N2下において、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(101 mg, 0.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.03mmol)に加えた。混合物を、90℃で8時間攪拌した。水およびEtOAcを、混合物に加えて、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、残留物を、prep-TLCにより精製して、3-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(11 mg, 収率：13.5%)を得た。MS計算値：311.1；MS実測値：312.1 [M+H]+.
工程D：3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
EtOH(0.5 mL)中の3-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(21 mg, 0.068 mmol)および85% NH2NH2・H2O水溶液(0.2 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。粗生成物を、溶媒と共に凍結乾燥により得た。粗生成物を、prep-TLCにより精製して、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(16 mg, 収率：76.5%)を得た。MS計算値：310.1；MS実測値：311.1[M+H]+
EtOH(0.5 mL)中の3-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(21 mg, 0.068 mmol)および85% NH2NH2・H2O水溶液(0.2 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。粗生成物を、溶媒と共に凍結乾燥により得た。粗生成物を、prep-TLCにより精製して、3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(16 mg, 収率：76.5%)を得た。MS計算値：310.1；MS実測値：311.1[M+H]+
工程E：2-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
EtOAc/MeOH(5 mL/0.5 mL)中の3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(16 mg, 0.052 mmol)の混合物を、室温で、H2バルーン下において、16時間攪拌しながらPd/C 10重量%(10 mg)に加えた。混合物を、prep-TLCにより精製して、2-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(14 mg, 収率：86.9%)を得た。MS計算値：312.1；MS実測値：313.0 [M+H]+.
EtOAc/MeOH(5 mL/0.5 mL)中の3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(16 mg, 0.052 mmol)の混合物を、室温で、H2バルーン下において、16時間攪拌しながらPd/C 10重量%(10 mg)に加えた。混合物を、prep-TLCにより精製して、2-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(14 mg, 収率：86.9%)を得た。MS計算値：312.1；MS実測値：313.0 [M+H]+.
工程F：5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド
2-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(14 mg, 0.045 mmol)/ジオキサン(3 mL)の混合物に、80℃で16時間攪拌しながらSeO2(50mg, 0.448 mmol)を添加した。混合物を濾過して、濾液を、濃縮して、5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(13 mg, 収率：89%)を得て、これを、更なる精製をせずに直接用いた。MS計算値：326.1；MS実測値：327.1 [M+H]+.
2-メチル-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(14 mg, 0.045 mmol)/ジオキサン(3 mL)の混合物に、80℃で16時間攪拌しながらSeO2(50mg, 0.448 mmol)を添加した。混合物を濾過して、濾液を、濃縮して、5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(13 mg, 収率：89%)を得て、これを、更なる精製をせずに直接用いた。MS計算値：326.1；MS実測値：327.1 [M+H]+.
工程G：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(F-6)
(S)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(21 mg, 0.041 mmol)、TEA(0.028 mL, 0.20 mmol)/DCM(4 mL)の混合物を、0℃で30分間攪拌した。次いで、混合物5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(13 mg, 0.040 mmol)およびNaBH(OAc)3(34 mg, 0.16 mol)を、0℃で15分間攪拌しながらゆっくりと添加した。次いで、混合物を、3時間攪拌しながらrtまで昇温させた。水およびDCMを、この混合物に添加して、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を、濃縮乾固させた。残留物を、pre-HPLC(0.1% NH3・H2O)により精製して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(1.0 mg, 収率：3.8 %)を得た。MS計算値：657.2；MS実測値：658.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)：δ 9.09 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.63 - 7.58 (t, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.0 Hz/J = 10.8Hz, 2 H), 7.22 (dd, J = 2.0 Hz/J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 - 6.75 (m, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 4.12 - 4.09 (dd, J =3.2 Hz/J = 11.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 1 H), 3.64 - 3.61(dd, J = 1.6 Hz/J = 12 Hz, 1 H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.05 - 1.93 (m, 2 H),1.83 - 1.79 (m, 2 H), 1.33 - 1.29 (m, 6). 19F NMR (377 MHz, MeOD-d4)：δ 65.01, -112.37.
(S)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(21 mg, 0.041 mmol)、TEA(0.028 mL, 0.20 mmol)/DCM(4 mL)の混合物を、0℃で30分間攪拌した。次いで、混合物5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(13 mg, 0.040 mmol)およびNaBH(OAc)3(34 mg, 0.16 mol)を、0℃で15分間攪拌しながらゆっくりと添加した。次いで、混合物を、3時間攪拌しながらrtまで昇温させた。水およびDCMを、この混合物に添加して、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を、濃縮乾固させた。残留物を、pre-HPLC(0.1% NH3・H2O)により精製して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(1.0 mg, 収率：3.8 %)を得た。MS計算値：657.2；MS実測値：658.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)：δ 9.09 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.63 - 7.58 (t, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.0 Hz/J = 10.8Hz, 2 H), 7.22 (dd, J = 2.0 Hz/J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 - 6.75 (m, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 4.12 - 4.09 (dd, J =3.2 Hz/J = 11.2 Hz, 2 H), 3.67 (s, 1 H), 3.64 - 3.61(dd, J = 1.6 Hz/J = 12 Hz, 1 H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.05 - 1.93 (m, 2 H),1.83 - 1.79 (m, 2 H), 1.33 - 1.29 (m, 6). 19F NMR (377 MHz, MeOD-d4)：δ 65.01, -112.37.
方法2：2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(F-10)
工程A：5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルニコチノニトリル
ジオキサン/H2O(4 mL/1 mL)中の2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg, 0.95 mmol)の混合物に、5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(186 mg, 0.95 mmol)、Pd(dppf)Cl2(70 mg, 0.01mmol)およびK2CO3(393 mg, 2.8 mmol)を、N2下において加えた。混合物を、90℃で8時間攪拌した。水およびEtOAcを、混合物に加えて、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、残留物を、prep-TLCにより精製して、5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 収率：31.6%)を得た。MS計算値：200.0；MS実測値：201.0[M+H]+.
ジオキサン/H2O(4 mL/1 mL)中の2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg, 0.95 mmol)の混合物に、5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(186 mg, 0.95 mmol)、Pd(dppf)Cl2(70 mg, 0.01mmol)およびK2CO3(393 mg, 2.8 mmol)を、N2下において加えた。混合物を、90℃で8時間攪拌した。水およびEtOAcを、混合物に加えて、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、残留物を、prep-TLCにより精製して、5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 収率：31.6%)を得た。MS計算値：200.0；MS実測値：201.0[M+H]+.
工程B：(Z)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド
EtOH (3 mL)中の5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 0.3 mmol)および50% NH2OH水溶液(198 mg,3 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、(Z)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(70mg)を得た。MS計算値：233.0；MS実測値：234.1 [M+H]+
EtOH (3 mL)中の5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 0.3 mmol)および50% NH2OH水溶液(198 mg,3 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、(Z)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(70mg)を得た。MS計算値：233.0；MS実測値：234.1 [M+H]+
工程C：3-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4- オキサジアゾール
(Z)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(70 mg, 0.3 mmol)/THF(3mL)の溶液に、0℃で、TFAA(500 mg,2.4 mmol)を滴加した。混合物を、16時間攪拌しながらrtまで昇温させた。NaHCO３水溶液およびEtOAcを、混合物に添加して、pHを7以上に調整して、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を、濃縮乾固させて、残留物を得て、これをprep-TLCにより精製して、3-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg, 収率：86 %)を得た。MS計算値：311.2；MS実測値：312.2 [M+H]+
(Z)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(70 mg, 0.3 mmol)/THF(3mL)の溶液に、0℃で、TFAA(500 mg,2.4 mmol)を滴加した。混合物を、16時間攪拌しながらrtまで昇温させた。NaHCO３水溶液およびEtOAcを、混合物に添加して、pHを7以上に調整して、有機相を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、溶媒を、濃縮乾固させて、残留物を得て、これをprep-TLCにより精製して、3-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg, 収率：86 %)を得た。MS計算値：311.2；MS実測値：312.2 [M+H]+
工程D：3-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-4-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール
EtOH(0.5 mL)中の3-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg, 0.26mmol)および85% NH2NH2・H2Oの水溶液(0.2 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。粗生成物を、溶媒と共に凍結乾燥により得た。粗生成物を、prep-TLCにより精製して、3-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-4-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール(30 mg, 収率：37.5%)を得た。MS計算値：310.10；MS実測値：311.1[M+H]+
EtOH(0.5 mL)中の3-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(80 mg, 0.26mmol)および85% NH2NH2・H2Oの水溶液(0.2 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。粗生成物を、溶媒と共に凍結乾燥により得た。粗生成物を、prep-TLCにより精製して、3-(3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル)-4-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール(30 mg, 収率：37.5%)を得た。MS計算値：310.10；MS実測値：311.1[M+H]+
工程E：2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(13 mg)を、実施例1に類似した方法を用いて得た。MS計算値：657.2；MS実測値：658.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)：δ 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz , 1 H), 7.58 - 7.52 (m, 2 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 6.80 - 6.78 (m , 2 H), 6.70 (dd, J1 = 4.0 Hz , J2 = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 - 3.82 (m, 4 H) , 3.49 - 3.40 (m, 3 H), 2.93 - 2.91 (m, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 1 H), 2.33 - 2.26 (m, 2 H), 2.04 - 1.97 (m, 5 H), 1.75 - 1.67 (m, 6 H). 19F NMR (377 MHz, MeOD-d4)：δ 65.01, -112.37.
2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(13 mg)を、実施例1に類似した方法を用いて得た。MS計算値：657.2；MS実測値：658.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)：δ 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz , 1 H), 7.58 - 7.52 (m, 2 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 6.80 - 6.78 (m , 2 H), 6.70 (dd, J1 = 4.0 Hz , J2 = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 - 3.82 (m, 4 H) , 3.49 - 3.40 (m, 3 H), 2.93 - 2.91 (m, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 1 H), 2.33 - 2.26 (m, 2 H), 2.04 - 1.97 (m, 5 H), 1.75 - 1.67 (m, 6 H). 19F NMR (377 MHz, MeOD-d4)：δ 65.01, -112.37.
方法3：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(F-19)
工程A：2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
トルエン(10 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(105 mg, 0.24 mmol)、トリフルオロ(オキセタン-3-イル)ボレート(118 mg, 0.72 mmol)、Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.02 mmol)、K2CO3(133 mg, 0.96 mmol)、水(0.5 ml)およびt-ブタノール(1 ml)の混合物を、100℃で16時間、マイクロ波装置にて攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=4：1)、2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(22 mg, 収率：22.2)を得た。MS計算値：414.2；MS実測値：415.3 [M+H]+
トルエン(10 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(105 mg, 0.24 mmol)、トリフルオロ(オキセタン-3-イル)ボレート(118 mg, 0.72 mmol)、Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.02 mmol)、K2CO3(133 mg, 0.96 mmol)、水(0.5 ml)およびt-ブタノール(1 ml)の混合物を、100℃で16時間、マイクロ波装置にて攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=4：1)、2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(22 mg, 収率：22.2)を得た。MS計算値：414.2；MS実測値：415.3 [M+H]+
工程B：3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド
1,4-ジオキサン(2 mL)中の2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(22 mg, 0.05 mmol)およびSeO2(59 mg, 0.53 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、残留物を、濃縮して、3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(35 mg)を得た。MS計算値：428.1；MS実測値：429.0 [M+H]+
1,4-ジオキサン(2 mL)中の2-メチル-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(22 mg, 0.05 mmol)およびSeO2(59 mg, 0.53 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、残留物を、濃縮して、3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(35 mg)を得た。MS計算値：428.1；MS実測値：429.0 [M+H]+
工程C：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
DCM(5 mL)中の(S)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン 4-メチルベンゼンスルホネート(47 mg, 0.09 mmol)およびTEA(42 mg, 0.42 mmol)の混合物を、室温で0.5時間攪拌した。混合物に、3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(35 mg, 0.08 mmol)を加えて、混合物を、2時間攪拌した。混合物に、NaBH(OAC)3(69 mg, 0.33 mmol)を加えて、混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、DCM(2 x 30 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を、濃縮して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(70 mg)を得た。MS計算値：759.3；MS実測値：760.3 [M+H]+.
DCM(5 mL)中の(S)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン 4-メチルベンゼンスルホネート(47 mg, 0.09 mmol)およびTEA(42 mg, 0.42 mmol)の混合物を、室温で0.5時間攪拌した。混合物に、3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(35 mg, 0.08 mmol)を加えて、混合物を、2時間攪拌した。混合物に、NaBH(OAC)3(69 mg, 0.33 mmol)を加えて、混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、DCM(2 x 30 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を、濃縮して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(70 mg)を得た。MS計算値：759.3；MS実測値：760.3 [M+H]+.
工程D：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
THF(1 mL)中の(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(70 mg, 0.09 mmol)およびTABF(THF中で1M, 2 mL)の混合物を、60℃で6時間攪拌した。混合物を、prep-HPLCにより精製して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.9 mg, 収率：1.6%)を得た。MS計算値：629.2；MS実測値：630.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.97 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 6.8 Hz/J = 23.6 Hz, 2 H), 6.84 - 6.74 (m, 3 H), 3.67 - 3.52 (m, 11 H), 3.07 - 2.91 (m, 1 H), 2.26 - 2.20 (m, 7 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -73.9), -75.85, -112.05.
THF(1 mL)中の(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(70 mg, 0.09 mmol)およびTABF(THF中で1M, 2 mL)の混合物を、60℃で6時間攪拌した。混合物を、prep-HPLCにより精製して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(オキセタン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.9 mg, 収率：1.6%)を得た。MS計算値：629.2；MS実測値：630.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.97 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 6.8 Hz/J = 23.6 Hz, 2 H), 6.84 - 6.74 (m, 3 H), 3.67 - 3.52 (m, 11 H), 3.07 - 2.91 (m, 1 H), 2.26 - 2.20 (m, 7 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -73.9), -75.85, -112.05.
方法4：2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(F-12)
工程A：5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル
ACN(20 mL)中の5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(2.0 g, 9.9 mmol)、シクロペンタノール(943 mg, 10.9 mmol)およびCs2CO3(9.7 g, 29.8 mmol)の混合物を、70℃で13時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、H2O(100 mL)、EA(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(5/1)で抽出して、5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル(2.0 g, 収率：76.2%)を得た。MS計算値：266.0；MS実測値：267.0 [M+H]+.
工程A：5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル
ACN(20 mL)中の5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(2.0 g, 9.9 mmol)、シクロペンタノール(943 mg, 10.9 mmol)およびCs2CO3(9.7 g, 29.8 mmol)の混合物を、70℃で13時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、H2O(100 mL)、EA(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(5/1)で抽出して、5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル(2.0 g, 収率：76.2%)を得た。MS計算値：266.0；MS実測値：267.0 [M+H]+.
工程B：5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリンアルデヒド
窒素下において、5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル(1.0 g, 3.7 mmol)/乾燥THF(10 mL)の攪拌溶液に、-78℃でDIBAH(THF中で1.0 M, 5.6 mL)を滴加した。反応混合物を、-60℃で1時間攪拌した。混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(100 mL)で希釈して、EA(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(3/1)で溶出して、5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリンアルデヒド(390 mg, 収率：38.5%)を得た。MS計算値：269.01；MS実測値：269.9 [M+H]+.
窒素下において、5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリノニトリル(1.0 g, 3.7 mmol)/乾燥THF(10 mL)の攪拌溶液に、-78℃でDIBAH(THF中で1.0 M, 5.6 mL)を滴加した。反応混合物を、-60℃で1時間攪拌した。混合物を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(100 mL)で希釈して、EA(3 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(3/1)で溶出して、5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリンアルデヒド(390 mg, 収率：38.5%)を得た。MS計算値：269.01；MS実測値：269.9 [M+H]+.
工程C：5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)ピリジン
DCM(4 mL)中の5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリンアルデヒド(390 mg, 1.44 mmol)、4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(502 mg, 1.44 mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(916 mg, 4.32 mmol)を加えた。反応混合物を、rtで2時間攪拌した。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(50/1)で溶出して、5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)ピリジン(650 mg, 収率：75.0%)を得た。MS計算値：600.1；MS実測値：602.9 [M+H+2]+.
DCM(4 mL)中の5-ブロモ-3-(シクロペンチルオキシ)ピコリンアルデヒド(390 mg, 1.44 mmol)、4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(502 mg, 1.44 mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(916 mg, 4.32 mmol)を加えた。反応混合物を、rtで2時間攪拌した。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(50/1)で溶出して、5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)ピリジン(650 mg, 収率：75.0%)を得た。MS計算値：600.1；MS実測値：602.9 [M+H+2]+.
工程D：6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル
DMF(2 mL)中の5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)ピリジン(200 mg, 0.33 mmol)、Zn(CN)2(117 mg, 1.00 mmol)、Pd(PPh3)4(34 mg, 0.03 mmol)の混合物を、N2下において攪拌して、160℃で2時間マイクロ波照射を行った。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(30/1)で溶出して、6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル(114 mg, 収率：63.6%)を得た。MS計算値：547.20；MS実測値：548.1 [M+H]+.
DMF(2 mL)中の5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)ピリジン(200 mg, 0.33 mmol)、Zn(CN)2(117 mg, 1.00 mmol)、Pd(PPh3)4(34 mg, 0.03 mmol)の混合物を、N2下において攪拌して、160℃で2時間マイクロ波照射を行った。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(30/1)で溶出して、6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル(114 mg, 収率：63.6%)を得た。MS計算値：547.20；MS実測値：548.1 [M+H]+.
工程E：(E)-6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)-N'-ヒドロキシニコチンイミドアミド
EtOH(2 mL)中の6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル(144 mg, 0.21 mmol)、TEA(210 mg, 2.08 mmol)、NH2OH・HCl(87 mg, 1.25 mmol)の混合物。反応混合物を、90℃で2時間攪拌した。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、EA(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH (10/1)で溶出して、(E)-6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)-N'-ヒドロキシニコチンイミドアミド(115 mg, 収率：95.2%)を得た。MS計算値：580.23；MS実測値：581.0 [M+H]+.
EtOH(2 mL)中の6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ニコチノニトリル(144 mg, 0.21 mmol)、TEA(210 mg, 2.08 mmol)、NH2OH・HCl(87 mg, 1.25 mmol)の混合物。反応混合物を、90℃で2時間攪拌した。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、EA(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH (10/1)で溶出して、(E)-6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)-N'-ヒドロキシニコチンイミドアミド(115 mg, 収率：95.2%)を得た。MS計算値：580.23；MS実測値：581.0 [M+H]+.
工程F：3-(6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
THF(2 mL)中の(E)-6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)-N'-ヒドロキシニコチンイミドアミド(115 mg, 0.20 mmol)、TFAA(166 mg, 0.79 mmol)の混合物。この反応混合物を、室温で4時間攪拌した。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、EA(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(10/1)で溶出して、3-(6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(130 mg, 収率：98.6%)を得た。MS計算値：658.20；MS実測値：659.0 [M+H]+.
THF(2 mL)中の(E)-6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)-N'-ヒドロキシニコチンイミドアミド(115 mg, 0.20 mmol)、TFAA(166 mg, 0.79 mmol)の混合物。この反応混合物を、室温で4時間攪拌した。混合物を、H2O(50 mL)で希釈して、EA(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM/MeOH(10/1)で溶出して、3-(6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(130 mg, 収率：98.6%)を得た。MS計算値：658.20；MS実測値：659.0 [M+H]+.
工程G：2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(F-12)
EtOH(3 mL)中の3-(6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(130 mg, 0.20 mmol)およびNH2NH2・H2O(29.6 mg, 0.59 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を、Prep-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(14.9 mg, 収率：11.3%)を得た。MS計算値：657.2；MS実測値：658.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：8.76 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, J=1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.34 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 6.71-6.75 (m, 1 H), 5.04-5.05 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.16-3.18 (m, 2 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 1.89-2.02 (m, 5 H), 1.65-1.83 (m, 10 H).
EtOH(3 mL)中の3-(6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(シクロペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(130 mg, 0.20 mmol)およびNH2NH2・H2O(29.6 mg, 0.59 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を、Prep-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-(シクロペンチルオキシ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(14.9 mg, 収率：11.3%)を得た。MS計算値：657.2；MS実測値：658.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：8.76 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, J=1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.34 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 6.71-6.75 (m, 1 H), 5.04-5.05 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.16-3.18 (m, 2 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 1.89-2.02 (m, 5 H), 1.65-1.83 (m, 10 H).
方法5：2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-アミン(F-4)
工程A：5-アミノ-6-メチルニコチノニトリル
DMF(20 mL)中の5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(8.0 g, 42.8 mmol)、Zn(CN)2(15.0 g, 128.2 mmol)およびPd(PPh3)4(2.48 g, 2.15 mmol)の混合物を、Ar下において、マイクロ波照射を用いて100℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過して、フィルターケーキを、少量のDMFで洗い、次いで濾液を、フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製して、真空下で濃縮し、5-アミノ-6-メチルニコチノニトリル(3.0 g, 収率：52.8%)を得た。
DMF(20 mL)中の5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(8.0 g, 42.8 mmol)、Zn(CN)2(15.0 g, 128.2 mmol)およびPd(PPh3)4(2.48 g, 2.15 mmol)の混合物を、Ar下において、マイクロ波照射を用いて100℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過して、フィルターケーキを、少量のDMFで洗い、次いで濾液を、フラッシュ逆相クロマトグラフィーにより精製して、真空下で濃縮し、5-アミノ-6-メチルニコチノニトリル(3.0 g, 収率：52.8%)を得た。
工程B：5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル
ACN(50 ml)中の5-アミノ-6-メチルニコチノニトリル(3.0 g, 21.9 mmol)および硝酸イソペンチル(15.5 g, 87.6 mmol)溶液に、混合物を、rtで2時間攪拌して、その後60℃に加熱して、2時間攪拌した。HBr/水(水中で48%, 140 mL)およびCuBr(4.7 g, 32.8 mmol)を加えて、混合物を、Ar下において、60℃で2時間攪拌した。混合物を、NaHCO3(50 mL)水溶液に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA=20：1)により精製して、5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル (2.8 g, 収率：65.1%)を得た。
MS計算値：196.0；MS実測値：197.2 [M+H]+
ACN(50 ml)中の5-アミノ-6-メチルニコチノニトリル(3.0 g, 21.9 mmol)および硝酸イソペンチル(15.5 g, 87.6 mmol)溶液に、混合物を、rtで2時間攪拌して、その後60℃に加熱して、2時間攪拌した。HBr/水(水中で48%, 140 mL)およびCuBr(4.7 g, 32.8 mmol)を加えて、混合物を、Ar下において、60℃で2時間攪拌した。混合物を、NaHCO3(50 mL)水溶液に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 50 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA=20：1)により精製して、5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル (2.8 g, 収率：65.1%)を得た。
MS計算値：196.0；MS実測値：197.2 [M+H]+
工程C：5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド
EtOH(30 mL)中の5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(2.8 g, 14.3 mmol)およびNH2OH水溶液(50%)(9.1 g, 142.9 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。混合物を、濃縮して、5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(3.0 g, 粗精製物)を得た。
MS計算値：229.0；MS実測値：230.0 [M+H]+.
EtOH(30 mL)中の5-ブロモ-6-メチルニコチノニトリル(2.8 g, 14.3 mmol)およびNH2OH水溶液(50%)(9.1 g, 142.9 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。混合物を、濃縮して、5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(3.0 g, 粗精製物)を得た。
MS計算値：229.0；MS実測値：230.0 [M+H]+.
工程D：3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(3.0 g, 粗精製物)/THF(10 mL)の溶液に、TFAA(25.7 g, 131.0 mmol)/THF(20 mL)を0℃で滴加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.0 g)を得た。
MS計算値：307.0；MS実測値：308.1 [M+H]+
5-ブロモ-N'-ヒドロキシ-6-メチルニコチンイミドアミド(3.0 g, 粗精製物)/THF(10 mL)の溶液に、TFAA(25.7 g, 131.0 mmol)/THF(20 mL)を0℃で滴加した。混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)に注ぎ入れて、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.0 g)を得た。
MS計算値：307.0；MS実測値：308.1 [M+H]+
工程E：3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
EtOH(30 mL)中の3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.0 g, 13.0 mmol)およびNH2NH2・H2O(6 ml)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を、prep-HPLCにより精製して、3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(4.5 g, 粗精製物)を得た。MS計算値：306.0；MS実測値：307.1 [M+H]+
EtOH(30 mL)中の3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.0 g, 13.0 mmol)およびNH2NH2・H2O(6 ml)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を、prep-HPLCにより精製して、3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(4.5 g, 粗精製物)を得た。MS計算値：306.0；MS実測値：307.1 [M+H]+
工程F：3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン
3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(4.5 g, 14.7 mmol)/THF(150 mL)の溶液に、その後、NaH(60%, w/w 2.4 g, 58.8 mmol)を加えて、混合物を、50℃で0.5時間攪拌した。その後、SEMCl(7.4 g, 44.10 mmol)を加えて、50℃で16時間攪拌した。混合物に水(100 mL)を注ぎ入れて、EtOAC(2 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE：EA=8：1)、3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(4.3 g, 収率：67.5%)を得た。
MS計算値：436.0；MS実測値：437.1 [M+H]+
3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(4.5 g, 14.7 mmol)/THF(150 mL)の溶液に、その後、NaH(60%, w/w 2.4 g, 58.8 mmol)を加えて、混合物を、50℃で0.5時間攪拌した。その後、SEMCl(7.4 g, 44.10 mmol)を加えて、50℃で16時間攪拌した。混合物に水(100 mL)を注ぎ入れて、EtOAC(2 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE：EA=8：1)、3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(4.3 g, 収率：67.5%)を得た。
MS計算値：436.0；MS実測値：437.1 [M+H]+
いくつかの位置異性体が存在し得る。代表的な構造として我々はA-1を選択する。
工程G：N-(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(60 mg, 0.14 mmol)、2-メトキシエタン-1-アミン(20 mg, 0.28 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol)、Xphos(13 mg, 0.03 mmol)およびCs2CO3(134 mg, 0.41 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=2：1)、N-(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(32 mg, 収率：53.0%)を得た。
MS計算値：431.2；MS実測値：432.2 [M+H]+
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(60 mg, 0.14 mmol)、2-メトキシエタン-1-アミン(20 mg, 0.28 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol)、Xphos(13 mg, 0.03 mmol)およびCs2CO3(134 mg, 0.41 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=2：1)、N-(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(32 mg, 収率：53.0%)を得た。
MS計算値：431.2；MS実測値：432.2 [M+H]+
工程H：3-((2-メトキシエチル)アミノ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド
1,4-ジオキサン(2 mL)中のN-(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(32 mg, 0.07 mmol)およびSeO2(82 mg, 0.74 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、3-((2-メトキシエチル)アミノ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(33 mg, 粗精製物)を得た。MS計算値：445.2；MS実測値：446.3 [M+H]+
1,4-ジオキサン(2 mL)中のN-(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(32 mg, 0.07 mmol)およびSeO2(82 mg, 0.74 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、3-((2-メトキシエチル)アミノ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(33 mg, 粗精製物)を得た。MS計算値：445.2；MS実測値：446.3 [M+H]+
工程I：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
DCM(5 mL)中の(R)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(43 mg, 0.08 mmol)およびTEA(38 mg, 0.38 mmol)の混合物を、室温で0.5時間攪拌した。3-((2-メトキシエチル)アミノ)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピコリンアルデヒド(33 mg, 0.07 mmol)を加えて、混合物を2時間攪拌した。NaBH(OAc)3(63 mg, 0.30 mmol)を加えて、混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、DCM(2 x 30 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(50 mg, 収率：92.0%)を得た。
MS計算値：776.3；MS実測値：777.4 [M+H]+
MS計算値：776.3；MS実測値：777.4 [M+H]+
工程J：2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-アミン(F-4)
THF(1 mL)中の(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(50 mg, 0.06 mmol)およびTABF(1M, 2 mL)の混合物を、60℃で6時間攪拌した。混合物を、prep-HPLCにより精製して、2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-アミン(F-4)(5.3 mg, 収率：13.8%)を得た。
MS計算値：646.2；MS実測値：647.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.37 (s, 1 H), 7.63 - 7.55 (m, 2 H), 7.34 - 7.17 (m, 2 H), 6.83 - 6.67 (m, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 2 H), 3.50 - 3.37 (m, 6 H), 3.08 - 2.97 (m, 2 H), 2.83 - 2.70 (m, 1 H), 2.40 - 2.25 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.99 -1.80 (m, 4 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.36, -112.28.
THF(1 mL)中の(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(50 mg, 0.06 mmol)およびTABF(1M, 2 mL)の混合物を、60℃で6時間攪拌した。混合物を、prep-HPLCにより精製して、2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-メトキシエチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-アミン(F-4)(5.3 mg, 収率：13.8%)を得た。
MS計算値：646.2；MS実測値：647.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.37 (s, 1 H), 7.63 - 7.55 (m, 2 H), 7.34 - 7.17 (m, 2 H), 6.83 - 6.67 (m, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.77 - 3.68 (m, 2 H), 3.50 - 3.37 (m, 6 H), 3.08 - 2.97 (m, 2 H), 2.83 - 2.70 (m, 1 H), 2.40 - 2.25 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.99 -1.80 (m, 4 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.36, -112.28.
方法6：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-シクロペンチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(F-11)
工程A：N-シクロペンチル-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(60 mg, 0.14 mmol)、シクロペンタンアミン(23 mg, 0.28 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.014 mmol)、XPhos(13 mg, 0.027 mmol)およびCs2CO3(134 mg, 0.41 mmol)の混合物。この混合物を、90℃でアルゴン下において16時間攪拌した。混合物を、水(100 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物から、真空下で揮発性物質を除いて、prep-TLCにより精製して、N-シクロペンチル-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(32 mg, 収率：52.5%)を得た。MS計算値：441.2；MS実測値：442.2 [M+H]+
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(60 mg, 0.14 mmol)、シクロペンタンアミン(23 mg, 0.28 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.014 mmol)、XPhos(13 mg, 0.027 mmol)およびCs2CO3(134 mg, 0.41 mmol)の混合物。この混合物を、90℃でアルゴン下において16時間攪拌した。混合物を、水(100 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物から、真空下で揮発性物質を除いて、prep-TLCにより精製して、N-シクロペンチル-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(32 mg, 収率：52.5%)を得た。MS計算値：441.2；MS実測値：442.2 [M+H]+
工程B：(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-シクロペンチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(F-11)
(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-シクロペンチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(2.3 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：656.2；MS実測値：659.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.33 (s, 1 H), 7.63 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 - 7.18 (m, 2 H), 6.80 - 6.74 (m, 1 H), 6.71 - 6.66 (m, 2 H), 3.96 - 3.91 (m, 1 H), 3.84 - 3.79 (m, 2 H), 3.06 - 2.95 (m, 2 H), 2.76 - 2.65 (m, 1 H), 2.33 - 2.24 (m, 2 H), 2.16- 2.04 (m,2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.92 - 1.57 (m, 10 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.22, -112.06.
(S)-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-シクロペンチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-アミン(2.3 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：656.2；MS実測値：659.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.33 (s, 1 H), 7.63 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 - 7.18 (m, 2 H), 6.80 - 6.74 (m, 1 H), 6.71 - 6.66 (m, 2 H), 3.96 - 3.91 (m, 1 H), 3.84 - 3.79 (m, 2 H), 3.06 - 2.95 (m, 2 H), 2.76 - 2.65 (m, 1 H), 2.33 - 2.24 (m, 2 H), 2.16- 2.04 (m,2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.92 - 1.57 (m, 10 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.22, -112.06.
方法7：4-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]モルホリン
(F-1)
工程A：4-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)モルホリン
トルエン(8 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(50 mg, 0.11 mmol)、モルホリン(20 mg, 0.23 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol)、Xphos(11 mg, 0.02 mmol)およびCs2CO3(112 mg, 0.34 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=2：1)、4-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)モルホリン(40 mg, 収率：78.7%)を得た。
MS計算値：443.2；MS実測値：444.6 [M+H]+
(F-1)
トルエン(8 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(50 mg, 0.11 mmol)、モルホリン(20 mg, 0.23 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol)、Xphos(11 mg, 0.02 mmol)およびCs2CO3(112 mg, 0.34 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=2：1)、4-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)モルホリン(40 mg, 収率：78.7%)を得た。
MS計算値：443.2；MS実測値：444.6 [M+H]+
工程B：4-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]モルホリン(F-1)
4-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]モルホリン(F-1)(5.0 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：658.2；MS実測値：659.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.89 - 6.73 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 3.91 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.70 - 3.60 (m, 2 H), 3.30 - 3.21 (m, 2 H), 3.09 - 3.00 (m, 5 H), 2.35 - 2.05 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -65.47, -112.21.
4-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]モルホリン(F-1)(5.0 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：658.2；MS実測値：659.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.89 - 6.73 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 3.91 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.70 - 3.60 (m, 2 H), 3.30 - 3.21 (m, 2 H), 3.09 - 3.00 (m, 5 H), 2.35 - 2.05 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -65.47, -112.21.
方法8：5-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(F-5)
工程A：5-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
トルエン(8 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(50 mg, 0.11 mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(15 mg, 0.11 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol)、Xphos(11 mg, 0.02 mmol)およびCs2CO3(150 mg, 0.46 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=2 ：1)、5-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(46 mg, 収率：88.2%)を得た。
MS計算値：455.2；MS実測値：456.3 [M+H]+
工程A：5-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
トルエン(8 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(50 mg, 0.11 mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(15 mg, 0.11 mmol)、Pd(OAc)2(3 mg, 0.01 mmol)、Xphos(11 mg, 0.02 mmol)およびCs2CO3(150 mg, 0.46 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE：EA=2 ：1)、5-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(46 mg, 収率：88.2%)を得た。
MS計算値：455.2；MS実測値：456.3 [M+H]+
工程B：5-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(F-5)
5-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(F-5)(1.0 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：670.2；MS実測値：671.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.82 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.18 (m, 2 H), 6.88 - 6.72 (m, 3 H), 4.67 (s, 1 H), 4.60 - 4.49 (m, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.39 - 4.30 (m, 1 H), 4.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 4 H), 3.30 - 3.15 (m, 2 H), 3.08 - 2.98 (m, 1 H), 2.35 - 2.13 (m, 2 H), 2.13 - 1.98 (m, 7 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -64.99, -112.25.
5-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(F-5)(1.0 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：670.2；MS実測値：671.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.82 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.18 (m, 2 H), 6.88 - 6.72 (m, 3 H), 4.67 (s, 1 H), 4.60 - 4.49 (m, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.39 - 4.30 (m, 1 H), 4.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 4 H), 3.30 - 3.15 (m, 2 H), 3.08 - 2.98 (m, 1 H), 2.35 - 2.13 (m, 2 H), 2.13 - 1.98 (m, 7 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -64.99, -112.25.
方法9：(S)-4-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン(F-9)
工程A：4-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(50 mg, 0.115 mmol)、tert-ブチル 2-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(23 mg, 0.115 mmol)およびPd2(dba)3(11 mg, 0.011 mmol)の混合物を、Xantphos(13 mg, 0.023 mmol)およびCs2CO3 (112 mg,0.344 mmol)と共に、アルゴン下において110℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、EA(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、TLCゲルにより精製して、4-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン(50 mg, 収率：78.1%)を得た。MS計算値：456.2；MS実測値：457.3 [M+H]+
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(50 mg, 0.115 mmol)、tert-ブチル 2-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(23 mg, 0.115 mmol)およびPd2(dba)3(11 mg, 0.011 mmol)の混合物を、Xantphos(13 mg, 0.023 mmol)およびCs2CO3 (112 mg,0.344 mmol)と共に、アルゴン下において110℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、EA(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、TLCゲルにより精製して、4-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン(50 mg, 収率：78.1%)を得た。MS計算値：456.2；MS実測値：457.3 [M+H]+
工程D：(S)-4-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン
(S)-4-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン(0.5 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：671.2；MS実測値：672.3 [M+H]+
(S)-4-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン(0.5 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：671.2；MS実測値：672.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.06 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.65 - 7.59 (m, 1 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 6.84 - 6.73 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.58 - 3.48 (m, 2 H), 3.43 - 3.41 (m, 2 H), 3.07 - 3.03 (m, 4 H), 3.01 (s, 1 H), 2.28 - 2.13 (m, 2 H), 2.02 - 2.00 (m, 5 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD-d4)：δ -64.96, -112.31.
方法10：(S)-1-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボニトリル(F-18)
工程A：3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(40 mg, 0.09 mmol)、3-メチルアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(24 mg, 0.18 mmol)、Pd(OAC)2(2 mg, 0.01 mmol)、Xphos(9 mg, 0.02 mmol)およびCs2CO3(120 mg, 0.37 mmol)の混合物を、アルゴン下において90℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して、3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル(40 mg, 収率：96.5%)を得た。MS計算値：452.2；MS実測値：453.3 [M+H]+
工程A：3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(40 mg, 0.09 mmol)、3-メチルアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(24 mg, 0.18 mmol)、Pd(OAC)2(2 mg, 0.01 mmol)、Xphos(9 mg, 0.02 mmol)およびCs2CO3(120 mg, 0.37 mmol)の混合物を、アルゴン下において90℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して、3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル(40 mg, 収率：96.5%)を得た。MS計算値：452.2；MS実測値：453.3 [M+H]+
工程B：(S)-1-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボニトリル(F-18)
(S)-1-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボニトリル(13 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：667.2；MS実測値：668.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.67 - 7.59 (m, 2 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.89 - 6.74 (m, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.79 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.40 - 3.32 (m, 2 H), 3.16 - 3.14 (m, 1 H), 2.39 - 2.27 (m, 2 H), 2.21 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.74, -77.13, -112.22.
(S)-1-(2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボニトリル(13 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：667.2；MS実測値：668.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.67 - 7.59 (m, 2 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.89 - 6.74 (m, 3 H), 4.53 (s, 2 H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.79 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 3.40 - 3.32 (m, 2 H), 3.16 - 3.14 (m, 1 H), 2.39 - 2.27 (m, 2 H), 2.21 - 2.01 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.74, -77.13, -112.22.
方法11：1-(2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル(F-13)
工程A：3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
DCM (4 mL)中のtert-ブチル 3-シアノ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.71 mmol)およびHCl・ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(79 mg, 収率：96.8%)を得た。MS計算値：110.1；MS実測値：111.3 [M+H]+
DCM (4 mL)中のtert-ブチル 3-シアノ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.71 mmol)およびHCl・ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮して、3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(79 mg, 収率：96.8%)を得た。MS計算値：110.1；MS実測値：111.3 [M+H]+
工程B：3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(40 mg, 0.092 mmol)、3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(79 mg, 0.46 mmol)およびPd2(dba)3(8 mg, 0.009 mmol)の混合物を、BINAP(11 mg, 0.018 mmol)およびt-BuOK(31 mg, 0.27 mmol)と共に、アルゴン下において、120℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、EA(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、pre-TLCゲルにより精製して、3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル(33 mg, 収率：76.7%)を得た。MS計算値：466.2；MS実測値：467.4 [M+H]+
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(40 mg, 0.092 mmol)、3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(79 mg, 0.46 mmol)およびPd2(dba)3(8 mg, 0.009 mmol)の混合物を、BINAP(11 mg, 0.018 mmol)およびt-BuOK(31 mg, 0.27 mmol)と共に、アルゴン下において、120℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、EA(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、pre-TLCゲルにより精製して、3-メチル-1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル(33 mg, 収率：76.7%)を得た。MS計算値：466.2；MS実測値：467.4 [M+H]+
工程C：1-(2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル
1-(2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル(10.7 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：681.2；MS実測値：682.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4)：δ 8.88 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.83 - 6.76 (m, 3 H), 4.52 - 4.48 (m, 2 H), 3.78 - 3.61 (m, 4 H), 3.39 - 3.37 (m, 1 H), 3.24 - 3.15 (m, 2 H), 3.04 - 2.98 (m, 1 H), 2.58 - 2.50 (m, 1 H), 2.21 - 2.05 (m, 9 H), 1.62 (s, 3 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD-d4)：δ：(-65.22)、(-112.23).
1-(2-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル(10.7 mg)を、方法5と同様の方法により得た。MS計算値：681.2；MS実測値：682.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4)：δ 8.88 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.83 - 6.76 (m, 3 H), 4.52 - 4.48 (m, 2 H), 3.78 - 3.61 (m, 4 H), 3.39 - 3.37 (m, 1 H), 3.24 - 3.15 (m, 2 H), 3.04 - 2.98 (m, 1 H), 2.58 - 2.50 (m, 1 H), 2.21 - 2.05 (m, 9 H), 1.62 (s, 3 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD-d4)：δ：(-65.22)、(-112.23).
方法12：1-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]ピロリジン-3-オール(F-7)
工程A：1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-オール
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(20.00 mg, 0.459 mmol)、ピロリジン-3-オール(14.00 mg, 0.115 mmol)およびPd2(dba)3(4 mg, 0.005 mmol)の混合物を、BINAP(6 mg, 0.009 mmol)およびt-BuOK(15 mg, 0.138 mmol)と共に、アルゴン下において、120℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、DCM(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、TLCゲルにより精製して、1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-オール(24 mg, 収率：82.3%)を得た。
MS計算値：443.2；MS実測値：444.0 [M+H]+
工程A：1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-オール
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(20.00 mg, 0.459 mmol)、ピロリジン-3-オール(14.00 mg, 0.115 mmol)およびPd2(dba)3(4 mg, 0.005 mmol)の混合物を、BINAP(6 mg, 0.009 mmol)およびt-BuOK(15 mg, 0.138 mmol)と共に、アルゴン下において、120℃で16時間攪拌した。混合物を、水(50 mL)に注ぎ入れて、DCM(2 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、TLCゲルにより精製して、1-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-オール(24 mg, 収率：82.3%)を得た。
MS計算値：443.2；MS実測値：444.0 [M+H]+
工程B：1-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]ピロリジン-3-オール(F-7)
1-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]ピロリジン-3-オール(F-7)(0.8 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：658.2；MS実測値：659.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ：δ 8.80 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.2 Hz/J = 10.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 2.4 Hz/J = 4.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.75 (m, 3 H), 5.37 - 5.32 (m, 1 H), 4.57 - 4.53 (m, 4 H), 3.70 - 3.55 (m, 4 H), 3.23 -3.20 (m, 2 H), 3.08 - 2.99 (m, 1 H), 2.38 - 2.17 (m, 2 H), 2.17 - 1.99 (m, 7 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -65.28, -112.25.
1-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]ピロリジン-3-オール(F-7)(0.8 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：658.2；MS実測値：659.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ：δ 8.80 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.2 Hz/J = 10.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 2.4 Hz/J = 4.8 Hz, 1 H), 6.86 - 6.75 (m, 3 H), 5.37 - 5.32 (m, 1 H), 4.57 - 4.53 (m, 4 H), 3.70 - 3.55 (m, 4 H), 3.23 -3.20 (m, 2 H), 3.08 - 2.99 (m, 1 H), 2.38 - 2.17 (m, 2 H), 2.17 - 1.99 (m, 7 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -65.28, -112.25.
方法13：3-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(F-2)
工程A：3-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)オキサゾリジン-2-オン
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(40 mg, 0.09 mmol)、オキサゾリジン-2-オン(40 mg, 0.46 mmol)、Pd(OAc)2(2 mg, 0.01 mmol)、Xphos(9 mg, 0.01 mmol)およびCs2CO3(89 mg, 0.27 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(DCM：MeOH=30：1)、3-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)オキサゾリジン-2-オン(35 mg, 収率：87.8%)を得た。
MS計算値：443.2；MS実測値：444.3 [M+H]+
トルエン(5 mL)中の3-ブロモ-2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(40 mg, 0.09 mmol)、オキサゾリジン-2-オン(40 mg, 0.46 mmol)、Pd(OAc)2(2 mg, 0.01 mmol)、Xphos(9 mg, 0.01 mmol)およびCs2CO3(89 mg, 0.27 mmol)の混合物を、90℃で、アルゴン下において16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(DCM：MeOH=30：1)、3-(2-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)オキサゾリジン-2-オン(35 mg, 収率：87.8%)を得た。
MS計算値：443.2；MS実測値：444.3 [M+H]+
工程B：3-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(F-2)
3-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(F-2)(7.1 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：658.2；MS実測値：659.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.26 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89 - 6.74 (m, 3 H), 4.67 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.24 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.78-3.68 (m, 2 H), 3.15 - 3.01 (m, 2 H), 2.40 - 2.05 (m, 8 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.18, -112.43.
3-[2-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-5-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(F-2)(7.1 mg)を、方法5と同様の方法により得た。
MS計算値：658.2；MS実測値：659.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.26 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89 - 6.74 (m, 3 H), 4.67 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.24 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.78-3.68 (m, 2 H), 3.15 - 3.01 (m, 2 H), 2.40 - 2.05 (m, 8 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -66.18, -112.43.
方法14：4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(F-17)
工程A：5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(20 mL)中の4,6-ジクロロ-3-メチルピリダジン(1.89 g, 11.6 mmol)、シアン化亜鉛 (0.68 g, 5.8 mmol)、Pd2(dba)3(0.53 g, 0.58 mmol)およびdppf(0.51 g, 0.9 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、水(40 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2 x 20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA=10/1)、溶出し、5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(1.59 g, 収率：89.3%)を得た。
工程A：5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(20 mL)中の4,6-ジクロロ-3-メチルピリダジン(1.89 g, 11.6 mmol)、シアン化亜鉛 (0.68 g, 5.8 mmol)、Pd2(dba)3(0.53 g, 0.58 mmol)およびdppf(0.51 g, 0.9 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、水(40 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2 x 20 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE/EA=10/1)、溶出し、5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(1.59 g, 収率：89.3%)を得た。
工程B：6-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(5 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg, 1.96 mmol)、2-メチルモルホリン(238 mg, 2.35 mmol)およびDIEA(379 mg, 2.94 mmol)の混合物を、N2雰囲気下において、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、H2O(10 mL)でクエンチして、EA(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(1/1)で溶出して、6-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(440 mg, 収率：92.7%, 90% 純度)を得た。MS計算値：218.1；MS実測値：219.1 [M+H]+.
DMF(5 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg, 1.96 mmol)、2-メチルモルホリン(238 mg, 2.35 mmol)およびDIEA(379 mg, 2.94 mmol)の混合物を、N2雰囲気下において、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。混合物を、H2O(10 mL)でクエンチして、EA(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(1/1)で溶出して、6-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(440 mg, 収率：92.7%, 90% 純度)を得た。MS計算値：218.1；MS実測値：219.1 [M+H]+.
工程C：6-ホルミル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル
ジオキサン(6 mL)中の6-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(400 mg, 1.83 mmol)およびSeO2(407 mg, 3.67 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、H2O(10 mL)でクエンチして、EA(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(1/1)で溶出して、6-ホルミル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(330 mg, 収率：66%, 85% 純度)を得た。MS計算値：232.1；MS実測値：233.1 [M+H]+.
ジオキサン(6 mL)中の6-メチル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(400 mg, 1.83 mmol)およびSeO2(407 mg, 3.67 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、H2O(10 mL)でクエンチして、EA(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PE/EA(1/1)で溶出して、6-ホルミル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(330 mg, 収率：66%, 85% 純度)を得た。MS計算値：232.1；MS実測値：233.1 [M+H]+.
工程D：6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル
MeOH(8 mL)中の6-ホルミル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(330 mg, 1.4 mmol)および(S)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(740 mg, 1.4 mmol, TsOH塩)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(268 mg, 4.3 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、H2O(20 mL)でクエンチして、EA(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、 ブライン(20 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE/EA=5/1)、6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(110 mg, 収率：13.7%)を得た。MS計算値：563.2；MS実測値：564.2 [M+H]+.
MeOH(8 mL)中の6-ホルミル-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(330 mg, 1.4 mmol)および(S)-4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン(740 mg, 1.4 mmol, TsOH塩)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(268 mg, 4.3 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、H2O(20 mL)でクエンチして、EA(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、 ブライン(20 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製して(PE/EA=5/1)、6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(110 mg, 収率：13.7%)を得た。MS計算値：563.2；MS実測値：564.2 [M+H]+.
工程E：(Z)-6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド
エチルアルコール(3 mL)中の6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(110 mg, 0.19 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(27 mg, 0.39 mmol)およびTEA(59 mg, 0.58 mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を、EA(20 mL)で希釈して、H2O(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、精製した。濾液を、減圧濃縮して、(Z)-6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(110 mg, 収率：94%)を得た。粗生成物を、更なる精製をせずに次工程に直接用いた。MS計算値：596.2；MS実測値：597.2 [M+H]+.
エチルアルコール(3 mL)中の6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(110 mg, 0.19 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(27 mg, 0.39 mmol)およびTEA(59 mg, 0.58 mmol)を加えた。得られた混合物を、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を、EA(20 mL)で希釈して、H2O(10 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、精製した。濾液を、減圧濃縮して、(Z)-6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(110 mg, 収率：94%)を得た。粗生成物を、更なる精製をせずに次工程に直接用いた。MS計算値：596.2；MS実測値：597.2 [M+H]+.
工程F：4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
THF(4 mL)中の(Z)-6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(110 mg, 0.18 mmol)の溶液に、TFAA(155 mg, 0.74 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製し(PE/EA=2/1)、4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(80 mg, 収率：64%)を得た。MS計算値：674.2；MS実測値：675.2 [M+H]+.
THF(4 mL)中の(Z)-6-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N'-ヒドロキシ-5-(2-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(110 mg, 0.18 mmol)の溶液に、TFAA(155 mg, 0.74 mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)でクエンチして、次いでEA(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、prep-TLCにより精製し(PE/EA=2/1)、4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(80 mg, 収率：64%)を得た。MS計算値：674.2；MS実測値：675.2 [M+H]+.
工程G：4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(F-17)
DMF(1.5 mL)中の4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(80 mg, 0.12 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(24 mg, 0.47 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を、Prep-HPLCにより精製して、4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(20.4 mg, 収率：25%)を得た。MS計算値：673.2；MS実測値：674.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.27 (brs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.57-7.65 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.84-6.92 (m, 2 H), 6.73-6.80 (m, 1 H), 4.71-4.89 (m, 2 H), 3.93-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.85 (m, 2 H), 3.53-3.68 (m, 2 H), 3.28-3.45 (m, 4 H), 2.93-3.13 (m, 2 H), 2.74-2.84 (m, 1 H), 2.10-2.26 (m, 2 H), 1.92-2.05 (m, 5 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)：δ -63.72, -110.51.
DMF(1.5 mL)中の4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(80 mg, 0.12 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(24 mg, 0.47 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を、Prep-HPLCにより精製して、4-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(20.4 mg, 収率：25%)を得た。MS計算値：673.2；MS実測値：674.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.27 (brs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.57-7.65 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.84-6.92 (m, 2 H), 6.73-6.80 (m, 1 H), 4.71-4.89 (m, 2 H), 3.93-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.85 (m, 2 H), 3.53-3.68 (m, 2 H), 3.28-3.45 (m, 4 H), 2.93-3.13 (m, 2 H), 2.74-2.84 (m, 1 H), 2.10-2.26 (m, 2 H), 1.92-2.05 (m, 5 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)：δ -63.72, -110.51.
方法15：(S)-7-(3-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(F-8)
工程A：6-メチル-5-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(7.0 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(450 mg, 2.94 mmol)、4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタンHCl塩(657 mg, 4.41 mmol)、DIEA(1.1 g, 8.8 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、H2O(40 mL)で希釈して、EA(30 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/PE=1/2)、6-メチル-5-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(535 mg, 収率：79%)を得た。MS計算値：230.1 MS実測値：231.2 [M+H]+.
工程A：6-メチル-5-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(7.0 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(450 mg, 2.94 mmol)、4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタンHCl塩(657 mg, 4.41 mmol)、DIEA(1.1 g, 8.8 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、H2O(40 mL)で希釈して、EA(30 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(EA/PE=1/2)、6-メチル-5-(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(535 mg, 収率：79%)を得た。MS計算値：230.1 MS実測値：231.2 [M+H]+.
工程B：(S)-7-(3-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン
(S)-7-(3-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(11 mg)を、方法14と類似した方法によって得た。MS計算値：685.2；MS実測値：686.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.51-7.61 (m, 3 H), 7.33 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.75-6.81 (m, 2 H), 6.68-6.75 (m, 1 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.61-3.70 (m, 2 H), 3.51-3.57 (m, 2 H), 2.93-3.04 (m, 2 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.64-1.78 (m, 4 H), 0.71-0.78 (m, 2 H), 0.58-0.66 (m, 2 H). 19F NMR(377 MHz, DMSO-d6)：δ -62.95, -110.74.
(S)-7-(3-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(11 mg)を、方法14と類似した方法によって得た。MS計算値：685.2；MS実測値：686.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.51-7.61 (m, 3 H), 7.33 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.75-6.81 (m, 2 H), 6.68-6.75 (m, 1 H), 3.85-3.92 (m, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.61-3.70 (m, 2 H), 3.51-3.57 (m, 2 H), 2.93-3.04 (m, 2 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.64-1.78 (m, 4 H), 0.71-0.78 (m, 2 H), 0.58-0.66 (m, 2 H). 19F NMR(377 MHz, DMSO-d6)：δ -62.95, -110.74.
方法16：4-[3-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリダジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(F-3)
工程A：6-メチル-5-(3-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(6.0 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg, 1.96 mmol)、3-メチルモルホリン(397 mg, 3.92 mmol)、DIEA(379 mg, 2.94 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、H2O(40 mL)で希釈して、EA(30 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1/1)により、6-メチル-5-(3-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(128 mg, 収率：30%)を得た。
MS計算値：218.1 MS実測値：219.1 [M+H]+.
DMF(6.0 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg, 1.96 mmol)、3-メチルモルホリン(397 mg, 3.92 mmol)、DIEA(379 mg, 2.94 mmol)の混合物を、90℃で1時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、H2O(40 mL)で希釈して、EA(30 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1/1)により、6-メチル-5-(3-メチルモルホリノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(128 mg, 収率：30%)を得た。
MS計算値：218.1 MS実測値：219.1 [M+H]+.
工程B：4-[3-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリダジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(F-3)
4-[3-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリダジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(47.5 mg)を、本明細書に開示した類似の方法を用いて得た。MS計算値：673.22；MS実測値：674.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.51-7.63 (m, 3 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 6.69-6.82 (m, 3 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 3.79-4.02 (m, 4 H), 3.53-3.72 (m, 3 H), 3.13-3.21 (m, 1 H), 3.00-3.08 (m, 1 H), 2.89-2.98 (m, 1 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.01 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 1.66-1.85 (m, 4 H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3 H). 19F NMR(377 MHz, DMSO-d6)：δ -63.41, -110.77, -110.78.
4-[3-({4-[(2S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピリダジン-4-イル]-3-メチルモルホリン(47.5 mg)を、本明細書に開示した類似の方法を用いて得た。MS計算値：673.22；MS実測値：674.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.51-7.63 (m, 3 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 6.69-6.82 (m, 3 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 3.79-4.02 (m, 4 H), 3.53-3.72 (m, 3 H), 3.13-3.21 (m, 1 H), 3.00-3.08 (m, 1 H), 2.89-2.98 (m, 1 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 2.01 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 1.66-1.85 (m, 4 H), 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3 H). 19F NMR(377 MHz, DMSO-d6)：δ -63.41, -110.77, -110.78.
方法17：1-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(F-15)
工程A：5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル
DMF(5 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(400 mg, 2.6 mmol)、ピロリジン-3-オール(454 mL, 5.2 mmol)、DIEA(1.7 g, 13.0 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において90℃で2時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を、水 (50 mL)で希釈して、EtOAc (3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2x50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PEを用いて溶出して、5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg, 収率：56.4%)を得た。MS計算値：204.10；MS実測値：205.2 [M+H]+.
DMF(5 mL)中の5-クロロ-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(400 mg, 2.6 mmol)、ピロリジン-3-オール(454 mL, 5.2 mmol)、DIEA(1.7 g, 13.0 mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において90℃で2時間攪拌した。混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を、水 (50 mL)で希釈して、EtOAc (3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(2x50 mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、PEを用いて溶出して、5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-6-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg, 収率：56.4%)を得た。MS計算値：204.10；MS実測値：205.2 [M+H]+.
工程B：1-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(F-15)
1-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(75.0 mg)を、方法14と類似した方法を用いて得た。MS計算値：659.20；MS実測値：660.1 [M+H]+.
1-(3-((4-((S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリダジン-4-イル)ピロリジン-3-オール(75.0 mg)を、方法14と類似した方法を用いて得た。MS計算値：659.20；MS実測値：660.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.51-7.61 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.69-6.80 (m, 3 H), 4.39-4.51 (m, 1 H), 3.69-4.06 (m, 7 H), 2.89-3.00 (m, 2 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 2.14-2.25 (m, 2 H), 1.92-2.05 (m, 5 H), 1.65-1.79 (m, 4 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)：δ -63.18, -110.82.
方法18：2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(F-20)
工程A：5-ブロモ-3-メトキシピコリノニトリル
5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(10.0 g, 49.7 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、0℃でMeONa(3.2 g, 59.7 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。得られた混合物を、水(200 mL)でクエンチして、EA(200 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE：EA = 4：1)により精製して、5-ブロモ-3-メトキシピコリノニトリル(9.7 g, 91.5% 収率)を得た。MS計算値：212.0；MS実測値：212.9 [M+H]+.
5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(10.0 g, 49.7 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、0℃でMeONa(3.2 g, 59.7 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。得られた混合物を、水(200 mL)でクエンチして、EA(200 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE：EA = 4：1)により精製して、5-ブロモ-3-メトキシピコリノニトリル(9.7 g, 91.5% 収率)を得た。MS計算値：212.0；MS実測値：212.9 [M+H]+.
工程B：5-ブロモ-3-メトキシピコリン酸
MeOH(5 mL)およびH2O(2 mL)中の5-ブロモ-3-メトキシピコリノニトリル(200 mg, 0.94 mmol)の溶液に、KOH(2.5 g, 47 mmol)を室温で加えた。混合物を、80℃に加熱して、3時間攪拌した。混合物を、氷上に注ぎ入れて、1N HClを用いてpH=7に調整した。水層を、EA(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、5-ブロモ-3-メトキシピコリン酸(170 mg, 74% 収率)を得た。MS計算値：230.9；MS実測値：231.9 [M+H]+.
MeOH(5 mL)およびH2O(2 mL)中の5-ブロモ-3-メトキシピコリノニトリル(200 mg, 0.94 mmol)の溶液に、KOH(2.5 g, 47 mmol)を室温で加えた。混合物を、80℃に加熱して、3時間攪拌した。混合物を、氷上に注ぎ入れて、1N HClを用いてpH=7に調整した。水層を、EA(50 mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、5-ブロモ-3-メトキシピコリン酸(170 mg, 74% 収率)を得た。MS計算値：230.9；MS実測値：231.9 [M+H]+.
工程C：(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)メタノール
5-ブロモ-3-メトキシピコリン酸(800 mg, 3.5 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、BH3/THF(7 mL, 7.0 mmol, THF中で1M)を室温で加えて、混合物を、12時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、MeOH(4 mL)によりクエンチして、EA(50 mL)で希釈して、ブライン(50 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により、(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(400 mg, 52.6% 収率)を得た。MS計算値：216.97；MS実測値：218.0 [M+H]+.
5-ブロモ-3-メトキシピコリン酸(800 mg, 3.5 mmol)/THF(8 mL)の溶液に、BH3/THF(7 mL, 7.0 mmol, THF中で1M)を室温で加えて、混合物を、12時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、MeOH(4 mL)によりクエンチして、EA(50 mL)で希釈して、ブライン(50 mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により、(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(400 mg, 52.6% 収率)を得た。MS計算値：216.97；MS実測値：218.0 [M+H]+.
工程D：5-ブロモ-3-メトキシピコリンアルデヒド
DCM(10 mL)中の(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(400 mg, 1.8 mmol)およびMnO2(1.6 g, 18.3 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過して、濃縮して、5-ブロモ-3-メトキシピコリンアルデヒド(401 mg, 粗生成物)を得た。
DCM(10 mL)中の(5-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(400 mg, 1.8 mmol)およびMnO2(1.6 g, 18.3 mmol)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を濾過して、濃縮して、5-ブロモ-3-メトキシピコリンアルデヒド(401 mg, 粗生成物)を得た。
工程E：5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシピリジン
DCM(10 mL)中の5-ブロモ-3-メトキシピコリンアルデヒド(300 mg, 1.4 mmol)、4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジンHCl塩(483 mg, 1.4 mmol)の溶液に、室温で、NaBH(OAc)3(884 mg, 4.17 mmol)を加えて、2時間攪拌した。得られた混合物を、EA(40 mL)で希釈して、水(30 mL×2)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA=1：1)により精製して、5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシピリジン(400 mg, 52.7% 収率)を得た。MS計算値：546.1；MS実測値：547.1 [M+H]+.
DCM(10 mL)中の5-ブロモ-3-メトキシピコリンアルデヒド(300 mg, 1.4 mmol)、4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジンHCl塩(483 mg, 1.4 mmol)の溶液に、室温で、NaBH(OAc)3(884 mg, 4.17 mmol)を加えて、2時間攪拌した。得られた混合物を、EA(40 mL)で希釈して、水(30 mL×2)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA=1：1)により精製して、5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシピリジン(400 mg, 52.7% 収率)を得た。MS計算値：546.1；MS実測値：547.1 [M+H]+.
工程F：6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチノニトリル
DMF(5 mL)中の5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシピリジン(400 mg, 0.73 mmol)、Zn(CN)2(250 mg, 2.19 mmol)およびPd(PPh3)4(80 mg, 0.07 mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において、160℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、EA(70 mL)で希釈して、H2O(40 mL×3)で洗った。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さて、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により得て、6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチノニトリル(120 mg, 33.1% 収率)を得た。MS計算値：493.2；MS実測値：494.2 [M+H]+.
DMF(5 mL)中の5-ブロモ-2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシピリジン(400 mg, 0.73 mmol)、Zn(CN)2(250 mg, 2.19 mmol)およびPd(PPh3)4(80 mg, 0.07 mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において、160℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を、EA(70 mL)で希釈して、H2O(40 mL×3)で洗った。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さて、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により得て、6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチノニトリル(120 mg, 33.1% 収率)を得た。MS計算値：493.2；MS実測値：494.2 [M+H]+.
工程G：2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン
ジオキサン(1 mL)中の6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチノニトリル(60 mg, 0.12 mmol)、Bu2SnO(89 mg, 0.36 mmol)およびTMSN3(70 mg, 0.60 mmol)の混合物を、100℃で6時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過して、濾液を、Prep-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(16.3 mg, 収率：24.0%)を得た。MS計算値：536.2；MS実測値：537.2 [M+ H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.91 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=11.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 6.87-6.95 (m, 2 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.52-3.59 (m, 2 H), 3.11-3.15 (m, 2 H), 2.96-3.03 (m, 1 H), 1.97-2.18 (m, 7 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)： δ -110.45.
ジオキサン(1 mL)中の6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-メトキシニコチノニトリル(60 mg, 0.12 mmol)、Bu2SnO(89 mg, 0.36 mmol)およびTMSN3(70 mg, 0.60 mmol)の混合物を、100℃で6時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過して、濾液を、Prep-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(16.3 mg, 収率：24.0%)を得た。MS計算値：536.2；MS実測値：537.2 [M+ H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.91 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=11.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 6.87-6.95 (m, 2 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.52-3.59 (m, 2 H), 3.11-3.15 (m, 2 H), 2.96-3.03 (m, 1 H), 1.97-2.18 (m, 7 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6)： δ -110.45.
方法19：2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-シクロプロピル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン (F-14)
工程A：6-クロロ-5-シクロプロピルニコチノニトリル
1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-ブロモ-6-クロロニコチノニトリル (200 mg, 0.92 mmol)、シクロプロピルボロン酸(119 mg, 1.38 mmol)、Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.07 mmol)およびK2CO3(381 mg, 2.76 mmol)の混合物を、アルゴン下において、90℃で12時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-クロロ-5-シクロプロピルニコチノニトリル(90 mg, 収率：55%)を得た。MS計算値：178.0；MS実測値：179.1 [M+H]+.
1,4-ジオキサン(2 mL)中の5-ブロモ-6-クロロニコチノニトリル (200 mg, 0.92 mmol)、シクロプロピルボロン酸(119 mg, 1.38 mmol)、Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.07 mmol)およびK2CO3(381 mg, 2.76 mmol)の混合物を、アルゴン下において、90℃で12時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-クロロ-5-シクロプロピルニコチノニトリル(90 mg, 収率：55%)を得た。MS計算値：178.0；MS実測値：179.1 [M+H]+.
工程B：5-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル
6-クロロ-5-シクロプロピルニコチノニトリル(90 mg, 0.51 mmol)、Me2Znのトルエン溶液(1.01 mL, 1M, 1.01 mmol)およびPd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)/THF(6 mL)の混合物を、アルゴン下において、80℃で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 収率：75.1%)を得た。MS計算値：158.1；MS実測値：159.2 [M+H]+.
6-クロロ-5-シクロプロピルニコチノニトリル(90 mg, 0.51 mmol)、Me2Znのトルエン溶液(1.01 mL, 1M, 1.01 mmol)およびPd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)/THF(6 mL)の混合物を、アルゴン下において、80℃で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 収率：75.1%)を得た。MS計算値：158.1；MS実測値：159.2 [M+H]+.
工程C：6-(ブロモメチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル
CCl4(5 mL)中の5-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 0.38 mmol)、NBS(74 mg, 0.42 mmol)およびAIBN(13 mg, 0.08 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(ブロモメチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 収率：27.9%)を得た。MS計算値：236.0；MS実測値：239.0 [M+H]+.
CCl4(5 mL)中の5-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル(60 mg, 0.38 mmol)、NBS(74 mg, 0.42 mmol)およびAIBN(13 mg, 0.08 mmol)の混合物を、80℃で16時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(ブロモメチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 収率：27.9%)を得た。MS計算値：236.0；MS実測値：239.0 [M+H]+.
工程D：6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル
DMSO(3 mL)中の6-(ブロモメチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 0.11 mmol)、4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン塩酸塩(41 mg, 0.11 mmol)およびK2CO3(44 mg, 0.32 mmol)の混合物を、60℃で3時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 収率：47.2%)を得た。MS計算値：503.2；MS実測値：504.1 [M+H]+.
DMSO(3 mL)中の6-(ブロモメチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 0.11 mmol)、4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン塩酸塩(41 mg, 0.11 mmol)およびK2CO3(44 mg, 0.32 mmol)の混合物を、60℃で3時間攪拌した。混合物を、水(30 mL)に注ぎ入れて、EtOAC(2 x 30 mL)で抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 収率：47.2%)を得た。MS計算値：503.2；MS実測値：504.1 [M+H]+.
工程F：2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-シクロプロピル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(F-14)
DMF(1 mL)中の6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 0.05 mmol)、NaN3(5 mg, 0.077mmol)およびNH4Cl(4 mg, 0.077 mmol)の混合物を、110℃で16時間、密封管内で攪拌した。混合物を濾過して、残留物を、prep-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-シクロプロピル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(4.4 mg, 収率：16.3%)を得た。MS計算値：546.2；MS実測値：547.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.08 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.22 (m, 2 H), 6.83 - 6.75 (m, 3 H), 4.61 - 4.50 (m, 2 H), 3.66 - 3.58 (m, 2 H), 3.11 - 2.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.13 (m, 3 H), 2.05 (s, 5 H), 1.14 - 1.12 (m, 2 H), 0.87 - 0.86 (m, 2 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -112.25.
DMF(1 mL)中の6-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-シクロプロピルニコチノニトリル(25 mg, 0.05 mmol)、NaN3(5 mg, 0.077mmol)およびNH4Cl(4 mg, 0.077 mmol)の混合物を、110℃で16時間、密封管内で攪拌した。混合物を濾過して、残留物を、prep-HPLCにより精製して、2-((4-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-シクロプロピル-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(4.4 mg, 収率：16.3%)を得た。MS計算値：546.2；MS実測値：547.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.08 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.22 (m, 2 H), 6.83 - 6.75 (m, 3 H), 4.61 - 4.50 (m, 2 H), 3.66 - 3.58 (m, 2 H), 3.11 - 2.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.13 (m, 3 H), 2.05 (s, 5 H), 1.14 - 1.12 (m, 2 H), 0.87 - 0.86 (m, 2 H). 19F-NMR (377 MHz, CD3OD)：δ -112.25.
表1の化合物を、適切な出発物質を用いて、本明細書に記載されている一般的な合成または手順に従って合成することができる。
生物学的実施例
生物学的実施例1：cAMPアッセイ
GLP-1受容体の活性化は、Gタンパク質ヘテロ三量体のGαSサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状AMP(cAMP)の産生を刺激することが知られている。証拠は、GαS誘導性のcAMP刺激によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する所望の薬理学的応答を示すことを示唆する。
生物学的実施例1：cAMPアッセイ
GLP-1受容体の活性化は、Gタンパク質ヘテロ三量体のGαSサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状AMP(cAMP)の産生を刺激することが知られている。証拠は、GαS誘導性のcAMP刺激によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する所望の薬理学的応答を示すことを示唆する。
GαS結合に対する機能活性を最適化するために、GLP-1受容体を安定的に発現するHDBによって開発されたHEK293/CRE-Luc細胞株を使用した。200×濃度の化合物のワーキング溶液(Agilent Technologies Bravo)を、384ウェルEcho LDVプレート(Labcyte, Cat#LP-0200)中で1/2log連続希釈で調製した。50nL／ウェルの200×濃度の化合物のワーキング溶液を、Labcyte ECHO550を用いて384ウェル白色の低容積プレート(Greiner, Cat#784075)に移した。1×105細胞/mLのHEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences)細胞懸濁液を、アッセイ緩衝液[0.5 mM IBMX(Sigma, Cat#I5879)および0.1% BSA(GENVIEW, Cat#FA016-100g)を含むDPBS]で調製し、10 μLの細胞懸濁液を、ThermoFisher Multidrop Combi(1000細胞／ウェル)を用いて、50 nLの化合物を200×濃度で含む事前に作成したアッセイプレートの各ウェルに加えた。該プレートを密封し、5% CO2にて37℃で30分間インキュベートした。
インキュベート後、cAMPアッセイシグナルを、cAMP dynamic 2 Kit(Cisbio)を用いて生じさせた。5μLのcAMP-d2のワーキング溶液を各ウェルに加えた後、5μLの抗cAMP抗体－クリプテートワーキング溶液を、ThermoFisher Multidrop Combiを用いて各ウェルに加えた。遮光して室温で1時間インキュベートした。発光を、Reader PerkinElmer EnVisionを用いて665 nmおよび615 nmで読み取った。
活性％＝100％×(試験サンプルの平均RLU－媒体コントロールの平均RLU)/
(MAXコントロールの平均RLU－媒体コントロールの平均RLU)
活性％＝100％×(試験サンプルの平均RLU－媒体コントロールの平均RLU)/
(MAXコントロールの平均RLU－媒体コントロールの平均RLU)
表3は、GLP-1RアゴニストcAMP刺激アッセイにおける化合物の生物学的活性(EC50)を示す。試験化合物の活性を、以下の表3に示す：+++＝EC50＜1 nM；++＝EC50 1～100 nM；＋＝EC50＞100 nM
Claims (29)
- 式I：
X1、X2およびX5は、独立してCまたはNであり；
X3およびX4は、N、NRx、CRy、C(O)、OおよびSからなる群から独立して選択され；
X6は、結合、N、NRx、CRyおよびC(O)からなる群から選択され；
各Rxは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ryは、水素、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、CNおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
L0は、結合であるか、または#-P0-P1であって、
#は、X5との結合点を表し；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよいか；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
L1は、結合であるか、または1～3個のRLで所望により置換されていてもよい(C1-C3)アルキレンであり；
L2は、結合、-O-、-S(O)0-2-または-NH-であり；
各RLは、ハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または、同一または隣接する炭素原子上の一対のRLは、それらが各々結合している炭素原子と一体となって、(C3-C6)シクロアルキル環を形成し；
環Aは、下記：
(式中、n1は、0、1または2であり；W1は、CRY1またはNであり；W2は、CRY2またはNである)、
(式中、W3は、C、CRY3またはNであり；Lwは、(C1-C3)アルキレンであり；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよいフェニレン；
1～3個のRYで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリーレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレン；
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式(C5-C8)シクロアルキレン；および
1～4個のRYで所望により置換されていてもよい部分不飽和の単環式5～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、
ここで、mmは、L2との結合点を表し、nnは、環Bとの結合点を表し；
各RYは、ハロゲン、CN、-OH、オキソ、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
RY1、RY2およびRY3は、水素、ハロゲン、CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または、
W1がCRY1であり、W2がCRY2である場合は、RY1およびRY2の基が一体となって(C1-C4)アルキレンを形成することができ、前記(C1-C4)アルキレンのCH2単位の1つは、O、S、NHおよびN(C1-3)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であり；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在し：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) 環Aは、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンであり；
3) 環Bは、
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
化合物が、以下のものではない：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式II：
L0は、結合であるか、または-P0-P1であり；
-P0は、結合、-NH-、-N(C1-C6アルキル)-、-O-またはS(O)0-2であり；
-P1は、(C1-C6)アルキレン、(C2-C6)アルケニレン、(C2-C6)アルキニレン、(C3-C8)シクロアルキレンおよび4～8員ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、これらの各々は、所望により1～3個のR0で置換されていてもよく；
各R0は、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
T1は、C(O)OHまたはカルボン酸生物学的等価体であり；または
基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよく；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
T2は、以下のものであり：
・水素、CN、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキルまたは(C1-C6)アルキル；前記(C1-C6)アルキルは、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)チオアルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、S(O)2(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6アルキル)-S(O)2(C1-C6アルキル)、-NH-S(O)2(C1-C6アルキル)、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよく、前記(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは5～6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または、
・-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキル；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
各RTは、OH、SH、CN、NO2、ハロゲン、=O、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)シアノアルキル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6アルキル)-C(O)-C1-C6アルキル、S(O)2(C1-C6アルキル)およびジ(C1-C6)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
W1は、CHまたはNであり；
環Bは、下記(B-I)、(B-II)、(B-III)、(B-IV)、(B-V)、(B-VI)および(B-VII)からなる群から選択され：
aaは、環Aとの結合点を表し；
B1、B2、B3およびB4の各々は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B5およびB6の各々は、N、NR1、C、CR1、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、但し、B5およびB6を含有する環は、ヘテロアリールである；
aaは、環Aとの結合点を表し；
B7およびB8は、-O-、-NRN-および-C(R1)2-からなる群から独立して選択され；
B9は、NまたはCRaaであり；
nbは、0または1であり；
B10、B11およびB12は、CR1およびNからなる群から独立して選択され；
B13、B14およびB15は、各々独立してCR1であり；
各R1は、水素、ハロゲン、CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C3)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C3)アルキル(3～5員ヘテロシクロアルキル)および-C(O)NR2R3からなる群から独立して選択され；
各R2およびR3は、Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
各RNは、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、C(O)(C1-C6)アルキル、S(O)2(C1-C6)アルキルおよびC(O)O(C1-C6)アルキルからなる群から独立して選択され；
Raa、RabおよびRacは、H、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
L3は、結合であるか、または-Z1-Z2-*であって、
*は、環Cとの結合点を表し；
-Z1は、結合、NH、N(C1-C6アルキル)、OまたはS(O)0-2であり；
-Z2は、1～2個のRcで所望により置換されていてもよいC1-3アルキレンであり；
各Rcは、ハロゲン、(C1-C6)アルキルおよび(C1-C3)ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
環Cは、フェニル、5～6員ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C5-C10)ビシクロアルキル、5～10員ビシクロヘテロアリールおよび3～6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Rbは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C3-C6)シクロアルキル、CN、-C(O)NH2または-C(O)OHからなる群から独立して選択され；および
bは、0～3から選択される整数である；
但し、少なくとも1つの以下のものが存在し：
1) 少なくとも1つのRbは、-C(O)NH2または-C(O)OHであり；
2) W1は、CHであり；
3) 環Bは、
であり；
4) 基-L0-T1は、以下のものであり：
・-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル；ここで、前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；または
・-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール；ここで、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；あるいは
5) T2は、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい；
化合物が、以下のものではない：
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 少なくとも1つのRbが、-C(O)NH2または-C(O)OHである、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IIA：
(式中、R5は、-OHまたは-NH2である)
により示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記の構造：
- 環Aが、1～4個のRYで所望により置換されていてもよい(C5-C8)シクロアルキレンである、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IIB：
- 下記の構造：
- 環Bが、
である、請求項1または2に記載の化合物。 - 式IIC：
により示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記の構造：
を有する、請求項10に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 基-L0-T1は、-C(O)NH-(C1-C6)アルキルまたは-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキルであり；前記の各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IID：
により示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記の構造：
を有する、請求項13に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 基-L0-T1は、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールであり；ここで、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルおよび6員ヘテロアリールの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IIE：
dは、0または1であり；および
Rdは、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールであり；前記-C(O)O(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)NH-(C3-C6)シクロアルキル、3～6員ヘテロシクロアルキルまたは6員ヘテロアリールは、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい)
により示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記の構造：
を有する、請求項16に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - T2が、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、-NH(C1-C6)アルキル、-NH-(C3-C6)シクロアルキル、-CH2-S(O)2-(C3-C6)シクロアルキル、-O-(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- 式IIF：
L4は、結合、-NH-、-CH2-S(O)2または-O-であり；および
R7は、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルであり、前記(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルまたは3～10員ヘテロシクロアルキルの各々は、1～4個のRTで所望により置換されていてもよいが；但し、L4が、結合である場合は、R7は、置換もしくは非置換の(C3-C6)シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の3～10員ヘテロシクロアルキルである)
により示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 下記の構造：
- 表1または表2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- GLP-1関連疾患、障害または状態を治療するための方法であって、有効量の請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項22に記載の医薬組成物を、治療の必要がある患者に投与することを特徴とする、方法。
- 疾患、障害または状態が、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症2型糖尿病、特発性1型糖尿病(1b型)、若年発症非定型糖尿病(YOAD)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、栄養不良関連糖尿病、腎疾患、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸症候群、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳傷害、末梢血管疾患、内皮機能障害、血管コンプライアンス障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームX、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の治療、コカイン依存症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)またはそれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 有効量の請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項22に記載の医薬組成物を、治療の必要がある患者に投与することを特徴とする、前記患者における2型糖尿病を治療するための方法。
- 有効量の請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項22に記載の医薬組成物を、インスリンレベルの調節を必要とする患者に投与することを特徴とする、前記患者におけるインスリンレベルを調節するための方法。
- 有効量の請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項22に記載の医薬組成物を、グルコースレベルの調節を必要とする患者に投与することを特徴とする、前記患者におけるグルコースレベルを調節するための方法。
- 別の治療方法または治療剤を、患者に投与することを更に特徴とする、請求項23～27のいずれか一項に記載の方法。
- 別の治療方法または治療剤が、抗糖尿病剤、抗肥満症剤、GLP-1受容体アゴニスト、制吐剤、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)治療剤、胃電気刺激、食事モニタリング、身体活動またはこれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項28記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2022075604 | 2022-02-09 | ||
| CNPCT/CN2022/075604 | 2022-02-09 | ||
| PCT/CN2023/074936 WO2023151574A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-02-08 | Heterocyclic glp-1 agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2025506473A true JP2025506473A (ja) | 2025-03-11 |
Family
ID=87563618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024547305A Pending JP2025506473A (ja) | 2022-02-09 | 2023-02-08 | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20250177362A1 (ja) |
| EP (1) | EP4476216A1 (ja) |
| JP (1) | JP2025506473A (ja) |
| CN (1) | CN119343343A (ja) |
| WO (1) | WO2023151574A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025057134A2 (en) | 2023-09-14 | 2025-03-20 | Ascletis Pharma (China) Co., Limited | Glp-1r agonist and therapeutic method thereof |
| WO2025109387A1 (en) | 2023-11-24 | 2025-05-30 | Ascletis Pharma (China) Co., Limited | Glp-1r agonist and therapeutic method thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20190060A1 (ar) * | 2016-09-26 | 2019-03-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1 |
| RU2740135C1 (ru) * | 2016-12-16 | 2021-01-11 | Пфайзер Инк. | Агонисты рецептора glp-1 и их применение |
| CA3045644C (en) * | 2018-06-13 | 2024-01-16 | Pfizer Inc. | Glp-1 receptor agonists and uses thereof |
| IL300155A (en) * | 2020-08-06 | 2023-03-01 | Gasherbrum Bio Inc | Heterocyclic GLP-1 agonists |
-
2023
- 2023-02-08 CN CN202380031897.1A patent/CN119343343A/zh active Pending
- 2023-02-08 EP EP23752354.3A patent/EP4476216A1/en active Pending
- 2023-02-08 WO PCT/CN2023/074936 patent/WO2023151574A1/en active Application Filing
- 2023-02-08 US US18/837,152 patent/US20250177362A1/en active Pending
- 2023-02-08 JP JP2024547305A patent/JP2025506473A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN119343343A (zh) | 2025-01-21 |
| US20250177362A1 (en) | 2025-06-05 |
| WO2023151574A1 (en) | 2023-08-17 |
| EP4476216A1 (en) | 2024-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11897851B2 (en) | Heterocyclic GLP-1 agonists | |
| US11926643B2 (en) | Heterocyclic GLP-1 agonists | |
| EP4103563A1 (en) | Heterocyclic glp-1 agonists | |
| WO2021219019A1 (en) | Heterocyclic glp-1 agonists | |
| JP2023546054A (ja) | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| JP2023540558A (ja) | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| US20240366639A1 (en) | Heterocyclic glp-1 agonists | |
| JP2023540609A (ja) | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| JP2025509281A (ja) | ヘテロ環式ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| JP2025506473A (ja) | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| JP2025506474A (ja) | ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト | |
| WO2023198140A1 (en) | Heterocyclic glp-1 agonists | |
| HK40083559A (en) | Heterocyclic glp-1 agonists | |
| HK40083559B (en) | Heterocyclic glp-1 agonists |